SUBSTITUIERTE BENZAMIDES, DEREN HERSTELLUNG UND ANWENDUNG ALS INHIBITOREN VON CYSTEIN-PROTEASENSUBSTITUTED BENZAMIDES, THEIR PRODUCTION AND USE AS INHIBITORS OF CYSTEIN PROTEASES
Beschreibungdescription
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Benzamide, die Inhibitoren von Enzymen, insbesondere Cystein-Proteasen, wie Calpain (= Calcium dependant cysteine proteases) und dessen Isoenzyme und Cathepsine, zum Beispiel B und L, darstellen.The present invention relates to novel benzamides which are inhibitors of enzymes, in particular cysteine proteases, such as calpain (= calcium-dependent cysteine proteases) and its isoenzymes and cathepsins, for example B and L.
Calpaine stellen intrazelluläre, proteolytische Enzyme aus der Gruppe der sogenannten Cystein-Proteasen dar und werden in vielen Zellen gefunden. Calpaine werden durch erhöhte Kalziumkonzentration aktiviert, wobei man zwischen Calpain I oder μ-Calpain, das durch μ-molare Konzentrationen von Calzium-Ionen aktiviert wird, und Calpain II oder m-Calpain, das durch m-molare Konzentrationen von Kalzium-Ionen, aktiviert wird, unterscheidet (P. Johnson, Int . J. Biochem. 1990, 22 (8) , 811-22). Heute werden noch weitere Calpain-Isoenzyme postuliert (K. , Suzuki et al . , Biol . Chem . Hoppe-Seyler, 1995, 376 (9) , 523-9 ) .Calpains are intracellular, proteolytic enzymes from the group of so-called cysteine proteases and are found in many cells. Calpains are activated by increased calcium concentration, with activation between Calpain I or μ-calpain, which is activated by μ-molar concentrations of calcium ions, and Calpain II or m-calpain, which is activated by m-molar concentrations of calcium ions is distinguished (P. Johnson, Int. J. Biochem. 1990, 22 (8), 811-22). Further Calpain isoenzymes are postulated today (K., Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376 (9), 523-9).
Man vermutet, daß Calpaine in verschiedenen physiologischen Prozessen eine wichtige Rolle spielen. Dazu gehören Spaltungen von regulatorischen Proteinen wie Protein-Kinase C, Cytoskelett- Proteine wie MAP 2 und Spektrin, Muskelproteine, Proteinabbau in rheumatoider Arthritis, Proteine bei der Aktivierung von Plättchen, Neuropeptid-Metabolismus, Proteine in der Mitose und weitere, die in. M.J. Barrett et al., Life Sei . 1991, 48, 1659-69 und K.K. Wang et al . , Trends in Pharmacol . Sei . , 1994, 15, 412-9 aufgeführt sind.It is believed that calpains play an important role in various physiological processes. These include cleavages of regulatory proteins such as protein kinase C, cytoskeletal proteins such as MAP 2 and spectrin, muscle proteins, protein degradation in rheumatoid arthritis, proteins in the activation of platelets, neuropeptide metabolism, proteins in mitosis and others that are described in .M.J. Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, 1659-69 and K.K. Wang et al. , Trends in Pharmacol. Be . , 1994, 15, 412-9.
Bei verschiedenen pathophysiologischen Prozessen wurden erhöhte Calpain-Spiegel gemessen, zum Beispiel: Ischämien des Herzens (z.B. Herzinfarkt), der Niere oder des Zentralnervensystems (z.B. "Stroke"), Entzündungen, Muskeldystrophien, Katarakten der Augen, Verletzungen des Zentralnervensystems (z.B. Trauma), Alzheimer Krankheit usw. (siehe K.K. Wang, oben). Man vermutet einen Zusammenhang dieser Krankheiten mit erhöhten und anhaltenden intrazellulären Kalziumspiegeln. Dadurch werden Kalzium-abhängige Prozesse überaktiviert und unterliegen nicht mehr der physiologischen Regelung. Dementsprechend kann eine Überaktivierung von Calpainen auch pathophysiologische Prozesse auslösen.Elevated calpain levels were measured in various pathophysiological processes, for example: ischemia of the heart (e.g. heart attack), the kidney or the central nervous system (e.g. "stroke"), inflammation, muscular dystrophies, eye cataracts, injuries to the central nervous system (e.g. trauma), Alzheimer's disease, etc. (see KK Wang, above). It is suspected that these diseases are associated with increased and persistent intracellular calcium levels. As a result, calcium-dependent processes are overactivated and are no longer subject to physiological regulation. Accordingly, overactivation of calpains can also trigger pathophysiological processes.
Daher wurde postuliert, daß Inhibitoren der Calpain-Enzyme für die Behandlung dieser Krankheiten nützlich sein können. Verschiedene Untersuchungen bestätigen dies. So haben Seung-Chyul Hong et al . , Strome 1994, 25 (3) , 663-9 und R.T. Bartus et al . ,
Neurological Res . 1995, 17, 249-58 eine neuroprotektive Wirkung von Calpain-Inhibitoren in akuten neurodegenerativen Störungen oder Ischämien, wie sie nach Hirnschlag auftreten, gezeigt. Ebenso nach experimentellen Gehirntraumata verbesserten Calpain- Inhibitoren die Erholung der auftretenden Gedächtnisleistungs- defizite und neuromotrisehen Störungen (K.E. Saatman et al. Proc . Natl . Acad. Sei . USA, 1996, 53,3428-3433). C.L. Edelstein et al., Proc. Natl . Acad. Sei . USA, 1995, 92, 7662-6, fand eine protektive Wirkung von Calpain-Inhibitoren auf durch Hypoxie geschädigten Nieren. Yoshida, Ken Ischi et al., Jap . Circ . J. 1995, 59 (1) , 40-8, konnten günstige Effekte von Calpain- Inhibitoren nach cardialen Schädigungen aufzeigen, die durch Ischämie oder Reperfusion erzeugt wurden. Da Calpain-Inhibitoren die Freisetzung von dem ß-AP4-Protein hemmen, wurde eine poten- tielle Anwendung als Therapeutikum der Alzheimer Krankheit vorgeschlagen (J. Higaki et al . , Neuron, 1995, 14 , 651-59). Die Freisetzung von Interleukin-lα wird ebenfalls durch Calpain- Inhibitoren gehemmt (N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6 (6) , 597-601) . Weiterhin wurde gefunden, daß Calpain-Inhibitoren cytotoxische Effekte an Tumorzellen zeigen (E. Shiba et al. 20th Meeting Int . Ass . Breast Cancer Res . , Sendai Jp, 1994, 25. bis 28. Sept., Int . J. Oncol . 5 (Suppl . ) , 1994, 381). Weitere mögliche Anwendungen von Calpain-Inhibitoren sind in K.K. Wang, Trends in Pharmacol . Sei . , 1994, 15, 412-8, auf- geführt.Therefore, it has been postulated that inhibitors of calpain enzymes can be useful in the treatment of these diseases. Various studies confirm this. For example, Seung-Chyul Hong et al. , Strome 1994, 25 (3), 663-9 and RT Bartus et al. . Neurological Res. 1995, 17, 249-58 demonstrated a neuroprotective effect of calpain inhibitors in acute neurodegenerative disorders or ischemia, such as occur after a stroke. Likewise after experimental brain trauma, calpain inhibitors improved the recovery of memory deficits and neuromotrisis disorders (KE Saatman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 53,3428-3433). CL Edelstein et al., Proc. Natl. Acad. Be . USA, 1995, 92, 7662-6, found a protective effect of calpain inhibitors on kidneys damaged by hypoxia. Yoshida, Ken Ischi et al., Jap. Circ. J. 1995, 59 (1), 40-8, were able to show beneficial effects of calpain inhibitors after cardiac damage caused by ischemia or reperfusion. Since calpain inhibitors inhibit the release of the β-AP4 protein, potential use as a therapeutic agent for Alzheimer's disease has been proposed (J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, 651-59). The release of interleukin-lα is also inhibited by calpain inhibitors (N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6 (6), 597-601). Furthermore, it has been found that calpain inhibitors show cytotoxic effects on tumor cells (E. Shiba et al. 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25th to 28th Sept., Int. J. Oncol. 5 (Suppl.), 1994, 381). Further possible uses of calpain inhibitors are in KK Wang, Trends in Pharmacol. Be . , 1994, 15, 412-8.
Calpain-Inhibitoren sind in der Literatur bereits beschrieben worden. Überwiegend sind dies jedoch peptidische Inhibitoren. Viele bekannte reversible Inhibitoren von Cystein-Proteasen - wie Calpain stellen allerdings peptidische Aldehyde dar, insbesondere dipeptidische und tripepidische Aldehyde wie zum Beispiel Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S. Mehdi , Trends in Biol . Sei . 1991, 16, 150-3) . Unter physiologischen Bedingungen haben peptidische Aldehyde den Nachteil, daß sie auf Grund der großen Reaktivität häufig instabil sind, schnell metabolisiert werden können und zu unspezifischen Reaktionen neigen, die die Ursache von, toxischen Effekten sein können (J.A. Fehrentz und B. Castro, Synthesis 1983, 676-78) .Calpain inhibitors have already been described in the literature. However, these are predominantly peptide inhibitors. Many known reversible inhibitors of cysteine proteases - like calpain, however, are peptide aldehydes, in particular dipeptide and tripepidic aldehydes such as, for example, Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S. Mehdi, Trends in Biol. Sei. 1991, 16 , 150-3). Under physiological conditions, peptidic aldehydes have the disadvantage that, owing to their great reactivity, they are often unstable, can be metabolized quickly and tend to have non-specific reactions which can be the cause of toxic effects (JA Fehrentz and B. Castro, Synthesis 1983, 676-78).
Peptidische Keton-Derivate sind ebenfalls Inhibitoren vonPeptide ketone derivatives are also inhibitors of
Cystein-Proteasen, insbesondere Calpaine. So sind zum Beispiel bei Serin-Proteasen Keton-Derivate als Inhibitoren bekannt, wobei die Keto-Gruppe von einer elektronenziehenden Gruppe wie CF3 aktiviert wird. Bei Cystein-Proteasen sind Derivate mit durch CF3 oder ähnlichen Gruppen aktivierte Ketone wenig oder nicht wirksam (M.R. Angelastro et al . , J. Med . Chem. 1990, 33 , 11-13). Bei Calpain konnten bisher nur Keton-Derivate, bei denen einerseits
α-ständige Abgangsgruppen eine irreversible Hemmung verursachen und andererseits ein Carbonsäure-Derivat die Keto-Gruppe aktiviert, als gut wirksame Inhibitoren gefunden werden (siehe M.R. Angelastro et al., siehe oben; WO 92/11850; WO 92,12140; 5 WO 94/00095 und WO 95/00535) . Jedoch leiten sich viele dieser Inhibitoren von Peptiden ab (Zhaozhao Li et al . , J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80; S.L. Harbenson et al . , J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29 und siehe oben M.R. Angelastro et al . ) .Cysteine proteases, especially calpains. For example, ketone derivatives are known as inhibitors in the case of serine proteases, the keto group being activated by an electron-withdrawing group such as CF 3 . In the case of cysteine proteases, derivatives with ketones activated by CF 3 or similar groups are little or not effective (MR Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13). With Calpain, only ketone derivatives have been available so far, for which on the one hand α-leaving groups cause irreversible inhibition and, on the other hand, a carboxylic acid derivative activates the keto group when well-effective inhibitors are found (see MR Angelastro et al., see above; WO 92/11850; WO 92,12140; 5 WO 94 / 00095 and WO 95/00535). However, many of these inhibitors are derived from peptides (Zhaozhao Li et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80; SL Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29 and see above MR Angelastro et al.).
10 Keton-Derivate, die eine Hetero-Gruppe in α-Stellung tragen, sind auch als Calpain-Inhibitoen beschrieben worden. So sind Schwefel-Derivate (s. EP 603873) und Sauerstoff-Derivate bekannt (s. WO 95/15749 und R.E. Dolle et al . , J. Med . Chem. 1995, 38, 220-222) , in denen diese Heteroatome in α-Stellung zum Keton10 ketone derivatives which have a hetero group in the α-position have also been described as calpain inhibitors. Sulfur derivatives (see EP 603873) and oxygen derivatives are known (see WO 95/15749 and RE Dolle et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 220-222) in which these heteroatoms are described in α position to the ketone
15 stehen. Ketone, die in α-Stellung eine Amino oder Amido-Gruppe tragen sind ebenfalls bekannt, jedoch zumeist in von Peptiden abgeleitete Strukturen. So sind in EP 603873 α-Amino-Reste, die einen Heterocyclus tragen, erwähnt worden. α-Amide sind ebenfalls mehrfach beschrieben worden: D.L. Flynn et al. J. Am. Chem. Soc.15 stand. Ketones which carry an amino or amido group in the α-position are also known, but mostly in structures derived from peptides. Thus, in EP 603873, α-amino residues bearing a heterocycle have been mentioned. α-Amides have also been described several times: D.L. Flynn et al. J. Am. Chem. Soc.
20 1997, 119, 4874-4881; S. Natarajan et al., J. Enzym. Inhib. 1988, 2, 91-97; J.D. Godfrey et al., J. Org. Chem. 1986, 51 , 3073-3075; GB 2170200; EP 159156; EP 132304; US 4470973 und JP 59033260. Zumeist sind die dort beschriebenen Derivate am Amid-Rest durch weitere Aminosäure-Derivate substituiert. Aber ebenfalls das Amid20 1997, 119, 4874-4881; S. Natarajan et al., J. Enzym. Inhib. 1988, 2, 91-97; J.D. Godfrey et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 3073-3075; GB 2170200; EP 159156; EP 132304; US 4470973 and JP 59033260. Most of the derivatives described there are substituted on the amide residue by further amino acid derivatives. But also the amide
2525
30
wurde von D.L. Flynn et al. (s. oben) beschrieben. Allerdings sind keine Derivate aufgeführt, bei denen die Benzamid-Gruppe einen Substituenten trägt. Weiterhin sind die meisten Verbindungen30th was developed by DL Flynn et al. (see above). However, no derivatives are listed in which the benzamide group has a substituent. Furthermore, most of the connections
35 als Inhibitoren des Angiotensin Converting Enzyms postuliert worden.35 have been postulated as inhibitors of the angiotensin converting enzyme.
Ein analoges Sulfonamid, jedoch wieder ohne Substitution am Benzamid-Fragment, ist in R.F. Meyer et al., J. Med. Chem. 1982, 25, 996-996 auch als Inhibitor des Angiotensin Converting EnzymsAn analogous sulfonamide, but again without substitution on the benzamide fragment, is described in R.F. Meyer et al., J. Med. Chem. 1982, 25, 996-996 also as an inhibitor of the angiotensin converting enzyme
40 beschrieben worden. In JP 06035142 (CA 121, 267626) wurden40 has been described. In JP 06035142 (CA 121, 267626)
Benzamid-Derivate analog zur allgemeinen Struktur I als photo- graphisches Material beschrieben, wobei jedoch in R1 Heterocyclen wie Hydantoine oder andere für Oxidationsreaktionen empfindliche Gruppen stehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Substitutionen am Benzamid und in α-Stellung zur Keto- Gruppe wichtige Rollen spielen, wobei in α-Stellung eine Amido- oder Sulfonamido-Gruppe steht, sind bisher nicht beschrieben worden und demnach neu .Benzamide derivatives are described as a photographic material analogous to general structure I, but in R 1 there are heterocycles such as hydantoins or other groups sensitive to oxidation reactions. The compounds of the general formula I according to the invention in which the substitutions on the benzamide and in the α-position to the keto group play important roles, with an amido or sulfonamido group in the α-position have not been described to date and are therefore new.
In einer Reihe von Therapien wie Schlaganfall werden die Wirkstoffe intravenös zum Beispiel als Infusionslösung appliziert. Dazu ist es notwendig Substanzen, hier Calpain-Inhibitoren, zur Verfügung zu haben, die ausreichende Wasserlöslichkeit aufweisen, so daß eine Infusionslösung hergestellt werden kann. Viele der beschriebenen Calpain-Inhibitoren haben jedoch den Nachteil, daß sie nur geringe oder keine Wasserlöslichkeit zeigen und somit nicht für eine intravenöse Applikation in Frage kommen. Derartige Wirks offe können nur mit Hilfsstoffen, die die Wasserlöslichkeit vermitteln sollen, appliziert werden (vgl. R.T. Bartus et al . J. Cereb . Blood Flow Metab . 1994, 14 , 537-544) . Diese Hilfsstoffe, zum Beispiel Polyethylenglykol, haben aber häufig Begleiteffekte oder sind sogar unverträglich. Ein nicht- peptidischer Calpain-Inhibitor, der also ohne Hilfsstoffe wasser- löslich ist, hätte somit einen großen Vorteil. Solche Inhibitoren sind bisher kaum beschrieben worden und würden damit besondere Vorteile zeigen.In a number of therapies such as stroke, the active ingredients are administered intravenously, for example as an infusion solution. For this purpose it is necessary to have available substances, here calpain inhibitors, which have sufficient water solubility so that an infusion solution can be prepared. However, many of the calpain inhibitors described have the disadvantage that they show little or no water solubility and are therefore not suitable for intravenous administration. Such active substances can only be applied with auxiliaries which are intended to impart water solubility (cf. R.T. Bartus et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994, 14, 537-544). However, these additives, for example polyethylene glycol, often have side effects or are even incompatible. A non-peptide calpain inhibitor, which is therefore water-soluble without auxiliary substances, would have a great advantage. Such inhibitors have hardly been described so far and would therefore show particular advantages.
