DE102012102998A1 - New polymer comprising two substances that bind to amyloid-beta-oligomers, useful for treating Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Creutzfeldt Jakob disease or diabetes - Google Patents

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Abstract

Polymer comprising at least two substances (monomers) that bind to amyloid-beta -oligomers is new. Independent claims are included for: (1) a Kit comprising the polymer; (2) a sensor comprising the polymer; and (3) producing the polymers. ACTIVITY : Neuroprotective; Nootropic; Antiparkinsonian; Antidiabetic. MECHANISM OF ACTION : Amyloid-beta inhibitor.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue multivalente Amyloid-Beta-bindende polymere Substanzen, bestehend aus mehreren miteinander verbundenen Substanzen, die für sich bereits Amyloid-Beta-bindende Eigenschaften haben, sowie die Verwendung dieser im Folgenden „Polymere” genannten Substanzen insbesondere in der Medizin.The present invention relates to novel multivalent amyloid-beta-binding polymeric substances consisting of a plurality of interconnected substances which already have amyloid-beta-binding properties, and the use of these substances referred to below as "polymers", especially in medicine.

Aufgrund der demographischen Entwicklung in den nächsten Jahrzehnten wird sich die Zahl der Personen, die an altersbedingten Erkrankungen leiden, erhöhen. Hier ist insbesondere die sog. Alzheimer-Krankheit (AD, Alzheimersche Demenz, lateinisch = Morbus Alzheimer) zu nennen.Due to the demographic development in the next decades, the number of people suffering from age-related diseases will increase. In particular, the so-called Alzheimer's disease (AD, Alzheimer's dementia, Latin = Alzheimer's disease) should be mentioned here.

Bisher existiert kein Wirkstoff oder Medikament, das gegen die Ursachen von AD wirkt. Die bisher eingesetzten und zugelassenen Medikamente mildern einige der bei der Alzheimerschen Demenz auftretenden Symptome. Sie sind aber nicht in der Lage, den Krankheitsfortschritt zu verlangsamen oder eine Heilung herbeizuführen. Es existieren einige Substanzen, die im Tierversuch Erfolge bei der Prävention, aber nicht (unbedingt) bei der Behandlung von AD gezeigt haben.So far, there is no drug or drug that works against the causes of AD. The drugs used and approved so far alleviate some of the symptoms of Alzheimer's dementia. However, they are unable to slow the progression of the disease or bring about a cure. There are some substances that have been shown to be successful in animal testing but not (necessarily) in the treatment of AD.

Ein Merkmal der Alzheimer-Erkrankung sind extrazelluläre Ablagerungen des Amyloid-Beta-Peptids (A-Beta-Peptid, Aβ oder Aβ-Peptid). Diese Ablagerung des A-Beta-Peptids in Plaques ist typischerweise in den Gehirnen von AD-Patienten post mortem festzustellen. Deshalb werden verschiedene Formen des A-Beta-Peptids – wie z. B. Fibrillen – für die Entstehung und das Fortschreiten der Krankheiten verantwortlich gemacht. Zusätzlich werden seit einigen Jahren die kleinen, frei diffundierbaren A-Beta-Oligomere als hauptsächliche Verursacher der Entstehung und des Fortschritts der AD gesehen.A hallmark of Alzheimer's disease is extracellular deposits of amyloid beta peptide (A beta peptide, Aβ or Aβ peptide). This deposition of the A-beta peptide into plaques is typically found post mortem in the brains of AD patients. Therefore, various forms of the A-beta peptide - such. Fibrils - responsible for the development and progression of the diseases. In addition, the small, freely diffusible A-beta oligomers have been seen for some years as the main cause of AD formation and progression.

A-Beta-Monomere, als Bausteine der A-Beta-Oligomere, entstehen im menschlichen Körper ständig und sind vermutlich per se nicht toxisch. Es besteht sogar die Möglichkeit, dass Monomere eine positive Funktion besitzen. A-Beta-Monomere können sich in Abhängigkeit von ihrer Konzentration zufällig zusammen lagern. Die Konzentration ist abhängig von ihrer Bildungs- und Abbaurate im Körper. Findet mit zunehmendem Alter eine Erhöhung der Konzentration an A-Beta-Monomeren im Körper statt, ist eine spontane Zusammenlagerung der Monomere zu A-Beta-Oligomeren immer wahrscheinlicher. Die so entstandenen A-Beta-Oligomere könnten sich analog zu den Prionen vermehren und letztendlich zur Morbus Alzheimer-Krankheit führen.A-beta monomers, as building blocks of the A-beta oligomers, are constantly evolving in the human body and are thought to be non-toxic per se. There is even the possibility that monomers have a positive function. A-beta monomers may co-store randomly depending on their concentration. The concentration depends on its rate of education and degradation in the body. If an increase in the concentration of A-beta monomers in the body takes place with increasing age, spontaneous assembly of the monomers into A-beta oligomers is more likely. The resulting A-beta oligomers could multiply analogously to the prions and ultimately lead to Alzheimer's disease.

Ein wichtiger Unterschied zwischen Prävention und Behandlung oder gar Heilung der AD liegt in der Tatsache, dass eine Prävention möglicherweise schon durch die Verhinderung der Bildung der ersten A-Beta-Oligomere erreicht werden kann. Hierzu sind einige, wenige A-Beta-Liganden ausreichend, die wenig affin und selektiv bezüglich der A-Beta-Oligomere sind. Die Bildung der A-Beta-Oligomere aus vielen Monomeren ist eine Reaktion hoher Ordnung und damit in hoher Potenz von der A-Beta-Monomer-Konzentration abhängig. Somit führt schon eine kleine Verringerung der aktiven A-Beta-Monomer-Konzentration zu einer Verhinderung der Bildung der ersten A-Beta-Oligomere. Auf diesem Mechanismus basieren vermutlich die bisher sich in der Entwicklung befindlichen eher präventiven Therapie-Konzepte und Substanzen. Bei der Behandlung von AD ist jedoch von einer völlig veränderten Situation auszugehen. Hier liegen A-Beta-Oligomere oder evtl. auch schon größere Polymere oder Fibrillen vor, die sich durch Prionen-ähnliche Mechanismen vermehren. Diese Vermehrung ist jedoch eine Reaktion niederer Ordnung und ist kaum noch von der A-Beta-Monomer-Konzentration abhängig.An important difference between prevention and treatment or even cure of AD lies in the fact that prevention may possibly be achieved by preventing the formation of the first A-beta oligomers. For this, a few, few A-beta ligands are sufficient, which are less affine and selective with respect to the A-beta oligomers. The formation of the A-beta oligomers from many monomers is a high-order reaction, and thus highly dependent on the A-beta monomer concentration. Thus, even a small reduction in the active A-beta monomer concentration leads to a prevention of the formation of the first A-beta oligomers. This mechanism is probably based on the development of more preventive therapy concepts and substances. In the treatment of AD, however, a completely different situation can be assumed. Here are A-beta oligomers or possibly even larger polymers or fibrils that proliferate by prion-like mechanisms. However, this increase is a low-order reaction and is barely dependent on the A-beta monomer concentration.

