DE102006015140A1 - Heterocyclic compounds with activity against neurodegenerative diseases - Google Patents

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Detlev Prof. Dr. Riesner
Luitgard Dr. Nagel-Steger
Frank Dr. Biesemeier
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Abstract

Es werden Verbindungen der Formel I beschrieben $F1 mit n = 0-2, in der X, Y, Z entweder ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom darstellen, wobei im letzteren Fall R<SUP>3-5</SUP> die Bedeutung von H oder einem Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen hat, R<SUP>1</SUP> für H, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aminosäure- oder Polyaminosäurerest steht und R<SUP>2</SUP> eine OH, OR<SUP>6</SUP> oder NHR<SUP>6</SUP>-Gruppe ist, in der R<SUP>6</SUP> eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aminosäure- oder Polyaminosäurerest bedeutet. Diese Verbindungen zeichnen sich durch Wirkungen gegen neurodegenerative Erkrankungen aus.Compounds of the formula I are described $ F1 with n = 0-2, in which X, Y, Z represent either a nitrogen or carbon atom, in the latter case R <SUP> 3-5 </SUP> meaning H or has an alkyl radical with 1-4 carbon atoms, R <SUP> 1 </SUP> stands for H, a straight-chain or branched alkyl group with up to 10 carbon atoms or an amino acid or polyamino acid residue and R <SUP> 2 </SUP> one OH, OR <SUP> 6 </SUP> or NHR <SUP> 6 </SUP> group in which R <SUP> 6 </SUP> is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an amino acid or polyamino acid residue means. These compounds are characterized by effects against neurodegenerative diseases.

Description

Gegenstand der Erfindung sind neuartige, nicht-peptidische Wirkstoffe auf Aminopyrazolbasis sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Wirkstoffe sind in der Lage, die de novo-Aggregation von Alzheimer-Peptid, Prion-Protein, α-Synuclein und Huntingtin zu verhindern sowie bereits bestehende Aggregate aufzulösen.object The invention relates to novel non-peptidyl aminopyrazole-based drugs and process for their preparation. These agents are in the Capable of de novo aggregation of Alzheimer's peptide, prion protein, α-synuclein and huntingtin prevent and dissolve already existing aggregates.

Es ist bekannt, dass Erkrankungen, die vermehrt bei alten Menschen auftreten, insbesondere Demenzerkrankungen aufgrund der gestiegenen Lebenserwartung heute verbreiteter sind als früher. Besondere Bedeutung hat in diesem Zusammenhang die Alzheimer-Krankheit, die mit einer schwerwiegenden Beeinträchtigung der kognitiven Fähigkeiten einhergeht. Neurobiologische Charakteristika der Alzheimer-Krankheit sind die Umwandlung normaler α-helicaler Proteinstrukturen zu abnormalen β-Faltblatt-Strukturen (β-Amyloid-Plaques, β-AP), die übermäßige Beladung von τ-Proteinen des Zellskeletts mit Phosphatgruppen und die Degeneration der muskarinen, cholinergen Neuronen. β-AP lagern sich zwischen den Nervenzellen ab, so dass die Sauerstoff- und Energieversorgung des Gehirns beeinträchtigt wird und die Nervenzellen schließlich absterben. τ-Proteine sind normale Bestandteile des Zellskeletts. Durch übermäßige Beladung mit Phosphatgruppen kommt es zur Störung von Stabilisierungs- und Transportprozessen, die zum Absterben der Zelle führen. Die Degeneration der muskarinen, cholinergischen Neuronen kommt durch einen chronischen Mangel des Botenstoffes Acetylcholin zustande, die zu einer stark verminderten Signalübertragung zwischen den Nervenzellen führt.It It is known that diseases that are common in old people especially dementia due to increased Life expectancy today are more common than before. Special meaning has In this regard, Alzheimer's disease, with a serious impairment of cognitive skills accompanied. Neurobiological characteristics of Alzheimer's disease are the transformation of normal α-helicaler Protein structures to abnormal β-sheet structures (β-amyloid plaques, β-AP), the excessive loading of τ proteins of the cytoskeleton with phosphate groups and the degeneration of muscarinic, cholinergic neurons. β-AP deposit between the nerve cells so that the oxygen and energy supply to the brain is impaired and the nerve cells finally die off. τ proteins are normal components of the cytoskeleton. Due to excessive loading With phosphate groups it comes to the disruption of stabilizing and Transport processes that lead to the death of the cell. The Degeneration of muscular, cholinergic neurons comes through a chronic deficiency of the messenger acetylcholine, which leads to a greatly reduced signal transmission between the nerve cells leads.

