DE102005063594B3

DE102005063594B3 - Vorrichtungen für ein Verfahren zur Herstellung von Mikropartikeln

Info

Publication number: DE102005063594B3
Application number: DE102005063594.6A
Authority: DE
Inventors: Dr. Dressler Jochen; Dr. Plitzko Matthias; Dr. Prasch Armin; Dr. Luy Bernhard
Original assignee: Glatt GmbH
Current assignee: Glatt GmbH
Priority date: 2005-05-03
Filing date: 2005-05-03
Publication date: 2021-07-29
Anticipated expiration: 2025-05-04

Abstract

Einfrierkammer (3) zur Herstellung eines gefrorenen Ausgangsgutes (2) aus einem zumindest teilweise flüssigen Ausgangsgut (1) mit einem Zufuhrbereich für einen Gefriergasstrom (4) und mindestens einer Austrittsöffnung dafür, wobei die Einfrierkammer (3) auf einer Einfrierstrecke (8) von dem Gefriergasstrom (4) durchströmt wird, und mit einer Tröpfchen verdüsenden Düsenvorrichtung (5), dadurch gekennzeichnet, dass die Einfriereinrichtung (3) eine aus einer Kathode (10) und einer in Form einer Innenwand der Einfrierkammer (3) und/oder einer Platte (11) ausgebildeten Gegenelektrode ausgebildeten Elektrodenanordnung zur Erzeugung eines elektrischen Feldes zur elektrostatischen Aufladung der in der Einfrierkammer (3) verdüsten und mit dem Gefriergasstrom (4) in Kontakt gebrachten Tröpfchen aufweist.

Description

Einfrierkammer zur Herstellung eines gefrorenen Ausgangsgutes
Die Erfindung betrifft eine Einfrierkammer zur Herstellung eines gefrorenen Ausgangsgutes aus einem zumindest teilweise flüssigen Ausgangsgut mit einem Zufuhrbereich für einen Gefriergasstrom und mindestens einer Austrittsöffnung dafür, wobei die Einfrierkammer auf einer Einfrierstrecke von dem Gefriergasstrom durchströmt wird, und mit einer Tröpfchen verdüsenden Düsenvorrichtung.
Die internationale Patentanmeldung WO 01/63191 A1 beschreibt die Verwendung eines mehrstufigen Prozesses zur Herstellung eines teilchenförmigen Guts aus einem mindestens teilweise flüssigen, ein Lösungs- und/oder Dispergierungsmittel enthaltenden Material, bei dem dieses Material in einem Prozessraum durch eine Zweistoffdüse in Tröpfchen zersprüht wird, die durch ein Gefrierfluid zu Teilchen gefroren werden. Die Teilchen werden dann in einem anderen Prozessraum durch Gefriertrocknen getrocknet. Dabei wird gekühltes Prozessgas derart von unten nach oben durch einen Prozessraum und durch ein oberhalb davon gelegenes Filter geleitet, dass mindestens ein wesentlicher Teil der Teilchen am besagten Filter anliegt. Bei den konkret beschriebenen Ausführungsformen des Verfahrens werden die Teilchen in einem ersten Wirbelschichtbehälter sprühgefroren, dann in diesem oder in einem zweiten, direkt über Transferleitungen damit verbundenen Wirbelschichtbehälter wie oben beschrieben in der Kälte getrocknet und dann optional in einem dritten Behälter bei höheren Temperaturen weiter getrocknet.
Nach diesem Verfahren des Stands der Technik werden als „eutektisch“ bezeichnete Gemische als gefrorenes (zu trocknendes) Ausgangsgut hergestellt.
Die Außenwände des ersten und zweiten Wirbelschichtbehälters im genannten Stand der Technik sind an der Außenseite mit einer Wärmeisolation versehen. Die Zweistoffdüse im ersten Wirbelschichtbehälter liegt zentral in dessen Innerem. Durch das Sprühtrocknungsverfahren und das Trocknen am Filter im zweiten Wirbelschichtbehälter kommt es zu ungleichmäßigen Teilchengrößen und zur Agglomeration, so dass die Fließeigenschaften und die Verarbeitbarkeit der entstehenden Produkte zu wünschen übrig lassen können.
Speziell bei (vor allem empfindlichen, wie beispielsweise wärme-, feuchtigkeits-, licht-, sauerstoff-, druck-, scherungs- oder dergleichen empfindlichen) biologischen Materialien, wie Proteinen, z. B. Antikörpern oder Enzymen, Nukleinsäuren, Lipiden, Mikroorganismen oder Teilen davon und anderen pharmazeutisch verwendbaren Materialien, wie pharmazeutisch wirksamen Stoffen oder Liposomen, ist es erforderlich, diese so schonend wie möglich zu trocknen, um physikalische Veränderungen, wie Konformationsänderungen, chemische Reaktionen wie z.B. Abbaureaktionen und dergleichen der betreffenden Materialien zu verhindern. Gerade bei solchen Materialien kann es vorkommen, dass sie so empfindlich sind, dass selbst mit den genannten Merkmalen ein unerwünschter Verlust an Aktivität und/ oder unerwünschte Materialveränderungen auftreten können.
Andererseits ist es erwünscht, gut fließfähige und leicht dosier- und verarbeitbare pulverförmige Produkte zu erhalten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher, eine Einfrierkammer für das Verfahren zur Herstellung eines gefrorenen Ausgangsgutes aus einem zumindest teilweise flüssigen Ausgangsgut bereitzustellen, wobei neue getrocknete partikuläre Produkte mit empfindlichen biologischen Materialien oder pharmazeutisch wirksamen Stoffen erzeugt werden, bei denen möglichst hohe Aktivitätserhaltung und/ oder eine möglichst geringe Materialveränderung (= weitgehend bis ganz erhaltene stoffliche Integrität) nach der Trocknung gefunden werden und die eine gut fließfähige und leicht dosier- und verarbeitbare Pulverform aufweisen.
Es wurde nun gefunden, dass es möglich ist, diese Aufgabe mit einer Einfrierkammer eingangs genannter Art zu lösen, indem die Einfriereinrichtung eine aus einer Kathode und einer in Form einer Innenwand der Einfrierkammer und/oder einer Platte ausgebildeten Gegenelektrode ausgebildeten Elektrodenanordnung zur Erzeugung eines elektrischen Feldes zur elektrostatischen Aufladung der in der Einfrierkammer verdüsten und mit dem Gefriergasstrom in Kontakt gebrachten Tröpfchen aufweist. Diese ist geeignet, Mikropartikel nach folgendem Verfahren herzustellen:

Das Verfahren umfasst, dass ein mindestens teilweise flüssiges Ausgangsgut, das ein Gemisch aus mindestens einem Lösungs- oder Dispergierungsmittel und mindestens einem gelösten und/oder in amorpher Form dispergierten biologischen Material oder pharmazeutisch wirksamen Stoff, und gewünschtenfalls ein oder mehrere Trägermaterialien beinhaltet, insbesondere enthält, so rasch in Form von weitgehend kugelförmigen Partikeln gefroren wird, dass eine Verglasung stattfindet, und darauf folgend eine Trocknung zur Entfernung des Lösungs- oder Dispergierungsmittels in einem Wirbelschichtbett (d.h. im fluidisierten Zustand) innerhalb einer Trocknungskammer erst bei Temperaturen nicht höher als dem Glasübergangspunkt des mindestens teilweise flüssigen Ausgangsgutes, mindestens bis bei dieser Temperatur die Konzentration an abgeführtem Lösungs- und/oder Dispergierungsmittel im Ausstromgas (messbar mittels eines Feuchtesensors, beispielsweise über den Taupunkt, Nah-Infrarot-Messung oder Massenspektroskopie oder dergleichen) abnimmt, und anschließend in derselben Trocknungskammer bei über dieser Temperatur liegenden Temperaturen durchgeführt wird. Hierdurch kann das Ausgangsgut als Trockenprodukt erhalten werden.