Die aus dem Stand der Technik bekannten Substanzen verringern die Konzentration von A-Beta-Monomeren und/oder Oligomeren auf verschiedenste Art und Weise. So sind z. B. Gamma-Sekretase-Modulatoren bekannt, die im Tierversuch zur Prävention eingesetzt wurden. Aus der WO 02/081505 sind verschiedene Sequenzen von D-Aminosäuren bekannt, die an A-Beta-Peptide binden. Diese Sequenzen aus D-Aminosäuren binden mit einer Dissoziationskonstante (KD-Wert) von 4 μM an Amyloid-Beta-Peptide.The substances known from the prior art reduce the concentration of A-beta monomers and / or oligomers in various ways. So z. B. gamma-secretase modulators known that have been used in animal studies for the prevention. From the WO 02/081505 For example, various sequences of D-amino acids that bind to A-beta peptides are known. These sequences of D-amino acids bind with a dissociation constant (K D value) of 4 μM to amyloid beta peptides.

Aus der WO 2011/147797 sind Hybridverbindungen bekannt, bestehend aus Aminopyrazolen und Peptiden, die A-Beta-Oligomerisation verhindern.From the WO 2011/147797 are known hybrid compounds consisting of aminopyrazoles and peptides that prevent A-beta oligomerization.

Bei vielen Substanzen, die im Tierversuch positive Ergebnisse gezeigt haben, konnte diese Wirkung in klinischen Studien am Menschen nicht bestätigt werden. In klinischen Studien der Phase II und III dürfen nur Menschen behandelt werden, die eindeutig mit AD diagnostiziert wurden. Hier reicht eine geringe Verringerung der A-Beta-Monomerkonzentration nicht mehr aus, um zu verhindern, dass sich aus den bereits vorhandenen A-Beta-Oligomeren noch mehr bilden, z. B. durch einen Prion-ähnlichen Mechanismus. Die Vermehrung der A-Beta-Oligomere oder noch besser ihre Zerstörung oder Unschädlichmachung ist aber unbedingt erforderlich, um Einfluss auf den Krankheitsverlauf zu nehmen.In many substances that have shown positive results in animal studies, this effect could not be confirmed in human clinical trials. Phase II and III clinical trials should only treat people who have been clearly diagnosed with AD. Here, a small reduction in the A-beta monomer concentration is no longer sufficient to prevent the formation of even more from the existing A-beta oligomers, eg. By a prion-like mechanism. The increase of the A- Beta-oligomers, or even better their destruction or harmlessness is absolutely necessary to influence the course of the disease.

Bisher wird die Alzheimersche Demenz hauptsächlich durch neuro-psychologische Tests diagnostiziert, durch Experimente an Personen, bei denen Demenzsymptome erkannt wurden. Es ist jedoch bekannt, dass A-Beta-Oligomere und die zeitlich darauf folgenden Fibrillen und Plaques bis zu 20 Jahre vor dem Auftreten der Symptome im Gehirn der Patienten entstehen, und schon irreversible Schäden verursacht haben können. Allerdings gibt es bisher noch keine Möglichkeit, die AD vor dem Ausbruch der Symptome zu diagnostizieren.So far, Alzheimer's dementia has been diagnosed mainly by neuro-psychological tests, by experiments on persons in whom dementia symptoms have been recognized. However, it is known that A-beta oligomers and the subsequent fibrils and plaques develop up to 20 years before the onset of symptoms in the patient's brain, and may have caused irreversible damage. However, there is still no way to diagnose the AD before the onset of symptoms.

Es besteht somit weiterhin ein Bedarf an neuen Verbindungen (Wirkstoffen), die sehr spezifisch und mit hoher Affinität an A-Beta-Oligomere binden, und so deren Vermehrung verhindern. Diese Verbindungen sollten keine Effekte mit unerwünschten Nebenwirkungen zeigen, insbesondere keine Immunreaktion hervorrufen. Die Verbindungen sollen außerdem toxische A-Beta-Oligomere und damit auch die kleinen frei diffundierbaren Oligomere auch in kleinen Konzentrationen erkennen, vollständig vernichten und/oder deren (Prionen-ähnliche) Vermehrung verhindern.Thus, there remains a need for new compounds (drugs) that bind very specifically and with high affinity to A-beta oligomers, thus preventing their replication. These compounds should show no effects with undesirable side effects, in particular do not cause an immune reaction. In addition, the compounds should recognize toxic A-beta oligomers and thus also the small freely diffusible oligomers in small concentrations, completely destroy them and / or prevent their (prion-like) proliferation.

Des Weiteren besteht auch ein Bedarf an neuen Verbindungen, die als Sonden für die Erkennung und Markierung von A-Beta-Oligomeren einsetzbar sein, insbesondere, wenn diese Oligomere erst in kleinen Konzentrationen auftreten.Furthermore, there is also a need for new compounds that can be used as probes for the recognition and labeling of A-beta oligomers, especially when these oligomers first occur in small concentrations.

Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen Polymere, enthaltend mindestens zwei Substanzen (Monomere), die an Amyloid-Beta-Oligomere binden, gelöst.This object is achieved by the polymers according to the invention comprising at least two substances (monomers) which bind to amyloid-beta-oligomers.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff A-Beta-Oligomere sowohl A-Beta-Aggregate als auch A-Beta-Oligomere und auch kleine frei diffundierende A-Beta-Oligomere. Polymere im Sinne der Erfindung ist eine Substanz gebildet aus 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20 für sich bereits Amyloid-Beta-bindenden Substanzen (Monomeren) oder Vielfachen davon.For the purposes of the present invention, the term A-beta oligomers denotes both A-beta aggregates and A-beta oligomers and also small freely diffusing A-beta oligomers. Polymers in the context of the invention is a substance formed from 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20 by itself Amyloid beta-binding substances (monomers) or multiples thereof.

In einer Ausführung handelt es sich bei den Polymeren um Peptide. Diese bestehen bevorzugt im Wesentlichen aus D-Aminosäuren.In one embodiment, the polymers are peptides. These preferably consist essentially of D-amino acids.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff „im Wesentlichen aus D-Aminosäuren”, dass die einzusetzenden Monomere mindestens 60%, bevorzugt 75%, 80%, besonders bevorzugt 85%, 90%, 95%, insbesondere 96%, 97%, 98%, 99%, 100% aus D-Aminosäuren aufgebaut sind.For the purposes of the present invention, the term "essentially of D-amino acids" means that the monomers to be used at least 60%, preferably 75%, 80%, particularly preferably 85%, 90%, 95%, in particular 96%, 97%, 98%, 99%, 100% are composed of D-amino acids.

In einer Variante der Erfindung werden Monomere eingesetzt, die an ein A-Beta-Monomer und/oder A-Beta-Oligomere und/oder Fibrillen des A-Beta-Peptids mit einer Dissoziationskonstante (KD-Wert) von höchstens 500 μM, bevorzugt 250, 100, 50 μM, besonders bevorzugt 25, 10, 6 μM, insbesondere 4, 2, 1 μM bindet.In a variant of the invention, monomers are used that are preferred for an A-beta monomer and / or A-beta oligomers and / or fibrils of the A-beta peptide having a dissociation constant (K D value) of at most 500 μM 250, 100, 50 μM, more preferably 25, 10, 6 μM, in particular 4, 2, 1 μM binds.

Das erfindungsgemäße Polymer enthält 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder mehr der oben beschriebenen Monomere.The polymer of the invention contains 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or more of the monomers described above.