In der vorliegenden Erfindung werden Benzamid-Derivate beschrieben. Diese Verbindungen sind neu und eine Reihe vonBenzamide derivatives are described in the present invention. These connections are new and a number of
Derivaten zeigen überraschenderweise die Möglichkeit auf, durch Einbau von rigiden strukturellen Fragmenten potente nicht- peptidische Inhibitoren von Cystein-Proteasen, wie z.B. Calpain, zu erhalten. Weiterhin sind bei den vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, die alle mindestens ein aliphatischen Amin-Rest tragen Salz-Bindungen mit Säuren möglich. Dies führt zu einer verbesserten Wasserlöslichkeit und damit zeigen die Verbindungen das gewünschte Profil für eine intravenöse Applikation, wie sie zum Beispiel bei der Schlaganfall-Therapie erforderlich ist.Derivatives surprisingly show the possibility of incorporating rigid structural fragments into potent non-peptide inhibitors of cysteine proteases, e.g. Calpain. Furthermore, salt bonds with acids are possible in the present compounds of the general formula I, which all carry at least one aliphatic amine radical. This leads to an improved solubility in water and thus the compounds show the desired profile for intravenous application, as is required, for example, in stroke therapy.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Benzamide der allgemeinen Formel IThe present invention relates to substituted benzamides of the general formula I.
(I)
und ihre tautomeren Formen, möglichen enantiomeren und diastereomeren Formen, E- und Z-Formen, sowie mögliche physiologisch verträgliche Salze, worin die Variablen folgende Bedeutung haben:(I) and their tautomeric forms, possible enantiomeric and diastereomeric forms, E and Z forms, as well as possible physiologically acceptable salts, in which the variables have the following meaning:
R1 -Cχ-C6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, wobei eines der C- Atome in dieser Kette mit einem Phenyl-Ring, Cyclohexyl-Ring, Indolyl-Ring und einer SCH3-Gruppe substituiert sein kann und der Phenyl-Ring seinerseits noch mit mit maximal zwei Resten R4 substituiert ist, wobei R4 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, ver- zweigt oder unverzweigt, -0-Cι-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J,R 1 -Cχ-C 6 alkyl, branched or unbranched, it being possible for one of the C atoms in this chain to be substituted by a phenyl ring, cyclohexyl ring, indolyl ring and a SCH 3 group and the phenyl ring for its part is also substituted with a maximum of two radicals R 4 , where R 4 is hydrogen, -CC 4 -alkyl, branched or unbranched, -0--C 4 -alkyl, OH, Cl, F, Br, J,
CF3, N02, NH2, CN, COOK, COO-Cι-C4-Alkyl , NHCO-Cι-C4-Alkyl , undCF 3 , N0 2 , NH 2 , CN, COOK, COO -CC 4 alkyl, NHCO -CC 4 alkyl, and
R2 NR5CO-R6 und NHR5S02-R6 sein kann undR 2 can be NR 5 CO-R 6 and NHR 5 S0 2 -R 6 and
R3 Chlor, Brom, Fluor, Cι-C6-Alkyl, NHCO-C1-C4-Alkyl,R 3 chlorine, bromine, fluorine, -CC 6 alkyl, NHCO-C 1 -C 4 alkyl,
NHS02-Cι-C4-Alkyl, N02, -0-Cι-C4-Alkyl, CN, COOH, CONH2 , COO- Cι-C4-Alkyl, S02-C1-C4-Alkyl, -S02Ph, S02NH-Cι-C4- Alkyl, Jod, S02NH2 und NH2 bedeutet, undNHS0 2 -C-C 4 -alkyl, N0 2 , -0-Cι-C 4 -alkyl, CN, COOH, CONH 2 , COO- -Cι-C 4 -alkyl, S0 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S0 2 Ph, S0 2 NH -C -C 4 - alkyl, iodine, S0 2 NH 2 and NH 2 means, and
A aromatische Ringe und heteroaromatische Ringe wie Naphthyl, Chinolinyl, Chinoxalyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, China - zolyl, Phenyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Py- ridazyl bedeuten kann, wobei die Ringe noch mit mit R9 und bis zu 2 Resten R8 substituiert sein können, undA can mean aromatic rings and heteroaromatic rings such as naphthyl, quinolinyl, quinoxalyl, benzimidazolyl, benzothienyl, chinazolyl, phenyl, thienyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl and pyridazyl, the rings also having R 9 and up to 2 radicals R 8 can be substituted, and
B eine Bindung, -(CH2)m-, - (CH2)m-0- (CH2) σ- , -(CH2)0-S-(CH2)m-,B is a bond, - (CH 2 ) m -, - (CH 2 ) m -0- (CH 2 ) σ -, - (CH 2 ) 0 -S- (CH 2 ) m -,
-(CH2)o-S0-(CH2)m-, -(CH2)o-S02-(CH2)m-, -CH=CH-, -CsC- -C0-CH=CH- ,- (CH 2 ) o -S0- (CH 2 ) m -, - (CH 2 ) o -S0 2 - (CH 2 ) m -, -CH = CH-, -CsC- -C0-CH = CH-,
- (CH2) o-C0- (CH2 ) m- , - (CH2 ) m-NHCO- (CH2 ) 0- , -(CH2 ) m- C0NH-(CH2)o- -(CH2)m -NHS02-(CH2)o-, -NH-CO-CH=CH-,- (CH 2 ) o -C0- (CH 2 ) m -, - (CH 2 ) m -NHCO- (CH 2 ) 0 -, - ( CH 2 ) m - C0NH- (CH 2 ) o - - (CH 2 ) m -NHS0 2 - (CH 2 ) o -, -NH-CO-CH = CH-,
-(CH2 ) m- S02NH-(CH2)o--- (CH 2 ) m - S0 2 NH- (CH 2 ) o -
A-B zusammen auchA-B together too
R5 Wasserstoff und Cι-C -Alkyl und R 5 is hydrogen and -CC alkyl and
R6 Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl, Ci-Cß-Alkyl, geradlinig oder verzweigt, bedeutet, wobei ein C-Atom in der Kette mit einem Phenylring substituiert sein kann, der selbst noch mit einem oder zwei Resten R4 substituiert sein kann, undR 6 signifies hydrogen, phenyl, naphthyl, Ci-C ß- alkyl, straight or branched, where a carbon atom in the chain can be substituted with a phenyl ring, which itself can also be substituted with one or two radicals R 4 , and
R8 Wasserstoff, Cι-C-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, -0-Cι-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-Cι-C4-Alkyl, -NHCO-Cι-C4-Alkyl, Phenyl, NHCO- Phenyl, -NHS02-C1-C4-Alkyl, -NHS02-Phenyl, -S02-Cι-C4- Alkyl, Pyridin und S02-Phenyl bedeuten kannR 8 is hydrogen, -CC alkyl, branched or unbranched, -0 -CC 4 alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF 3 , N0 2 , NH 2 , CN, COOH, COO-Cι -C 4 alkyl, -NHCO-Cι-C 4 alkyl, phenyl, NHCO-phenyl, -NHS0 2 -C 1 -C 4 alkyl, -NHS0 2 -phenyl, -S0 2 -Cι-C 4 - alkyl , Pyridine and S0 2 -phenyl can mean
R9 Wasserstoff, -CHR14- (CH2)p-R12 , wobei R12 Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Hexahydroazepin, HomopiperazinR 9 is hydrogen, -CHR 14 - (CH 2 ) p -R 12 , where R 12 is pyrrolidine, morpholine, piperidine, hexahydroazepine, homopiperazine
^CH, ) 1 - 2 ^ CH,) 1-2
-NR10R13 und — N N — Rio v_y und R10 -Ci-Cε-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, und der noch einen Phenyl-Ring tragen kann, der seinerseits mit mit maximal zwei Resten R11 substituiert ist, wobei R11 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, -0-Cι-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, C00-Cι-C4-Alkyl , NHCO- C1-C4-Alkyl, -NHS02-C1-C4-Alkyl und -S02-Cι-C4-Alkyl bedeutet; und-NR 10 R 13 and - NN - Rio v_y and R 10 -Ci-Cε-alkyl, branched or unbranched, and which can also carry a phenyl ring which in turn is substituted with a maximum of two R 11 radicals, where R 11 Hydrogen, -CC 4 alkyl, branched or unbranched, -0 -CC 4 alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF 3 , N0 2 , NH 2 , CN, COOH, C00-Cι- C 4 alkyl, NHCO- C 1 -C 4 alkyl, -NHS0 2 -C 1 -C 4 alkyl and -S0 2 -Cι-C 4 alkyl; and
R13 Wasserstoff und Cι-C6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, bedeutet undR 13 is hydrogen and -CC 6 alkyl, branched or unbranched, means and
n,p unabhängig voneinander eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, undn, p independently of one another denotes a number 0, 1 or 2, and
m,o unabhängig voneinander eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet.m, o independently of one another means a number 0, 1, 2, 3 or 4.
Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denenPreferred are the compounds of general formula I in which
A Phenyl und Naphthyl bedeutet, die noch mit R9 substituiert sein können, undA denotes phenyl and naphthyl, which may also be substituted by R 9 , and
B -S02NH-, -CH=CH-, eine Bindung, und -C≡C- bedeutet undB means -S0 2 NH-, -CH = CH-, a bond, and -C≡C- and
R1 Ethyl, Propyl , Butyl und BenzylR 1 is ethyl, propyl, butyl and benzyl
R2 NH-S02-R6 und NH-CO-R6 bedeutet und
R3 Wasserstoff und COOH bedeutet undR 2 means NH-S0 2 -R 6 and NH-CO-R 6 and R 3 is hydrogen and COOH and
R6 Cι-C4-Alkyl, verzweigt und unverzweigt, und Phenyl bedeutet und R9 Wasserstoff, -(CH2)-R12 , wobei R12 Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin,R 6 -CC 4 alkyl, branched and unbranched, and phenyl and R 9 is hydrogen, - (CH 2 ) -R 12 , where R 12 is pyrrolidine, morpholine, piperidine,
-NR10R13 und —N N—Rio-NR 10 R 13 and —NN — Rio
und R10 -Ci-Cβ-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, undand R 10 -Ci-Cβ-alkyl, branched or unbranched, and
R13 Cχ-C-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, bedeutet kann.R 13 Cχ-C-alkyl, branched or unbranched, can mean.
Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denenThe compounds of the general formula I in which
A Phenyl bedeutet, der noch mit R9 substituiert sein kann, undA is phenyl, which may also be substituted by R 9 , and
B -CH=CH-, bedeutet und der Rest B in ortho-Stellung zum Benz - amid der allgemeinen Formel I steht, undB denotes -CH = CH-, and the radical B is ortho to the benzamide of the general formula I, and
R1 Butyl und BenzylR 1 butyl and benzyl
R2 NH-S02-R6 bedeutet undR 2 denotes NH-S0 2 -R 6 and
R3 Wasserstoff bedeutet undR 3 is hydrogen and
R6 Cι-C4-Alkyl, verzweigt und unverzweigt, und Phenyl bedeutet undR 6 -C-C 4 alkyl, branched and unbranched, and phenyl means and
R9 Wasserstoff, -(CH2)-R12 , wobei R12 Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin,R 9 is hydrogen, - (CH 2 ) -R 12 , where R 12 is pyrrolidine, morpholine, piperidine,
-NR10R13 und —N N—Rio-NR 10 R 13 and —NN — Rio
und R10 -Cι-C6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, undand R 10 -Cι-C 6 alkyl, branched or unbranched, and
R13 Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt,R 13 -CC 4 alkyl, branched or unbranched,
R14 Wasserstoff, Methyl, Ethyl bedeuten kann.R 14 can denote hydrogen, methyl, ethyl.
Die Verbindungen der Formel I können als Racemate, als enantio- merenreine Verbindungen oder als Diastereomere eingesetzt werden. Werden enantiomerenreine Verbindungen gewünscht, kann man diese beispielsweise dadurch erhalten, daß man mit einer geeigneten optisch aktiven Base oder Säure eine klassische Racematspaltung
mit den Verbindungen der Formel I oder ihren Zwischenprodukten durchführt. Andererseits können die enantiomeren Verbindungen ebenfalls durch Einsatz von kommerziell erwerbbaren Verbindungen, zum Beispiel optisch aktive Aminosäuren wie Phenylalanin, Trypto- phan und Tyrosin, hergestellt werden.The compounds of the formula I can be used as racemates, as enantiomerically pure compounds or as diastereomers. If enantiomerically pure compounds are desired, these can be obtained, for example, by classical resolution using a suitable optically active base or acid with the compounds of formula I or their intermediates. On the other hand, the enantiomeric compounds can also be produced by using commercially available compounds, for example optically active amino acids such as phenylalanine, tryptophan and tyrosine.
Gegenstand der Erfindung sind auch zu Verbindungen der Formel I mesomere oder tautomere Verbindungen, beispielsweise solche, bei denen die Ketogruppe der Formel I als Enol-Tautomeres vorliegt.The invention also relates to compounds of the formula I which are mesomeric or tautomeric, for example those in which the keto group of the formula I is present as an enol tautomer.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen I, die sich durch Umsatz von Verbindungen I mit einer geeigneten Säure oder Base erhalten lassen. Geeignete Säuren und Basen sind zum Beispiel in Fort- schritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhäuser Verlag, Bd. 10, S. 224-285, aufgelistet. Dazu zählen zum Beispiel Salzsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumar- säure usw. bzw. Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, . Kaliumhydroxid und Tris.The invention further relates to the physiologically tolerable salts of the compounds I, which can be obtained by reacting compounds I with a suitable acid or base. Suitable acids and bases are listed, for example, in Progress in Pharmaceutical Research, 1966, Birkhäuser Verlag, Vol. 10, pp. 224-285. These include, for example, hydrochloric acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, formic acid, maleic acid, fumaric acid etc. or sodium hydroxide, lithium hydroxide,. Potassium hydroxide and tris.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden, die im Folgenden beschrieben werden (s. Schema 1) .The compounds of general formula I according to the invention can be prepared in various ways, which are described below (see Scheme 1).
Eine Benzoesäure II, die gegebenenfalls einfach aus analogen Estern durch Hydrolyse mit Säuren, wie Salzsäure oder Basen wie Lithiumhyάroxid oder Natronlauge, in wäßrigen Lösungen oder Wasser-Lösungsmittel-Gemischen, wie Wasser-Alkohole oder Wasser- Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, bis maximal der Siedetemperatur des Lösungsmittels, werden mit entsprechenden Aminoalkoholen III zu den Benzamiden IV umgesetzt. Dabei benutzt man übliche Peptid-Kupplungs-Methoden, die entweder im C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations , VCH Publisher, 1989, Seite 972f . oder im Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., E5, Kap. V aufgeführt sind. Bevorzugt arbeitet man mit "aktivierten" Säurederivaten von II, wobei die Säuregruppe COOH in eine Gruppe COL überführt wird. L stellt eine Abgangsgruppe wie zum Beispiel Cl , Imidazol und N-Hydroxy- benzotriazol dar. Diese aktivierte Säure wird anschließend mit Aminen zu den Amiden IV umgesetzt. Die Reaktion erfolgt in wasserfreien, inerten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid bei Temperaturen von -20 bis +40°C.
Die Aminoalkohole III werden aus analogen Alkoholen VII (allgemeine Synthesemethode siehe: J.C. Barrish et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 1758-1768) hergestellt. Dabei wird VII, analog wie oben, mit Säuren bzw. Sulfonsäuren zu den entsprechenden Amiden bzw. Sulfonamiden VIII umgesetzt. Die Schutzgruppe Z, die in der Regel BOC oder Cbz darstellt, werden anschließend abgespalten. Dabei benutzt man übliche Prozeduren, zum Beispiel bei BOC Säuren, wie Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, in Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Gemischen aus Wasser und Alkoholen bzw. Tetrahydrofuran.A benzoic acid II, which is simply obtained from analogous esters by hydrolysis with acids, such as hydrochloric acid or bases such as lithium hydroxide or sodium hydroxide solution, in aqueous solutions or water-solvent mixtures, such as water-alcohols or water-tetrahydrofuran, at room temperature or elevated temperature until a maximum of the boiling point of the solvent are reacted with the corresponding amino alcohols III to give the benzamides IV. Common peptide coupling methods are used, either in CR Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, page 972f. or in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, 4th ed., E5, chap. V are listed. It is preferred to work with "activated" acid derivatives of II, the acid group COOH being converted into a group COL. L represents a leaving group such as Cl, imidazole and N-hydroxybenzotriazole. This activated acid is then reacted with amines to give the amides IV. The reaction takes place in anhydrous, inert solvents such as methylene chloride, tetrahydrofuran and dimethylformamide at temperatures from -20 to + 40 ° C. The amino alcohols III are prepared from analog alcohols VII (general synthesis method see: JC Barrish et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 1758-1768). VII, analogously to the above, is reacted with acids or sulfonic acids to give the corresponding amides or sulfonamides VIII. The protective group Z, which is usually BOC or Cbz, is then split off. Customary procedures are used, for example for BOC acids such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, in solvents such as methylene chloride or mixtures of water and alcohols or tetrahydrofuran.
Die Alkohol-Derivate IV können zu den erfindungsgemäßen Aldehyd- Derivaten I oxidiert werden. Dafür kann man verschiedene übliche Oxidationsreaktionen (siehe C.R. Larock, Comprenhensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Seite 604 f.) wie zum Beispiel Swern- und Swern-analoge Oxidationen (T.T. Tidwell, Synthesis, 1990, 857-70), Natriumhypochlorid/TEMPO (S.L. Harbenson et al., siehe oben) oder Dess-Martin (J. Org. Chem. 1983, 48, 4155) benutzen. Bevorzugt arbeitet man hier in inerten aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Methylenchorid mit Oxidationsmitteln wie DMSO/ Pyridin x S03, DMSO/Oxalylchorid oder DMSO/DCC bzw. EDC bei Temperaturen von -50 bis +25°C, je nach Methode (siehe obige Literatur) .
The alcohol derivatives IV can be oxidized to the aldehyde derivatives I according to the invention. Various customary oxidation reactions can be used for this (see CR Larock, Comprenhensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, page 604 f.) Such as Swern- and Swern-analogous oxidations (TT Tidwell, Synthesis, 1990, 857-70), sodium hypochlorite / Use TEMPO (SL Harbenson et al., See above) or Dess-Martin (J. Org. Chem. 1983, 48, 4155). It is preferred to work here in inert aprotic solvents such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or methylene chloride with oxidizing agents such as DMSO / pyridine x SO 3 , DMSO / oxalyl chloride or DMSO / DCC or EDC at temperatures from -50 to + 25 ° C, depending on the method (see literature above).