Möglicherweise kann die hohe Aktivitätserhaltung und/oder Vermeidung unerwünschter Materialveränderungen der empfindlichen biologischen Materialien oder pharmazeutisch wirksamen Stoffe in den nach diesem Verfahren erhältlichen Trockenprodukte, ohne dass dies eine Bindung an nur diese Erklärungsmöglichkeit bedeuten soll, folgendermaßen erklärt werden: Bei dem Verfahren aus dem Stand der Technik wird das mindestens teilweise flüssige Ausgangsgut zwar wohl ebenfalls sehr rasch eingefroren, so dass es auch weitgehend verglast, d. h., dass die festen Anteile weitgehend amorph vorliegen, während das oder die Lösungsmittel auch teilweise kristallin vorliegen können, beispielsweise bei Wasser als Lösungsmittel als (amorphes oder meist teilweise oder ganz kristallines) Eis, doch wird, insbesondere aufgrund der Trocknung an Filtern an der Abströmseite des zweiten Wirbelschichtbehälters, ein Trockenprodukt erhalten, das noch nicht sehr gute Fließeigenschaften aufweisen kann. Es kann ferner geschehen, dass zwar beim Einfrieren praktisch keine nennenswerte Ausbildung kristalliner Bereiche im Feststoffanteil stattfindet, doch wegen der verwendeten Zweistoffdüse, die auch noch Heizelemente zum Vermeiden des Einfrierens der Düse und ein Sprühgas, dessen Temperatur oberhalb der „eutektischen“ Temperatur liegen muss, beinhaltet und innerhalb des für die Trocknung vorgesehenen (zweiten) Wirbelschichtbehälters zentral angebracht ist, so dass es Bereiche geben kann, an denen die gefrorenen Partikel wieder teilweise über den „eutektischen“ Punkt kommen können, schädliche Wirkungen auf die gefrorenen Partikel ausgeübt werden. Beispielsweise können kristalline Bereiche entstehen, es kann zu Scherungswirkungen, Konformationsänderungen, Agglomerationen mit schwerer Löslichkeit und/ oder Fließfähigkeit und dergleichen mehr bei den resultierenden Produkten kommen, welche die Aktivität und/oder Integrität derartiger Materialien beeinträchtigen können.
Die Qualität der resultierenden Mikropartikelprodukte kann weiter verbessert werden, wenn das gefrorene Ausgangsgut bis zum Abschluss der Trocknung nicht mit Bereichen, wie Wandungen, in Berührung kommen kann, die wärmer sind (was auch vorübergehendes Wärmer-Sein-Können umfasst) als der Glasübergangspunkt des gefrorenen Ausgangsguts.
Dies kann zum einen erreicht werden, indem die den Innenraum der Trocknungskammer umschließenden Wandungen eines für diesen Trocknungsschritt verwendeten Trocknungskammer, insbesondere eines Wirbelschichtbehälters, mindestens überwiegend in den Bereichen, in denen Berührung der (Innenseite der) Innenwandung mit dem zu trocknenden Gut auftreten kann, auf Temperaturen abgekühlt werden, die gleich oder niedriger als die Temperaturen des für die Trocknung und Fluidisierung zugeführten Prozessgases sind.
Es hat sich herausgestellt, dass diese Kühlung besonders vorteilhaft erfolgen kann, indem das zur Trocknung zu verwendende gekühlte Prozessgas zunächst von deren Außenseite mindestens mit Teilen der den Innenraum (insbesondere den Bereich, in dem die Trocknung stattfindet) begrenzenden Wandung der Trocknungskammer in Berührung gebracht wird und anschließend zur Fluidisierung und Trocknung des gefrorenen Ausgangsguts dem zur Trocknung verwendeten Wirbelschichtbett als Prozessgas zugeführt wird, wobei in einer vorteilhaften Ausführungsform die Temperatur dieser Wandung mindestens in Bereichen, wo die Partikeln mit der Wandung in Berührung kommen könnten, gleich hoch oder niedriger als die Temperatur des zuströmenden Prozessgases für die Fluidisierung und Trocknung in der Trocknungskammer und dabei vorzugsweise gleich oder niedriger eingestellt werden kann als der Glasübergangspunkt des gefrorenen Ausgangsguts.
Dies hat überdies den Vorteil, dass zur Kühlung der Wandung des Wirbelschichtbehälters keine weiteren aufwändigen Kühlvorrichtungen und kein zusätzlicher Energieaufwand erforderlich sind. Besonders vorteilhaft ist es, die Kühlung der Wandung durch Zufuhr des zur Trocknung zu verwendenden Prozessgases über einen Hohlraum umschließende Wandungen (Doppelwandungen) der Trocknungskammer, die wenigstens einen Teil, vorzugsweise die seitlichen Bereiche, der Trocknungskammer, die mit dem zu trocknenden Gut in Berührung kommen können, umgeben, vorzunehmen.
Im Unterschied hierzu ist bei reiner Isolierung ohne aktive Kühlung, wie in der WO 01/63191 , die Wandung nicht sicher kühler als der Glasübergangspunkt zu halten, da sie mindestens so warm ist wie der Inhalt des Wirbelschichtbehälters. Somit ermöglicht die nun offengelegte Ausführungsform eine besonders schonende Verfahrensdurchführung.
Die Geschwindigkeit des zuströmenden Prozessgases wird so geregelt, dass während der Trocknung eine Fluidisierung des zu trocknenden Gutes eintritt (= dieses im Wirbelschichtbett vorliegt) und während des Trocknungsvorgangs auch erhalten bleibt.
In einer besonders bevorzugten Variante geschieht das Einfrieren durch Herstellung weitgehend kugelförmiger Tröpfchen des mindestens teilweise flüssigen Ausgangsguts und deren Schockgefrieren unter Verglasung mindestens der Feststoffanteile.
Die weitgehend kugelförmigen Tröpfchen können durch Zerstäuben über eine Düsenvorrichtung, beispielsweise eine Zweistoffdüse, eine Ultraschalldüse oder eine Einstoffdüse, vorzugsweise jedoch über einen akustischen Zerstäuber (akustische Düse) (beispielsweise mit einem bevorzugten Frequenzbereich von z.B. 50 bis 10000 Hz, insbesondere von 500 bis 5000 Hz, beispielsweise von 500 bis 3000 Hz, hergestellt werden. Vorzugsweise werden durch eine oder mehrere Elektroden, die ein elektrisches Feld ausbilden, die Tröpfchen elektrostatisch aufgeladen und so ihr Strahl aufgefächert, was ein besonders rasches und gleichmäßiges Gefrieren bei Kontakt mit einem durch die Flugbahn der austretenden Tröpfchen geleiteten Gefriergasstrom (dessen Temperatur vorzugsweise ungefähr 20 bis 60 °C unterhalb des Glasübergangspunkts des eingesetzten mindestens teilweise flüssigen Ausgangsguts liegt, beispielsweise bei -50 bis -85 °C, z.B. bei -60 bis -70 °C) ermöglicht.
Das Gefrieren findet vorzugsweise in mindestens einer von der Trocknungskammer getrennten Einfrierkammer statt, der, vorzugsweise von unten, mit dem Gefriergasstrom beschickt wird und in den, vorzugsweise an der Oberseite, ein oder mehrere der genannten Düsenvorrichtungen münden. Eine Ausbildung einer Wirbelschicht ist so für den Gefriervorgang nicht erforderlich.
Dies ermöglicht auch, im Falle von Zweistrom, Einstrom- oder Ultraschalldüsen ohne das Risiko eines Kontakts mit zu warmen Düsenbereichen mitten im Gefrierraum ein rasches Gefrieren zu erzielen, besonders vorteilhaft ist jedoch die Verwendung mindestens eines akustischen Zerstäubers, insbesondere mit mindestens einer Auffächerungselektrode, was die Ausgestaltung des erhältlichen gefrorenen Ausgangsguts in besonders guter Kugelform ermöglicht.
Das erhältliche gefrorene Ausgangsgut kann dann auf eine geeignete Fläche, beispielsweise eine entsprechend gekühlte Platte, vorzugsweise aus Metall, fallen. Durch eine vorzugsweise, durch geeignete Auffächerungsmittel, wie elektrostatische Aufladung der Tröpfchen des gefrierenden und gefrorenen Ausgangsguts (1,2) bedingte Auffächerung kann sich das erhältliche gefrorene Ausgangsgut besonders gleichmäßig ablagern, es erfolgt keine Windschattenbildung mehr wie bei linear hintereinander austretenden Teilchen, so dass ein besserer Kontakt mit dem Gefriergasstrom möglich ist, und/oder eine Abplattung der Kugelform (Kugelabplattung) kann besser vermieden werden, und das Material wird so weiter geschont und weitgehend in Kugelform erhalten. Vorzugsweise kann das eingefrorene Ausgangsgut aus der Einfrierkammer seitlich entnommen werden, beispielsweise, indem eine Seitenwand abnehmbar oder über Scharniere ausschwenkbar ausgestaltet ist, oder mindestens eine öffen- und verschließbare seitliche Öffnung vorliegt.