In einer weiteren Ausführung werden die Monomere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26, SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:53, SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61 und SEQ ID NO:62 sowie Homologe davon.In a further embodiment, the monomers are selected from the group consisting of:
SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61 and SEQ ID NO: 62 and homologues thereof.

In einer weiteren Variante binden die erfindungsgemäßen Polymere an Teile des Amyloid beta-Peptids.In a further variant, the polymers according to the invention bind to parts of the amyloid beta peptide.

In einer weiteren Variante weisen die Monomere Sequenzen auf, die sich von den angegebenen Sequenzen um bis zu drei Aminosäuren unterscheiden. Ferner werden als Monomere auch Sequenzen eingesetzt, die die oben genannten Sequenzen enthalten. In a further variant, the monomers have sequences which differ from the stated sequences by up to three amino acids. Further, as monomers also sequences are used which contain the above-mentioned sequences.

In einer weiteren Variante weisen die Monomere Fragmente der oben genannten Sequenzen auf oder weisen homologe Sequenzen zu den oben genannten Sequenzen auf.In a further variant, the monomers have fragments of the abovementioned sequences or have homologous sequences to the abovementioned sequences.

„Homologe Sequenzen” oder ”Homologe” bedeutet im Sinne der Erfindung, dass eine Aminosäuresequenz eine Identität mit einer der oben genannten Aminosäuresequenz der Monomere von mindestens 50, 55, 60, 65, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100% aufweist. Anstelle des Begriffs ”Identität” werden in der vorliegenden Beschreibung die Begriffe ”homolog” oder ”Homologie” gleichbedeutend verwendet. Die Identität zwischen zwei Nukleinsäuresequenzen oder Polypeptidsequenzen wird durch Vergleich mit Hilfe des Programms BESTFIT basierend auf dem Algorithmus von Smith, T. F. und Waterman, M. S (Adv. Appl. Math. 2: 482–489 (1981)) berechnet unter Einstellung folgender Parameter für Aminosäuren: Gap creation penalty: 8 und Gap extension penalty: 2; und folgender Parameter für Nukleinsäuren: Gap creation penalty: 50 und Gap extension penalty: 3."Homologous sequences" or "homologues" in the context of the invention means that an amino acid sequence has an identity with one of the abovementioned amino acid sequence of the monomers of at least 50, 55, 60, 65, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76 , 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100% , Instead of the term "identity", the terms "homologous" or "homology" are used synonymously in the present description. The identity between two nucleic acid sequences or polypeptide sequences is determined by comparison with the help of the program BESTFIT based on the algorithm of Smith, TF and Waterman, M.S. (Adv. Appl. Math. 2: 482-489 (1981)) calculated by setting the following parameters for amino acids: gap creation penalty: 8 and gap extension penalty: 2; and following parameters for nucleic acids: gap creation penalty: 50 and gap extension penalty: 3.

Bevorzugt wird die Identität zwischen zwei Nukleinsäuresequenzen oder Polypeptidsequenzen durch die Identität der Nukleinsäuresequenz/Polypeptidequenz über die jeweils gesamte Sequenzlänge definiert, wie sie durch Vergleich mit Hilfe des Programms GAP basierend auf dem Algorithmus von Needleman, S. B. und Wunsch, C. D. (J. Mol. Biol. 48: 443–453) unter Einstellung folgender Parameter für Aminosäuren berechnet wird: Gap creation penalty: 8 und Gap extension penalty: 2; und die folgenden Parameter für Nukleinsäuren Gap creation penalty: 50 und Gap extension penalty: 3. Zwei Aminosäuresequenzen sind im Sinne der vorliegenden Erfindung identisch wenn sie die selbe Aminosäuresequenz besitzen.Preferably, the identity between two nucleic acid sequences or polypeptide sequences is defined by the identity of the nucleic acid sequence / polypeptide sequence over the entire sequence length as determined by comparison with the aid of the GAP program based on the algorithm of Needleman, SB and Wunsch, CD (J. Mol. Biol. 48: 443-453) calculated by setting the following parameters for amino acids: gap creation penalty: 8 and gap extension penalty: 2; and the following parameters for nucleic acids gap creation penalty: 50 and gap extension penalty: 3. Two amino acid sequences are identical for the purposes of the present invention if they have the same amino acid sequence.

Unter Homologe sind in einer Variante die entsprechenden retro-inversen Sequenzen der oben genannten Monomere zu verstehen. Mit dem Begriff ”retro-inverse Sequenz” wird erfindungsgemäß eine Aminosäuresequenz bezeichnet, die sich aus Aminosäuren in der enantiomeren Form zusammensetzt (invers: Chiralität des alpha-C-Atoms invertiert) und bei der zusätzlich die Sequenzreihenfolge zur ursprünglichen Aminosäuresequenz umgekehrt wurde (retro = rückwärts).In a variant, homologs are to be understood as meaning the corresponding retro-inverse sequences of the abovementioned monomers. The term "retro-inverse sequence" according to the invention refers to an amino acid sequence which is composed of amino acids in the enantiomeric form (inverse: chirality of the alpha-C atom inverted) and in which in addition the sequence order was reversed to the original amino acid sequence (retro = backward).

Das erfindungsgemäße Polymer ist aus identischen Monomeren aufgebaut, oder enthält verschiedene Monomere.The polymer of the invention is composed of identical monomers, or contains various monomers.

In einer Alternative ist das erfindungsgemäße Polymer aus jeder beliebigen Kombination aus 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder mehr der oben beschriebenen Monomere aufgebaut.In an alternative, the polymer of the invention is composed of any combination of 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or more of the monomers described above.

In einer Ausführung ist das erfindungsgemäße Polymer ein Dimer aus zwei D3-Monomeren (SEQ ID NO:13).In one embodiment, the polymer of the invention is a dimer of two D3 monomers (SEQ ID NO: 13).

Dimere können beispielsweise über chemische Synthese bzw. Peptidsynthese hergestellt werden.Dimers can be prepared, for example, via chemical synthesis or peptide synthesis.

In einer Ausführung der Erfindung sind die Monomere kovalent miteinander verknüpft. In einer weiteren Ausführung sind die Monomere nicht kovalent miteinander verbunden.In one embodiment of the invention, the monomers are covalently linked together. In another embodiment, the monomers are not covalently linked together.

Eine kovalente Verbindung bzw. Verknüpfung der Monomer-Einheiten liegt im Sinne der Erfindung vor, falls die Peptide Kopf an Kopf, Schwanz an Schwanz oder Kopf an Kopf linear miteinander verknüpft werden, ohne dass dazwischen Linker oder Linker-Gruppen eingesetzt werden. Eine nicht kovalente Verknüpfung im Sinne der Erfindung liegt vor, falls die Monomere über Biotin und Streptavidin, insbesondere Streptavidin-Tetramer miteinander verknüpft sind.A covalent connection or linking of the monomer units is within the meaning of the invention, if the peptides are linearly linked head to head, tail to tail or head to head, without intervening linker or linker groups are used. A non-covalent linkage in the context of the invention is present if the monomers are linked together via biotin and streptavidin, in particular streptavidin tetramer.

In einer Variante der vorliegenden Erfindung können die Monomere linear miteinander verknüpft sein, insbesondere wie oben beschrieben. In einer anderen Variante sind die Monomere verzweigt miteinander zu dem erfindungsgemäßen Polymer verknüpft.In a variant of the present invention, the monomers can be linearly linked together, in particular as described above. In another variant, the monomers are branched together to form the polymer according to the invention.