Schema 1Scheme 1
R2 A-BR 2 AB
R2 R 2
+ OH+ OH
O VIO VI
VV
Alternativ kann ein Aminoalkohol III mit einer Benzoesäure V, analog zur Verknüpfung II und III, zum Benzamid-Derivat VI umgesetzt werden. Hierbei stellt R' eine funktioneile Gruppe dar, die nun eine Umwandlung in die erf ind ngsgemäßen Reste AB erlaubt (s. unten) . So kann R' in VI zum Beispiel eine Nitro-Gruppe darstellen, die anschließend auf üblichen Wegen katalytisch, zum Beispiel mit Palladium/Kohle in wasserlöslichen Lösungsmittel wie Alkohole, mit Wasserstoff zu einem analogen Anilin reduziert werden (R' = NH2) . Anschließend kann diese Amino-Gruppe in Amiden oder Sulfonamide umgewandelt werden. Dabei wird das Anilin analog zur Verknüpfung (II + III) mit Karbonsäure- bzw. Sulfonsäure- Derivate umgesetzt.Alternatively, an amino alcohol III can be reacted with a benzoic acid V, analogously to the linkages II and III, to give the benzamide derivative VI. Here R 'represents a functional group which now allows conversion into the residues AB according to the invention (see below). For example, R 'in VI can represent a nitro group, which is then catalytically reduced to an analog aniline using hydrogen in conventional ways, for example using palladium / carbon in water-soluble solvents such as alcohols (R' = NH 2 ). This amino group can then be converted into amides or sulfonamides. The aniline is reacted analogously to the linkage (II + III) with carboxylic acid or sulfonic acid derivatives.
Weitere Reste und deren Umwandlung können analog zu den Methoden, die unter bei der Herstellung der AB- .substituierten Benzoesäure- Derivate aufgeführt sind, eingesetzt bzw. durchgeführt werden.Further residues and their conversion can be used or carried out analogously to the methods which are listed under in the preparation of the AB- .substituted benzoic acid derivatives.
10
In den Fällen, wo R3 ein Carbonsäureester in IV darstellt, kann dieser mit Basen und Säuren, wie Lithiumhydroxid, Natronlauge und Salzsäure, in wäßrigen Systemen oder Wasser/Lösungsmittel- Gemischen, wie Wasser/Alkohole und Wasser/Tetrahydrofuran, zur Karbonsäure hydrolysiert werden, wobei entweder bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur ( bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels) gearbeitet werden kann. Danach erfolgt die Oxidation zu I wie oben beschrieben.10 In the cases where R 3 is a carboxylic acid ester in IV, this can be hydrolyzed with bases and acids, such as lithium hydroxide, sodium hydroxide solution and hydrochloric acid, in aqueous systems or water / solvent mixtures, such as water / alcohols and water / tetrahydrofuran, to give the carboxylic acid , which can be carried out either at room temperature or at elevated temperature (up to the boiling point of the solvent). The oxidation to I then takes place as described above.
Schema 2Scheme 2
R'R '
Z-NH 2-NH' j - R2 2 OH T RZ-NH 2-NH 'j - R2 2 OH TR
OHOH
OH VII VIIIOH VII VIII
Die Synthese der Carbonsäureester II sind teilweise bereits beschrieben worden oder entsprechend üblicher chemischen Methoden herstellbar.Some of the synthesis of the carboxylic acid esters II have already been described or can be prepared according to customary chemical methods.
Verbindungen, bei denen B eine Bindung darstellt, werden durch übliche aromatische Kupplung, zum Beispiel die Suzuki-Kupplung mit Borsäure-Derivaten und Halogenide unter Palladiumkatalyse oder Kupferkatalytische Kupplung von aromatischen Halogeniden, hergestellt. Die Alkyl-überbrückten Reste (B = -(CH )m-) können durch Reduktion der analogen Ketone oder durch Alkylierung der Organolithium, z.B. ortho-Phenyloxazolidine, oder anderer Organo- metallverbindungen hergestellt werden (vgl. I.M. Dordor, et al . , J. Chem . Soc . Perkin Trans . I, 1984, 1247-52).Compounds in which B represents a bond are prepared by customary aromatic coupling, for example the Suzuki coupling with boric acid derivatives and halides with palladium catalysis or copper-catalytic coupling of aromatic halides. The alkyl-bridged residues (B = - (CH) m -) can be prepared by reducing the analog ketones or by alkylating the organolithium, for example ortho-phenyloxazolidines, or other organometallic compounds (cf. IM Dordor, et al., J Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1984, 1247-52).
Ether-überbrückte Derivate werden durch Alkylierung der entsprechenden Alkohole oder Phenole mit Halogeniden hergestellt. Die Sulfoxide und Sulfone sind durch Oxidation der entsprechenden Thioether zugänglich. Alken- und Alkin- überbrückte Verbindungen werden zum Beispiel durch Heck-Reaktion aus aromatischen Halogeniden und entsprechenden Alkenen und Alkinen hergestellt (vgl. I. Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull . , 1986, 34, 2754-59). Die Chalkone entstehen durch Kondensation aus Acetophenonen mit Aldehyden und können gegebenenfalls durch Hydrierung in die analogen Alkyl-Derivate überführt werden. Amide und Sulfonamide werden analog den oben beschriebenen Methoden aus den Aminen und Säure-Derivaten hergestellt.Ether-bridged derivatives are prepared by alkylation of the corresponding alcohols or phenols with halides. The sulfoxides and sulfones are accessible by oxidation of the corresponding thioethers. Alkene-bridged and alkyne-bridged compounds are prepared, for example, by Heck reaction from aromatic halides and corresponding alkenes and alkynes (cf. I. Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 1986, 34, 2754-59). The chalcones are formed by condensation from acetophenones with aldehydes and can optionally be converted into the analog alkyl derivatives by hydrogenation. Amides and sulfonamides are prepared analogously to the methods described above from the amines and acid derivatives.
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Die in der vorliegenden Erfindung enthaltenen Benzamid-Derivate I stellen Inhibitoren von Cystein-Proteasen dar, insbesondere Cystein-Proteasen wie die Calpaine I und II und Cathepsine B bzw. L.11 The benzamide derivatives I contained in the present invention are inhibitors of cysteine proteases, in particular cysteine proteases such as calpains I and II and cathepsins B and L.
Die inhibitorische Wirkung der Benzamide I wurde mit in der Literatur üblichen Enzymtests ermittelt, wobei als Wirkmaßstab eine Konzentration des Inhibitors ermittelt wurde, bei der 50 % der Enzymaktivität gehemmt wird (= IC50) . Die Amide I wurden in dieser Weise auf Hemmwirkung von Calpain I, Calpain II und Cathepsin B gemessen.The inhibitory effect of benzamides I was determined using enzyme tests customary in the literature, a concentration of the inhibitor at which 50% of the enzyme activity is inhibited being determined as the yardstick (= IC 50 ). The amides I were measured in this way for the inhibitory action of calpain I, calpain II and cathepsin B.
Cathepsin B-TestCathepsin B test
Die Cathepsin B-Hemmung wurde analog einer Methode vonCathepsin B inhibition was analogous to a method by
S. Hasnain et al., J. Biol . Chem. 1993, 268, 235-40 bestimmt. Zu 88 μL Cathepsin B (Cathepsin B aus menschlicher Leber (Calbiochem) , verdünnt auf 5 Units in 500 μM Puffer) werden 2 μL einer Inhibitor-Lösung, hergestellt aus Inhibitor und DMSO (Endkonzentrationen: 100 μM bis 0,01 uM) . Dieser Ansatz wird für 60 Minuten bei Raumtemperatur (25°C) vorinkubiert und anschließend die Reaktion durch Zugabe von 10 μL 10 mM Z-Arg-Arg-pNA (in Puffer mit 10 % DMSO) gestartet. Die Reaktion wird 30 Minuten bei 405 nM im Mikrotiterplattenreader verfolgt. Aus den maximalen Steigungen werden anschließend die ICso's bestimmt.S. Hasnain et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 235-40. To 88 μL cathepsin B (cathepsin B from human liver (Calbiochem), diluted to 5 units in 500 μM buffer), 2 μL of an inhibitor solution, prepared from inhibitor and DMSO (final concentrations: 100 μM to 0.01 μM). This mixture is preincubated for 60 minutes at room temperature (25 ° C.) and then the reaction is started by adding 10 μL 10 mM Z-Arg-Arg-pNA (in buffer with 10% DMSO). The reaction is monitored for 30 minutes at 405 nM in a microtiter plate reader. The ICso's are then determined from the maximum gradients.
Calpain I und II TestCalpain I and II test
Die Testung der inhibitorischen Eigenschaften von Calpain-Inhibi - toren erfolgt in Puffer mit 50 mM Tris-HCl, pH 7,5 ; 0,1 M NaCl; 1 mM Dithiotreithol; 0,11 mM Ca Cl2, wobei das fluorogene Calpain- substrats Suc-Leu-Tyr-AMC ( 25 mM gelöst in DMSO, Bachern/Schweiz) verwendet wird. Humanes μ-Calpain wird aus Erythrozyten isoliert und nach mehren chromatographischen Schritten (DEAE-Sepharose, Phenyl-Sepharose, Superdex 200 und Blue-Sepharose) erhält man Enzym mit einer Reinheit >95%, beurteilt nach SDS-PAGE, Western Blot Analyse und N-terminaler Sequenzierung. Die Fluoreszenz des Spaltproduktes 7-Amino-4-methylcoumarin (AMC) wird in einem Spex- Fluorolog Fluorimeter bei λex = 380 nm und λem = 460 nm verfolgt. In einem Meßbereich von 60 min. ist die Spaltung des Substrats linear und die a tokatalytische Aktivität von Calpain gering, wenn die Versuche bei Temperaturen von 12° C durchgeführt werden. Die Inhibitoren und das Calpainsubstrat werden in den Versuchsansatz als DMSO-Lösungen gegeben, wobei DMSO in der End- konzentration 2 % nicht überschreiten soll.The inhibitory properties of calpain inhibitors are tested in buffer with 50 mM Tris-HCl, pH 7.5; 0.1 M NaCl; 1mM dithiotreithol; 0.11 mM Ca Cl 2 , the fluorogenic calpain substrate Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM dissolved in DMSO, Bachern / Switzerland) being used. Human μ-calpain is isolated from erythrocytes and after several chromatographic steps (DEAE-Sepharose, Phenyl-Sepharose, Superdex 200 and Blue-Sepharose), enzyme with a purity> 95% is obtained, assessed according to SDS-PAGE, Western Blot Analysis and N -terminal sequencing. The fluorescence of the cleavage product 7-amino-4-methylcoumarin (AMC) is monitored in a Spex-Fluorolog fluorimeter at λex = 380 nm and λem = 460 nm. In a measuring range of 60 min. the cleavage of the substrate is linear and the a tocatalytic activity of calpain is low when the experiments are carried out at temperatures of 12 ° C. The inhibitors and the calpain substrate are added to the test batch as DMSO solutions, with DMSO not exceeding 2% in the final concentration.
12
In einem Versuchsansatz werden 10 μl Substrat (250 μM final) und anschließend 10 μl an μ-Calpain (2 μg/ml final, d.h. 18 nM) in eine 1-ml-Küvette gegeben, die Puffer enthält. Die Calpain-ver- mittelte Spaltung des Substrats wird für 15 bis 20 min gemessen. Anschließend Zugabe von 10 μl Inhibitor (50 bis 100 μM Lösung in DMSO) und Messung der Inhibition der Spaltung für weitere 40 min Ki-Werte werden nach der klassischen Gleichung für reversible Hemmung bestimmt:12 In a test batch, 10 μl of substrate (250 μM final) and then 10 μl of μ-calpain (2 μg / ml final, ie 18 nM) are added to a 1 ml cuvette containing buffer. The calpain-mediated cleavage of the substrate is measured for 15 to 20 min. Then adding 10 μl inhibitor (50 to 100 μM solution in DMSO) and measuring the inhibition of the cleavage for a further 40 min Ki values are determined according to the classic equation for reversible inhibition:
Ki = I / (vo/vi) - 1; wobei I - Inhibitorkonzentration, v0 = Anfangsgeschwindigkeit vor Zugabe des Inhibitors; V = Reaktionsgeschwindigkeit im Gleichgewicht.Ki = I / (vo / vi) - 1; where I - inhibitor concentration, v 0 = initial rate before adding the inhibitor; V = equilibrium reaction rate.
Die Geschwindigkeit wird errechnet aus v = Freisetzung AMC/ Zeit d.h. Höhe /Zeit.The speed is calculated from v = AMC release / time i.e. Altitude / time.
Für das 3 (2-Naphthyl-sulfonamido) -N(3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfon- amido-butan-2-on-3-yl) -benzamid (Beispiel 1) wurden bei der Testung eine Hemmung über 50 % von Calpain I bei einer Konzentration von 1 μM bestimmt, wonach der Ki-Wert für Beispiel 1 <1 μM ist.For the 3 (2-naphthylsulfonamido) -N (3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-one-3-yl) -benzamide (Example 1) an inhibition was found in the test determined over 50% of calpain I at a concentration of 1 μM, after which the Ki value for example 1 is <1 μM.
Calpain ist eine intrazelluläre Cysteinprotease. Calpain- Inhibitoren müssen die Zellmembran passieren, um den Abbau von intrazellulären Proteinen durch Calpain zu verhindern. Einige bekannte Calpain-Inhibitoren, wie zum Beispiel E 64 und Leu- peptin, überwinden die Zellmembranen nur schlecht und zeigen dementsprechend, obwohl sie gute Calpain-Inhibitoren darstellen, nur schlechte Wirkung an Zellen. Ziel ist es, Verbindungen mit besser Membrangängigkeit zu finden. Als Nachweis der Membran- gängigkeit von Calpain-Inhibitoren benutzen wir humane Plättchen.Calpain is an intracellular cysteine protease. Calpain inhibitors must pass through the cell membrane to prevent the breakdown of intracellular proteins by calpain. Some known calpain inhibitors, such as, for example, E 64 and leupeptin, only poorly cross the cell membranes and accordingly, although they are good calpain inhibitors, show only poor activity on cells. The aim is to find connections with better membrane compatibility. We use human platelets as evidence of the membrane compatibility of calpain inhibitors.
Calpain-vermittelter Abbau der Tyrosinkinase ppδOsrc in PlättchenCalpain-mediated degradation of the tyrosine kinase ppδOsrc in platelets
Nach der Aktivierung von Plättchen wird die Tyrosinkinase pp60src durch Calpain gespalten. Dies wurde von Oda et al. in J. Biol . Chem. , 1993, 268, 12603-12608 eingehend untersucht. Hierbei wurde gezeigt, daß die Spaltung von ppδOsrc durch Calpeptin, einen Inhibitor für Calpain, verhindert werden kann. In Anlehnung an diese Publikation wurde die zellulare Effektivität unserer Substanzen getestet. Frisches humanes, mit Zitrat versetztes Blut wurde 15 min bei 200 g zentrifugiert . Das Plättchen-reiche Plasma wurde gepoolt und mit Plättchenpuffer 1:1 verdünnt (Plättchenpuffer: 68 M NaCl, 2,7 mM KC1, 0,5 mM MgCl2 x 6 H20, 0,24 mM NaH2P04 x H20, 12 mM NaHC03, 5,6 mM Glukose, 1 mM EDTA, pH 7,4) . Nach einem Zentrifugations- und Waschschritt mit PlättchenpufferAfter platelet activation, the tyrosine kinase pp60src is cleaved by calpain. This was done by Oda et al. in J. Biol. Chem., 1993, 268, 12603-12608. It was shown that the cleavage of ppδOsrc by calpeptin, an inhibitor of calpain, can be prevented. Based on this publication, the cellular effectiveness of our substances was tested. Fresh human citrated blood was centrifuged at 200 g for 15 min. The platelet-rich plasma was pooled and diluted 1: 1 with platelet buffer (platelet buffer: 68 M NaCl, 2.7 mM KC1, 0.5 mM MgCl 2 x 6 H 2 0, 0.24 mM NaH 2 P0 4 x H 2 0, 12 mM NaHC0 3 , 5.6 mM glucose, 1 mM EDTA, pH 7.4). After a centrifugation and washing step with platelet buffer
13
wurden die Plättchen auf 107Zellen/ml eingestellt. Die Isolierung der humanen Plättchen erfolgte bei RT.13 the platelets were adjusted to 10 7 cells / ml. The human platelets were isolated at RT.
Im Testansatz wurden isolierte Plättchen (2 x 105 ) mit unter - 5 schiedlichen Konzentrationen an Inhibitoren (gelöst in DMSO) für 5 min. bei 37°C vorinkubiert. Anschließend erfolgte die Aktivierung der Plättchen mit lμM Ionophor A23187 und 5 mM CaCl2. Nach 5 min Inkubation wurden die Plättchen kurz bei 13000 rpm zentrifugiert und das Pellet in SDS-Probenpuffer auf - 0 genommen (SDS-Probenpuffer: 20 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0,5 mM PMSF, 5 μg/ml Leupeptin, 10 μg/ml Pepstatin, 10 % Glycerin und 1 % SDS) . Die Proteine wurden in einem 12%igen Gel aufgetrennt und ppδOsrc und dessen 52-kDa und 47-kDa Spalt- produkte durch Western-Blotting identifiziert. Der verwendete 5 polyklonale Kaninchen-Antikörper Anti-Cys-src (pp60c_rc) wurde von der Firma Biomol Feinchemikalien (Hamburg) erworben. Dieser primäre Antikörper wurde mit einem HRP-gekoppelten zweiten Antikörper aus der Ziege (Boehringer Mannheim, FRG) nachgewiesen. Die Durchführung des Western-Blotting erfolgte nach bekannten 0 Methoden.In the test mixture, isolated platelets (2 × 10 5 ) with different concentrations of inhibitors (dissolved in DMSO) for 5 min. pre-incubated at 37 ° C. The platelets were then activated with 1 μM Ionophore A23187 and 5 mM CaCl 2 . After 5 min incubation, the platelets were briefly centrifuged at 13000 rpm and the pellet was taken up in SDS sample buffer (SDS sample buffer: 20 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0.5 mM PMSF, 5 μg / ml leupeptin, 10 μg / ml pepstatin, 10% glycerin and 1% SDS). The proteins were separated in a 12% gel and ppδOsrc and its 52-kDa and 47-kDa cleavage products were identified by Western blotting. The 5 polyclonal rabbit antibody anti-Cys-src (pp60 c_rc ) used was purchased from Biomol Feinchemischen (Hamburg). This primary antibody was detected using an HRP-coupled second goat antibody (Boehringer Mannheim, FRG). Western blotting was carried out according to known methods.