Das gefrorene Ausgangsgut kann dann über mindestens eine verschließbare seitliche Öffnung der Trocknungskammer, beispielsweise einen Zuführungsstutzen, in die vorgekühlte Trocknungskammer überführt und dort getrocknet werden. Bei geeigneter Ausführung von Einfrierkammer und Trocknungskammer kann eine geschlossene Reaktionsführung ermöglicht werden, die einen direkten Transfer von der Einfrierkammer(n) in die Trocknungskammer ermöglicht - dies kann eine vorteilhafte aseptische oder sterile Durchführung des Einfrierens und Trocknens erleichtern, die bei biologisch wirksamen Materialien wünschenswert oder erforderlich sein kann.
Dies ist ein weiterer Vorteil gegenüber der im genannten Stand der Technik WO 01/63191 hauptsächlich beschriebenen Zweistoffdüse, die sogar mit einer Heizvorrichtung versehen sein kann und die mitten in einem ersten, für das Einfrieren eingerichteten Wirbelschichtbehälter eingebracht ist, so dass im Wirbelbett vorhandene Materialien bis zu ihr aufsteigen und daher wegen Kontakt mit wärmeren Bereichen im ersten Wirbelschichtbehälter aufgewärmt und so unter Umständen mindestens an der Oberfläche angetaut und so Aktivitätsverluste und/oder Integritätsverluste erleiden und/oder eventuell mit anderen Teilchen agglomeriert werden können.
Beschrieben wird auch eine Trocknungsanlage, die bei dem Verfahren verwendet werden kann, sowie als Komponente davon eine Trocknungskammer, sowie eine bevorzugte Einfrierkammer.
Eine erfindungsgemäße Einfrierkammer weist vorzugsweise mindestens einen Zufuhrbereich, beispielsweise eine oder mehrere Eintrittsöffnungen, für einen Gefriergasstrom, vorzugsweise im unteren (Boden-) Bereich, und eine oder mehrere Austrittsöffnungen dafür, vorzugsweise im oberen (Kopf-) Bereich, auf, sowie eine Düsenvorrichtung, vorzugsweise im Kopfbereich gelegen, welche beispielsweise als Zweistoffdüse, Ultraschalldüse oder Einstoffdüse, jedoch sehr vorteilhaft als mindestens ein akustischer Zerstäuber ausgeführt ist, insbesondere als eine oder mehrere akustische Düsen, die nach ihrer Düsenöffnung Mittel zur Auffächerung des resultierenden Stroms gefrierender und/oder gefrorener Tröpfchen eines mindestens teilweise flüssigen Ausgangsguts aufweisen, beispielsweise Mittel zur Anlegung eines elektrischen Feldes, die eine gleichnamige elektrostatische Aufladung der gefrierenden Tröpfchen ermöglichen, die sich dann gegenseitig abstoßen und so auffächern können.
Vorzugsweise weist die Einfrierkammer im Bodenbereich eine Platte, vorzugsweise eine (mit glatter oder in geeigneter Weise durchlöcherter Oberfläche versehene) Metallplatte, auf, die so dimensioniert ist, dass sie vom Einfriergasstrom durch und/oder umströmt werden kann und sich auf ihr gefrorenes Ausgangsgut sammeln kann.
Eine Trocknungskammer (vorzugsweise ein Wirbelschichtbehälter) ist dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Wandung aufweist, die mindestens überwiegend (d. h. zu mehr als 50 %, insbesondere zu 70 bis 100, beispielsweise zu 70 bis 95 % der äußeren Innenwandfläche) in den Bereichen, wo die Innenwandung mit einem gefrorenen Ausgangsgut in Berührung kommen kann, als Doppelwandung ausgebildet ist, die einen Hohlraum umschließt, der eine oder mehrere Zuleitungen und eine oder mehrere Ableitungen aufweist, die eine Zu- und Ableitung von Prozessgas ermöglichen, das anschließend mindestens teilweise zur Trocknung eines gefrorenen Ausgangsgutes in der Trockenkammer verwendet wird. „Mindestens teilweise“ bedeutet dabei insbesondere, dass auch ein weiterer Teil des Prozessgases abgeführt und so freigesetzt und/oder einer Verwendung für andere Zwecke, beispielsweise zur Vorkühlung von Prozessgas oder dergleichen, zugeführt werden kann. Der Anteil des abgeführten Gases ist dabei insbesondere abhängig von dem Zeitpunkt während des Trocknungsvorganges, da mit zunehmender Trocknung das fluidisierte Trockengut an Gewicht verliert und so eine Verringerung der Strömung notwendig wird, um das Vorhandensein der Teilchen in einem Wirbelbett zu gewährleisten, was auch in einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vor- und nachstehend beschriebenen Verfahren Einsatz findet.
Vorzugsweise weist die Trocknungskammer auch mindestens eine verschließbare (d. h. reversibel, z. B. über einen Deckel, eine oder mehrere Klappen oder ein oder mehrere Ventile, öffen- und schließbare) seitliche Öffnung, insbesondere als Zuführungsstutzen ausgeformt, auf, über die das zu trocknende gefrorene Ausgangsgut zugeführt werden kann, das beispielsweise in mindestens einer direkt angeschlossenen oder separaten Einfrierkammer gefroren werden kann. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist die Trocknungskammer auch mindestens ein (vorzugsweise seitlich gelegenes) Sichtfenster auf, das eine Kontrolle der Höhe des Wirbelschichtbetts in Betrieb erlaubt.
Eine Trocknungsanlage umfasst insbesondere eine vorstehend beschriebene Trocknungskammer, insbesondere eine vor- oder nachstehend als bevorzugt dargestellte Ausführungsform davon, eine vorgeschaltete Abkühlvorrichtung, basierend auf einer üblichen Abkühlvorrichtung für durchströmende Gase, beispielsweise eine Kompressionskältemaschine oder insbesondere auf mindestens einer mit einem Kühlungsmittel, wie Trockeneis, gefüllten Kühlkammer, mindestens einer dieser Abkühlvorrichtung vorgeschalteten Zuführleitung für (mindestens noch nicht vollständig gekühltes) zu kühlendes Prozessgas, mindestens einer daraus wegführenden Abführleitung für das gekühlte Prozessgas, die vorzugsweise über mindestens eine Heizvorrichtung (um das Prozessgas aufzuwärmen und so die relative Feuchtigkeit zu verringern), die insbesondere ermöglicht, das Prozessgas auf eine geeignete Trocknungstemperatur, vorzugsweise unterhalb der Temperatur des Glasübergangspunkts eines zu trocknenden gefrorenen Ausgangsguts, aufzuwärmen, ein oder mehrere daran anschließende Zuführungsleitungen für das durchgeführte Prozessgas zu einem Hohlraum der Doppelwandung der Trocknungskammer, mindestens eine mit dem Hohlraum der Doppelwandung verbundene und aus ihm führende Ableitung mit einer steuerbaren Verzweigung, die einerseits mit einer oder mehreren Ableitungsleitungen verbunden ist, die ein Ableiten eines Prozessgasüberschusses ermöglichen, wobei alternativ oder zusätzlich eine regelbare Ableitung direkt aus dem Hohlraum vorhanden sein kann, über die überschüssiges Prozessgas abgeleitet werden kann, und andererseits ein oder mehrere Zuleitungen zur Trocknungskammer aufweist, die ein Zuleiten einer benötigten Menge des Prozessgases in die Trocknungskammer ermöglichen, vorzugsweise ein Temperaturfühler zur Messung der Prozessgastemperatur in einer Zuleitung zur Trocknungskammer, und vorzugsweise in den unteren Bereich der Trocknungskammer einmünden, aufweist, mindestens eine Ableitung aus der Trocknungskammer, vorzugsweise im oberen Bereich der Trocknungskammer, die vorzugsweise einen Temperaturfühler zur Messung der Prozessgastemperatur in der Ableitung aufweist, sowie insbesondere mindestens einen Feuchtesensor, beispielsweise eine Vorrichtung zur Nah-Infrarotmessung (NIR) oder ferner (beispielsweise über eine Gasabzweigung analog wie bei GC-MS-Kopplung angeschlossen) ein Massenspektroskop, oder vorzugsweise einen Taupunktsensor (der vor allem ermöglichen kann, festzustellen, wann das zu trocknende Gut bei einer gegebenen Temperatur als trocken anzusehen ist, was beispielsweise bei einem Taupunkt des abgeleiteten Prozessgases, der vorzugsweise um 5 bis 50, insbesondere um 15 bis 25 °C unter dem Glasübergangspunkt des eingesetzten gefrorenen Ausgangsguts liegt, als gegeben angesehen werden kann) und vorzugsweise (was die Berechnung der Feuchtigkeit, die aus dem zu trocknenden Gut entfernt wird, aus Prozessgasmenge und übrigem Feuchtigkeitsgehalt oder Taupunkt in Verbindung mit der Lösungsmittelmenge des mindestens teilweise flüssigen Ausgangsguts ermöglichen kann und so Teil einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist) mindestens einer Gasmengenmessvorrichtung.
Durch diese Anlage können in besonders vorteilhafter Weise Trockenprodukte aus kugelförmigen Partikeln mit amorpher Struktur des Feststoffanteils gewonnen werden, und dies in der geringsten nötigen Zeit, da durch die Feuchte-(z. B. Taupunkt-)messung und die Abstimmbarkeit der Fließgeschwindigkeit des Prozessgases zur Fluidisierung an den Trocknungsgrad (= Gewicht, Dichte) der Partikeln eine sehr schonende und ökonomische Trocknung möglich ist.