Bei einem verzweigten Polymer kann es sich erfindungsgemäß um ein Dendrimer handeln, bei dem die Monomere kovalent oder nicht kovalent miteinander verknüpft sind.A branched polymer may according to the invention be a dendrimer in which the monomers are covalently or non-covalently linked to one another.

Alternativ können die Monomere auch mit einem Plattform-Molekül (wie z. B. PEG oder Zucker) verknüpft sein und so ein verzweigtes Polymer bilden.Alternatively, the monomers may also be linked to a platform molecule (such as PEG or sugar) to form a branched polymer.

Alternativ sind auch Kombinationen dieser Optionen möglich.Alternatively, combinations of these options are possible.

Das erfindungsgemäße Polymer ist dadurch gekennzeichnet, dass es Amyloid-Beta-Oligomere mit einer Dissoziationskonstante von höchstens 1 μM, bevorzugt 800, 600, 400, 200, 100, 10 nM, besonders bevorzugt, 1.000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 100, 50 pM, insbesondere höchstens 20 pM bindet. In einer weiteren Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Polymer dadurch gekennzeichnet, dass es Amyloid-Beta-Oligomere mit einer Dissoziationskonstante von höchstens 1 mM, bevorzugt 800, 600, 400, 200, 100, 10 μM, besonders bevorzugt 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 100, 50 nM, insbesondere bevorzugt, 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 100, 50 pM, am meisten bevorzugt höchstens 20 pM bindet. The polymer according to the invention is characterized in that it contains amyloid-beta-oligomers having a dissociation constant of at most 1 μM, preferably 800, 600, 400, 200, 100, 10 nM, more preferably, 1,000, 900, 800, 700, 600, 500 , 400, 300, 200, 100, 50 pM, in particular at most 20 pM binds. In a further embodiment, the polymer according to the invention is characterized in that it contains amyloid-beta-oligomers having a dissociation constant of at most 1 mM, preferably 800, 600, 400, 200, 100, 10 μM, particularly preferably 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 100, 50 nM, particularly preferably, 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 100, 50 pM, most preferably at most 20 pM.

Das erfindungsgemäße Polymer ist geeignet zur Verwendung in der Medizin.The polymer of the invention is suitable for use in medicine.

In einer Ausführung handelt es sich um ein Polymer zur Behandlung von Morbus Alzheimer. In einer weiteren Ausführung handelt es sich um ein Polymer, welches zur Behandlung von Parkinson, CJD (Creutzfeldt Jakob Disease), oder Diabetes eingesetzt werden kann.One embodiment is a polymer for the treatment of Alzheimer's disease. In a further embodiment, it is a polymer which can be used for the treatment of Parkinson's, CJD (Creutzfeldt Jakob Disease), or diabetes.

Die erfindungsgemäß aufgebauten Polymere aus Monomeren, die ihrerseits an A-Beta-Oligomere binden, zeigen deutliche, synergetische Effekte in Bezug auf ihre Selektivität und Affinität zu den A-Beta-Oligomeren im Vergleich zu den Monomeren. Mit anderen Worten: Die erfindungsgemäßen Polymere sind den Monomeren überlegen. Synergetische Effekte im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Effekte, die eine höhere Selektivität und Affinität bezüglich der A-Beta-Oligomere zeigen, insbesondere des KD-Wertes betreffend die Bindung an A-Beta-Oligomere als die Monomere einzeln oder in ihrer Addition.The inventively constructed polymers of monomers, which in turn bind to A-beta oligomers, show significant, synergistic effects in terms of their selectivity and affinity for the A-beta oligomers compared to the monomers. In other words, the polymers according to the invention are superior to the monomers. Synergetic effects in the context of the present invention are effects which show a higher selectivity and affinity for the A-beta oligomers, in particular the K D value regarding the binding to A-beta oligomers as the monomers individually or in their addition.

Unter einem Linker sind ein oder mehrere Moleküle zu verstehen, die über kovalente Bindungen an die Monomere gebunden sind, wobei diese Linker untereinander auch durch kovalente Bindungen verknüpft sein können. In einer Alternative der vorliegenden Erfindung werden durch die Linker die durch die Monomere vorgegebenen Eigenschaften des Polymers, nämlich die Bindung an A-Beta-Oligomere, nicht verändert. In einer weiteren Alternative bewirken die Linker eine Veränderung der Eigenschaften des Polymers, die durch die Monomere vorgegeben sind. In einer solchen Ausführung wird die Selektivität und/oder Affinität der erfindungsgemäßen Polymere bezüglich der A-Beta-Oligomere verstärkt und/oder die Dissoziationskonstante herabgesetzt. In einer weiteren Ausführung werden die Linker so ausgewählt oder können so angeordnet sein, dass sie die sterische Wirkung der erfindungsgemäßen Polymere derart verändern, dass diese selektiv nur an A-Beta-Oligomere einer bestimmten Größe binden.A linker is to be understood as meaning one or more molecules which are bound to the monomers via covalent bonds, wherein these linkers may also be linked to one another by covalent bonds. In an alternative of the present invention, the linkers do not alter the properties of the polymer given by the monomers, namely the binding to A-beta oligomers. In a further alternative, the linkers cause a change in the properties of the polymer, which are predetermined by the monomers. In such an embodiment, the selectivity and / or affinity of the polymers according to the invention with respect to the A-beta oligomers is enhanced and / or the dissociation constant is reduced. In a further embodiment, the linkers are selected or may be arranged to alter the steric activity of the polymers of the invention such that they selectively bind only to A-beta oligomers of a particular size.

Ein nicht limitierendes Beispiel für einen Linker ist die Aminosäuresequenz „nwn”.A non-limiting example of a linker is the amino acid sequence "nwn".

Eine solche Änderung der sterischen Wirkung der erfindungsgemäßen Polymere kann auch durch den Aufbau verzweigter erfindungsgemäßen Polymere, durch Dendrimere eines besonderen Aufbaus oder den entsprechenden Aufbau des Polymers mittels Monomere und einem Plattformmolekül oder Kombinationen dieser Optionen erreicht werden.Such a change in the steric effect of the polymers according to the invention can also be achieved by the construction of branched polymers according to the invention, by dendrimers of a particular structure or the corresponding structure of the polymer by means of monomers and a platform molecule or combinations of these options.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine Zusammensetzung enthaltend das erfindungsgemäße Polymer, insbesondere zur Behandlung von Morbus Alzheimer. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner eine Zusammensetzung enthaltend das erfindungsgemäße Polymer, insbesondere zur Verhinderung von toxischen A-Beta-Oligomeren oder zur Zerstörung von daraus gebildeten Polymere oder Fibrillen. Die erfindungsgemäße „Zusammensetzung” kann z. B. ein Impfstoff, ein Medikament (z. B. in Tablettenform), eine Injektionslösung, ein Nahrungs- oder Nahrungsergänzungsmittel sein enthaltend das erfindungsgemäße Polymer in einer aufgrund des Fachwissens herzustellenden Formulierung.The present invention also provides a composition comprising the polymer according to the invention, in particular for the treatment of Alzheimer's disease. The present invention furthermore relates to a composition comprising the polymer according to the invention, in particular for the prevention of toxic A-beta oligomers or for the destruction of polymers or fibrils formed therefrom. The "composition" of the invention may, for. A vaccine, a medicament (eg, in tablet form), an injection solution, a food or dietary supplement containing the polymer of the invention in a formulation to be prepared on the basis of expert knowledge.