Die medikamentöse Therapie konzentriert sich derzeit vor allem auf Acetylcholin-Esterase-Inhibitoren, die den Abbau des Acetylcholins verlangsamen und unterbinden. Alternativ oder ergänzend werden Phytotherapeutika (Katzenkralle, Johanniskraut u.a. sowie einige nicht-steroidale Antiphlogistika wie z.B. Ibuprofen eingesetzt, wobei die Wirkungsweise dieser Präparate unbekannt ist.The drug Therapy is currently focused mainly on acetylcholine esterase inhibitors Slow down and stop the degradation of acetylcholine. alternative or in addition are phytotherapeutics (cat's claw, St. John's wort u.a. some non-steroidal anti-inflammatory drugs, e.g. Ibuprofen used, the mode of action of these preparations is unknown.

In der DE 102 21 052 A1 sind bereits heterozyklische Wirkstoffe beschrieben, die an Proteine oder Peptide mit β-Faltblattstruktur binden und mindestens als Dimere vorliegen. Auch die dort genannten Wirkstoffe enthalten bereits Aminopyrazolgruppen und können zur Behandlung, Diagnostik und Prophylaxe von Krankheiten verwendet werden, die mit der Entstehung einer β-Faltblattstruktur und anschließender abnormer Proteinaggregation verbunden sind. Das Interesse an den dort beschriebenen Wirkstoffen ist erheblich und hat Anlass zur Suche nach weiteren, pharmakologisch interessanten Wirkstoffen gegeben, deren Strukturen von denen der DE 102 21 052 A1 abweichen und die besser als die bisher bekannten Wirkstoffe zu Auflösung pathogener Proteinfibrillen geeignet sind.In the DE 102 21 052 A1 Heterocyclic active substances are already described which bind to proteins or peptides with β-sheet structure and are present at least as dimers. Also, the active ingredients mentioned there already contain aminopyrazole groups and can be used for the treatment, diagnosis and prophylaxis of diseases that are associated with the formation of a β-sheet structure and subsequent abnormal protein aggregation. The interest in the drugs described there is significant and has given rise to the search for other pharmacologically interesting agents whose structures of those of DE 102 21 052 A1 differ and which are better than the previously known agents to dissolve pathogenic protein fibrils are suitable.

Gelöst wird diese Aufgabe durch wasserlösliche Oligomere der allgemeinen Formel I, die in der Lage sind, mit Peptiden in der gestreckten Konformation ein perfektes β-Faltblatt auszubilden.Is solved this task by water-soluble Oligomers of the general formula I which are capable of having peptides to form a perfect β-sheet in the stretched conformation.

Gegenstand der Erfindung sind deshalb Verbindungen der Formel I

Figure 00020001
mit n = 0 – 2, in der X, Y, Z entweder ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom darstellen, wobei im letzteren Fall R3–5 die Bedeutung von H oder einem Alkylrest mit 1–4 Kohlenstoffatomen hat,
R1 für H, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aminosäure- oder Polyaminosäurerest steht, und
R2 eine OH, OR6 oder NHR6-Gruppe ist, in der R6 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aminosäure- oder Polyaminosäurerest bedeutet.The invention therefore relates to compounds of the formula I.
Figure 00020001
where n = 0-2, in which X, Y, Z represent either a nitrogen or a carbon atom, in which latter case R 3-5 has the meaning of H or an alkyl radical having 1-4 carbon atoms,
R 1 is H, a straight-chain or branched alkyl group having up to 10 carbon atoms or an amino acid or polyamino acid residue, and
R 2 is an OH, OR 6 or NHR 6 group in which R 6 is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an amino acid or polyamino acid residue.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel II

Figure 00030001
und Verbindungen der Formel IIIVery particular preference is given to compounds of the formula II
Figure 00030001
and compounds of the formula III

Figure 00030002
Figure 00030002

Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen Aminopyrazolderivate können durch ein überraschend einfaches Herstellungsverfahren hergestellt werden: Die iterative Kupplung von N-PMB-geschützen Nitropyrazolcarbonsäureestern mit Hilfe des Kupplungsreagenzes PyClop gefolgt von einer Reduktion der Nitrogruppe mit H2/Pd-C führt direkt zu Oligomeren, die ggf. nach Anknüpfung von weiteren löslichkeits- bzw. affinitätsvermittelnden Gruppen wie Lysinbausteinen durch saure Schutzgruppenabspaltung in die fertigen Wirkstoffe überführt werden.The abovementioned aminopyrazole derivatives according to the invention can be prepared by a surprisingly simple preparation process: the iterative coupling of N-PMB-protected nitropyrazolecarboxylic esters with the aid of the coupling reagent PyClop followed by reduction of the nitro group with H 2 / Pd-C leads directly to oligomers which may be after attachment of further solubility or affinity-promoting groups such as lysine building blocks by acidic deprotection are transferred into the finished active ingredients.