Die Quantifizierung der Spaltung von pp60src erfolgte densito- metrisch, wobei als Kontrollen nicht-aktivierte (Kontrolle 1: keine Spaltung) und mit Ionophor- und Kalzium-behandelte 5 Plättchen (Kontrolle 2: entspricht 100 % Spaltung) verwendet wurden. Der EDso-Wert entspricht der Konzentration an Inhibitor bei der die Intensität der Farbreaktion um 50% reduziert wird.The cleavage of pp60src was quantified densitometrically, using controls which were not activated (control 1: no cleavage) and 5 plates treated with ionophore and calcium (control 2: corresponds to 100% cleavage). The ED 50 value corresponds to the concentration of inhibitor at which the intensity of the color reaction is reduced by 50%.
Glutamat induzierter Zelltod an corticalen NeuronenGlutamate-induced cell death on cortical neurons
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Der Test wurde, wie bei Choi D.W. , Maulucci-Gedde M.A. and Kriegstein A.R., "Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture" . J. Neurosci . 1989, 7, 357-368, durchgeführt. Aus 15 Tage alten Mäuseembryos wurden die CortexhälftenThe test, as with Choi D.W. , Maulucci-Gedde M.A. and Kriegstein A.R., "Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture". J. Neurosci. 1989, 7, 357-368. The cortex halves became 15-day-old mouse embryos
35 präpariert und die Einzelzellen enzymatisch (Trypsin) gewonnen. Diese Zellen (Glia und corticale Neuronen) werden in 24 Well- Platten ausgesät. Nach drei Tagen (Laminin beschichteten Platten) oder sieben Tagen (Ornithin beschichteten Platten) wird mit FDU (5-Fluor-2-Desoxyuridine) die Mitosebehandlung durchgeführt.35 prepared and the individual cells obtained enzymatically (trypsin). These cells (glia and cortical neurons) are sown in 24 well plates. After three days (laminin-coated plates) or seven days (ornithine-coated plates), mitosis treatment is carried out with FDU (5-fluoro-2-deoxyuridine).
40 15 Tage nach der Zellpräparation wird durch Zugabe von Glutamat (15 Minuten) der Zelltod ausgelöst. Nach der Glutamatentfernung werden die Calpaininhibitoren zugegeben. 24 Stunden später wird durch die Bestimmung der Lactatdehydrogenase (LDH) im Zellkultur- überstand die Zellschädigung ermittelt.40 15 days after cell preparation, cell death is triggered by adding glutamate (15 minutes). After the glutamate removal, the calpain inhibitors are added. 24 hours later, cell damage is determined by determining lactate dehydrogenase (LDH) in the cell culture supernatant.
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14
Man postuliert, daß Calpain auch eine Rolle im apoptotischen Zelltod spielt (M.K.T. Squier et al. J. Cell . Physiol . 1994, 159 , 229-237; T. Patel et al. Faseb Journal 1996, 590, 587-597). Deshalb wurde in einem weiteren Modell in einer humanen Zelllinie der Zelltod mit Kalzium in Gegenwart eines Calziumionophors ausgelöst. Calpain-Inhibitoren müssen in die Zelle gelangen und dort Calpain hemmen, um den ausgelösten Zelltod zu verhindern.14 It is postulated that calpain also plays a role in apoptotic cell death (MKT Squier et al. J. Cell. Physiol. 1994, 159, 229-237; T. Patel et al. Faseb Journal 1996, 590, 587-597). Therefore, in another model, cell death was triggered with calcium in the presence of a calcium ionophore in a human cell line. Calpain inhibitors must enter the cell and inhibit calpain there to prevent cell death.
Kalzium-vermittelter Zelltod in NT2 ZellenCalcium-mediated cell death in NT2 cells
In der humanen Zelllinie NT2 läßt sich durch Kalzium in Gegenwart des Ionophors A 23187 der Zelltod auslösen. 105 Zellen/well wurden in Mikrotiterplatten 20 Stunden vor dem Versuch aus- plattiert. Nach diesem Zeitraum wurden die Zellen mit ver- schiedenen Konzentrationen an Inhibitoren in Gegenwart von 2,5 μM Ionophor und 5 mM Kalzium inkubiert. Dem Reaktionsansatz wurden nach 5 Stunden 0,05 ml XTT (Cell Proliferation Kit II, Boehringer Mannheim) hinzugegeben. Die optische Dichte wird ungefähr 17 Stunden später, entsprechend den Angaben des Herstellers, in dem Easy Reader EAR 400 der Firma SLT bestimmt. Die optische Dichte, bei der die Hälfte der Zellen abgestorben sind, errechnet sich aus den beiden Kontrollen mit Zellen ohne Inhibitoren, die in Abwesenheit und Gegenwart von Ionophor inkubiert wurden.In the human NT2 cell line, cell death can be triggered by calcium in the presence of the ionophore A 23187. 10 5 cells / well were plated in microtiter plates 20 hours before the experiment. After this period, the cells were incubated with different concentrations of inhibitors in the presence of 2.5 μM ionophore and 5 mM calcium. After 5 hours, 0.05 ml of XTT (Cell Proliferation Kit II, Boehringer Mannheim) was added to the reaction mixture. The optical density is determined approximately 17 hours later, according to the manufacturer's instructions, in the Easy Reader EAR 400 from SLT. The optical density at which half of the cells died is calculated from the two controls with cells without inhibitors which were incubated in the absence and presence of ionophore.
Bei einer Reihe von neurologischen Krankheiten oder psychischen Störungen treten erhöhte Glutamat-Aktivitäten auf, die zu Zuständen von Übererregungen oder toxischen Effekten im zentralen Nervensystem (ZNS) führen. Glutamat vermittelt seine Effekte über verschiedene Rezeptoren. Zwei von diesen Rezeptoren werden nach den spezifischen Agonisten NMDA-Rezeptor und AMPA-Rezeptor klassifiziert. Antagonisten gegen diese Glutamat vermittelten Effekte können somit zur Behandlung dieser Krankheiten eingesetzt werden, insbesondere zur therapeutischen Anwendung gegen neuro- degenerativen Krankheiten wie Chorea Huntington und Parkinsonsche Krankheit, neurotoxischen Störungen nach Hypoxie, Anoxie,A number of neurological diseases or mental disorders result in increased glutamate activity, which leads to states of overexcitation or toxic effects in the central nervous system (CNS). Glutamate mediates its effects via various receptors. Two of these receptors are classified according to the specific agonists NMDA receptor and AMPA receptor. Antagonists against these effects mediated by glutamate can thus be used to treat these diseases, in particular for therapeutic use against neurodegenerative diseases such as Huntington's and Parkinson's disease, neurotoxic disorders after hypoxia, anoxia,
Ischämie und nach Lesionen, wie sie nach Schlaganfall und Trauma auftreten, oder auch als Antiepileptika (vgl. Arzneim . Forschung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338; Drugs of the Future 1989, 14, 1059-1071) .Ischemia and after lesions, as they occur after stroke and trauma, or also as anti-epileptics (see Medicinal Research 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338; Drugs of the Future 1989, 14, 1059 -1071).
Schutz gegen zerebrale Übererregung durch exzitatorische Aminosäuren (NMDA- bzw. AMPA-Antagonismus an der Maus)Protection against cerebral overexcitation by excitatory amino acids (NMDA or AMPA antagonism in the mouse)
Durch intrazerebrale Applikation von exzitatorischen Aminosäuren EAA (Excitatory Amino Acids) wird eine so massive Übererregung induziert, daß diese in kurzer Zeit zu Krämpfen und zum Tod der Tiere (Maus) führt. Durch systemische, z.B. intraperitoneale,The intracerebral application of excitatory amino acids EAA (Excitatory Amino Acids) induces such a massive overexcitation that it leads to cramps and the death of the animals (mouse) in a short time. Through systemic, e.g. intraperitoneal,
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Gabe von zentral-wirksamen Wirkstoffen (EAA-Antagonisten) lassen sich diese Symptome hemmen. Da die exzessive Aktivierung von EAA-Rezeptoren des Zentralnervensystems in der Pathogenese verschiedener neurologischer Erkrankungen eine bedeutende Rolle spielt, kann aus dem nachgewiesenen EAA-Antagonismus in vivo auf eine mögliche therapeutische Verwendbarkeit der Substanzen gegen derartige ZNS-Erkrankungen geschlossen werden. Als Maß für die Wirksamkeit der Substanzen wurde ein EDso-Wert bestimmt, bei dem 50% der Tiere durch eine festgelegte Dosis von entweder NMDA oder AMPA durch die vorangegangene ip.-Gabe der Meßsubstanz syptomfrei werden.15 These symptoms can be inhibited by the administration of central active ingredients (EAA antagonists). Since the excessive activation of EAA receptors of the central nervous system plays an important role in the pathogenesis of various neurological diseases, it can be concluded from the proven EAA antagonism in vivo that the substances can be used therapeutically against such CNS diseases. As a measure of the effectiveness of the substances, an ED 50 value was determined, in which 50% of the animals become free of syptoma by a fixed dose of either NMDA or AMPA by the previous ip administration of the measuring substance.
Die Benzamid-Derivate I stellen Inhibitoren von Cystein-Derivate wie Calpain I bzw. II und Cathepsin B bzw. L dar und können somit zur Bekämpfung von Krankheiten, die mit einer erhöhten Enzymaktivität der Calpain-Enzyme oder Cathepsin-Enzyme verbunden sind, dienen. Die vorliegenden Amide I können danach zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, die nach Ischämie, Trauma, Subarachnoidal-Blutungen und Stroke auftreten, und von neurodegenerativen Krankheiten wie multipler Infarkt-Dementia, Alzheimer Krankheit, Huntington Krankheit und von Epilepsien und weiterhin zur Behandlung von Schädigungen des Herzens nach cardialen Ischämien und von Schäden durch Reperfusion nach Gefäßverschlüssen, Schädigungen der Nieren nach renalen Ischämien, Skelettmuskelschädigungen, Muskeldystrophien,The benzamide derivatives I are inhibitors of cysteine derivatives such as calpain I or II and cathepsin B or L and can thus be used to combat diseases which are associated with an increased enzyme activity of the calpain enzymes or cathepsin enzymes. The present amides I can thereafter be used for the treatment of neurodegenerative diseases which occur after ischemia, trauma, subarachnoidal bleeding and stroke, and of neurodegenerative diseases such as multiple infarct dementia, Alzheimer's disease, Huntington's disease and epilepsy and also for the treatment of damage to the Heart after cardiac ischemia and damage from reperfusion after vascular occlusion, kidney damage after renal ischemia, skeletal muscle damage, muscular dystrophies,
Schädigungen, die durch Proliferation der glatten Muskelzellen entstehen, coronaren Vasospasmen, cerebralen Vasospasmen, Katarakten der Augen, Restenosis der Blutbahnen nach Angioplastie dienen. Zudem können die Amide I bei der Chemotherapie von Tumoren und deren Metastasierung nützlich sein und zur Behandlung von Krankheiten, bei denen ein erhöhter Interleukin-1-Spiegel auftritt, wie bei Entzündungen und rheumatischen Erkrankungen, dienen.Damage caused by proliferation of smooth muscle cells, coronary vasospasm, cerebral vasospasm, cataracts of the eyes, restenosis of the bloodstream after angioplasty. In addition, the amides I can be useful in the chemotherapy of tumors and their metastasis and for the treatment of diseases in which an increased level of interleukin-1 occurs, such as inflammation and rheumatic diseases.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I .In addition to the usual pharmaceutical excipients, the pharmaceutical preparations according to the invention contain a therapeutically effective amount of the compounds I.
Für die lokale äußere Anwendung, zum Beispiel in Puder, Salben oder Sprays, können die Wirkstoffe in den üblichenFor local external use, for example in powders, ointments or sprays, the active ingredients can be used in the usual way
Konzentrationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in einer Menge von 0,001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 Gew.-% enthalten.Concentrations may be included. As a rule, the active substances are contained in an amount of 0.001 to 1% by weight, preferably 0.001 to 0.1% by weight.
Bei der inneren Anwendung werden die Präparationen in Einzeldosen verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1 bis 100 mg gegeben. Die Zubereitung können täglich in einer oderFor internal use, the preparations are administered in single doses. 0.1 to 100 mg per kg body weight are given in a single dose. The preparation can be done daily in one or
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mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankungen verabreicht werden.16 multiple doses depending on the type and severity of the diseases.
Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe, wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl, oxethyliertes Hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol , Poly- ethylenglykostearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl,In accordance with the desired type of application, the pharmaceutical preparations according to the invention contain, in addition to the active ingredient, the customary carriers and diluents. For local external use, pharmaceutical-technical auxiliaries, such as ethanol, isopropanol, ethoxylated castor oil, ethoxylated hydrogenated castor oil, polyacrylic acid, polyethylene glycol, polyethylene glycol stearate, ethoxylated fatty alcohols, paraffin oil,
Vaseline und Wollfett, verwendet werden. Für die innere Anwendung eignen sich zum Beispiel Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol, Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon.Vaseline and wool fat can be used. Milk sugar, propylene glycol, ethanol, starch, talc and polyvinylpyrrolidone are suitable for internal use.
Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyiiertes Hydroxyanisol sowie butyiiertes Hydroxytoluol , geschmacksverbessernde Zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier- und Gleitmittel enthalten sein.Antioxidants such as tocopherol and butylated hydroxyanisole and butylated hydroxytoluene, taste-improving additives, stabilizers, emulsifiers and lubricants can also be present.
Die neben dem Wirkstoff in der Zubereitung enthaltenen Stoffe sowie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendeten Stoffe sind toxikologisch unbedenklich und mit dem jeweiligen Wirkstoff verträglich. Die Herstellung der Arznei - mittelzubereitungen erfolgt in üblicher Weise, zum Beispiel durch Vermischung des Wirkstoffes mit anderen üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.The substances contained in the preparation in addition to the active substance and the substances used in the manufacture of the pharmaceutical preparations are toxicologically harmless and compatible with the respective active substance. The pharmaceutical preparations are produced in a customary manner, for example by mixing the active ingredient with other customary excipients and diluents.
Die Arzneimittelzubereitungen können in verschiedenen Applikationsweisen verabreicht werden, zum Beispiel peroral, parenteral wie intravenös durch Infusion, subkutan, intraperitoneal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie Tabletten, Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich.The pharmaceutical preparations can be administered in various modes of administration, for example orally, parenterally and intravenously by infusion, subcutaneously, intraperitoneally and topically. Forms of preparation such as tablets, emulsions, infusion and injection solutions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays are possible.
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Beispiele17 Examples
Beispiel 1example 1
3 (2-Naphthyl-sulfonamido) -N(3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfonamido- butan-2-on-3-yl) -benzamid3 (2-naphthylsulfonamido) -N (3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-one-3-yl) benzamide
a) O-tert . -Butyl-N(l-nitro-4-phenyl-butan-2-ol-3-yl) carbamata) O-tert. -Butyl-N (1-nitro-4-phenyl-butan-2-ol-3-yl) carbamate
31.8 g (0,52 Mol) Nitromethan und 12,5 ml Diethylamin wurden in 125 ml Ethanol gelöst. Anschließend wurden 43,3 g31.8 g (0.52 mol) of nitromethane and 12.5 ml of diethylamine were dissolved in 125 ml of ethanol. Then 43.3 g
(0,17 Mol) O-tert. -Butyl-N (2 (S)-3-phenyl-propion-l-al-3-yl) - carbamat (A.W. Konradi et al., J". Am. Chem . Soc . 1994, 1316-1323) portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde noch für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigester gelöst und nacheinander mit 5%iger wäßriger Zitronensäure- und wäßriger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 51,4 g (95 %) des Produktes anfielen.(0.17 mol) O-tert. -Butyl-N (2 (S) -3-phenyl-propion-l-al-3-yl) -carbamate (AW Konradi et al., J " . Am. Chem. Soc. 1994, 1316-1323) was added in portions The reaction mixture was stirred for a further 16 h at room temperature, after which the mixture was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed successively with 5% aqueous citric acid and aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic phase was dried and in vacuo concentrated to give 51.4 g (95%) of the product.
b) N(2 (R,S) -3 (S)-l-Ammonium-4-phenyl-butan-2-ol-3-yl) -O-tert. - butyl-carbamat acetateb) N (2 (R, S) -3 (S) -l-ammonium-4-phenyl-butan-2-ol-3-yl) -O-tert. - butyl carbamate acetate
58.9 g (0,19 Mol) der Zwischenverbindung la wurden in 750 ml Tetrahydrofuran/Methanol (2/1) gelöst und nach Zugabe von 58 g Palladium/Bariumsulfat (5%ig) und 10 ml Eisessig mit Wasserstoff reduziert. Anschließend wurde der Ansatz filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether behandelt, wobei das Produkt als Acetat kristallin ausfiel.58.9 g (0.19 mol) of the intermediate la were dissolved in 750 ml of tetrahydrofuran / methanol (2/1) and, after adding 58 g of palladium / barium sulfate (5%) and 10 ml of glacial acetic acid, reduced with hydrogen. The mixture was then filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was treated with ether, the product precipitating as crystalline acetate.