Die erfindungsgemäßen Polymere enttoxifizieren die A-Beta-Oligomere oder daraus gebildete Polymere sowie Fibrillen, indem sie daran binden und so in nicht toxische Verbindungen überführen. Demgemäß ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch ein Verfahren zur Enttoxifizierung der A-Beta-Oligomeren, daraus gebildeten Polymeren oder Fibrillen.The polymers of this invention detoxify the A-beta oligomers or polymers formed therefrom, as well as fibrils, by binding to and thus converting to non-toxic compounds. Accordingly, the present invention also provides a process for detoxifying the A-beta oligomers, polymers or fibrils formed therefrom.

Aufgrund ihrer Eigenschaft sowohl die kleinen, frei diffundierbaren A-Beta-Oligomere, größere A-Beta-Oligomere bis hin zu Fibrillen zu binden, sind die erfindungsgemäßen Polymere in allen Stadien der AD einsetzbar. Auf Basis der Lehre der vorliegenden Erfindung können Polymere hergestellt werden, die auch selektiv an verschiedene Formen der A-Beta-Oligomere binden.Due to their ability to bind both the small, freely diffusible A-beta oligomers, larger A-beta oligomers and fibrils, the polymers of the invention can be used in all stages of AD. Based on the teachings of the present invention, polymers can be prepared that also selectively bind to various forms of the A-beta oligomers.

Ferner ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Polymers. Bevorzugte Verfahren sind beispielsweise Peptid-Synthese-Verfahren (Peptide), die rekombinante Herstellung von Proteinen und anerkannte organische Synthese-Methoden für beliebige sog. low-molecular-weight compounds.Furthermore, the present invention also provides a process for the preparation of the polymer according to the invention. Preferred methods are, for example, peptide synthesis methods (peptides), which recombinant production of proteins and recognized organic synthesis methods for any so-called low-molecular-weight compounds.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung des Polymers als Sonde zur Identifizierung, qualitativen und/oder quantitativen Bestimmung von Amyloid-Beta-Oligomeren. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine Sonde, enthaltend das erfindungsgemäße Polymer zur Identifizierung, qualitativen und/oder quantitativen Bestimmung von Amyloid-Beta-Oligomeren.The present invention also relates to the use of the polymer as a probe for the identification, qualitative and / or quantitative determination of amyloid beta oligomers. The present invention also provides a probe containing the polymer according to the invention for the identification, qualitative and / or quantitative determination of amyloid-beta-oligomers.

Solche Sonden sind von großer Bedeutung, da damit eine frühe Diagnose der Alzheimerschen Demenz möglich wird. Damit kann der Krankheit schon in einem sehr frühen Stadium entgegengewirkt werden. Solche molekularen Sonden enthalten das erfindungsgemäße Polymer und können den Patienten z. B. intravenös injiziert werden. Weitere Bestandteile der Sonden können sein: Farbstoffe, Fluoreszenzfarbstoffe, radioaktive Isotope (z. B. PET), Gadolinium (MRI) und/oder Bestandteile, die für Sonden in der Bildgebung eingesetzt werden. Nach Passage über die Bluthirnschranke können die Sonden an A-Beta-Oligomere und/oder Plaques binden. Die so markierten A-Beta-Oligomere und/oder Plaques können mittels bildgebender Verfahren wie z. B. SPECT, PET, CT, MRT, Protonen-MR-Spektroskopie usw. sichtbar gemacht werden.Such probes are of great importance because they allow an early diagnosis of Alzheimer's dementia. Thus, the disease can be counteracted at a very early stage. Such molecular probes contain the polymer according to the invention and can be administered to the patient e.g. B. injected intravenously. Further constituents of the probes may be: dyes, fluorescent dyes, radioactive isotopes (eg PET), gadolinium (MRI) and / or constituents used for probes in imaging. After passage across the blood-brain barrier, the probes can bind to A-beta oligomers and / or plaques. The thus labeled A-beta oligomers and / or plaques can be detected by means of imaging methods such. As SPECT, PET, CT, MRI, proton MR spectroscopy, etc. are made visible.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung des Polymers zur Verhinderung der Vermehrung von toxischen Amyloid-Beta-Oligomeren.Another object of the present invention is the use of the polymer to prevent the proliferation of toxic amyloid beta oligomers.

Die erfindungsgemäßen Polymeren werden außerdem auch zur Bildung von nicht-toxischen Polymer-Amyloid-Beta-Oligomer-Komplexen eingesetzt.The polymers of the invention are also used to form non-toxic polymer-amyloid-beta-oligomer complexes.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein KIT, enthaltend das erfindungsgemäße Polymer. In einem solchen KIT können die erfindungsgemäßen Polymere in Behältern ggf. mit/in Puffern oder Lösungen verpackt sein. Alle Komponenten des KITs können in demselben Behälter oder getrennt voneinander verpackt sein. Ferner kann das KIT Anweisungen für dessen Gebrauch enthalten. Ein solches KIT kann beispielsweise die erfindungsgemäßen in einer Injektionsflasche mit Stopfen und/oder Septum enthalten. Ferner kann darin beispielsweise auch eine Einmal-Spritze enthalten sein.Another object of the present invention is a KIT containing the polymer of the invention. In such a KIT, the polymers of the invention may be packaged in containers with / in buffers or solutions, if necessary. All components of the KIT can be packed in the same container or separately. Further, the KIT may contain instructions for its use. Such a KIT may contain, for example, the invention in an injection bottle with stopper and / or septum. Furthermore, it may also contain, for example, a disposable syringe.

Sequenzen, die erfindungsgemäß einsetzbar sind, sind nachfolgend dargestellt:
D3: rprtrlhthrnr (SEQ ID NO:1)
D3D3: rprtrlhthrnrrprtrlhthrnr (SEQ ID NO:13)
D3nwnD3: rprtrlhthrnrnwnrprtrlhthrnr (SEQ ID NO:14)
doppel-D3-freie-Ntermini: (rprtrlhthrnr)2-PEG3 (SEQ ID NO:15)
doppel-D3-freie-Ctermini: PEG5-(rprtrlhthrnr)2 (SEQ ID NO:16)

kqhhveygsdhrfead (SEQ ID NO:2)
shyrhisp (SEQ ID NO:3)
giswqqshhlva (SEQ ID NO:4)
prtrlhth (SEQ ID NO:5)
qshyrhispaqv (SEQ ID NO:6)
qshyrhispdqv (SEQ ID NO:7)
qshyrhispar (SEQ ID NO:8)
kshyrhispakv (SEQ ID NO:9)
rprtrlhthrnr (SEQ ID NO:10)
rprtrlhthrte (SEQ ID NO:11)
kprtrlhthrnr (SEQ ID NO:12)

daefrhdsgye (SEQ ID NO:17)