In allgemeiner Form umfasst das angewendete Herstellungsverfahren folgende Schritte:

  • 1. Herstellung der PMB-geschützten Nitropyrazolcarbonsäure (Baustein A)
  • 2. Veresterung der Carbonsäure und Reduktion (H2/Pd-C) der Nitrogruppe zum Amin (Baustein B)
  • 3. Kupplung von Baustein A und B mit Hilfe von PyClop/DIEA
  • 4. Reduktion der Nitrogruppe (H2/Pd-C)
  • 5. erneute Kupplung mit Baustein A
  • 6. erneute Reduktion der Nitrogruppe (H2/Pd-C)
  • 7. N-terminale Anknüpfung von Aminosäuren oder Peptiden mit geeigneten Kupplungsreagenzien (Cl-HOBT, HCTU, Lutidin)
  • 8. evtl. C-terminale Anknüpfung von Aminosäuren oder Peptiden nach Esterverseifung (LiOH) mit geeigneten Kupplungsreagenzien (Cl-HOBT, HCTU, Lutidin)
  • 9. Komplette Abspaltung aller säurelabilen Schutzgruppen mit TFA bei 60–70°C
In general terms, the manufacturing process used comprises the following steps:
  • 1. Preparation of the PMB-Protected Nitropyrazolecarboxylic Acid (Building Block A)
  • 2. Esterification of the Carboxylic Acid and Reduction (H 2 / Pd-C) of the Nitro Group to the Amine (Building Block B)
  • 3. Coupling of building block A and B using PyClop / DIEA
  • 4. Reduction of the nitro group (H 2 / Pd-C)
  • 5. renewed coupling with component A
  • 6. renewed reduction of the nitro group (H 2 / Pd-C)
  • 7. N-terminal attachment of amino acids or peptides with suitable coupling reagents (Cl-HOBT, HCTU, lutidine)
  • 8. possibly C-terminal attachment of amino acids or peptides after ester saponification (LiOH) with suitable coupling reagents (Cl-HOBT, HCTU, lutidine)
  • 9. Complete cleavage of all acid-labile protecting groups with TFA at 60-70 ° C

Zu 1.–5.To 1.-5.

  • "Aminopyrazole Oligomers for β-Sheet Stabilization of Peptides", P. Rzepecki, M. Wehner, O. Molt, R. Zadmard, K. Harms, T. Schrader*, Synthesis 2003, 1815–1826."Aminopyrazole Oligomers for β-Sheet Stabilization of Peptides", P. Rzepecki, M. Wehner, O. Molt, R. Zad mard, K. Harms, T. Schrader *, Synthesis 2003, 1815-1826.

Zu 6.To 6.

Die Nitroverbindung wird in einem 3:1-Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran gelöst. Als Katalysator wird Pd (5% auf C) in katalytischer Menge zugefügt. Unter einer stationären Wasserstoffatmosphäre wird ca. 1 d bei Raumtemperatur gerührt. Durch DC-Kontrolle wird der Reaktionsverlauf verfolgt. Der Katalysator wird durch Filtration über Kieselgur entfernt, mit einem 3:1-Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran nachgewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie an SiO2 gereinigt.The nitro compound is dissolved in a 3: 1 mixture of methanol and tetrahydrofuran. As catalyst, Pd (5% on C) is added in catalytic amount. Under a stationary hydrogen atmosphere, it is stirred for about 1 d at room temperature. By DC-control the course of the reaction is monitored. The catalyst is removed by filtration through kieselguhr, washed with a 3: 1 mixture of methanol and tetrahydrofuran and the solvent removed under reduced pressure. The crude product is purified by flash chromatography on SiO 2 .

Zu 7.To 7.

Unter Argon wird die C-terminale, Seitenketten geschützte Aminosäure (bzw. ein entsprechendes C-terminales, Seitenketten geschütztes Peptid) in einem 3:1-Gemisch aus Dichlormethan und Dimethylformamid gelöst. Bei 0°C werden Cl-HOBt (2.75 moleq.), HCTU (1.1 moleq.) und 2,6-Lutidin (3.3 moleq.) zugefügt. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt und 10 min gerührt. Nach Zugabe des N-terminalen, geschützten Pyrazolbausteins wird 1–2 d bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt durch Flashchromatographie an SiO2 gereinigt.Under argon, the C-terminal, side-chain protected amino acid (or a corresponding C-terminal, side-chain protected peptide) is dissolved in a 3: 1 mixture of dichloromethane and dimethylformamide. At 0 ° C, Cl-HOBt (2.75 moleq.), HCTU (1.1 moleq.) And 2,6-lutidine (3.3 moleq.) Are added. It is warmed to room temperature and stirred for 10 min. After addition of the N-terminal, protected Pyrazolbausteins 1-2 d is stirred at room temperature. The solvent is removed on a rotary evaporator under reduced pressure and the crude product is purified by flash chromatography on SiO 2 .

Zu 8.To 8.