Die Zweckangaben und Verfahrensangaben, die vorstehend teilweise zur Beschreibung, können auch in bevorzugten Verfahren, wie eingangs und in den Ansprüchen beschrieben, ergänzend (einzeln oder zu zwei oder mehreren) hinzugefügt werden, was besonders bevorzugte Ausführungsformen ergeben kann.
Vorzugsweise umfasst eine Trocknungsanlage zusätzlich zu den genannten Komponenten außerdem noch eine oder mehrere Einfrierkammern.
Trockenkammer, Einfrierkammer und Zu- und Ableitungen bestehen im Wesentlichen (beispielsweise bis auf Sichtfenster) aus üblichen Materialien, vorzugsweise aus Metall, beispielsweise aus Stahl.
Selbstverständlich können bei einer verwendeten Trocknungsanlage auch weitere übliche Komponenten vorliegen, wie solche zur Sterilisierung (beispielsweise durch überhitzten Dampf), Reinigung (wie Spülvorrichtungen) oder dergleichen. Insbesondere bei geschlossener Prozessführung (direkte Verbindung von Einfrierkammer(n) und Trocknungskammer) sind aseptische oder sterile Bedingungen erleichterbar.
Als Ausgangsgut (gefroren oder zuvor mindestens teilweise flüssig) wird ein zu trocknendes Gut bezeichnet, das während der Trocknung in ein Trockenprodukt umgewandelt wird. Dieses wird beispielsweise so weit getrocknet, dass es noch eine Restfeuchte von 5 oder weniger Gew.-%, in einer möglichen bevorzugten Ausführungsform 3 oder weniger Gew.- %, insbesondere im Bereich von 0,2 bis 2 Gew.-% aufweist. Oft können zur Erhaltung z. B. der Struktur oder Aktivität der biologischen Materialien oder pharmazeutisch wirksamen Stoffe Restfeuchten benötigt werden, die in diesen genannten Bereichen liegen. In Einzelfällen können auch davon abweichende Restfeuchten möglich bzw. erforderlich sein, um z.B. schwer oder nicht reversible Struktur- und/oder Aktivitätsänderungen zu vermeiden.
(Insbesondere empfindliche) biologische Materialien oder (auch andere) pharmazeutisch wirksame Stoffe, die in der Herstellung der hergestellten Trockenprodukte verwendet werden können, sind beispielsweise Proteine (auch in glykosylierter oder anderweitig modifizierter Form) oder Peptide, wie Antikörper, z. B. monoklonale Antikörper, Antikörperfragmente, Peptidantibiotika, Enzyme, wie Proteasen oder Lipasen, insbesondere α-Chymotrypsin, oder lösliche Transportproteine, wie Albumin oder Membranproteine, Antigene, Vakzine (Impfstoffe), oder Faktoren zur Förderung der Blutgerinnung, wie Faktor VIII, Lipide, wie Lecithin, empfindliche Pharmazeutika, beispielsweise Virostatika oder Antitumormittel, Blutprodukte, wie Plasma oder Serum aus Tier oder Mensch, z. B. Fötales Kälber- oder Pferdeserum oder Humanserum, wie z. B. Plasmafraktionen, die Fibrinogen oder Thrombin beinhalten; Nukleinsäuren oder Derivate davon, wie DNS, RNS, PNS, LNS oder dergleichen, z. B. Ribosomen oder siRNA, Mikroorganismen oder Zellen, beispielweise aus Zellkulturen, oder Organellen, wie Mitochondrien, oder Membranvesikel, oder auch reine oder mit anderen empfindlichen biologischen Materialien oder pharmazeutisch wirksamen Stoffen beladene Liposomen, oder dergleichen, wobei auch zwei oder mehr dieser Komponenten vorliegen können.
Dabei werden vorzugsweise dem mindestens teilweise flüssigen Ausgangsgut ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Trägermaterialien, wie insbesondere Polysaccharide, wie Stärke, Raffinose, Dextrane oder Maltodextrin, Mono- oder Disaccharide, wie Glucose, Mannose, Sorbose, Galactose, Saccharose, Milchzucker (Lactose) oder Trehalose, Zuckeralkohole, wie insbesondere Xylit, Arabit, Sorbit oder Mannit, Gelatine, Pektin, Chitosan, Chondroitin, Dermatansulfat, Aminosäuren, Puffersalze, oder dergleichen, oder zwei oder mehr davon, zugesetzt. Der Anteil kann beispielsweise, bezogen auf das Gesamtgewicht (100 Gew,-%) aus empfindlichen biologischen Materialien oder pharmazeutisch wirksamen Stoffen und Trägermaterialien, jeweils in fester Form, 5 bis 99 Gew.-%, in einer möglichen bevorzugten Ausführungsform bei 40 bis 95 Gew.-%, liegen.
Nach dem Verfahren herstellbare Trockenprodukte betreffen daher insbesondere auch nach dem Verfahren herstellbare Trockenprodukte, die mindestens ein empfindliches biologisches Material oder einen anderen pharmazeutisch wirksamen Stoff sowie gewünschtenfalls ein oder mehrere Trägermaterialien enthalten.
Das erhältliche Trockenprodukt besteht dabei vorzugsweise aus Mikropartikeln mit einer annähernden (weitgehenden) Kugelform, vorzugsweise mit einem Durchmesser von mehr als 50 µm, vorzugsweise 100 µm oder mehr, beispielsweise von 100 oder insbesondere von 200 bis 600 µm, beispielsweise in einer möglichen bevorzugten Variante von 200 bis 350 µm, wobei vorzugsweise mehr als 60, insbesondere mehr als 80 % der Partikeln in den jeweils genannten Größenbereich fallen.
Diese können unter anderem in der Diagnostik oder Therapie (einschließlich Prophylaxe) bei Pflanzen und Tieren, insbesondere Warmblütern, wie Menschen, ferner zur Nahrungsergänzung, als Zusätze zu Futtermitteln, als Zusätze zu Kulturmedien, als Kulturmedien, als Waschmittelzusätze, in der Textilverarbeitung, zum Abbau von Abfällen, in der Analytik, der Forschung oder dergleichen mehr eingesetzt werden. Sie können als solche eingesetzt oder nur als Lagerungs- und Transportformen als Vorstufen für endgültig konfektionierte Präparate verwendet werden.
Hierfür finden übliche Dosierungen, Mengen, Konzentrationen, Verarbeitungsformen (wie Kapseln, Tabletten, Dragees, Suspensionen, Lösungen) und dergleichen, Verwendung, im pharmazeutischen Bereich ist hervorzuheben, dass durch die amorphe Gestaltung der Oberfläche der partikulären Trockenprodukte auch schwerlösliche Produkte besonders gut formuliert werden können.
Im Falle einer Verwendung als pharmazeutisches Präparat können die Produkte beispielsweise als parenteral, wie subkutan, intramuskulär, intraartikulär, intraokulär oder intravenös, jeweils beispielsweise als Injektionslösungen oder auch in Form von Infusionslösungen, topisch, beispielsweise dermal, etwa in Form von Cremes, Lotionen, Gelen, Salben oder transdermalen therapeutischen Systemen, oder enteral, wie peroral, wie bukkal oder sublingual, beispielsweise direkt oder in Form von Kapseln, Dragees, Lutschtabletten, Tabletten, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen, intranasal, beispielsweise direkt oder in Form von Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen, wie Nasentropfen oder Nasensprays, rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien oder Einläufen, oder ferner inhalativ, beispielsweise als Aerosollösungen, verabreichbare Präparate formuliert werden, bei parenteraler Verabreichung in Stellen, wo keine Partikeln vorliegen sollen, wie Augen, Gelenke oder Blutgefäße, vorzugsweise nach Auflösung in üblichen Lösungsmitteln, wie Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Dextranlösungen oder dergleichen.
Hierzu können weitere Trägermaterialien oder in der pharmazeutischen Formulierung übliche Zusätze, wie Wasser oder andere Lösungsmittel, z.B. Alkohol, Puffer, Sprengmittel, Bindemittel, Schmiermittel, Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Farbstoffe, Pigmente, Fette, Öle, Polyether, Dextrane und dergleichen, verwendet werden.
Die Erhaltung der Aktivität und die Vermeidung unerwünschter Materialveränderungen gegenüber derjenigen vor dem Gefrieren und der Trocknung können durch übliche Verfahren, beispielswiese unerwünschte Materialveränderungen durch Elektrophorese, Chromatographie, wie HPLC oder GC, Spektroskopie, wie Massenspektroskopie, z.B. GC-MS, ESI-MS oder MALDI-TOF MS, UV-, NMR oder IR-Spektroskopie, oder dergleichen, oder im Falle der Prüfung der Aktivität vor allem biologisch (wie pharmazeutisch) wirksamer Materialien durch Bindungsversuche, wie ELISA, enzymatische Versuche, Zellkulturversuche, Gelelektrophorese, oder auch Tierversuche belegt werden sowie durch geeignete Kombinationen solcher Methoden.
Bestandteil der vorliegenden Beschreibung sind auch die Zeichnungen, die bestimmte Ausführungsformen der Erfindung darstellen. Es zeigt:

1 eine schematische Darstellung einer Einfrierkammer 3 A) als Längsquerschnitt, B) als Ansicht von oben und C) als Ansicht von oben im Bodenbereich mit eingelegter Platte 11;
2 eine schematische Darstellung eines Längsquerschnitts einer Trocknungskammer 13;
3 eine schematische Darstellung einer Trocknungsanlage 21;
4 eine graphische Darstellung für ein Beispiel der Abhängigkeit des Restfeuchtegehalts von der Zeit bei einer Trocknung und der zur Fluidisierung in der Trocknungskammer erforderlichen Strömungsgeschwindigkeit des Prozessgases (in m/s auf der oberen waagerechten Achse angegeben).
5 eine Abhängigkeit von Taupunkt des Prozessgases im Abstrom und Trocknungstemperatur (Prozessgastemperatur beim Einleiten in die Prozesskammer) von der Zeit für Formulierung 1 aus Beispiel 3; und
6 eine Abhängigkeit von Taupunkt des Prozessgases im Abstrom und Trocknungstemperatur (Prozessgastemperatur beim Einleiten in die Prozesskammer) von der Zeit für Formulierung 2 aus Beispiel 3.

Beispiele: Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustration der Erfindung, ohne ihren Umfang einzuschränken, stellen andererseits bestimmte bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar. Einzelmerkmale aus den Beispielen können dabei (einzeln, zu mehreren oder alle) anstelle allgemeinerer entsprechender Begriffe in der allgemeinen Beschreibung eingesetzt werden, was bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschreibt.
Beispiel 1: Erster Schritt: Einfriervorgang in einer Einfrierkammer zur Herstellung des gefrorenen Ausgangsguts:

Eine wässrige Lösung, vorzugsweise der unten unter Beispiel 3 genannten Zusammensetzungen, als mindestens teilweise flüssiges Ausgangsgut 1 zur Herstellung eines gefrorenen Ausgangsguts 2 wird in einer in 1 gezeigten vorgekühlten Einfrierkammer 3 (beispielsweise mit einem Innendurchmesser von 67 x 60 cm und einer Höhe von 150 cm) zerstäubt. Die Temperatur der Einfrierkammer 3 wird durch einen von unten nach oben gerichteten kalten Gasstrom, nachfolgend als Gefriergasstrom 4 bezeichnet, im Beispiel Kaltluft (70 m³/h) in einem Bereich von -60 bis -70 °C gehalten.

Die Lösung wird mittels einer Düsenvorrichtung 5, hier als akustische Düse ausgebildet, über kontrollierten Strahlzerfall (Prilling) in Einzeltropfen praktisch gleicher Größe zerteilt.
Die Lösung kann auch über eine Zweistoffdüse, eine Ultraschalldüse oder eine Einstoffdüse als Düsenvorrichtung 5 zerstäubt werden. Die Zweistoffdüse hat dabei den Vorteil, dass auch Lösungen höherer Viskosität versprüht werden können. Das Teilchengrößespektrum ist jedoch deutlich breiter als bei einer akustischen Düse. Eine Ultraschalldüse (25 kHz) bietet ebenfalls den Vorteil der Zerteilbarkeit einer Lösung auch höherer Viskosität, die erhaltenen Teilchengrößen (z.B. 150 Nm) zeigen jedoch eine Fluidisation nur bei niedrigen Gefriergasstrom (= hier Luft)-Geschwindigkeiten. Dadurch verlängern sich die Trocknungszeiten deutlich. Ferner kann bei einigen Ausgangsgütern die Gefahr bestehen, durch Ultraschalleinwirkung das Ausgangsgut oder darin enthaltene Bestandteile zu schädigen. Einstoffdüsen ergeben Tröpfchengrößen oberhalb 200 Nm, bereiten aber Probleme bei Lösungen höherer Viskosität. Bevorzugte Tröpfchengrößen des gefrorenen Ausgangsguts im Bereich von 200 bis 600 µm mit enger Korngrößenverteilung und weitgehend kugelförmigen Teilchen des gefrorenen Ausgangsguts 2 können mit mindestens einem akustischen Zerstäuber 7 erzeugt werden. Dieser Typ Düsenvorrichtung 5 ist schon aus diesem Grund zu bevorzugen. Besonders vorteilhaft ist er so eingerichtet, dass durch ein elektrisches Feld, beispielsweise zwischen einer (beispielsweise ringförmig den Bereich um die austretenden Tröpfchen umgebenden) Kathode 10 (eine solche (ringförmige) Kathode kann beispielsweise (auch jeweils in den allgemeinen Ausführungsformen) einen vom Strahl der Teilchen zu passierenden durchlässigen Bereich mit einem Durchmesser von etwa 0,5 bis 5 cm, beispielsweise von etwa 1 cm haben, die angelegte Spannung kann im Bereich von einigen hundert bis einigen tausend Volt, z.B. bei 1 000 bis 2500 Volt, beispielsweise bei etwa 1800 Volt, liegen), und einer entfernteren Gegenelektrode, beispielsweise der Innenwand und/oder der Platte 11 in der Einfrierkammer (Masse), eine elektrostatische Aufladung der gefrierenden Tröpfchen erfolgt, die zu einer Abstoßung und damit einer Auffächerung der kettenartig hintereinander austretenden schockfrierenden Tröpfchen führt, sodass diese nicht alle dieselbe Sedimentationsrichtung haben und so auf der Einfrierstrecke 8 besonders gut mit dem zum Gefrieren eingesetzten Gefriergasstrom 4 in Kontakt treten können. Als Beispiel sei eine akustische Düse vom Typ „Encapsulator Research IE-20R-CPU“ mit einer Düseneinheit 1E-520 der Firma Inotech, Schweiz, genannt, die im vorliegenden Beispiel 3 Verwendung findet. Beispielsweise hat diese Düse einen Durchtrittsdurchmesser von etwa 50 bis 600, z. B. 150 µm, die beaufschlagte Frequenz für gute Tröpfchengrößen kann nach üblichen Methoden, z.B. nach üblichen Formeln, und/oder durch Beobachtung des resultierenden ausströmenden Material, beispielsweise stroboskopisch, ermittelt werden. Auch andere Mittel zur Auffächerung, beispielsweise durch seitliches Bedüsen mit dem kaltem Gefriergasstrom oder einem Teil davon mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten, durch Bestrahlung mit geladenen Teilchen wie a- oder ß-Teilchen, durch ständiges Verschwenken der Austrittsdüse 9, sind denkbar. Statt eines können auch mehrere Düsenvorrichtungen 5, insbesondere akustische Zerstäuber in dieselbe Einfrierkammer 3 münden, so dass der Durchsatz erhöht werden kann, und/oder mehrere Einfrierkammern 3 mit eigenen Düsenvorrichtungen 5 können parallel und/oder nacheinander verwendet werden.
Die entsprechenden Sprühraten richten sich nach den Eigenschaften des mindestens teilweise flüssigen Ausgangsguts 1 und können bei den bevorzugten und im vorliegenden Beispiel verwenden akustischen Zerstäubern 7 beispielsweise im Bereich von 1 bis 3 g/min pro Düsenvorrichtung 5 liegen. Bei anderen Düsenvorrichtungen können andere Mengen pro Zeiteinheit, beispielsweise bei Zweistoffdüsen bis 30 g/min, eingefroren werden.
Die im Fallen schockgefrorenen Einzeltropfen 6, die das gefrorene Ausgangsgut 2 bilden, bleiben auf einer (vorzugsweise aus Metall bestehenden) Platte 11 (im vorliegenden Fall beispielsweise von 59 x 59 cm Fläche, damit der kalte Prozessgasstrom von unten nach oben darum herum strömen kann; alternativ oder zusätzlich können ein oder mehrere Durchtrittsöffnungen in der Platte 11 vorhanden sein oder diese mindestens abschnittsweise siebförmig ausgestaltet sein, vorzugsweise mit Löchern kleiner als dem Teilchendurchmesser des gebildeten gefrorenen Ausgangsguts) im Bodenbereich 12 der Einfrierkammer 3 eingefroren liegen (Zufuhranschluss für das den Gefriergasstrom nicht gezeigt).
Im vorliegenden Beispiel ist die Einfrierstrecke 8 auf etwa 150 cm eingestellt, kann aber je nach Teilchengröße (beispielsweise bei 300 µm) z.B. auf 700 mm verringert werden. Das Teilchengrößespektrum kann von 100 µm bis 800 µm, vorzugsweise von 200 bis 600 µm betragen, beispielsweise 240 bis 270 µm. Die Tropfen des mindestens teilweise flüssigen Ausgangsguts 1 behalten ihre Kugelform und können als gefrorenes Pulver mit kugelförmigen Einzelpartikeln (= gefrorenes Ausgangsgut 2) weiterverarbeitet werden.
Durch den schnellen und gut kontrollierbaren Einfrierprozess liegt das erhaltene gefrorene Ausgangsgut 2 amorph (mit mindestens dem Feststoffanteil in verglaster Form) vor.
Beispiel 2: Trocknung in einer Trocknungskammer:

In einer Trocknungskammer 13 wird das wie unter Beispiel 1 beschrieben erhaltene gefrorene Ausgangsgut 2 getrocknet. 2 zeigt die für die Trocknung verwendete Trocknungskammer 13, hier einen Wirbelschichtbehälter. Die Trocknungskammer 13 ist mindestens überwiegend in den Bereichen, die mit dem zu trocknenden gefrorenen Ausgangsgut in Berührung kommen können, als Doppelwandung 14 (an den Endkanten miteinander verbundene Innenwandung 15 und Außenwandung 16, die einen dazwischen liegenden Hohlraum 17 umschließen) ausgebildet. Der Hohlraum 17 wird über Zuführleitungen mit kaltem Prozessgas 18 (hier Kaltluft) durchströmt, um die geeigneten Wandtemperaturen für eine Trocknung zu erreichen. Die Trocknungskammer 13 wird von unten durch einen Gitterboden 19 mit dem Prozessgas 18 geeigneter (s. u.) Temperatur durchströmt.