hhghspnvsqvr (SEQ ID NO:18)
gsfstqvgslhr (SEQ ID NO:19)
htgtqsyvprl (SEQ ID NO:20)
tlayaraymvap (SEQ ID NO:21)
tlayaraymvap (SEQ ID NO:22)
atpqndlktfph (SEQ ID NO:23)
tqpetdllrvqf (SEQ ID NO:24)
citwpptglty (SEQ ID NO:25)
tfletgpiyadg (SEQ ID NO:26)
lvppthrhwpvt (SEQ ID NO:27)
appgnwrnylmp (SEQ ID NO:28)
dnysnyvpgtkp (SEQ ID NO:29)
svsvgmkpsprp (SEQ ID NO:30)
slpnpfsvssfg (SEQ ID NO:31)
yvhnpyhlpnpp (SEQ ID NO:32)
crrlhtyigpvt (SEQ ID NO:33)
gatmkkmddhtv (SEQ ID NO:34)
lgktqklsdahs (SEQ ID NO:35)
ddqarpymaygp (SEQ ID NO:36)
gdtwvnmvsmvh (SEQ ID NO:37)
gytwvnmvsmvh (SEQ ID NO:38)
wtntvarlatpy (SEQ ID NO:39)
qtqalyhsrqvh (SEQ ID NO:40)
nsqtqtlhlfph (SEQ ID NO:41)
hntsanilhssh (SEQ ID NO:42)
shinptsfwpap (SEQ ID NO:43)
tfsnplymwprp (SEQ ID NO:44)
gpspfnpqptpv (SEQ ID NO:45)
fsdhksptpppr (SEQ ID NO:46)
stsvyppppsaw (SEQ ID NO:47)
yglptqansmql (SEQ ID NO:48)
hnrtdntyirpt (SEQ ID NO:49)
lqqplgnnrpns (SEQ ID NO:50)
kpedsaaypqnr (SEQ ID NO:51)
rpedsvitktqnt (SEQ ID NO:52)
raadsgctptkh (SEQ ID NO:53)
rprtrlhthrnt (SEQ ID NO:54)
rprtrlhthtnv (SEQ ID NO:55)
rprtrlhthtnr (SEQ ID NO:56)
rprtrlhthrkq (SEQ ID NO:57)
rprtrlhtlrnr (SEQ ID NO:58)
rrrsplhthrnr (SEQ ID NO:59)
lrsprqrripri (SEQ ID NO:60)
rkrqlrmttprp (SEQ ID NO:61)
shyrhispaqk (SEQ ID NO:62) Sequences which can be used according to the invention are shown below:
D3: rprtrlhthrnr (SEQ ID NO: 1)
D3D3: rprtrlhthrnrrprtrlhthrnr (SEQ ID NO: 13)
D3nwnD3: rprtrlhthrnrnwnrprtrlhthrnr (SEQ ID NO: 14)
double-D3-free-Ntermini: (rprtrlhthrnr) 2 -PEG3 (SEQ ID NO: 15)
double D3-free ctermini: PEG5- (rprtrlhthrnr) 2 (SEQ ID NO: 16)

kqhhveygsdhrfead (SEQ ID NO: 2)
shyrhisp (SEQ ID NO: 3)
giswqqshhlva (SEQ ID NO: 4)
prtrhhth (SEQ ID NO: 5)
qshyrhispaqv (SEQ ID NO: 6)
qshyrhispdqv (SEQ ID NO: 7)
qshyrhispar (SEQ ID NO: 8)
kshyrhispakv (SEQ ID NO: 9)
rprtrlhthrnr (SEQ ID NO: 10)
rprtriled (SEQ ID NO: 11)
kprtrlhthrnr (SEQ ID NO: 12)

daefrhdsgye (SEQ ID NO: 17)

hhghspnvsqvr (SEQ ID NO: 18)
gsfstqvgslhr (SEQ ID NO: 19)
htgtqsyvprl (SEQ ID NO: 20)
tlayaraymvap (SEQ ID NO: 21)
tlayaraymvap (SEQ ID NO: 22)
atpqndlktfph (SEQ ID NO: 23)
tqpetdllrvqf (SEQ ID NO: 24)
citwpptglty (SEQ ID NO: 25)
tfletgpiyadg (SEQ ID NO: 26)
lvppthrhwpvt (SEQ ID NO: 27)
appgnwrnylmp (SEQ ID NO: 28)
dnysnyvpgtkp (SEQ ID NO: 29)
svsvgmkpsprp (SEQ ID NO: 30)
slpnpfsvssfg (SEQ ID NO: 31)
yvhnpyhlpnpp (SEQ ID NO: 32)
crrlhtyigpvt (SEQ ID NO: 33)
gatmkkmddhtv (SEQ ID NO: 34)
lgktqklsdahs (SEQ ID NO: 35)
ddqarpymaygp (SEQ ID NO: 36)
gdtwvnmvsmvh (SEQ ID NO: 37)
gytwvnmvsmvh (SEQ ID NO: 38)
wtntvarlatpy (SEQ ID NO: 39)
qtqalyhsrqvh (SEQ ID NO: 40)
nsqtqtlhlfph (SEQ ID NO: 41)
hntsanilhssh (SEQ ID NO: 42)
shinptsfwpap (SEQ ID NO: 43)
tfsnplymwprp (SEQ ID NO: 44)
gpspfnpqptpv (SEQ ID NO: 45)
fsdhksptpppr (SEQ ID NO: 46)
stsvyppppsaw (SEQ ID NO: 47)
yglptqansmql (SEQ ID NO: 48)
hnrtdntyirpt (SEQ ID NO: 49)
lqqplgnnrpns (SEQ ID NO: 50)
kpedsaaypqnr (SEQ ID NO: 51)
rpedsvitktqnt (SEQ ID NO: 52)
raadsgctptkh (SEQ ID NO: 53)
rprtrlhthrnt (SEQ ID NO: 54)
rprtrlhthtnv (SEQ ID NO: 55)
rprtrlhthtnr (SEQ ID NO: 56)
rprtrlhthrkq (SEQ ID NO: 57)
rprtrlhtlrnr (SEQ ID NO: 58)
rrrsplhthrnr (SEQ ID NO: 59)
lrsprqrripri (SEQ ID NO: 60)
rkrqlrmttprp (SEQ ID NO: 61)
shyrhispaqk (SEQ ID NO: 62)

Antikörper, die an A-Beta binden sind nachfolgend dargestellt:Antibodies that bind to A-beta are shown below:

Antikörper, die

  • a) an eine retro-inverse Sequenz des Amyloid beta-Peptids oder Amyloid beta-Peptid-Teilfragmenten binden und/oder
  • b) an die Multimerisierungsdomäne des Amyloid beta-Peptids binden und auch an das Amyloid beta-Peptid und/oder
  • c) an eine der oben genannten erfindungsgemäßen Sequenzen ausgewählt aus der Gruppe: SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26, SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:53, SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61 und SEQ ID NO:62 oder homologe Sequenzen davon;
binden.Antibodies that
  • a) bind to a retro-inverse sequence of the amyloid beta peptide or amyloid beta peptide partial fragments and / or
  • b) bind to the multimerization domain of the amyloid beta peptide and also to the amyloid beta peptide and / or
  • c) to one of the abovementioned sequences according to the invention selected from the group: SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61 and SEQ ID NO: 62 or homologous sequences thereof;
tie.