In Methanol/THF wird bei RT mit 2 eq. LiOH gerührt und anschließend durch Ansäuern ausgefällt. Weiter wie bei 7.In Methanol / THF is reacted at RT with 2 eq. LiOH and then by acidify precipitated. Continue as at 7.

Zu 9.To 9.

Der PMB-geschützte Pyrazolbaustein (mit oder ohne peptidisch verknüpften Aminosäurebausteinen) wird mit Trifluoressigsäure versetzt (ca. 1 mL pro 0.01 g zu entschützender Verbindung). Gegebenenfalls wird im Ultraschallbad weitgehend gelöst. Nach 6–24 h bei 60–70°C wird die Reaktionsmischung im Eisbad abgekühlt und mit dem 5–10-fachen Volumen an Diethylether versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird abzentrifugiert, mit etwas Diethylether gewaschen und im Ölpumpenvakuum getrocknet.Of the PMB-protected Pyrazolbaustein (with or without peptidisch linked amino acid building blocks) is with trifluoroacetic acid added (about 1 mL per 0.01 g of compound to be deprotected). Possibly is largely dissolved in the ultrasonic bath. After 6-24 h at 60-70 ° C is the Reaction mixture cooled in an ice bath and with the 5-10-fold Volume of diethyl ether. The precipitation will be centrifuged off, washed with a little diethyl ether and in an oil pump vacuum dried.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zeigen ihre überlegenen pharmakologischen Eigenschaften in folgenden Experimenten:
In vitro-Versuche mit trimeren Aminopyrazolen über FCS (Fluoreszenzkorrelationsspektroskopie) und vor allem Thioflavin T-Tests beweisen die effiziente Verhinderung der Aggregation von isoliertem Aβ, sowie dessen dosis- und zeitabhängige Aggregat-Auflösung.The active compounds according to the invention show their superior pharmacological properties in the following experiments:
In vitro experiments with trimeric aminopyrazoles via FCS (fluorescence correlation spectroscopy) and above all thioflavin T tests prove the efficient prevention of the aggregation of isolated Aβ, as well as its dose- and time-dependent aggregate dissolution.

Die Dosisabhängigkeit: der Aggregat-Auflösung wird in 1 gezeigt.The dose dependence: the aggregate dissolution is in 1 shown.

Die Zeitabhängigkeit der Aggregat-Auflösung wird in 2 gezeigt.The time dependence of the aggregate resolution is in 2 shown.

Ultrazentrifugations-Experimente belegen weiterhin ein verändertes Sedimentationsprofil, welches besonders die kleinen und mittleren Aggregate A und B unterdrückt, von denen besondere Neurotoxizität ausgeht. Das wird durch 3 gezeigt.Ultracentrifugation experiments also show an altered sedimentation profile, which particularly suppresses the small and medium aggregates A and B, which pose a particular neurotoxicity. This is going through 3 shown.

In-vivo-Experimente mit trimeren Aminopyrazolderivaten an lebenden Telencephalon-Neuronen (8–9 Tage alte Hühnerembryos – Lohman Brown Hybriden) beweisen ihre neuroprotective (2% Zellstress-Assay) und antiaggregratorische Kapazität (5% Zellkultur-Assay mit β-Amyloid1-42 Schädigung am 8. Tag):
Die neuroprotective Kapazität von trimeren Aminopyrazolderivaten wird durch die in 4 dargestellten in-vivo-Experimente gezeigt. Dargestellt ist ein 2% Zellstress-Assay (Kontrolle 100%).In vivo experiments with trimeric aminopyrazole derivatives on living telencephalon neurons (8-9 day old chicken embryos - Lohman Brown hybrids) demonstrate their neuroprotective (2% cell stress assay) and anti-aggregatory capacity (5% cell culture assay with β-amyloid 1). 42 damage on the 8th day):
The neuroprotective capacity of trimeric aminopyrazole derivatives is enhanced by the in 4 shown in vivo experiments. Shown is a 2% cell stress assay (100% control).

Die antiaggregatorische Kapazität von trimeren Aminopyrazolderivaten wird durch die in 5 dargestellten in-vivo-Experimente gezeigt. Dargestellt ist ein 5% Zellkultur-Assay mit β-Amyloid1-42 Schädigung am 8. Tag (Kontrolle = 40% überlebende Zellen).The antiaggregatory capacity of trimeric aminopyrazole derivatives is determined by the in 5 shown in vivo experiments. Shown is a 5% cell culture assay with β-amyloid 1-42 damage on the 8th day (control = 40% surviving cells).