c) O(tert.-Butyl) -N(2 (R,S)-3 (S) -1-phenylsulfonamido-4-phenyl- butan-2-ol-3-yl) -carbamatc) O (tert-butyl) -N (2 (R, S) -3 (S) -1-phenylsulfonamido-4-phenyl-butan-2-ol-3-yl) carbamate
2,5 g (7,3 mMol) der Zwischenverbindung lb wurden in 25 ml Pyridin gelöst. Bei 0°C wurden dann 1,36 g (7,7 mMol) Benzolsulfonsäurechlorid, gelöst in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, zügig zugetropft. Anschließend wurde das Reaktions- gemisch noch für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene2.5 g (7.3 mmol) of the intermediate Ib was dissolved in 25 ml of pyridine. 1.36 g (7.7 mmol) of benzenesulfonic acid chloride, dissolved in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran, were then rapidly added dropwise at 0.degree. The reaction mixture was then stirred at room temperature for a further 16 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the resulting one
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Rückstand mit Wasser behandelt, wobei das Produkt langsam auskristallisierte. Man erhielt 2,6 g (89 %) des Produktes.18th The residue was treated with water, the product slowly crystallizing out. 2.6 g (89%) of the product were obtained.
d) N(2 (R,S)-3 (S)-3-Amino-4-phenyl-butan-2-ol-l-yl)-benzolsulfon- säureamidd) N (2 (R, S) -3 (S) -3-amino-4-phenyl-butan-2-ol-1-yl) -benzenesulfonic acid amide
2,2 g (5,1 mMol) der Zwischenverbindung lc wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit 50 ml gesättigter etherischer Chlorwasserstoff -Lösung versetzt. Alles wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktions- gemisch im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Ether behandelt, wobei sich langsam das Produkte als Hydro- chlorid abschied. Ausbeute 1,8 g (97 %) .2.2 g (5.1 mmol) of the intermediate lc were dissolved in 50 ml of methylene chloride and 50 ml of saturated ethereal hydrogen chloride solution were added. Everything was stirred for 1 h at room temperature. The reaction mixture was then concentrated in vacuo and the residue obtained was treated with ether, the product slowly separating out as the hydrochloride. Yield 1.8 g (97%).
e) 3 (2-Naphthylsulfona ido) -benzoesäureethylestere) ethyl 3 (2-naphthylsulfona ido) benzoate
Zu 25 g (0,15 Mol) 3-Aminobenzoesäureethylester und 63 ml (0,4 5Mol) Triethylamin in 400 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C 34,3 g (0,15 Mol) 2-Naphthalinsulfonsäurechlorid, gelöst in 250 ml Tetrahydrofuran, zugetropft. Danach erwärmt man alles für 1 h auf Rückfluß. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die Essigester-Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 55 g (100 %) des Produktes.34.3 g (0.15 mol) of 2-naphthalenesulfonic acid chloride, dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran, are added to 25 g (0.15 mol) of ethyl 3-aminobenzoate and 63 ml (0.4 5 mol) of triethylamine in 400 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C , added dropwise. Then you heat everything to reflux for 1 h. The organic solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The ethyl acetate phase was dried and concentrated in vacuo. 55 g (100%) of the product were obtained.
f ) 3 (2-Naphthylsulfonamido) -benzoesäuref) 3 (2-naphthylsulfonamido) benzoic acid
55 g (0,15 Mol) der Zwischenverbindung 7a wurden in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 400 ml 4M Natronlauge versetzt. Alles wurde für 1,5 h bei 60°C gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die verbleibende wäßrige Phase wurde in verdünnter Salzsäure eingerührt. Der anfallende Niederschlag wurde in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde noch mit Methylenchlorid behandelt. Danach erhielt man 37,3 g (75 %) des Produktes.55 g (0.15 mol) of intermediate 7a were dissolved in 400 ml of tetrahydrofuran and 400 ml of 4M sodium hydroxide solution were added. Everything was stirred at 60 ° C for 1.5 h. The organic solvent was removed in vacuo. The remaining aqueous phase was stirred into dilute hydrochloric acid. The resulting precipitate was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated in vacuo. The residue was treated with methylene chloride. Then 37.3 g (75%) of the product were obtained.
g) 3 (2-Naphthyl-sulfonamido) -N(2 (R, S) -3 (S) -4-phenyl-l-phenyl- sulfonamido-butan-2-ol-3-yl) -benzamidg) 3 (2-Naphthylsulfonamido) -N (2 (R, S) -3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-ol-3-yl) benzamide
0,87 g (2,7 mMol) der Zwischenverbindung If und 0,36 g (2,7 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol wurden in 5 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst. Danach wurde ein weitere Lösung aus 0,95 g (2,7 mMol) der Zwischenverbindung ld und 0,94 g0.87 g (2.7 mmol) of the intermediate If and 0.36 g (2.7 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole were dissolved in 5 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide. Thereafter, another solution of 0.95 g (2.7 mmol) of the intermediate compound Id and 0.94 g
(9,3 mMol) Triethylamin in 5 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid hergestellt und diese zu der ersten gegeben. Man gab nun(9.3 mmol) of triethylamine in 5 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide and added to the first. One gave now
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0,56 g (2,9 mMol) N' - (3-Dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbo- diimid Hydrochlorid zugegeben und alles für 16h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit ca. 100 ml einer wäßrigen Natriumchlorid/Natriumhydrogen- karbonat-Lösung versetzt, wobei das Produkt auffiel. Ausbeute: 0,54 g (88 %) .19 0.56 g (2.9 mmol) of N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride were added and everything was stirred for 16 hours at room temperature. The reaction mixture was then mixed with about 100 ml of an aqueous sodium chloride / sodium bicarbonate solution, the product being noticed. Yield: 0.54 g (88%).
h) 3 (2-Naphthyl-sulfonamido) -N(3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfona- mido-butan-2-on-3-yl) -benzamidh) 3 (2-Naphthylsulfonamido) -N (3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfonamidobutan-2-one-3-yl) benzamide
0,2g (0,32 mMol) der Zwischenverbindung 1 g und 0,16 g (1,6 mMol) Triethylamin wurden in 5ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst. Anschließend gab man bei Raumtemperatur 0,2 g (1,3 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex zu und rührte alles für 16 h. Das Reaktionsgemisch wurde auf 50 ml einer wäßrigen Natriumchlorid/Natriumhydrogenkarbonat-Lösung gegossen, wobei sich das Produkt abschied. Ausbeute 0,16 g (80 %) .0.2 g (0.32 mmol) of the intermediate 1 g and 0.16 g (1.6 mmol) of triethylamine were dissolved in 5 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide. Then 0.2 g (1.3 mmol) of pyridine-sulfur trioxide complex was added at room temperature and everything was stirred for 16 h. The reaction mixture was poured onto 50 ml of an aqueous sodium chloride / sodium hydrogen carbonate solution, the product separating. Yield 0.16 g (80%).
!H-NMR (D6-DMSO): δ = 2.8 (1H) , 3.1 (1H) , 3.8 (1H) , 4.0 (1H) , 4.6 (1H), 7.0-8.2 (21H) , 8.4 (1H) , 8.8 (1H) und 10.6 (breit) ppm.! H-NMR (D 6 -DMSO): δ = 2.8 (1H), 3.1 (1H), 3.8 (1H), 4.0 (1H), 4.6 (1H), 7.0-8.2 (21H), 8.4 (1H), 8.8 (1H) and 10.6 (broad) ppm.
Beispiel 2Example 2
N(3 (S) -4-Phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4- pyridyl) -1-ethenyl) -benzamidN (3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) benzamide
a) 2 (E-2 (4-Pyridyl) -1-ethenyl) -benzoesäureethylestera) Ethyl 2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) benzoate
50 g (0,22 Mol) 2-brombenzoesäureethylester, 30 g (0,29 Mol) 4-Vinylpyridin und 75 ml (0,54 Mol) Triethylamin wurden in 750 ml Dimethylformamid gelöst. Danach gab man noch 0,36 g Palladium-II-acetat, 0,96 g Tri (o-tolyl)phosphin und 1 ml Wasser zu und erwärmte alles für 3 h unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wurde danach in Eiswasser gegossen und alles mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde50 g (0.22 mol) of ethyl 2-bromobenzoate, 30 g (0.29 mol) of 4-vinylpyridine and 75 ml (0.54 mol) of triethylamine were dissolved in 750 ml of dimethylformamide. Then 0.36 g of palladium-II-acetate, 0.96 g of tri (o-tolyl) phosphine and 1 ml of water were added and everything was heated under reflux for 3 h. The reaction mixture was then poured into ice water and everything extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried and concentrated in vacuo. The residue was
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noch Cyclohexan/Petrolether umkristallisiert, wobei 45,3 g (83 %) des Produktes anfielen.20th still recrystallized cyclohexane / petroleum ether, 45.3 g (83%) of the product being obtained.
b) 2 (E-2 (4-Pyridyl) -1-ethenyl) -benzoesäureb) 2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) benzoic acid
45 g (0,18 Mol) der Zwischenverbindung 2a wurden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und, nachdem man noch 400 ml 4M Natronlauge zugegeben hat, für 4h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz mit 600ml Wasser ver- dünnt und Essigsäure neutralisiert, wobei das Produkt aus- kristallisierte. Ausbeute 38,2 g (95 %) .45 g (0.18 mol) of intermediate 2a were dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran and, after 400 ml of 4M sodium hydroxide solution had been added, the mixture was boiled under reflux for 4 h. After cooling, the mixture was diluted with 600 ml of water and acetic acid was neutralized, the product crystallizing out. Yield 38.2 g (95%).
c) N(2 (R, S) -3 (S) -4-Phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-ol-3-yl) - 2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) -benzamidc) N (2 (R, S) -3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-ol-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) -benzamide
0,75 g (2,1 mMol) der Zwischenverbindungen ld und 0,47 g (2,1 mMol) der Zwischen-Verbindung 2b wurden analog der Vorschrift lg umgesetzt, wobei 0,97 g (87 %) des Produktes anfielen.0.75 g (2.1 mmol) of the intermediate compound id and 0.47 g (2.1 mmol) of the intermediate compound 2b were reacted analogously to the protocol Ig, with 0.97 g (87%) of the product being obtained.
d) N(3 (S) -4-Phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl) - 2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) -benzamidd) N (3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) benzamide
0,87 g der Zwischenverbindung 2c wurden analog der Vorschrift lh oxidiert, wobei 0,78 g des Produktes anfielen.0.87 g of the intermediate compound 2c were oxidized analogously to the method 1h, 0.78 g of the product being obtained.
!H-NMR (D6-DMS0) : δ = 2.8 (1H), 3.1 (1H) , 3.9 (1H) , 4.1 (1H) , 4.8 (1H) , 7.0-8.2 (18H) , 8.6 (2H) und 8.9 (1H) ppm.! H NMR (D 6 -DMS0): δ = 2.8 (1H), 3.1 (1H), 3.9 (1H), 4.1 (1H), 4.8 (1H), 7.0-8.2 (18H), 8.6 (2H) and 8.9 (1H) ppm.
Beispiel 3Example 3
N(3 (S) -l-Methansulfonamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4- pyridyl) -1-ethenyl) -benzamidN (3 (S) -l-methanesulfonamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) benzamide
0(tert.-Butyl)-N(2 (R,S)-3 (S) -1-methansulfonamido-4-phenyl- butan-2-ol-3-yl) -carbamat0 (tert-butyl) -N (2 (R, S) -3 (S) -1-methanesulfonamido-4-phenyl-butan-2-ol-3-yl) carbamate
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2,5 g (7,3 mMol) der Zwischenverbindung lb wurden in 25 ml Pyridin gelöst. Bei 0°C wurden dann 0,88 g (7,7 mMol) Methansulfonsäurechlorid, gelöst in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, zügig zugetropft. Anschließend wurde das Reaktions- gemisch noch für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Danach wurde die Essigester-Phase getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 2,2 g (82 %) des Produktes zurückblieben.21 2.5 g (7.3 mmol) of the intermediate Ib was dissolved in 25 ml of pyridine. 0.88 g (7.7 mmol) of methanesulfonic acid chloride, dissolved in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran, were then rapidly added dropwise at 0.degree. The reaction mixture was then stirred at room temperature for a further 16 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue obtained was partitioned between water and ethyl acetate. The ethyl acetate phase was then dried and concentrated in vacuo, leaving 2.2 g (82%) of the product.
N(2 (R, S)-3 (S)-3-Amino-4-phenyl-butan-2-ol-l-yl) -methansulfon- säureamidN (2 (R, S) -3 (S) -3-amino-4-phenylbutan-2-ol-1-yl) methanesulfonic acid amide
1,85 g (5,1 mMol) der Zwischenverbindung 3a wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit 50 ml gesättigter etherischer Chlorwasserstoff-Lösung versetzt. Alles wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktions- gemisch im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Eher behandelt, wobei sich langsam das Produkte als Hydro- chlorid abschied. Ausbeute 1,5 g (97 %) .1.85 g (5.1 mmol) of intermediate 3a was dissolved in 50 ml of methylene chloride and mixed with 50 ml of saturated ethereal hydrogen chloride solution. Everything was stirred for 1 h at room temperature. The reaction mixture was then concentrated in vacuo and the residue obtained was treated with rather, the product slowly separating out as the hydrochloride. Yield 1.5 g (97%).
c) N(2 (R,S)-3 (S)-l-Methansulfonamido-4-phenyl-butan-2-ol-3-yl)- 2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) -benzamidc) N (2 (R, S) -3 (S) -l-methanesulfonamido-4-phenylbutan-2-ol-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) -benzamide
0,6 g (2,0 mMol) der Zwischenverbindungen 3b und 0,46 g0.6 g (2.0 mmol) of intermediate 3b and 0.46 g
(2,1 mMol) der Zwischenverbindung 2b wurden analog der(2.1 mmol) of intermediate 2b were analogous to that
Vorschrift lg umgesetzt, wobei 0,62 g (65 %) des Produktes anfielen.Regulation Ig implemented, with 0.62 g (65%) of the product being obtained.
d) N(3 (S)-l-Methansulfonamiάo-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) - 2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) -benzamidd) N (3 (S) -l-methanesulfonamino-4-phenylbutan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) benzamide
0,5 g der Zwischenverbindung 3c wurden analog der Vorschrift lh oxidiert, wobei 0,35 g des Produktes anfielen.0.5 g of the intermediate compound 3c was oxidized analogously to the method 1h, 0.35 g of the product being obtained.
!H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.7-3.0 (3H) , 3.1-3.4 (2H) , 4.1-4.4 (2H), 4.9 (1H) , 7.1-8.0 (13H) , 8.5 (2H) und 9.0 (1H) ppm. ! H-NMR (D 6 -DMSO): δ = 2.7-3.0 (3H), 3.1-3.4 (2H), 4.1-4.4 (2H), 4.9 (1H), 7.1-8.0 (13H), 8.5 (2H) and 9.0 (1H) ppm.
22
Beispiel 422 Example 4
N ( 3 ( S) -l-Methansulfonamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl ) -3 (2- naphthylsulf onamido) -benzamidN (3 (S) -l-methanesulfonamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) -3 (2-naphthylsulfonamido) benzamide
a) N(2 (R, S) -3 (S) -1-Methansulfonamido-4-phenyl-butan-2-ol-3-yl) - 2 (2-naphthylsulfonamido) -benzamida) N (2 (R, S) -3 (S) -1-methanesulfonamido-4-phenyl-butan-2-ol-3-yl) -2 (2-naphthylsulfonamido) benzamide
0,8 (2,0 mMol) der Zwischenverbindungen 3b und 0,86 g (2,1 mMol) der Zwischenverbindung lf wurden analog der Vorschrift lg umgesetzt, wobei 1,2 g (81 %) des Produktes anfielen.0.8 (2.0 mmol) of the intermediate compounds 3b and 0.86 g (2.1 mmol) of the intermediate compound 1f were reacted analogously to the protocol Ig, 1.2 g (81%) of the product being obtained.
d) N(3 (S) -l-Methansulfonamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)- 2 (2-naphthylsulfonamido) -benzamidd) N (3 (S) -l-methanesulfonamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) -2 (2-naphthylsulfonamido) benzamide
1,1 g der Zwischenverbindung 4a wurden analog der Vorschrift lh oxidiert, wobei 0,73 g des Produktes anfielen.1.1 g of the intermediate compound 4a were oxidized analogously to the method 1h, 0.73 g of the product being obtained.
iH-NMR (D6-DMSO): δ = 2.8-3.0 (3H) , 3.1-3.3 (2H) ,iH-NMR (D 6 -DMSO): δ = 2.8-3.0 (3H), 3.1-3.3 (2H),
3.9-4.2 (2H), 4.8 (1H) , 7.0-8.2 (17H) , 8.4 (1H), 8.8 (1H) und3.9-4.2 (2H), 4.8 (1H), 7.0-8.2 (17H), 8.4 (1H), 8.8 (1H) and
10.8 (breit) ppm.10.8 (broad) ppm.