Das gefrorene Ausgangsgut 2 aus Beispiel 1 wird in die auf geeignete Trocknungstemperatur (siehe unten) vorgekühlte Trocknungskammer 13 über eine verschließbare seitliche Öffnung 20, hier als Zuführungsstutzen ausgebildet, eingebracht. Als Transferbehältnis kann dabei ein gekühltes Metallgefäß oder die Einfrierkammer 3 selbst dienen. Durch das durchströmende Prozessgas 18 wird das gefrorene Ausgangsgut 2 fluidisiert (im Wirbelbett gehalten).
Das verwendete Prozessgas 18 ist auf einen Taupunkt, vorzugsweise mindestens 5 °C, beispielsweise 20 bis 55 °C, unterhalb der Temperatur des in das Trocknungsgefäß einströmenden Prozessgases 18 entfeuchtet. Im vorliegenden Beispiel handelt es sich bei dem Prozessgas 18 um auf einen Taupunkt von -60 °C entfeuchtete und ölfreie Luft. Die Trocknungstemperatur (Temperatur des einströmenden Prozessgases) kann, je nach Temperatur des Glasübergangspunktes des gefrorenen Ausgangsguts 2, beispielsweise im Bereich von -5 bis -40 °C liegen, vorzugsweise mindestens 1 °C niedriger als der Glasübergangspunkt . Daher kann das Prozessgas 18 Feuchtigkeit aufnehmen und die als Eis vorliegende Produktfeuchte aus diesem zu trocknenden Gut entfernen (Sublimation).
Die Trocknung kann insbesondere mit einer in 3 beispielhaft gezeigten Trocknungsanlage 21 vorgenommen werden.
Das entfeuchtete Prozessgas 18, hier Luft, wird durch eine der Trocknungskammer 13 vorgeschaltete Abkühlvorrichtung 22, hier basierend auf mit Trockeneis 23 gefüllten Kühlkammern 24 gezeigt, wobei alternativ auch andere Abkühlvorrichtungen, wie Kompressionskältemaschinen oder dergleichen verwendet werden können, geleitet. Das gekühlte Prozessgas 18 wird anschließend mit einer Heizvorrichtung 25 auf eine geeignete Trocknungstemperatur oder knapp darunter aufgewärmt und über mindestens eine Zuführungsleitung durch den Hohlraum 17 der Doppelwandung 14 der Trocknungskammer 13 geleitet, um diese auf Trocknungstemperatur vorzukühlen. Um geeignete Strömungsgeschwindigkeiten sicherzustellen, kann in einer vorteilhaften Ausführungsform ein Teil des Prozessgases 18 in einer steuerbaren Verzweigung 26 (beispielsweise einem Kugelhahn) verworfen und die für eine Fluidisation benötigte Prozessgasmenge in die Trocknungskammer 13 in geregelter Menge eingeleitet werden. Die Kontrolle der Temperatur des zugeführten Prozessgases kann über einen vor die Trocknungskammer geschalteten Temperaturfühler 27 erfolgen und die Heizvorrichtung 25 entsprechend geregelt werden. Als Kontrolle kann in der gezeigten bevorzugten Ausführungsform auch die Ablufttemperatur mit einem weiteren Temperaturfühler 28 gemessen werden, um zu gewährleisten, dass stets ausreichend tiefe Temperaturen in der Trocknungskammer vorliegen.
Der Taupunkt der Abluft wird über einen Feuchtesensor 29 ((hier als Taupunktsensor ausgebildet, beispielsweise als optischer Spiegeltaupunktsensor) gemessen und die Prozessgasmenge über eine Gasmengenmessvorrichtung 30 (hier als Hitzedrahtanemometer ausgebildet) gemessen. Über Prozessgasmenge und Taupunkt kann die Menge an Feuchtigkeit, die aus dem zu trocknenden Gut entfernt wird, bei bekanntem Taupunkt des zuströmenden Prozessgases (hier Zuluft) und bekannter Wassermenge (hier als Eis) berechnet werden.
Die zu trocknende Menge des gefrorenen Ausgangsguts 2 wird vor Beginn des Trocknungsvorgangs eingewogen und anschließend in die Trocknungskammer 13 gegeben.
Die Höhe des Wirbelbetts (nicht dargestellt) kann über ein Sichtfenster 31 (siehe 2) in der Wandung der Trocknungskammer 13 (oder andere Kontrollmittel) kontrolliert und die Prozessgasmenge entsprechend eingestellt werden. Aufgrund des Trocknungsverlusts der Teilchen (die mit einer Gewichtsverminderung einhergeht) des zu trocknenden Guts muss die Prozessgasmenge während des Prozessverlaufs reduziert werden (siehe 4 als Beispiel für ein Trockengut nach Beispiel 3, worin die obere waagerechte Achse die Prozessgasgeschwindigkeit in m/s bedeutet).
Beispiel 3: Trocknung von Proteinformulierungen mit α-Chymotrypsin (ACT):

Als Beispiel werden Trocknungen mit ACT (Sigma) gezeigt. ACT wird in drei separaten Formulierungen in Lösung hergestellt und getrocknet. Die als hier flüssiges Ausgangsgut verwendeten Formulierungen werden in Tab. 1 gezeigt. Wenn nicht anders angegeben, werden 30 g gefrorenes Ausgangsgut, hergestellt mit einem akustischen Zerstäuber 7 nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Einfrierprozess, eingewogen und in einer Trocknungskammer 13 getrocknet. Der Trocknungsprozess unter Fluidisierung und Trocknung mit durchströmendem Prozessgas 18 wird mit Hilfe der Taupunktmessung verfolgt. Als Trägermaterial wird hier Trehalose verwendet.

Formulierung	Stoff	Menge (Gew.-%)
1	ACT	10
	Trehalose	90
	Gesamtfeststoffgehalt*	10
2	ACT	40
	Trehalose	60
	Gesamtfeststoffgehalt*	7,5
3	ACT	40
	Trehalose	60
	Gesamtfeststoffgehalt*	7,5