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe wird durch die folgenden Beispiele dokumentiert: 5-Amino-1-(p-methoxybenzyl)pyrazol-3-carbonyl-[5'-amino-[1'-(p-methoxybenzyl)-pyrazol-3'-carbonyl]-5''-amino-1''-(p-methoxybenzyl)pyrazol-3''-carbonsäuremethylester = (1) = H2N-Pz(PMB)-Pz(PMB)-Pz(PMB)-OMe:

Figure 00070001
The preparation of the active compounds according to the invention is documented by the following examples: 5-Amino-1- (p-methoxybenzyl) pyrazol-3-carbonyl- [5'-amino- [1 '- (p-methoxybenzyl) -pyrazol-3-carbonyl] -5''-amino-1'' (p-Methoxybenzyl) pyrazole-3 "-carboxylic acid methyl ester = (1) = H 2 N-Pz (PMB) -Pz (PMB) -Pz (PMB) -OMe:
Figure 00070001

Es werden 0.720 g der Nitroverbindung (0.96 mmol) in einem 3:1-Gemisch aus Methanol (30 mL) und Tetrahydrofuran (10 mL) gelöst. Zu dieser Lösung werden 0.10 g Pd (5% auf C) als Katalysator gegeben. Unter einer stationären Wasserstoffatmosphäre wird ca. 1 d bei Raumtemperatur gerührt. Durch DC-Kontrolle wird der Reaktionsverlauf (SiO2-Karten; Dichlormethan/Methanol 10:1; Rf = 0.54) verfolgt. Der Katalysator wird durch Filtration über Kieselgur entfernt, mit einem 3:1-Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran nachgewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Nach Flashchromatographie (SiO2, Dichlormethan/Tetrahydrofuran 1:1; Rf = 0.40) wird 1 als weißer Feststoff isoliert. Ausbeute: 0.522 g, 0.73 mmol (76%). C37H37N9O7 (719.746). MS: (HR-ESI in McOH/THF) 742.2696 C37H37N9O7Na. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.56 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.45–5.70 (m, 6H), 6.57–6.67 (m, 6H), 7.11–7.45 (m, 9H).There are dissolved 0.720 g of the nitro compound (0.96 mmol) in a 3: 1 mixture of methanol (30 mL) and tetrahydrofuran (10 mL). To this solution are added 0.10 g of Pd (5% on C) as a catalyst. Under a stationary hydrogen atmosphere, it is stirred for about 1 d at room temperature. The reaction is monitored by TLC (SiO 2 maps, dichloromethane / methanol 10: 1, R f = 0.54). The catalyst is removed by filtration through kieselguhr, washed with a 3: 1 mixture of methanol and tetrahydrofuran and the solvent removed under reduced pressure. After flash chromatography (SiO 2 , dichloromethane / tetrahydrofuran 1: 1, R f = 0.40), 1 is isolated as a white solid. Yield: 0.522 g, 0.73 mmol (76%). C 37 H 37 N 9 O 7 (719.746). MS: (HR-ESI in MeOH / THF) 742.2696 C 37 H 37 N 9 O 7 Na. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ [ppm] = 3.56 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.45-5.70 (m , 6H), 6.57-6.67 (m, 6H), 7.11-7.45 (m, 9H).

5-Amino-1-(p-methoxybenzyl)pyrazol-3-carbonyl-[5'-amino-1'-(p-methoxybenzyl)-pyrazol-3'-carbonyl]-5''-amino]-1''-(p-methoxybenzyl)pyrazol-3''-carbonsäure = (2) = H2N-Pz(PMB)-Pz(PMB)-Pz(PMB)-OH:

Figure 00080001
5-Amino-1- (p-methoxybenzyl) pyrazol-3-carbonyl- [5'-amino-1 '- (p-methoxybenzyl) -pyrazol-3-carbonyl] -5''- amino] -1'' - (p-methoxybenzyl) pyrazole-3 "-carboxylic acid = (2) = H 2 N-Pz (PMB) -Pz (PMB) -Pz (PMB) -OH:
Figure 00080001