Beispiel 5Example 5
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (2-naphthylsulfonamido) -benzamidN (3 (S) -l-benzamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2 (2-naphthylsulfonamido) benzamide
CONI-T NHCO— <Λ
CONI-T NHCO— <Λ
a) O(tert.-Butyl) -N(2(R,S)-3(S) -l-benzamidoamido-4-phenyl-butan- 2-ol-3-yl) -carbamata) O (tert-Butyl) -N (2 (R, S) -3 (S) -l-benzamidoamido-4-phenylbutan-2-ol-3-yl) carbamate
2,5 g (7,3 mMol) der Zwischenverbindung lb wurden in 25 ml Pyridin gelöst. Bei 0°C wurden dann 1,1 g (7,7 mMol) Benzoylchlorid, gelöst in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, zügig zugetropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch noch für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktions-2.5 g (7.3 mmol) of the intermediate Ib was dissolved in 25 ml of pyridine. 1.1 g (7.7 mmol) of benzoyl chloride, dissolved in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran, were then rapidly added dropwise at 0.degree. The reaction mixture was then stirred at room temperature for a further 16 h. The reaction
23
gemisch wurde mit einer wäßrigen Natriumhydrogenkarbonat- Lösung auf das lOfache Volumen verdünnt, wobei das Produkt auskristallisierte. Man erhielt 1,3 g (46 %) des Produktes.23 The mixture was diluted to 10 times its volume with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the product crystallizing out. 1.3 g (46%) of the product were obtained.
b) N(2(R,S)-3(S) -3-Amino-4-phenyl-butan-2-ol-l-yl) -benzoesäure- amidb) N (2 (R, S) -3 (S) -3-amino-4-phenylbutan-2-ol-l-yl) benzoic acid amide
1,2 g (3,0 mMol) der Zwischenverbindung 5a wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit 20 ml gesättigter etherischer Chlorwasserstoff-Lösung versetzt. Alles wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktions- gemisch im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Eher behandelt, wobei sich langsam das Produkte als Hydro- chlorid abschied. Ausbeute 1,0 g (99 %) .1.2 g (3.0 mmol) of intermediate 5a were dissolved in 50 ml of methylene chloride and mixed with 20 ml of saturated ethereal hydrogen chloride solution. Everything was stirred for 1 h at room temperature. The reaction mixture was then concentrated in vacuo and the residue obtained was treated with rather, the product slowly separating out as the hydrochloride. Yield 1.0 g (99%).
c) N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (2-naphthyl- sulfonamido) -benzamidc) N (3 (S) -l-benzamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) -2 (2-naphthylsulfonamido) benzamide
0,52 (2,0 mMol) der Zwischenverbindungen 5b und 0,53 g (1,6 mMol) der Zwischenverbindung lf wurden analog der0.52 (2.0 mmol) of intermediate 5b and 0.53 g (1.6 mmol) of intermediate lf were analogous to that
Vorschrift lg umgesetzt, wobei 0,89 g (92 %) des Produktes anfielen.Regulation Ig implemented, with 0.89 g (92%) of the product being obtained.
d) N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (2-naphthyl- sulfonamido) -benzamidd) N (3 (S) -l-benzamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2 (2-naphthylsulfonamido) benzamide
0,78 g der Zwischenverbindung 5c wurden analog der Vorschrift 1h oxidiert, wobei 0,72 g des Produktes anfielen.0.78 g of the intermediate 5c were oxidized analogously to the procedure 1h, 0.72 g of the product being obtained.
!H-NMR (D6-DMSO): δ = 2.8 (1H), 3.3 (1H) , 4.3 (2H) , 4.7 (1H) , 7.0-8.3 (20H) , 8.4 (1H) und 8.7-8.9 (2H) ppm. ! H-NMR (D 6 -DMSO): δ = 2.8 (1H), 3.3 (1H), 4.3 (2H), 4.7 (1H), 7.0-8.3 (20H), 8.4 (1H) and 8.7-8.9 (2H) ppm.
Beispiel 6Example 6
N(3 (S)-4-Phenyl-l-benzamido-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl)- 1-ethenyl) -benzamidN (3 (S) -4-phenyl-l-benzamido-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) benzamide
\ //\ //
24
a) N (2 (R, S) -3 (S) -4-Phenyl-l-benzamido-butan-2-ol-3-yl ) - 2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl ) -benzamid24 a) N (2 (R, S) -3 (S) -4-phenyl-l-benzamido-butan-2-ol-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) -benzamide
0,4 (1,25 mMol) der Zwischenverbindungen 5b und 0,28 g (1,25 mMol) der Zwischenverbindung 2b wurden analog der0.4 (1.25 mmol) of intermediate 5b and 0.28 g (1.25 mmol) of intermediate 2b were analogous to that
Vorschrift lg umgesetzt, wobei 0,54 g (88 %) des Produktes anfielen.Regulation Ig implemented, with 0.54 g (88%) of the product being obtained.
b) N(3 (S)-4-Phenyl-l-benzamido-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4- pyridyl) -1-ethenyl) -benzamidb) N (3 (S) -4-phenyl-l-benzamido-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) benzamide
0,48 g der Zwischenverbindung 6a wurden analog der Vorschrift lh oxidiert, wobei 0,42 g des Produktes anfielen.0.48 g of the intermediate compound 6a was oxidized analogously to the method 1h, 0.42 g of the product being obtained.
MS: m/e = 489 (M+) .MS: m / e = 489 (M + ).
Analog den obigen Beispielen wurden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds were prepared analogously to the examples above:
Beispiel 7Example 7
3 (4 (1 (N,N-Dimethylamino) -1-ethyl) -phenylsulfonamido) -N(l-phenyl- sulfonamido-heptan-2 -on-3-yl) -benzamid3 (4 (1 (N, N-Dimethylamino) -1-ethyl) phenylsulfonamido) -N (l-phenylsulfonamido-heptan-2-one-3-yl) benzamide
iH-NMR (CDC13) : δ = 0.7-1.0 (3H) , 1.0-1.8 (12H) , 2.9-3.2 (8H) , 3.9-4.2 (2H), 4.6 (1H) , 7.2-8.0 (14H) ppm. i H-NMR (CDC1 3 ): δ = 0.7-1.0 (3H), 1.0-1.8 (12H), 2.9-3.2 (8H), 3.9-4.2 (2H), 4.6 (1H), 7.2-8.0 (14H) ppm.
Beispiel 8Example 8
(1- Phenylsulfonamido-heptan- 2 -on-3 -yl) -3 (4 (1 (piperini- din-l-yl) -1-ethyl-phenylsulfonamido) -benzamid(1-phenylsulfonamido-heptan- 2-one-3-yl) -3 (4 (1 (piperinidin-l-yl) -1-ethyl-phenylsulfonamido) benzamide
3-H-NMR (D6-DMSO): δ = 0.8 (3H) , 1.1-1.8 (10H) , 3.1 (1H), 3.9 (2H) , 4.4 (1H) , 7.2-8.1 (14H) und 8.7 (1H) ppm. 3 H NMR (D 6 DMSO): δ = 0.8 (3H), 1.1-1.8 (10H), 3.1 (1H), 3.9 (2H), 4.4 (1H), 7.2-8.1 (14H) and 8.7 ( 1H) ppm.
Beispiel 9Example 9
3(4(1 (4-Methylpiperazin-l-yl) - 1-ethyl) phenylsulfonamido) -N(l-phe- nylsulfonamido-heptan-2 -on-3 -yl) -benzamid3 (4 (1 (4-Methylpiperazin-l-yl) -1-ethyl) phenylsulfonamido) -N (l-phenylsulfonamido-heptan-2-one-3-yl) -benzamide
XH-NMR (CDC13) : δ = 0.9 (6H) , 1.1-1.6 (6H) , 2.3-2.8 (11H) , 3.1 (1H), 3.9-4.1 (2H) , 4.7 (1H) und 7.2-8.0 (14H) ppm. X H-NMR (CDC1 3 ): δ = 0.9 (6H), 1.1-1.6 (6H), 2.3-2.8 (11H), 3.1 (1H), 3.9-4.1 (2H), 4.7 (1H) and 7.2-8.0 (14H) ppm.
25
Folgende Beispiele können analog den obigen Beispielen hergestellt werden:25th The following examples can be produced analogously to the examples above:
N(3 (S)-4-Phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2- phenyl-1-ethenyl) -benzamidN (3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2-phenyl-1-ethenyl) benzamide
2 (E-2 (3, 4-Dimethoxyphenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -4-phenyl-l-phenyl- sulfonamido-butan-2-on-3-yl) -benzamid2 (E-2 (3, 4-Dimethoxyphenyl) -1-ethenyl) -N (3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-one-3-yl) benzamide
2 (E-2 (2-Naphthyl)-l-ethenyl)-N(3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfonamido- butan-2-on-3-yl) -benzamid 2 (E-2 (4 (N,N-Dimethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -4- phenyl-1-phenylsulfonamido-butan-2-on-3-y1) -benzamid2 (E-2 (2-naphthyl) -l-ethenyl) -N (3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-one-3-yl) -benzamide 2 (E-2 (4th (N, N-Dimethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N (3 (S) -4-phenyl-1-phenylsulfonamido-butan-2-one-3-y1) -benzamide
2 (E-2 (4 (N,N-Diethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S)-4- phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl) -benzamid2 (E-2 (4 (N, N-diethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N (3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-one-3-yl) benzamide
N(3 (S) -4-Phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4- (pyrrolidin-1-ylmethyl) -phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4- (pyrrolidin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) - benzamide
2 (E-2 (4 (Piperidin-l-ylmethyl)phenyl)-l-ethenyl)-N(3 (S) -4-phenyl-2 (E-2 (4 (piperidin-l-ylmethyl) phenyl) -l-ethenyl) -N (3 (S) -4-phenyl-
1-phenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl) -benzamid1-phenylsulfonamido-butan-2-one-3-yl) benzamide
2 (E-2 (4 ( (4-Methylpiperazin-l-yl)methyl)phenyl) -1-ethenyl) -2 (E-2 (4 ((4-methylpiperazin-l-yl) methyl) phenyl) -1-ethenyl) -
N(3 (S) -4-phenyl-1-phenylsulfon-amido-butan-2-on-3-yl) -benzamid 2 (E-2 (4 (N,N-Benzyl-methylaminomethyl)phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -N (3 (S) -4-phenyl-1-phenylsulfonamido-butan-2-one-3-yl) -benzamide 2 (E-2 (4 (N, N-benzyl-methylaminomethyl) phenyl) -1- ethenyl) -N (3 (S) -
4-phenyl-1-phenylsulfon-amido-butan-2-on-3-yl) -benzamid4-phenyl-1-phenylsulfonamido-butan-2-one-3-yl) benzamide
2 (E-2 (4 (4-Ethylpiperazin-l-ylmethyl) phenyl)-l-ethenyl) -N(3 (S)-4- phenyl-1-phenylsulfon-amido-butan-2-on-3-yl) -benzamid2 (E-2 (4 (4-ethylpiperazin-l-ylmethyl) phenyl) -l-ethenyl) -N (3 (S) -4-phenyl-1-phenylsulfonamido-butan-2-one-3-yl ) -benzamide
2 (E-2 (4 (4-Benzylpiperazin-l-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N (3 (S) -4- phenyl-1-phenylsulfon-amido-butan-2-on-3-yl) -benzamid2 (E-2 (4 (4-benzylpiperazin-l-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N (3 (S) -4-phenyl-1-phenylsulfonamido-butan-2-one-3-yl ) -benzamide
N(l-Phenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2-phenyl-l-ethenyl) - benzamidN (l-phenylsulfonamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2-phenyl-l-ethenyl) benzamide
2 (E-2 (3, 4-Dimethoxyphenyl) -1-ethenyl) -N(-l-phenylsulfonamido- heptan-2-on-3-yl) -benzamid 2 (E-2 (2-Naphthyl) -1-ethenyl) -N (1-phenylsulfonamido-heptan-2-on-2 (E-2 (3, 4-dimethoxyphenyl) -1-ethenyl) -N (-l-phenylsulfonamido-heptan-2-one-3-yl) benzamide 2 (E-2 (2-naphthyl) -1- ethenyl) -N (1-phenylsulfonamido-heptan-2-one-
3-yl) -benzamid3-yl) benzamide
2 (E-2 (4 (N, -Dimethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) - (1-phenyl- sulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid2 (E-2 (4 (N, -Dimethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) - (1-phenylsulfonamido-heptan-2-one-3-yl) benzamide
2 (E-2 (4 (N,N-Diethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(l-phenyl- sulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid2 (E-2 (4 (N, N-diethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N (l-phenylsulfonamido-heptan-2-one-3-yl) benzamide
N(l-Phenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (pyrrolidin-1-yl- methyl) -phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (l-phenylsulfonamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (pyrrolidin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
2 (E-2 (4 (Piperidin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(l-phenylsulfon- amido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid 2 (E-2 (4 ( (4-Methylpiperazin-l-yl)methyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(l- phenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid2 (E-2 (4 (piperidin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N (l-phenylsulfonamido-heptan-2-one-3-yl) -benzamide 2 (E-2 (4 ( (4-methylpiperazin-l-yl) methyl) phenyl) -1-ethenyl) -N (l-phenylsulfonamido-heptan-2-one-3-yl) benzamide
2 (E-2 (4 (N,N-Benzyl-methylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(-l- phenylsulfon-amido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid 2 (E-2 (4 (4-Ethylpiperazin-l-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) - (-1- phenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid2 (E-2 (4 (N, N-benzyl-methylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N (-l-phenylsulfonamido-heptan-2-one-3-yl) -benzamide 2 (E-2 (4 (4-Ethylpiperazin-l-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) - (-1-phenylsulfonamido-heptan-2-one-3-yl) benzamide
2 (E-2 (4 (4-Benzylpiperazin-l-ylmethyl)phenyl) -1-ethenyl) -N(l- phenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid2 (E-2 (4 (4-Benzylpiperazin-l-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N (l-phenylsulfonamido-heptan-2-one-3-yl) benzamide
26
N ( 3 ( S) -l-Methansulf onamido-heptan-2-on-3-yl ) -2 (E -2 -phenyl- 1- ethenyl) -benzamid26 N (3 (S) -l-methanesulfonamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E -2 -phenyl-1-ethenyl) benzamide
2 (E-2 (3, 4-Dimethoxyphenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -1-methansulfonamido- heptan-2-on-3-yl) -benzamid 2 (E-2 (2-Naphthyl)-l-ethenyl) -N(3 (S) -1-methansulfonamido-heptan-2 (E-2 (3, 4-dimethoxyphenyl) -1-ethenyl) -N (3 (S) -1-methanesulfonamido-heptan-2-one-3-yl) benzamide 2 (E-2 (2-naphthyl ) -l-ethenyl) -N (3 (S) -1-methanesulfonamido-heptane
2-on-3-yl) -benzamid2-one-3-yl) benzamide
2 (E-2 (4 (N,N-Dimethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S)-l- methansulfonamido-hepan-2-on-3-yl) -benzamid2 (E-2 (4 (N, N-dimethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N (3 (S) -l-methanesulfonamido-hepan-2-one-3-yl) benzamide
2 (E-2 (4 (N,N-Diethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -1- methansulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid2 (E-2 (4 (N, N-diethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N (3 (S) -1-methanesulfonamido-heptan-2-one-3-yl) benzamide
N(3 (S) -l-Methansulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (pyrrolidin-N (3 (S) -l-methanesulfonamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (pyrrolidine
1-ylmethyl) -phenyl) -1-ethenyl) -benzamid1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
2 (E-2 (4 (Piperidin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -1-methan- sulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid 2 (E-2 (4 ( (4-Methylpiperazin-l-yl)methyl)phenyl)-l-ethenyl)-N(3 (S) -2 (E-2 (4 (piperidin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N (3 (S) -1-methanesulfonamido-heptan-2-one-3-yl) -benzamide 2 (E -2 (4 ((4-Methylpiperazin-l-yl) methyl) phenyl) -l-ethenyl) -N (3 (S) -
1-methansulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid1-methanesulfonamido-heptan-2-one-3-yl) benzamide
2 (E-2 (4 (N,N-Benzyl-methylaminomethyl)phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -2 (E-2 (4 (N, N-benzyl-methylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N (3 (S) -
1-methansulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid1-methanesulfonamido-heptan-2-one-3-yl) benzamide
2 (Ξ-2 (4 (4-Ethylpiperazin-l-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S)- 1-methansulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid2 (Ξ-2 (4 (4-Ethylpiperazin-l-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N (3 (S) - 1-methanesulfonamido-heptan-2-one-3-yl) benzamide
2 (E-2 (4 (4-Benzylpiperazin-l-ylmethyl)phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -2 (E-2 (4 (4-benzylpiperazin-l-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N (3 (S) -
1-methansulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid1-methanesulfonamido-heptan-2-one-3-yl) benzamide
N(3 (S) -4-Phenyl-l-methansulfonamido-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2- phenyl-1-ethenyl) -benzamid 2 (E-2 (3,4-Dimethoxyphenyl)-l-ethenyl)-N(3 (S) -4-phenyl-l-methan- sulfonamido-b tan-2-on-3-yl) -benzamidN (3 (S) -4-phenyl-l-methanesulfonamido-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2-phenyl-1-ethenyl) benzamide 2 (E-2 (3,4- Dimethoxyphenyl) -l-ethenyl) -N (3 (S) -4-phenyl-l-methanesulfonamido-b tan-2-one-3-yl) -benzamide
2 (E-2 (2-Naphthyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -4-phenyl-l-methansulfonamido- butan-2-on-3-yl) -benzamid2 (E-2 (2-naphthyl) -1-ethenyl) -N (3 (S) -4-phenyl-l-methanesulfonamido-butan-2-one-3-yl) benzamide
2 (E-2 (4 (N,N-Dimethylaminomethyl)phenyl)-l-ethenyl)-N(3 (S)-4- phenyl-1-methansulfonamido-butan-2-on-3-yl) -benzamid2 (E-2 (4 (N, N-Dimethylaminomethyl) phenyl) -l-ethenyl) -N (3 (S) -4-phenyl-1-methanesulfonamido-butan-2-one-3-yl) benzamide
2 (E-2 (4 (N,N-Diethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -4- phenyl-1-methansulfonamido-butan-2-on-3-yl) -benzamid2 (E-2 (4 (N, N-diethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N (3 (S) -4-phenyl-1-methanesulfonamido-butan-2-one-3-yl) benzamide
N(3 (S)-4-Phenyl-l-methansulfonamido-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4- (pyrrolidin-1-ylmethyl) -phenyl) -1-ethenyl) -benzamid 2 (E-2 (4 (Piperidin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -4-phenyl-N (3 (S) -4-phenyl-l-methanesulfonamido-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4- (pyrrolidin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) - benzamide 2 (E-2 (4 (piperidin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N (3 (S) -4-phenyl-
1-methansulfonamido-butan-2-on-3-yl) -benzamid1-methanesulfonamido-butan-2-one-3-yl) benzamide
2 (E-2 (4 ( (4-Methylpiperazin-l-yl)methyl)phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S)-2 (E-2 (4 ((4-methylpiperazin-l-yl) methyl) phenyl) -1-ethenyl) -N (3 (S) -
4-phenyl-1-methansulfon-amido-butan-2-on-3-yl) -benzamid4-phenyl-1-methanesulfonamido-butan-2-one-3-yl) benzamide
2 (E-2 (4 (N,N-Benzyl-methylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -4- phenyl-l-methansulfon-amido-butan-2-on-3-yl) -benzamid2 (E-2 (4 (N, N-benzyl-methylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N (3 (S) -4-phenyl-l-methanesulfonamido-butan-2-one-3-yl ) -benzamide
2 (E-2 (4 (4-Ethylpiperazin-l-ylmethyl) phenyl ) -1-ethenyl) -N(3 (S)-4- phenyl-1-methansulfon-amido-butan-2-on-3-yl) -benzamid2 (E-2 (4 (4-ethylpiperazin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N (3 (S) -4-phenyl-1-methanesulfonamido-butan-2-one-3-yl ) -benzamide
2 (E-2 (4 (4-Benzylpiperazin-l-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -2 (E-2 (4 (4-benzylpiperazin-l-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N (3 (S) -
4-phenyl-1-methansulfon-amido-b tan-2-on-3-yl) -benzamid N(3 (S) -4-Phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4- pyridyl) -1-ethenyl) -benzamid4-phenyl-1-methanesulfonamido-b tan-2-one-3-yl) benzamide N (3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) benzamide
27
N ( 3 ( S) -l-Phenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 ( 4-pyridyl ) -27 N (3 (S) -l-phenylsulfonamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl) -
1-ethenyl) -benzamid1-ethenyl) benzamide
N(3 (S) -l-Methansulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl) -N (3 (S) -l-methanesulfonamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl) -
1-ethenyl) -benzamid N(3 (S)-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) - benzamid1-ethenyl) benzamide N (3 (S) -benzamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) benzamide
N(3 (S) -Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) - benzamidN (3 (S) -acetamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) benzamide
N(3 (S) -l-Methansulfonamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4- pyridyl) -1-ethenyl) -benzamidN (3 (S) -l-methanesulfonamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) benzamide
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl) -N (3 (S) -l-benzamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl) -