Beispiele: Examples:

Beispiel 1:Example 1:

Es wurden folgende vier D3-Dimere hergestellt:
D3D3: rprtrlhthrnrrprtrlhthrnr (SEQ ID NO:13)
D3nwnD3: rprtrlhthrnrnwnrprtrlhthrnr (SEQ ID NO:14)
doppel-D3-freie-Ntermini: (rprtrlhthrnr)2-PEG3 (SEQ ID NO:15)
doppel-D3-freie-Ctermini: PEG5-(rprtrlhthrnr)2 (SEQ ID NO:16)The following four D3 dimers were prepared:
D3D3: rprtrlhthrnrrprtrlhthrnr (SEQ ID NO: 13)
D3nwnD3: rprtrlhthrnrnwnrprtrlhthrnr (SEQ ID NO: 14)
double-D3-free-Ntermini: (rprtrlhthrnr) 2 -PEG3 (SEQ ID NO: 15)
double D3-free ctermini: PEG5- (rprtrlhthrnr) 2 (SEQ ID NO: 16)

Weiterhin wurden Dimere (über chemische Synthese bzw. Peptidsynthese) hergestellt, die aus D3 und D1 (Sequenz qshyrhispaqv, SEQ ID NO:6) bestehen oder D3 und V1, wobei V1 einer Variante des D1 mit Deletion der ersten Aminosäure am N-Terminus (Sequenz shyrhispaqk, SEQ ID NO:62)
D3D1
D3V1
V1D3Furthermore, dimers (via chemical synthesis or peptide synthesis) were prepared which consist of D3 and D1 (sequence qshyrhispaqv, SEQ ID NO: 6) or D3 and V1, where V1 of a variant of D1 with deletion of the first amino acid at the N-terminus ( Sequence shyrhispaqk, SEQ ID NO: 62)
D3D1
D3V1
V1D3

Beispiel 2:Example 2:

Thioflavin T-TestThioflavine T-test

Die im Beispiel 1 hergestellten D3-Dimere sowie ein D3-Monomer wurden in einem üblichen, dem Fachmann bekannten Thioflavin-T-(ThT)-Test verglichen. ThT ist ein Farbstoff, der bei Bindung an reguläre Fibrillen eine höhere Fluoreszenz besitzt und somit als Maß für die Fibrillierung dient. Die D3-Dimere reduzierten die A-beta-Fibrillierung viel effizienter als das D3-Monomer. Die Figur zeigt die Ergebnisse des ThT-Tests zur Analyse des Aggregationsverhaltens von A-Beta 1-42 in Anwesenheit von D3 bzw. D3-Multimeren. A-Beta-Pellets wurde durch Vorinkubation mit HFIP über Nacht und anschließender Evaporation mittels Vakuumzentrifuge hergestellt (222 μM Aβ in HFIP). A-beta-Pellets wurden in 250 μL PBS pH 7,4 (inkl. 10 μM ThT und 10 μM D3 bzw. D3-Multimer) resuspendiert und für eine 4-fach-Bestimmung aliquotiert. Die Fluoreszenz des ThT wurde bei λex 440 nm und λem = 490 nm im Fluoreszenzspektrometer gemessen.The D3 dimers prepared in Example 1 and a D3 monomer were compared in a conventional thioflavin T (ThT) test known to the person skilled in the art. ThT is a dye that has higher fluorescence when bound to regular fibrils and thus serves as a measure of fibrillation. The D3 dimers reduced A-beta fibrillation much more efficiently than the D3 monomer. The figure shows the results of the ThT assay for analyzing the aggregation behavior of A-beta 1-42 in the presence of D3 and D3 multimers, respectively. A-Beta pellets were prepared by preincubation with HFIP overnight and subsequent vacuum centrifuge evaporation (222 μM Aβ in HFIP). A beta pellets were resuspended in 250 μL PBS pH 7.4 (including 10 μM ThT and 10 μM D3 or D3 multimer) and aliquoted for a 4-fold determination. The fluorescence of the ThT was measured at λex 440 nm and λem = 490 nm in the fluorescence spectrometer.

Figure 00150001
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Beispiel 3: Example 3:

Die im Beispiel 1 hergestellten D3D1-Dimere sowie die D1- und D3-Monomere wurden in einem üblichen, dem Fachmann bekannten ThT-Test ChTThT-Test verglichen. Die D3D1-Dimere waren reduzierten die A-beta-Fibrillierung viel effizienter als das D3-Monomer. Die Figur zeigt die Ergebnisse des ThT-Tests zur Analyse des Aggregationsverhaltens von A-beta1-42 in Anwesenheit von D3 und D1 bzw. D3D1-Multimeren. A-beta wurde in HFIP über Nacht vorinkubiert (222 μM A-beta in HFIP). Anschließend wurden Aliquots à 13.5 μg hergestellt und das HFIP über Nacht abgedampft. A-beta-Pellets wurden in 270 μL PBS pH 7,4 (inkl. 10 μM ThT) resuspendiert und anschließend die entsprechende Konzentration D3 bzw D3D1-Multimer (5 μM, 10 μM, 50 μM bzw 100 μM) zugegeben, danach wurde für eine 5-fach-Bestimmung aliquotiert. Die Fluoreszenz des ThT wurde bei λex 440 nm und λem = 490 nm im Fluoreszenzspektrometer gemessen.The D3D1 dimers prepared in Example 1 and the D1 and D3 monomers were compared in a conventional ThT test ChTThT test known to the person skilled in the art. The D3D1 dimers were much more efficient at reducing A beta fibrillation than the D3 monomer. The figure shows the results of the ThT assay for analyzing the aggregation behavior of A-beta1-42 in the presence of D3 and D1 and D3D1 multimers, respectively. A-beta was pre-incubated in HFIP overnight (222 μM A-beta in HFIP). Subsequently aliquots of 13.5 μg were prepared and the HFIP was evaporated overnight. A-beta pellets were resuspended in 270 μL PBS pH 7.4 (including 10 μM ThT) and then the appropriate concentration D3 or D3D1 multimer (5 uM, 10 uM, 50 uM or 100 uM) was added, then was for a 5-fold determination aliquoted. The fluorescence of the ThT was measured at λex 440 nm and λem = 490 nm in the fluorescence spectrometer.

Figure 00160001
Figure 00160001

Beispiel 4:Example 4:

Die im Beispiel 1 hergestellten D3-Dimere sowie das D3-Monomer wurden mit Abeta1-42 vermischt und einer Dichtegradientenzentrifugation unterworfen. Die Größenverteilungen von A-beta in Lösung und A-beta-Peptid-Mischungen wurden dabei durch Sedimentationsanalyse auf einem Iodixanol-Gradienten (5–50%) untersucht. Die Mischungen enthielten 80 μM A-beta und 20 (D3) oder 10 (D3D3) μM Peptid. Nach der Zentrifugation wurden 15 Fraktionen von je 140 μl durch sequentielles Pipettieren von der Oberfläche gewonnen und mittels denaturierender Polyacrylamidgelelektrophorese (SDS-PAGE) und anschließender Silberfärbung analysiert. Die Ergebnisse zeigen, dass die Peptide den Gehalt an A-beta-Oligomeren signifikant reduzieren (Fraktionen 4–10), D3D3 zu dem untersuchten Zeitpunkt in einem weitaus höheren Maße als D3. Es entstehen große Aggregate, die in den Fraktionen 12–15 detektierbar sind. In weiteren Studien stellte sich heraus, dass D3-A-beta-Oligomere präzipitiert und in große, amorphe und untoxische Aggregate umwandelt ( Funke et al., ACS Chem. Neurosci. 2010 ).The D3 dimers prepared in Example 1 and the D3 monomer were mixed with Abeta1-42 and subjected to density gradient centrifugation. The size distributions of A-beta in solution and A-beta-peptide mixtures were investigated by sedimentation analysis on an iodixanol gradient (5-50%). The mixtures contained 80 μM A-beta and 20 (D3) or 10 (D3D3) μM peptide. After centrifugation, 15 fractions of 140 μl each were obtained by sequential pipetting from the surface and analyzed by denaturing polyacrylamide gel electrophoresis (SDS-PAGE) followed by silver staining. The results show that the peptides significantly reduce the content of A-beta oligomers (fractions 4-10), D3D3 at the time point studied to a much greater extent than D3. Large aggregates are formed which are detectable in fractions 12-15. Further studies have shown that D3-A-beta oligomers precipitate and convert into large, amorphous and non-toxic aggregates ( Funke et al., ACS Chem. Neurosci. 2010 ).