Es werden 0.150 g des Esters 1 (0.208 mmol) in einem Gemisch aus Methanol (2.0 mL), Tetrahydrofuran (2.0 mL) und H2O (0.5 mL) gelöst. Nach Zugabe von 0.010 g Lithiumhydroxid (0.42 mmol) wird ca. 20 h bei 55°C gerührt. Durch DC-Kontrolle (SiO2-Karten, Dichlormethan/Tetrahydrofuran 1:1) wird der Reaktionsverlauf verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in H2O aufgenommen. Mit ca. 1.5 mL Salzsäure (c = 1.0 mol/L) wird bis auf pH = 1 angesäuert, der ausfallende Niederschlag abzentrifugiert, mit ca. 2 mL Salzsäure (c = 0.2 mol/L) gewaschen und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Es wird 2 als blassgelber Feststoff erhalten. Ausbeute: 0.083 g, 0.118 mmol (57%). C36H35N9O7 (705.720). MS: (HR-ESI) 706.2732 C36H36N9O7. 1H-NMR (200 MHz, CD3OD): δ [ppm]: 3.74 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 5.65 (m, 6H), 6.83 (m, 6H), 7.18–7.39 (m, 9H).Dissolve 0.150 g of ester 1 (0.208 mmol) in a mixture of methanol (2.0 mL), tetrahydrofuran (2.0 mL) and H 2 O (0.5 mL). After addition of 0.010 g of lithium hydroxide (0.42 mmol) is stirred at 55 ° C for about 20 h. The course of the reaction is monitored by TLC monitoring (SiO 2 maps, dichloromethane / tetrahydrofuran 1: 1). After completion of the reaction, the solvent is removed on a rotary evaporator under reduced pressure and the residue taken up in H 2 O. With about 1.5 mL hydrochloric acid (c = 1.0 mol / L) is acidified to pH = 1, the precipitate precipitated centrifuged off, washed with about 2 mL hydrochloric acid (c = 0.2 mol / L) and dried in an oil pump vacuum. 2 is obtained as a pale yellow solid. Yield: 0.083 g, 0.118 mmol (57%). C 36 H 35 N 9 O 7 (705.720). MS: (HR-ESI) 706.2732 C 36 H 36 N 9 O 7 . 1 H-NMR (200 MHz, CD 3 OD): δ [ppm]: 3.74 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 5.65 (m, 6H), 6.83 (m, 6H), 7.18-7.39 ( m, 9H).

5-Aminopyrazol-3-carbonyl-5'-aminopyrazol-3'-carbonyl-5''-aminopyrazol-3''-carbonsäure = (3) = H2N-Pz3-OH:

Figure 00090001
5-aminopyrazole-3-carbonyl-5'-aminopyrazole-3'-carbonyl-5 "-aminoprazole-3" -carboxylic acid = (3) = H 2 N-Pz 3 -OH:
Figure 00090001

Es werden 0.020 g der geschützten Verbindung 2 (0.028 mmol) mit 1.5 mL Trifluoressigsäure versetzt und im Ultraschallbad gelöst. Danach wird 17 h auf 60°C erwärmt. Die rotbraune, leicht-trübe Reaktionsmischung wird im Eisbad abgekühlt und mit 7.5 mL Diethylether versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird abzentrifugiert, mit 3 mL Diethylether gewaschen und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Es wird 3 als brauner Feststoff erhalten. Ausbeute: 0.007 g. C12H11N9O4 (345.274) (ohne Berücksichtigung von TFA). 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ [ppm]: 7.00 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 12.17 (s, 1H), 13.68 (s, breit, 1H).Add 0.020 g of the protected compound 2 (0.028 mmol) with 1.5 mL of trifluoroacetic acid and dissolve in an ultrasound bath. Thereafter, it is heated to 60 ° C for 17 h. The red-brown, slightly turbid reaction mixture is cooled in an ice bath and treated with 7.5 mL diethyl ether. The precipitate is collected by centrifugation, washed with 3 mL diethyl ether and dried in an oil pump vacuum. 3 is obtained as a brown solid. Yield: 0.007 g. C 12 H 11 N 9 O 4 (345,274) (excluding TFA). 1 H-NMR (500 MHz, DMSO): δ [ppm]: 7.00 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 11.15 (s, 1H) , 12.17 (s, 1H), 13.68 (s, broad, 1H).

5-Aminopyrazol-3-carbonyl-5'-aminopyrazol-3'-carbonyl-5''-aminopyrazol-3''-carbonsäuremethylester = (4) = H2N-Pz3-OMe:

Figure 00100001
5-aminopyrazole-3-carbonyl-5'-aminopyrazole-3'-carbonyl-5 "-aminoprazole-3" -carboxylic acid methyl ester = (4) = H 2 N-Pz 3 -OMe:
Figure 00100001

Es werden 0.010 g der geschützten Verbindung 1 (0.014 mmol) mit 0.8 mL Trifluoressigsäure versetzt. Danach wird 6 h lang auf 60°C erwärmt. Es wird auf RT gekühlt, TFA größtenteils im Argonstrom verdrängt und mit 4.0 mL Diethylether versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird abzentrifugiert, mit 3 mL Diethylether gewaschen und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Es wird 4 als brauner Feststoff erhalten. Ausbeute: 0.005 g. C13H13N9O4 (359.301) (ohne Berücksichtigung von TFA). 1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm]: 3.84 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 11.14 (s, 2H), 12.14 (s, 1H), 13.6 (s, 2H).0.010 g of the protected compound 1 (0.014 mmol) are mixed with 0.8 ml of trifluoroacetic acid. Thereafter, the mixture is heated to 60 ° C for 6 h. It is cooled to RT, displaced TFA largely in the argon stream and treated with 4.0 mL diethyl ether. The precipitate is collected by centrifugation, washed with 3 mL diethyl ether and dried in an oil pump vacuum. 4 is obtained as a brown solid. Yield: 0.005 g. C 13 H 13 N 9 O 4 (359.301) (excluding TFA). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO): δ [ppm]: 3.84 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 11.14 (s, 2H) , 12.14 (s, 1H), 13.6 (s, 2H).