1-ethenyl) -benzamid1-ethenyl) benzamide
N(3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl) -1N (3 (S) -l-acetamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl) -1
-ethenyl) -benzamid N(3 (S) -l-Methansulfonamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (2- pyridyl) -1-ethenyl) -benzamid-ethenyl) -benzamide N (3 (S) -l-methanesulfonamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (2-pyridyl) -1-ethenyl) -benzamide
N(3 (S) -4-Phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (2- pyridyl) -1-ethenyl) -benzamidN (3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (2-pyridyl) -1-ethenyl) benzamide
N(3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (2-pyridyl) -1- ethenyl) -benzamidN (3 (S) -l-acetamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (2-pyridyl) -1-ethenyl) benzamide
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (2-pyridyl) -1- ethenyl) -benzamidN (3 (S) -l-benzamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (2-pyridyl) -1-ethenyl) benzamide
N(3 (S)-l-Phenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (2-pyridyl) -1- ethenyl) -benzamid N(3 (S)-l-Methansulfonamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (2-pyridyl) -1- ethenyl) -benzamidN (3 (S) -l-phenylsulfonamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (2-pyridyl) -1-ethenyl) benzamide N (3 (S) -l-methanesulfonamido heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (2-pyridyl) -1-ethenyl) benzamide
N(3 (S) -l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (2-pyridyl) -1-ethenyl) - benzamidN (3 (S) -l-benzamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (2-pyridyl) -1-ethenyl) benzamide
N(3 (S) -l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (2-pyridyl) -1-ethenyl) - benzamidN (3 (S) -l-acetamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (2-pyridyl) -1-ethenyl) benzamide
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2-phenyl-l-ethenyl) -benzamidN (l-benzamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2-phenyl-l-ethenyl) benzamide
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (3, 4-dimethoxyphenyl) -1- ethenyl) -benzamidN (1-Benzamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (3, 4-dimethoxyphenyl) -1-ethenyl) benzamide
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (2-naphthyl) -1-ethenyl) - benzamidN (l-benzamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (2-naphthyl) -1-ethenyl) benzamide
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-dimethylaminomethyl) ■ phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (l-benzamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (N, N-dimethylaminomethyl) ■ phenyl) -1-ethenyl) benzamide
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-diethylaminomethyl) - phenyl) -1-ethenyl) -benzamid N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (pyrrolidin-1-ylmethyl) - phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (l-benzamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (N, N-diethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide N (l-benzamido-heptane-2 -on-3-yl) -2 (E-2 (4 (pyrrolidin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (piperidin-1-ylmethyl) - phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (l-benzamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (piperidin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 ( (4-methylpiperazin-l-yl) ethyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (l-benzamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 ((4-methylpiperazin-l-yl) ethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-benzyl-methylamino- methyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (l-benzamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (N, N-benzyl-methylamino-methyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
28
N ( l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl ) -2 (E-2 ( 4 ( 4-Ethylpiperazin-l-yl- methyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamid28 N (l-benzamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (4-ethylpiperazin-l-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (4-benzylpiperazin-l-yl- methyl) henyl) -1-ethenyl) -benzamid N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2-phenyl-l-ethenyl) -benzamidN (l-benzamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (4-benzylpiperazin-l-yl-methyl) henyl) -1-ethenyl) benzamide N (l-acetamido heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2-phenyl-l-ethenyl) benzamide
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (3 , 4-dimethoxyphenyl) -1- ethenyl) -benzamid N (l-acetamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (3, 4-dimethoxyphenyl) -1-ethenyl) benzamide
N(l-Acetamiάo-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (2-naphthyl) -1-ethenyl) - benzamid N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-dimethylaminomethyl) - phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (l-acetamino-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (2-naphthyl) -1-ethenyl) -benzamide N (l- A cetamido-heptan-2-one-3-yl ) -2 (E-2 (4 (N, N-dimethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (N,N-diethylaminomethyl) - phenyl) -1-ethenyl) -benzamid N (l-acetamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (N, N-diethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (pyrrolidin-1-ylmethyl) - phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (l-acetamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (pyrrolidin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (piperidin-1-ylmethyl) - phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (l-acetamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (piperidin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 ( (4-methylpiperazin-l-yl) - methyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamid N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-benzyl-methylamino- methyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (l-acetamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 ((4-methylpiperazin-l-yl) - methyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamide N (l- Acetamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (N, N-benzyl-methylamino-methyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (4-ethylpiperazin-l-yl- methyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (l-acetamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (4-ethylpiperazin-l-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 ( (4-benzylpiperazin-l-yl- methyl) henyl) -1-ethenyl) -benzamidN (l-acetamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 ((4-benzylpiperazin-l-yl-methyl) henyl) -1-ethenyl) benzamide
N(l-Benzamido-hexan-2-on-3-yl) -2 (E-2-phenyl-l-ethenyl) -benzamidN (l-benzamido-hexan-2-one-3-yl) -2 (E-2-phenyl-l-ethenyl) benzamide
N(l-Benzamido-hexan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (3, 4-dimethoxyphenyl) -1- ethenyl) -benzamidN (l-benzamido-hexan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (3, 4-dimethoxyphenyl) -1-ethenyl) benzamide
N(l-Benzamido-hexan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (2-naphthyl) -1-ethenyl)- benzamidN (l-benzamido-hexan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (2-naphthyl) -1-ethenyl) benzamide
N(l-Benzamido-hexan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-dimethylaminomethyl) - phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (l-benzamido-hexan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (N, N-dimethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
N(l-Benzamido-hexan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-diethylaminomethyl) - phenyl) -1-ethenyl) -benzamid N(l-Benzamido-hexan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (pyrrolidin-1-ylmethyl) - phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (l-benzamido-hexan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (N, N-diethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide N (l-benzamido-hexan-2 -on-3-yl) -2 (E-2 (4 (pyrrolidin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
N(l-Benzamido-hexan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (piperidin-1-ylmethyl) - phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (l-benzamido-hexan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (piperidin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
N(l-Benzamido-hexan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 ( (4-methylpiperazin-l-yl) - methyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (l-benzamido-hexan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 ((4-methylpiperazin-l-yl) - methyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
N(l-Benzamido-hexan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N, N-benzyl-methylamino- methyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (l-benzamido-hexan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (N, N-benzyl-methylamino-methyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
N(l-Benzamido-hexan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (4-ethylpiperazin-l-yl- methyl)phenyl) -1-ethenyl) -benzamid N(l-Benzamido-hexan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (4-benzylpiperazin-l-yl- methyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (l-benzamido-hexan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (4-ethylpiperazin-l-yl-methyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide N (l-benzamido hexan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (4-benzylpiperazin-l-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
29
N(3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2-phenyl-l- ethenyl) -benzamid29 N (3 (S) -l-acetamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2-phenyl-l-ethenyl) benzamide
N(3 (S) -l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (3 , 4-dimethoxyphenyl) - 1-ethenyl) -benzamid N(3 (S)-l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (2-naphthyl) - 1-ethenyl) -benzamidN (3 (S) -l-acetamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (3, 4-dimethoxyphenyl) -1-ethenyl) -benzamide N (3 (S) -l- Acetamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (2-naphthyl) -1-ethenyl) benzamide
N( (3S)-l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (N,N-di- methylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamid N(3 (S)-l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-di- ethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN ((3S) -l-acetamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (N, N-dimethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide N (3 (S) -l-acetamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (N, N-diethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) - benzamide
N(3 (S)-l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (pyrrolidin- 1-ylmethyl) -phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (3 (S) -l-acetamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (pyrrolidin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
N(3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (piperidin- 1-ylmethyl) henyl) -1-ethenyl) -benzamid N(3 (S)-l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 ( (4-methyl- piperazin-1-yl) methyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamid N(3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-benzyl- methylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamid N(3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (4-ethyl- piperazin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (3 (S) -l-acetamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (piperidin-1-ylmethyl) henyl) -1-ethenyl) benzamide N (3 (S) -l-acetamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 ((4-methylpiperazin-1-yl) methyl) phenyl) -1 -ethenyl) -benzamide N (3 (S) -l-acetamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (N, N-benzylmethylaminomethyl) phenyl) - 1-ethenyl) benzamide N (3 (S) -l-acetamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (4-ethylpiperazin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
N(3 (S)-l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (4-benzyl- piperazin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (3 (S) -l-acetamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (4-benzylpiperazin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl ) -benzamide
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2-phenyl-l- ethenyl) -benzamid N(3 (S) -l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (3 , 4-dimethoxyphenyl) -N (3 (S) -l-benzamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2-phenyl-l-ethenyl) benzamide N (3 (S) -l-benzamido -heptan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (3, 4-dimethoxyphenyl) -
1-ethenyl) -benzamid1-ethenyl) benzamide
N(3 (S)-l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (2-naphthyl) -N (3 (S) -l-benzamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (2-naphthyl) -
1-ethenyl) -benzamid1-ethenyl) benzamide
N( (3S)-l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (N,N-di- methylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN ((3S) -l-benzamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (N, N-dimethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-di- ethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (3 (S) -l-benzamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (N, N-diethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) - benzamide
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (pyrrolidin-N (3 (S) -l-benzamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (pyrrolidine
1-ylmethyl) -phenyl) -1-ethenyl) -benzamid N(3 (S)-l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (piperidin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide N (3 (S) -l-benzamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (piperidin-
1-ylmethyl)phenyl) -l~ethenyl) -benzamid1-ylmethyl) phenyl) -l ~ ethenyl) benzamide
N(3 (S)-l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 ( (4-methyl- piperazin-l-yl)methyl) -phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (3 (S) -l-benzamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 ((4-methylpiperazin-l-yl) methyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-benzyl- methylaminomethyl) -phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (3 (S) -l-benzamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (N, N-benzylmethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamide
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (4-ethyl- piperazin-l-ylmethyl)phenyl) -1-ethenyl) -benzamidN (3 (S) -l-benzamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (4-ethylpiperazin-l-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl ) -benzamide
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (4-benzyl- piperazin-1-ylmethyl) -phenyl) -1-ethenyl) -benzamid N(3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-4 (naphth-2-yl- ethoxy) -benzamidN (3 (S) -l-benzamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (4-benzylpiperazin-1-ylmethyl) phenyl) -1- ethenyl) benzamide N (3 (S) -l-acetamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -4 (naphth-2-yl-ethoxy) benzamide
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylmethoxy) -benzamidN (l-acetamido-heptan-2-one-3-yl) -4 (naphth-2-ylmethoxy) benzamide
30
N (3 ( S) -l-Methansulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl ) -4 (naphth-30th N (3 (S) -l-methanesulfonylamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -4 (naphth-
2-ylmethoxy) -benzamid2-ylmethoxy) benzamide
N(l-Methansulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylmethoxy) - benzamid 4 (Naphth-2-ylmethoxy)-N(3 (S) -l-phenylsulfonylamido-4-phenyl- butan-2-on-3-yl) -benzamidN (l-methanesulfonylamido-heptan-2-one-3-yl) -4 (naphth-2-ylmethoxy) benzamide 4 (naphth-2-ylmethoxy) -N (3 (S) -l-phenylsulfonylamido-4-phenyl - butan-2-one-3-yl) benzamide
4 (Naphth-2-ylmethoxy)-N(l-phenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) - benzamid4 (Naphth-2-ylmethoxy) -N (l-phenylsulfonylamido-heptan-2-one-3-yl) benzamide
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-yl- methoxy) -benzamidN (3 (S) -l-benzamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -4 (naphth-2-yl-methoxy) benzamide
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylmethoxy) -benzamidN (l-benzamido-heptan-2-one-3-yl) -4 (naphth-2-ylmethoxy) benzamide
N(3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylmethyl- mercapto) -benzamidN (3 (S) -l-acetamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -4 (naphth-2-ylmethyl mercapto) benzamide
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylmethylmercapto) - benzamidN (l-acetamido-heptan-2-one-3-yl) -4 (naphth-2-ylmethylmercapto) benzamide
N(3 (S) -l-Methansulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -N (3 (S) -l-methanesulfonylamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -
4 (naphth-2-ylmethylmercapto) -benzamid4 (naphth-2-ylmethylmercapto) benzamide
N(l-Methansulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylmethyl- mercapto) -benzamid 4 (Naphth-2-ylmethylmercapto) -N (3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4- phenyl-butan-2-on-3-yl) -benzamidN (l-methanesulfonylamido-heptan-2-one-3-yl) -4 (naphth-2-ylmethyl-mercapto) -benzamide 4 (naphth-2-ylmethylmercapto) -N (3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4 - phenyl-butan-2-one-3-yl) benzamide
4 (Naphth-2-ylmethylmercapto) -N (l-phenylsulf onylamido-heptan-2- on-3-yl) -benzamid4 (Naphth-2-ylmethylmercapto) -N (l-phenylsulfonylamido-heptan-2-one-3-yl) benzamide
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) - (naphth-2-ylmethyl- mercapto) -benzamidN (3 (S) -l-benzamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) - (naphth-2-ylmethyl mercapto) benzamide
N (l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylmethylmercapto) - benzamidN (l-benzamido-heptan-2-one-3-yl) -4 (naphth-2-ylmethylmercapto) benzamide
N (3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2-phenoxy-benzamidN (3 (S) -l-acetamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2-phenoxy-benzamide
N (l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -2-phenoxy-benzamid N(3 (S) -l-Methansulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2-phenoxy- benzamidN (l-acetamido-heptan-2-one-3-yl) -2-phenoxy-benzamide N (3 (S) -l-methanesulfonylamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2- phenoxy-benzamide
N(l-Methansulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -2-phenoxy-benzamidN (l-methanesulfonylamido-heptan-2-one-3-yl) -2-phenoxy-benzamide
2-Phenoxy-N (3 (S) -1-phenylsul onylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) - benzamid 2-Phenoxy-N(l-phenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid2-phenoxy-N (3 (S) -1-phenylsul onylamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) - benzamide 2-phenoxy-N (l-phenylsulfonylamido-heptan-2-one-3- yl) benzamide
N (3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2-phenoxy-benzamidN (3 (S) -l-benzamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2-phenoxy-benzamide
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -2-phenoxy-benzamidN (l-benzamido-heptan-2-one-3-yl) -2-phenoxy-benzamide