Figure 00170001
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Claims (21)

Polymer, enthaltend mindestens zwei Substanzen (Monomere), die an Amyloid-Beta-Oligomere binden.Polymer containing at least two substances (monomers) that bind to amyloid-beta-oligomers. Polymer nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die Monomere Peptide sind, die im Wesentlichen aus D-Aminosäuren bestehen oder aus Antikörpern oder Antikörperfragmenten, die an A-Beta binden.Polymer according to claim 1, characterized in that the monomers are peptides which consist essentially of D-amino acids or of antibodies or antibody fragments which bind to A-beta. Polymer nach einem der vorangehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass jedes Monomer, aus denen das Polymer aufgebaut ist, an ein Monomer und/oder Oligomer und/oder Fibrillen des Amyloid-Beta-Peptids mit einem Dissoziationskonstante (KD-Wert) von höchstens 500 μM, vorzugsweise höchstens 100 μM, bevorzugt höchstens 10 μM, besonders bevorzugt 6 μM, insbesondere höchstens 4 μM bindet.Polymer according to one of the preceding claims, characterized in that each monomer constituting the polymer is attached to a monomer and / or oligomer and / or fibrils of the amyloid beta-peptide having a dissociation constant (K D value) of at most 500 μM , preferably at most 100 uM, preferably at most 10 uM, particularly preferably 6 uM, in particular at most 4 uM binds. Polymer nach einem der vorangegangenen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass es 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder mehr Monomere enthält.Polymer according to one of the preceding claims, characterized in that it contains 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or more monomers. Polymer nach einem der vorangehenden Ansprüche, dass die Monomere ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus: SEQ ID NO:1, SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:19, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25, SEQ ID NO:26, SEQ ID NO:27, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:29, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:31, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:33, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:35, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37, SEQ ID NO:38, SEQ ID NO:39, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:43, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:47, SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:51, SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:53, SEQ ID NO:54, SEQ ID NO:55, SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57, SEQ ID NO:58, SEQ ID NO:59, SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61 oder SEQ ID NO:62 oder jede beliebige Kombination aus 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder mehr der oben beschriebenen MonomereA polymer according to any one of the preceding claims, wherein the monomers are selected from the group consisting of: SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61 or SEQ ID NO: 62 or any combination of 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or more of the monomers described above Polymer nach einem der vorangehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass es sich um einen Dimer aus zwei D3-Monomeren handelt.Polymer according to one of the preceding claims, characterized in that it is a dimer of two D3 monomers. Polymer nach einem der vorangehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass die Monomere kovalent oder nicht kovalent miteinander verknüpft sind.Polymer according to one of the preceding claims, characterized in that the monomers are covalently or non-covalently linked together. Polymer nach einem der vorangehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass die Monomere ohne Linker, also unmittelbar miteinander verknüpft, oder mit einer Linker-Gruppe miteinander verknüpft sind.Polymer according to one of the preceding claims, characterized in that the monomers without linker, that is directly linked together, or are linked together with a linker group. Polymer nach einem der vorangehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass die Monomere linear oder verzweigt miteinander verknüpft sind.Polymer according to one of the preceding claims, characterized in that the monomers are linearly or branched together. Polymer nach einem der vorangehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein Dendrimer handelt oder dass die Monomere mit einem Plattform-Molekül verknüpft sind oder in einer Kombination dieser Optionen verknüpft sindPolymer according to one of the preceding claims, characterized in that it is a dendrimer or that the monomers are linked to a platform molecule or are linked in a combination of these options Polymer nach einem der vorangehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass identische oder nicht identische Monomere enthält.Polymer according to one of the preceding claims, characterized in that it contains identical or non-identical monomers. Polymer dadurch gekennzeichnet, dass es Amyloid-Beta-Oligomere mit einer Dissoziationskonstante von höchstens 1 μM, bevorzugt 800, 600, 400, 200, 100, 10 nM, besonders bevorzugt 1.000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 100 pM, insbesondere bevorzugt höchstens 50 pM, am meisten bevorzugt höchstens 20 pM bindet.Polymer characterized in that it contains amyloid-beta-oligomers having a dissociation constant of at most 1 μM, preferably 800, 600, 400, 200, 100, 10 nM, particularly preferably 1,000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300 , 200, 100 pM, more preferably at most 50 pM, most preferably at most 20 pM. Polymer nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Verwendung in der Medizin.Polymer according to any one of the preceding claims for use in medicine. Polymer nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Behandlung von Morbus Alzheimer.Polymer according to one of the preceding claims for the treatment of Alzheimer's disease. KIT enthaltend ein Polymer nach einem der Ansprüche 1–14.KIT containing a polymer according to any one of claims 1-14. Sonde enthaltend ein Polymer nach einem der Ansprüche 1–14.A probe containing a polymer according to any one of claims 1-14. Zusammensetzung, enthaltend ein Polymer nach einem der Ansprüche 1–14, bevorzugt zur Behandlung von Morbus Alzheimer. A composition containing a polymer according to any one of claims 1-14, preferably for the treatment of Alzheimer's disease. Verfahren zur Herstellung des Polymers nach einem der Ansprüche 1–16 dadurch gekennzeichnet, dass ein Peptid-Synthese-Verfahren oder eine organische Synthese-Methode für low-molecular-weight compounds. verwendet wird oder das Polymer über die rekombinante Herstellung von Proteinen hergestellt wird.A process for the preparation of the polymer according to any one of claims 1-16, characterized in that a peptide synthesis method or an organic synthesis method for low-molecular-weight compounds. is used or the polymer is prepared via the recombinant production of proteins. Verwendung des Polymers nach einem der Ansprüche 1–17 als Sonde zur Identifizierung, qualitativen und/oder quantitativen Bestimmung von Amyloid-Beta-Oligomeren.Use of the polymer according to any one of claims 1-17 as a probe for the identification, qualitative and / or quantitative determination of amyloid beta oligomers. Verwendung des Polymers nach einem der Ansprüche 1–18 zur Verhinderung von Amyloid-Beta-Oligomeren.Use of the polymer of any one of claims 1-18 for preventing amyloid beta oligomers. Verwendung der Polymere nach einem der Ansprüche 1–19 nicht toxischen Polymer-Amyloid-Beta-Oligomer-Komplexen.Use of the polymers according to any one of claims 1-19 non-toxic polymer amyloid-beta-oligomer complexes.
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