Fmoc-octa-(ε-Boc-lysyl)-5-amino-1-(p-methoxybenzyl)pyrazol-3-carbonyl-[5'-amino-[1'-(p-methoxybenzyl)-pyrazol-3'-carbonyl]-5''-amino-1''-(p-methoxybenzyl)pyrazol-3''-carbonsäuremethylester = (5) = Fmoc-[K(Boc)]8-Pz(PMB)-Pz(PMB)-Pz(PMB)-OMe:

Figure 00110001
Fmoc-octa- (ε-Boc-lysyl) -5-amino-1- (p-methoxybenzyl) pyrazol-3-carbonyl- [5'-amino- [1 '- (p-methoxybenzyl) -pyrazol-3' carbonyl] -5 '' - amino-1 '' - (p-methoxybenzyl) pyrazole-3 '' - carboxylic acid methyl ester = (5) = Fmoc- [K (Boc)] 8 -Pz (PMB) -Pz (PMB) - Pz (PMB) -OMe:
Figure 00110001

Unter Argon werden 0.050 g Fmoc-[K(Boc)]8-OH (0.0242 mmol) in einem Gemisch aus 1.5 mL Dichlormethan und 0.5 mL Dimethylformamid gelöst. Bei 0°C werden 0.011 g Cl-HOBt (0.0666 mmol), 0.011 g HCTU (0.0266 mmol) und 0.009 mL 2,6-Lutidin (0.0799 mmol) zugefügt. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt und 10 min gerührt. Nach Zugabe von 0.031 g 1 (0.0436 mmol) wird 16 h bei Raumtemperatur nachgerührt und die entstandene viskose Reaktionsmischung mit weiteren 2 mL Dichlormethan verdünnt. Nach 42 h wird das Lö sungsmittel am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt durch Flashchromatographie gereinigt (SiO2, Dichlormethan/Methanol 30:1, Rf = 0.41). Ausbeute 5: 0.038 g, 0.014 mmol (57%). C140H207N25O33 (2768.290). MS (ESI und HR-ESI): 1406.7553 (10%, C140H207N25O33Na2). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm]: 1.25 (s, 72H), 1.26–1.76 (m, 48H), 2.71–3.22 (m, 16H), 3.55–3.95 (m, 9H), 4.09 (m, 14H), 5.46 (m, 6H), 6.68 (m, 6H), 7.01–7.67 (m, 17H).Under argon, 0.050 g of Fmoc- [K (Boc)] 8 -OH (0.0242 mmol) are dissolved in a mixture of 1.5 mL dichloromethane and 0.5 mL dimethylformamide. At 0 ° C, 0.011 g of Cl-HOBt (0.0666 mmol), 0.011 g of HCTU (0.0266 mmol) and 0.009 mL of 2,6-lutidine (0.0799 mmol) are added. It is warmed to room temperature and stirred for 10 min. After addition of 0.031 g of 1 (0.0436 mmol) is stirred at room temperature for 16 h and the resulting viscous reaction mixture diluted with a further 2 mL of dichloromethane. After 42 h, the solvent is removed on a rotary evaporator under reduced pressure and the crude product is purified by flash chromatography (SiO 2 , dichloromethane / methanol 30: 1, R f = 0.41). Yield 5: 0.038 g, 0.014 mmol (57%). C 140 H 207 N 25 O 33 (2768.290). MS (ESI and HR-ESI): 1406.7553 (10%, C 140 H 207 N 25 O 33 Na 2 ). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ [ppm]: 1.25 (s, 72H), 1.26-1.76 (m, 48H), 2.71-3.22 (m, 16H), 3.55-3.95 (m, 9H) , 4.09 (m, 14H), 5.46 (m, 6H), 6.68 (m, 6H), 7.01-7.67 (m, 17H).

Fmoc-octa-(ε-Boc-lysyl)-5-aminopyrazol-3-carbonyl-5'-aminopyrazol-3'-carbonyl-5''-aminopyrazol-3''-carbonsäuremethylester = (6) = Fmoc-[K(Boc)]8-Pz3-OMe:

Figure 00120001
Fmoc-octa- (ε-Boc-lysyl) -5-aminopyrazole-3-carbonyl-5'-aminopyrazole-3'-carbonyl-5 "-aminoprazole-3" -carboxylic acid methyl ester = (6) = Fmoc- [K (Boc)] 8 -Pz 3 -OMe:
Figure 00120001