N(3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylamido) - benzamid N (l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylamido) -benzamidN (3 (S) -l-acetamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -4 (naphth-2-ylamido) - benzamide N (l-acetamido-heptan-2-one-3--3- yl) -4 (naphth-2-ylamido) benzamide
N(3 (S) -l-Methansulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4 (naphth-N (3 (S) -l-methanesulfonylamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -4 (naphth-
2-ylamido) -benzamid2-ylamido) benzamide
N(l-Methansulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylamido) - benzamid 4 (Naphth-2-ylamido) -N(3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4-phenyl-butan-N (l-methanesulfonylamido-heptan-2-one-3-yl) -4 (naphth-2-ylamido) -benzamide 4 (naphth-2-ylamido) -N (3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4-phenyl -butane-
2-on-3-yl) -benzamid2-one-3-yl) benzamide
31
4 (Naphth-2-ylamido) -N(l-phenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) - benzamid31 4 (Naphth-2-ylamido) -N (l-phenylsulfonylamido-heptan-2-one-3-yl) benzamide
N (3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylamido) - benzamid N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylamido) -benzamidN (3 (S) -l-benzamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -4 (naphth-2-ylamido) - benzamide N (l-benzamido-heptan-2-one-3-) yl) -4 (naphth-2-ylamido) benzamide
N (3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylsulfonamido) -benzamidN (3 (S) -l-acetamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -4 (naphth-2-ylsulfonamido) benzamide
N (l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) - (naphth-2-ylsulfonamido) -benzamid N(3 (S) -l-Methansulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4 (naphth- 2-ylsulfonamido) -benzamidN (l-acetamido-heptan-2-one-3-yl) - (naphth-2-ylsulfonamido) benzamide N (3 (S) -l-methanesulfonylamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl ) -4 (naphth-2-ylsulfonamido) benzamide
N(l-Methansulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylsulfonamido) -benzamid 4 (Naphth-2-ylsulfonamido) -N(3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4-phenyl- butan-2-on-3-yl) -benzamidN (l-methanesulfonylamido-heptan-2-one-3-yl) -4 (naphth-2-ylsulfonamido) benzamide 4 (naphth-2-ylsulfonamido) -N (3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4-phenyl - butan-2-one-3-yl) benzamide
4 (Naphth-2-ylsulfonamido) - (1-phenylsulfonylamido-heptan-2-on- 3-yl) -benzamid4 (Naphth-2-ylsulfonamido) - (1-phenylsulfonylamido-heptan-2-one-3-yl) benzamide
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylsulfonamido) -benzamid N (l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylsulfonamido) -benzamidN (3 (S) -l-benzamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -4 (naphth-2-ylsulfonamido) benzamide N (l-benzamido-heptan-2-one-3- yl) -4 (naphth-2-ylsulfonamido) benzamide
N (3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -3 (naphth-2-ylsulfonamido) -benzamid N (l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -3 (naphth-2-ylsulfonamido) -benz- amidN (3 (S) -l-acetamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -3 (naphth-2-ylsulfonamido) -benzamide N (l-acetamido-heptan-2-one-3- yl) -3 (naphth-2-ylsulfonamido) benz amide
N(l-Methansulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -3 (naphth-2-ylsulfonamido) -benzamidN (l-methanesulfonylamido-heptan-2-one-3-yl) -3 (naphth-2-ylsulfonamido) benzamide
3 (Naphth-2-ylsulfonamido) -N(l-phenylsulfonylamido-heptan-2-on- 3-yl) -benzamid N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -3 (naphth-2-ylsulfonamido) -benzamid (3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -3-phenylsulfonamido- benzamid N (l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -3-phenylsulfonamido-benzamid N(3 (S) -l-Methansulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4-phenyl- sulfonamido-benzamid3 (naphth-2-ylsulfonamido) -N (l-phenylsulfonylamido-heptan-2-one-3-yl) -benzamide N (l-benzamido-heptan-2-one-3-yl) -3 (naphth-2- ylsulfonamido) -benzamide (3 (S) -l-acetamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -3-phenylsulfonamido-benzamide N (l-acetamido-heptan-2-one-3-yl) -3-phenylsulfonamido-benzamide N (3 (S) -l-methanesulfonylamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -4-phenylsulfonamido-benzamide
N(l-Methansulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -3-phenylsulfonamido- benzamid 3-Phenylsulfonamido-N(3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4-phenyl-butan- 2-on-3-yl) -benzamidN (l-methanesulfonylamido-heptan-2-one-3-yl) -3-phenylsulfonamido-benzamide 3-phenylsulfonamido-N (3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl ) -benzamide
3-Phenylsulfonamido-N(l-phenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) - benzamid (3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -3-phenylsulfonamido- benzamid N(l-Benzamido~heptan-2-on-3-yl) -3-phenylsulfonamido-benzamid N(3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2-phenyl-benzamid N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -2-phenyl-benzamid3-phenylsulfonamido-N (l-phenylsulfonylamido-heptan-2-one-3-yl) -benzamide (3 (S) -l-benzamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -3-phenylsulfonamido - benzamide N (l-benzamido ~ heptan-2-one-3-yl) -3-phenylsulfonamido-benzamide N (3 (S) -l-acetamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) - 2-phenyl-benzamide N (l-acetamido-heptan-2-one-3-yl) -2-phenyl-benzamide
32
N ( 3 ( S) -l-Methansulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl ) -2-phenyl- benzamid32 N (3 (S) -l-methanesulfonylamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) -2-phenylbenzamide
N(l-Methansulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -2-phenyl-benzamidN (l-methanesulfonylamido-heptan-2-one-3-yl) -2-phenyl-benzamide
2-Phenyl-N(3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) - benzamid2-phenyl-N (3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) benzamide
2-Phenyl-N(l-phenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid2-phenyl-N (l-phenylsulfonylamido-heptan-2-one-3-yl) benzamide
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2-phenyl-benzamidN (3 (S) -l-benzamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) -2-phenylbenzamide
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -2-phenyl-benzamidN (l-benzamido-heptan-2-one-3-yl) -2-phenyl-benzamide
2- (4 (N,N-Dimethylaminomethyl) -phenyl) -N(3 (S) -1-phenylsulfonyl- amido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -benzamid2- (4 (N, N-Dimethylaminomethyl) phenyl) -N (3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) benzamide
2- (4 (N,N-Diethylaminomethyl) -phenyl) -N(3 (S) -1-phenylsulfonyl- amido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -benzamid2- (4 (N, N-Diethylaminomethyl) phenyl) -N (3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) benzamide
N(3 (S) -l-Phenylsulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2- (4- pyrrolidin-1-ylmethyl) -phenyl) - benzamid N(3 (S)-l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-3 (chinolin-8-yl- sulfonamido) -benzamidN (3 (S) -l-phenylsulfonylamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2- (4-pyrrolidin-1-ylmethyl) phenyl) benzamide N (3 (S) -l -Acetamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -3 (quinolin-8-yl-sulfonamido) benzamide
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -3 (chinolin-8-ylsulfonamido) - benzamidN (l-acetamido-heptan-2-one-3-yl) -3 (quinolin-8-ylsulfonamido) benzamide
3 (Chinolin-8-ylsulfonamido) -N(3 (S) -1-methansulfonylamido-4- phenyl-butan-2-on-3-yl) - benzamid3 (Quinolin-8-ylsulfonamido) -N (3 (S) -1-methanesulfonylamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) benzamide
3 (Chinolin-8-ylsulfonamido) -N(l-methansulfonylamido-heptan-2-on-3 (quinolin-8-ylsulfonamido) -N (l-methanesulfonylamido-heptan-2-one-
3-yl) -benzamid3-yl) benzamide
3 (Chinolin-8-yllsulfonamido) -N(3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4- phenyl-butan-2-on-3-yl) -benzamid 3 (Chinolin-8-ylsulfonamido) -N (1-phenylsulfonylamido-heptan-2-on-3 (Quinolin-8-ylsulfonamido) -N (3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) benzamide 3 (Quinolin-8-ylsulfonamido) -N (1-phenylsulfonylamido -heptan-2-one-
3-yl) -benzamid3-yl) benzamide
N (3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -3 (chinolin-8-yl- sulfonamido) -benzamidN (3 (S) -l-benzamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -3 (quinolin-8-yl-sulfonamido) benzamide
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -3-phenylsulfonamido-benzamid 2- (4- (N,N-Dimethylaminomethyl)phenoxy-N(3 (S) -1-phenylsulfonyl- amido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -benzamidN (l-benzamido-heptan-2-one-3-yl) -3-phenylsulfonamido-benzamide 2- (4- (N, N-dimethylaminomethyl) phenoxy-N (3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4 -phenyl-butan-2-one-3-yl) benzamide
2- (4- (N, N-Dimethylaminomethyl)phenoxy-N(l-phenylsulfonylamido- heptan-2-on-3-yl) -benzamid2- (4- (N, N-Dimethylaminomethyl) phenoxy-N (l-phenylsulfonylamido-heptan-2-one-3-yl) benzamide
2- (4- (N,N-Diethylaminomethyl)phenoxy-N (3 (S) -1-phenylsulfonyl- amido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -benzamid2- (4- (N, N-Diethylaminomethyl) phenoxy-N (3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) benzamide
2- (4- (N,N-Diethylaminomethyl)phenoxy-N (1-phenylsulfonylamido- heptan-2-on-3-yl) -benzamid2- (4- (N, N-Diethylaminomethyl) phenoxy-N (1-phenylsulfonylamido-heptan-2-one-3-yl) benzamide
N(3 (S)-l-Phenylsulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-2 (4- pyrrolidin-l-ylmethyl)phenoxy-benzamid N(l-phenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -2- (4-pyrroidin-l-yl) - phenoxy-benzamidN (3 (S) -l-phenylsulfonylamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) -2 (4-pyrrolidin-l-ylmethyl) phenoxy-benzamide N (l-phenylsulfonylamido-heptan-2-one -3-yl) -2- (4-pyrroidin-l-yl) phenoxy-benzamide
N(4-Cyclohexyl-l-phenylsulfonamido-bu- tan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-dimethylaminomethyl) -phenyl) -1- ethenyl) -benzamid N(4-Cyclohexyl-l-phenylsulfonamido-bu- tan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-diethylaminomethyl) -phenyl) -1- ethenyl) -benzamidN (4-cyclohexyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (N, N-dimethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide N (4th -Cyclohexyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-one-3-yl) -2 (E-2 (4 (N, N-diethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) benzamide
33
N (3 ( S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl ) -2 (E-naphtho-2 -yl-33 N (3 (S) -l-acetamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2 (E-naphtho-2 -yl-
1-ethenyl) -benzamid1-ethenyl) benzamide
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-naphtho-2-yl-l-ethenyl) - benzamid N(3 (S) -l-Methansulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E- naphtho-2-yl-l-ethenyl) -benzamidN (l-acetamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-naphtho-2-yl-l-ethenyl) benzamide N (3 (S) -l-methanesulfonylamido-4-phenyl-butane 2-one-3-yl) -2 (enaphtho-2-yl-l-ethenyl) benzamide
N(l-Methansulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-naphtho-2-yl-l- ethenyl) -benzamidN (l-methanesulfonylamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-naphtho-2-yl-l-ethenyl) benzamide
2 (E-Naphtho-2-yl-l-ethenyl) -N(3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4- phenyl-butan-2-on-3-yl) -benzamid2 (E-Naphtho-2-yl-l-ethenyl) -N (3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) benzamide
2 (E-Naphtho-2-yl-l-ethenyl) -N(l-phenylsulfonylamido-heptan-2-on-2 (E-naphtho-2-yl-l-ethenyl) -N (l-phenylsulfonylamido-heptan-2-one -
3-yl) -benzamid3-yl) benzamide
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-naphtho-2-yl-N (3 (S) -l-benzamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -2 (E-naphtho-2-yl-
1-ethenyl) -benzamid N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-naphtho-2-yl-l-ethenyl) - benzamid1-ethenyl) benzamide N (l-benzamido-heptan-2-one-3-yl) -2 (E-naphtho-2-yl-l-ethenyl) benzamide
2 (E-2-Benzoyl-l-ethenyl) -N(3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4-phenyl- butan-2-on-3-yl) -benzamid2 (E-2-Benzoyl-1-ethenyl) -N (3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) benzamide
N(3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -6-methyl-4 (naphth- 2-ylamido) -benzamidN (3 (S) -l-acetamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -6-methyl-4 (naphth-2-ylamido) benzamide
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -6-methyl-4 (naphth-2-ylamido) - benzamidN (l-acetamido-heptan-2-one-3-yl) -6-methyl-4 (naphth-2-ylamido) benzamide
N(3 (S) -l-Methansulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -6-methyl-N (3 (S) -l-methanesulfonylamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -6-methyl-
4 (naphth-2-ylamido) -benzamid N(l-Methansulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -6-methyl-4 (naphth-2- ylamido) -benzamid4 (naphth-2-ylamido) benzamide N (l-methanesulfonylamido-heptan-2-one-3-yl) -6-methyl-4 (naphth-2-ylamido) benzamide
6-Methyl-4 (naphth-2-ylamido) -N(3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4- phenyl-butan-2-on-3-yl) -benzamid6-methyl-4 (naphth-2-ylamido) -N (3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) benzamide
6-Methyl-4 (naphth-2-ylamido) -N (1-phenylsulfonylamido-heptan-2-on- 3-yl) -benzamid6-methyl-4 (naphth-2-ylamido) -N (1-phenylsulfonylamido-heptan-2-one-3-yl) benzamide
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -6-methyl- (naphth-2- ylamido) -benzamidN (3 (S) -l-benzamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -6-methyl- (naphth-2-ylamido) benzamide
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -6-methyl-4 (naphth-2-ylamido) - benzamid 3 (N(3 (S)-4-Phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl)-4- carbamoyl-phenyl) -naphtho [c] pyrimidionN (l-benzamido-heptan-2-one-3-yl) -6-methyl-4 (naphth-2-ylamido) -benzamide 3 (N (3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfonamido-butane 2-one-3-yl) -4-carbamoyl-phenyl) -naphtho [c] pyrimidione
3 (N- (3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4-carbamoyl- phenyl) -naphtho [c] pyrimidion3 (N- (3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -4-carbamoyl-phenyl) -naphtho [c] pyrimidione
3 (N- (3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4-carbamoyl- phenyl) -naphtho [c] pyrimidion3 (N- (3 (S) -l-acetamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -4-carbamoyl-phenyl) -naphtho [c] pyrimidione
3 (N(3 (S) -l-Methansulfonamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4- carbamoylphenyl) -naphtho [c] pyrimidion3 (N (3 (S) -l-methanesulfonamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -4-carbamoylphenyl) -naphtho [c] pyrimidione
3 (N(l-Phenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -4-carbamoylphenyl) - naphtho [c] pyrimidion 3 (N- (l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -4-carbamoylphenyl) -naphtho- [c] pyrimidion3 (N (l-phenylsulfonamido-heptan-2-one-3-yl) -4-carbamoylphenyl) -naphtho [c] pyrimidione 3 (N- (l-benzamido-heptan-2-one-3-yl) -4 -carbamoylphenyl) -naphtho- [c] pyrimidione
34
3 (N- (l-Acetamido-4-phenyl-heptan-2-on-3-yl ) -4-carbamoylphenyl ) - naphtho [c] pyrimidion34 3 (N- (l-Acetamido-4-phenyl-heptan-2-one-3-yl) -4-carbamoylphenyl) - naphtho [c] pyrimidione
3 (N ( 1-Methansulf onamido-heptan-2-on-3-yl ) -4-carbamoylphenyl) - naphtho [c] pyrimidion 2 (N ( 3 ( S) -4-Phenyl-l-phenylsulf onamido-butan-2-on-3-yl) -4- carbamoylphenyl) -benzo [c] phthalimid3 (N (1-methanesulfonamido-heptan-2-one-3-yl) -4-carbamoylphenyl) -naphtho [c] pyrimidione 2 (N (3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfonamido-butane 2-one-3-yl) -4-carbamoylphenyl) benzo [c] phthalimide
2 (N- (3 (S ) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl ) -4-carbamoyl- phenyl) -benzo [c] phthalimid2 (N- (3 (S) -l-Benzamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) -4-carbamoylphenyl) benzo [c] phthalimide
2 (N- (3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4-carbamoyl- phenyl) -benzo [c] phthalimid2 (N- (3 (S) -l-acetamido-4-phenyl-butan-2-one-3-yl) -4-carbamoyl-phenyl) -benzo [c] phthalimide
2 (N(3 (S) -l-Methansulfonamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4- carbamoylphenyl) -benzo [c] phthalimid2 (N (3 (S) -l-methanesulfonamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) -4-carbamoylphenyl) benzo [c] phthalimide
2 (N(l-Phenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -4-carbamoylphenyl) - benzo [c] phthalimid 2 (N- (l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -4-carbamoylphenyl) - benzo [c] phthalimid2 (N (l-phenylsulfonamido-heptan-2-one-3-yl) -4-carbamoylphenyl) benzo [c] phthalimide 2 (N- (l-benzamido-heptan-2-one-3-yl) -4 carbamoylphenyl) benzo [c] phthalimide
2 (N- (l-Acetamido-4-phenyl-heptan-2-on-3-yl) -4-carbamoylphenyl) - benzo [c] phthalimid2 (N- (l-Acetamido-4-phenyl-heptan-2-one-3-yl) -4-carbamoylphenyl) benzo [c] phthalimide
2 (N (1-Methansulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -4-carbamoylphenyl) - benzo [c] phthalimid2 (N (1-methanesulfonamido-heptan-2-one-3-yl) -4-carbamoylphenyl) benzo [c] phthalimide
2 (N(3 (S)-4-Phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl)-3- carbamoy1-6-methyl-phenyl) -benzo [c] phthalimid2 (N (3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-one-3-yl) -3-carbamoy1-6-methylphenyl) benzo [c] phthalimide
2 (N- (3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -3-carba- moyl-6-methyl-phenyl) -benzo [c] phthalimid 2 (N- (3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -3-carba- moyl-6-methyl-phenyl) -benzo [c] phthalimid2 (N- (3 (S) -l-benzamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) -3-carbamoyl-6-methylphenyl) benzo [c] phthalimide 2 (N - (3 (S) -l-Acetamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) -3-carbamoyl-6-methylphenyl) benzo [c] phthalimide
2 (N(3 (S)-l-Methansulfonamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -3- carbamoyl-6-methyl-phenyl) -benzo [c] phthalimid2 (N (3 (S) -l-methanesulfonamido-4-phenylbutan-2-one-3-yl) -3-carbamoyl-6-methylphenyl) benzo [c] phthalimide
2 ( (1-Phenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -3-carbamoyl-6-methyl- phenyl) -benzo [c] phthalimid2 ((1-phenylsulfonamido-heptan-2-one-3-yl) -3-carbamoyl-6-methylphenyl) benzo [c] phthalimide
2 (N- (l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -3-carbamoyl-methyl-phenyl) - benzo [c] phthalimid2 (N- (l-Benzamido-heptan-2-one-3-yl) -3-carbamoyl-methylphenyl) benzo [c] phthalimide
2 (N- (l-Acetamido-4-phenyl-heptan-2-on-3-yl) -3-carbamoyl-6-methyl- phenyl) -benzo [c] phthalimid 2 (N (1-Methansulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -3-carbamoyl-6-methyl- phenyl ) -benzo [c] phthalimid2 (N- (l-acetamido-4-phenyl-heptan-2-one-3-yl) -3-carbamoyl-6-methylphenyl) benzo [c] phthalimide 2 (N (1-methanesulfonamido-heptane 2-one-3-yl) -3-carbamoyl-6-methylphenyl) benzo [c] phthalimide
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