Der Gesamtfeststoffgehalt gibt an, wie viel Feststoff (Gesamtmenge ACT und Trehalose) in der wässrigen Lösung vorliegt, der Rest ist Wasser.
5 zeigt die Taupunktkurve und die korrespondierenden Trocknungstemperaturen bei der Trocknung des gefrorenen Ausgangsguts der Formulierung 1.
Die Trocknungstemperatur richtet sich nach dem Glasübergangspunkt der Wirkstoff/Trägermaterial-Kombination in der wässrigen Lösung. Dieser liegt bei Formulierung 1 bei -31 °C, ermittelt durch Differential Scanning Calorimetry (DSC) (Gerät: Perkin Eimer Pyris 1). Vorliegend wird 1,5 °C unterhalb des Glasübergangspunktes getrocknet. Der Taupunkt sinkt nach etwa 360 min Trocknungszeit ab. Bei einem Absinken des Taupunkts auf -46 °C wird das zu trocknende Gut als bei der bis dahin verwendeten tiefen Trocknungstemperatur trocken angesehen und anschließend das durchgeleitete Prozessgas 18 bis auf Raumtemperatur aufgewärmt. Während dieses Aufwärmungsprozesses wird weiterhin Feuchtigkeit aus dem zu trocknenden Gut entfernt, welches sich als ungefrorenes Wasser im Feststoff befindet. Die Trocknung wird als vollständig beendet angesehen, sobald der Taupunkt des abströmenden Prozessgases 18 (hier Abluft) bei Raumtemperatur auf -49 °C abgesunken ist (auch ein weiteres Absenken oder ein Stoppen bei höherliegenden Taupunkten ist selbstverständlich möglich, wobei Trocknungsprodukte mit abweichenden Restfeuchtigkeitsgehalten erhalten werden). Eine derartige vorteilhafte Kontrolle über den Taupunkt des abströmenden Prozessgases 18 (hier Abluft) ermöglicht so eine genaue Kontrolle des Trocknungsgrades und des Zeitpunktes, ab dem mit der Aufwärmung begonnen werden kann. Wie ersichtlich, kann die Trocknungszeit, beispielsweise im Vergleich zu üblichen Gefriertrocknungsverfahren, die ohne weiteres 24 h bis 48 h oder mehr dauern können, relativ kurz sein, so dass eine geringere Schädigung des erhaltenen partikulären Trockenproduktes ermöglicht werden kann als bei längerer Trocknung (beispielsweise weniger Abrieb).
6 zeigt die Taupunktkurve und die korrespondierenden Trocknungstemperaturen bei der Trocknung des gefrorenen Ausgangsguts der Formulierung 2. Hier wird mittels DSC der Glasübergangspunkt auf -26 °C bestimmt und die Trocknung bei -28,5 °C vorgenommen. Da hier nur 25 g gefrorenes Ausgangsgut aus dem Einfrierschritt nach
Beispiel 1 gewonnen werden und die Temperatur des Prozessgases geringfügig höher ist,
ist die Dauer der Trocknung gemittelt über die gesamte Trocknungszeit um rund 25 % verkürzt gegenüber der für Formulierung 1.
Formulierung 3 wird analog zu Formulierung 2 getrocknet.
Die erhaltenen Restfeuchten sind in Tab. 2 dargestellt (Ermittlung mittels Karl-Fischer Titration, Titrino 701, Metrohm).
Tab. 2: Restfeuchten der aus den Formulierungen 1 und 2 nach der Trocknung erhältlichen partikulären Trockenprodukte:

Formulierung Restfeuchtgehalt (Gew.-%)

1 1,52

2 1,91
Die amorphe Struktur wird während des Trocknungsprozesses beibehalten (Nachweise mittels DSC des getrockneten Produktes, wo keine Schmelzpunkte, die auf ein Aufschmelzen hinweisen würden, gefunden werden).
Die Aktivitäten von ACT werden in der Lösung vor dem Trocknen und nach der Trocknung (und Widerauflösung) bestimmt. Dazu wird der ACT-Gehalt photometrisch bei 280 nm bestimmt unter Verwendung des spezifischen Absorptionskoeffizienten $E_{280 n m}^{1 %} = 20,4$
und als Einheiten ACT pro mg Protein angegeben.
Folgende Lösungen werden für die Analytik verwendet:

1. Tris-Puffer 3,152 g Trisbase (Tris(hydroxymethyl)aminomethan) (0,08 M) und 2,775 CaCl₂ (0,1 M) werden eingewogen. Mit HCl wird der pH-Wert auf 7,8 eingestellt und dann mit Aqua dem. (demineralisiertem Wasser) auf genau 250 ml aufgefüllt.
2. BTEE-Lösung (BTEE = N-Benzoyl-L-tyrosinethylester): 0,03797 g BTEE werden in genau 63 ml absolutem Methanol gelöst und mit Aqua dem. auf genau 100 ml aufgefüllt.
3. 0,001 N HCI Probenvorbereitung: Ca. 100 mg Pulver werden eingewogen und in 100 ml-Messkolben mit 0,001 N HCl gelöst. Je nach Proteinkonzentration und zu erwartender Aktivität wird die Lösung auf 0,1 mg/ml weiter verdünnt und die Aktivität gemessen. Die Aktivität der Enzymlösung vor dem Einfrieren und nach dem Herstellen der erfindungsgemäßen Partikel und deren Wiederauflösen werden gemessen.

Messung der Aktivität:
In eine Küvette werden 1,5 ml Tris-Puffer und 1,4 ml BTEE-Lösung pipettiert. Es werden darauf 0,2 ml der jeweiligen Probenlösung dazu pipettiert und der Anstieg der Absorption bei 256 nm für 60-120 Sekunden gemessen.
Eine Einheit ACT hydrolysiert dabei ein pmol BTEE pro Minute bei pH 7,8 und 25 °C. Der molare Extinktionskoeffizient des BTEE liegt dabei bei ε = 964. Die Zunahme der Absorption wird in der linearen Phase gemessen bei vergleichbaren Raten, d. h. nah beieinander liegenden Konzentrationen der verwendeten Proteinlösungen.
Die bestimmten Aktivitäten zeigt Tab. 3: Tab. 3: Relative Aktivität getrockneter ACT-Präparate

Formulierung Relative Aktivität bezogen auf ACT ohne Trocknung (%)

1 95,6

2 102,1

3 100,3
Die Ergebnisse aus Tab. 3 zeigen, dass die Aktivität des ACT sich beim Trocknungsprozess aufrechterhalten lässt (der 100-%-Wert entspricht ACT-Lösung ohne Trocknung).
Die getrockneten Produkte zeigen exzellente Fließeigenschaften, bedingt durch sehr gute Kugelform der getrockneten Partikeln, die Größe der Partikeln liegt im Bereich von ungefähr 220 bis 300, vor allem von im Mittel etwa 270 µm.
Die Erfindung betrifft auch vorstehend noch nicht wiedergegebene Ausführungsformen der Erfindung, die nachfolgend in den Ansprüchen wiedergegeben werden. Die Ansprüche werden hier durch Bezugnahme in die Beschreibung aufgenommen.

Claims

Einfrierkammer (3) zur Herstellung eines gefrorenen Ausgangsgutes (2) aus einem zumindest teilweise flüssigen Ausgangsgut (1) mit einem Zufuhrbereich für einen Gefriergasstrom (4) und mindestens einer Austrittsöffnung dafür, wobei die Einfrierkammer (3) auf einer Einfrierstrecke (8) von dem Gefriergasstrom (4) durchströmt wird, und mit einer Tröpfchen verdüsenden Düsenvorrichtung (5), dadurch gekennzeichnet, dass die Einfriereinrichtung (3) eine aus einer Kathode (10) und einer in Form einer Innenwand der Einfrierkammer (3) und/oder einer Platte (11) ausgebildeten Gegenelektrode ausgebildeten Elektrodenanordnung zur Erzeugung eines elektrischen Feldes zur elektrostatischen Aufladung der in der Einfrierkammer (3) verdüsten und mit dem Gefriergasstrom (4) in Kontakt gebrachten Tröpfchen aufweist.
Einfrierkammer (3) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die an die Elektrodenanordnung eine im Bereich von 1000 V bis 2500 V liegende Spannung anlegbar ist.
Einfrierkammer (3) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Düsenvorrichtung (5) als Einstoffdüse oder als Zweistoffdüse oder als Ultraschalldüse ausgebildet ist.
Einfrierkammer (3) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Düsenvorrichtung (5) im oberen Bereich der Einfrierkammer (3) angeordnet ist.
Einfrierkammer (3) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Platte (11) im Bodenbereich angeordnet ist.
Einfrierkammer (3) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Platte (11) so ausgebildet ist, dass sie vom Gefriergasstrom (4) durch- und/oder umströmbar ist.
Einfrierkammer (4) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Platte (11) ausgebildet ist, um gefrorenes Ausgangsgut (2) sammeln zu können.
Einfrierkammer (4) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Zufuhrbereich für den Gefriergasstrom (4) und mindestens eine Austrittsöffnung dafür dergestalt angeordnet sind, dass der Gefriergasstrom (4) von unten nach oben gerichtet ist.