Es werden 0.025 g der geschützten Verbindung 5 (0.009 mmol) mit 1.5 mL Trifluoressigsäure versetzt. Danach wird 17 h lang auf 60°C erwärmt. Es wird auf RT gekühlt, die Trifluoressigsäure größtenteils im Argonstrom verdrängt und mit 8.0 mL Diethylether versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird abzentrifugiert, mit 4 mL Diethylether gewaschen und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Es wird 6 als beiger Feststoff erhalten. Ausbeute: 0.017 g. C76H119N25O14 (1606.918) (ohne Berücksichtigung von TFA). MS (ESI): 803 (100%, M2+). 1H-NMR (400 MHz, D2O): δ [ppm]: 1.20–1.95 (m, 48H), 2.85–3.10 (m, 16H), 3.39 (t, 1H), 3.70 (dd, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.20–4.45 (m, 8H), 6.91–6.99 (m, 3H), 7.35–8.02 (m, 8H).Add 0.025 g of the protected compound 5 (0.009 mmol) with 1.5 mL of trifluoroacetic acid. It is then heated to 60 ° C for 17 h. It is cooled to RT, the trifluoroacetic acid largely displaced in the argon stream and treated with 8.0 mL diethyl ether. The precipitate is collected by centrifugation, washed with 4 mL diethyl ether and dried in an oil pump vacuum. It is obtained as a beige 6 solid. Yield: 0.017 g. C 76 H 119 N 25 O 14 (1606.918) (excluding TFA). MS (ESI): 803 (100%, M 2+ ). 1 H-NMR (400 MHz, D 2 O): δ [ppm]: 1.20-1.95 (m, 48H), 2.85-3.10 (m, 16H), 3.39 (t, 1H), 3.70 (dd, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.20-4.45 (m, 8H), 6.91-6.99 (m, 3H), 7.35-8.02 (m, 8H).

Claims (10)

Verbindungen der Formel I,
Figure 00140001
mit n = 0–2, in der X, Y, Z entweder ein Stickstoff- oder Kohlenstoffatom darstellen, wobei im letzteren Fall R3–5 die Bedeutung von H oder einem Alkylrest mit 1–4 Kohlenstoffatomen hat, R1 für H, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aminosäure- oder Polyaminosäurerest steht, und R2 eine OH, OR6 oder NHR6-Gruppe ist, in der R6 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aminosäure- oder Polyaminosäurerest bedeutet.Compounds of the formula I,
Figure 00140001
with n = 0-2, in which X, Y, Z represent either a nitrogen or carbon atom, in the latter case R 3-5 the meaning of H or an alkyl radical having 1-4 carbon atoms, R 1 is H, a straight-chain or branched alkyl group having up to 10 carbon atoms or an amino acid or polyamino acid residue, and R 2 is an OH, OR 6 or NHR 6 group in which R 6 denotes a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or an amino acid or polyamino acid residue. Verbindung gemäß nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel II
Figure 00140002
entspricht.A compound according to claim 1, characterized in that it has the formula II
Figure 00140002
equivalent. Verbindung gemäß nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel III
Figure 00150001
entspricht.A compound according to claim 1, characterized in that it of the formula III
Figure 00150001
equivalent. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet durch die Schritte: a. Maskierung der Aminosäuren, b. Umsetzung mit einem Peptidkupplungsreagenz, c. Entfernung der Schutzgruppen und d. Reinigung der Produkte.Process for the preparation of compounds of claims 1 to 3, characterized by the steps: a. Masking of amino acids, b. Reaction with a peptide coupling reagent, c. Removal of Protecting groups and d. Cleaning the products. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass oligomere Endprodukte entstehen.Method according to claim 4, characterized in that that oligomeric end products are formed. Verwendung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer β-Faltblattstrukur uns anschließender abnormer Proteinaggregation verbunden sind.Use of compounds of claims 1 to 3 for the preparation of medicaments for the treatment of diseases, those with a β-sheet structure us afterwards abnormal protein aggregation. Verwendung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit und von Prionenkrankheiten eingesetzt werden.Use of compounds of claims 1 to 3, characterized in that they are used for the treatment of Alzheimer's disease and be used by prion diseases. Verwendung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie intravenös, subcutan, intraperitoneal, intrathekal, intravesikal, topisch oder als Aerosol eingesetzt werden.Use of compounds of claims 1 to 3, characterized in that it is administered intravenously, subcutaneously, intraperitoneally, intrathecal, intravesical, topical or as an aerosol. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung der Ansprüche 1–3 enthält.Pharmaceutical preparation, characterized that it contains a compound of claims 1-3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 9 zur Auflösung oder Verhinderung von pathologischen Aggregationen von Peptiden und/oder Proteinen, die zu neurodegenerativen Erkrankungen führen.Pharmaceutical preparation according to claim 9 for resolution or prevention of pathological aggregations of peptides and / or proteins leading to neurodegenerative diseases.
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