In
Anbetracht des hierin angegebenen und diskutierten Standes der Technik
war es mit die Aufgabe der vorliegenden Erfindung Präparate zur
Verfügung
zu stellen, die ein hervorragendes Eigenschaftsprofil aufweisen.
Insbesondere
sollten die erfindungsgemäßen Präparate die
niedermolekulare Substanz in einem gewählten Medium möglichst über einen
langen Zeitraum freisetzen, wobei die Freisetzung möglichst
konstant sein sollte.
Gemäß einem
weiteren Aspekt sollte die Freisetzung der niedermolekularen Substanz
möglichst
einfach und zuverlässig
gesteuert werden können.
Weiterhin
war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung Präparate zur Verfügung zu
stellen, die einen besonders hohen Gehalt an niedermolekularer Substanz
umfassen.
Des
weiteren sollte das Präparat
eine besonders hohe Stabilität
zeigen, wodurch insbesondere empfindliche niedermolekulare Substanzen über einen
besonders langen Zeitraum gelagert werden können, ohne dass die Eigenschaften
der niedermolekularen Substanz wesentlich geändert werden.
Gelöst werden
diese Aufgaben sowie weitere, die zwar nicht explizit genannt werden,
sich aber aus den hierin diskutierten Zusammenhängen wie selbstverständlich ableiten
lassen oder sich aus diesen zwangläufig ergeben, durch die in
Anspruch 1 beschriebenen Präparate.
Zweckmäßige Abwandlungen
dieser Präparate
werden in den auf Anspruch 1 rückbezogenen
Unteransprüchen
unter Schutz gestellt.
Dadurch,
dass ein hyperverzweigtes Polymer einen hydrophilen Kern mit Polyestereinheiten
sowie hydrophobe Endgruppen umfasst, wobei das hyperverzweigte Polymer
ein Molekulargewicht größer oder
gleich 6000 g/mol und eine Hydroxyzahl im Bereich von 0 bis 200
mg KOH/g aufweist, der Verzweigungsgrad im Bereich von 20 bis 70%
liegt und das hyperverzweigte Polymer eine Schmelztemperatur von
mindestens 30°C aufweist,
gelingt es auf nicht ohne weiteres vorhersehbarer Weise, Präparate umfassend
mindestens eine niedermolekulare Substanz und mindestens ein hyperverzweigtes
Polymer zur Verfügung
zu stellen, die ein verbessertes Eigenschaftsprofil aufweisen.
Durch
die erfindungsgemäßen Maßnahmen
werden u. a. folgende Vorteile erzielt:
Gemäß einem besonderen Aspekt setzen
die erfindungsgemäßen Präparate die
niedermolekulare Substanz in einer Vielzahl von Medien über einen
besonders langen Zeitraum frei.
Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung kann die Freisetzung der niedermolekulare
Substanz nach einer langen Lagerzeit innerhalb einer kurzen Dauer
erfolgen.
In
beiden Ausführungsformen
kann die Freisetzung durch externe Parameter, beispielsweise Temperatur,
pH, Strahlungsfrequenz und Art des Präparat-umgebenden Mediums gezielt
gesteuert werden.
Weiterhin
ermöglicht
das vorliegend dargelegte Präparat
eine besonders stabile Aufbewahrung von empfindlichen niedermolekularen
Substanzen.
Darüber hinaus
können
chemisch aktive, insbesondere oxidative Substanzen aufbewahrt werden, ohne
das diese Substanzen in dem Medium aktiv werden.
Darüber hinaus
sind die erfindungsgemäßen Präparate überraschend
stabil, so das diese über
einen langen Zeitraum aufbewahrt werden können, ohne dass ein Abbau erfolgt.
Des
weiteren sind, je nach niedermolekularer Substanz, die erfindungsgemäßen Präparate gesundheitlich
unbedenklich.
Weiterhin
können
die erfindungsgemäßen Präparate einen
besonders hohen Anteil an niedermolekularer Substanz umfassen.
Aufgrund
der hochverzweigten Polymerstruktur und der Möglichkeit, die Löslichkeitseigenschaften des
Polymers über
die Anzahl an hydrophoben Gruppen einzustellen, kann gegenüber dem
Stand der Technik eine bessere Kontrolle über die Menge an niedermolekularer
Substanz erzielt werden, die pro Zeiteinheit freigesetzt wird.
Die
Beladungskonzentration im erfindungsgemäßen Präparat an niedermolekularer
Substanz pro g Trägerpolymer
kann aufgrund der hyperverzweigten Polymerstruktur und der Möglichkeit,
die Löslichkeitseigenschaften
des Polymers über
die Anzahl an hydrophoben Gruppen einzustellen, anwendungsspezifisch
eingestellt werden. Hierbei können
auch Beladungskonzentrationen erreicht werden, die deutlich über den
Beladungskonzentrationen des Stands der Technik (über 20 Massenprozent
an niedermolekularer Substanz bezogen auf das binäre System
bestehend aus Polymer und niedermolekularer Substanz) liegen.
Überraschenderweise
wurde gefunden, dass bei hyperverzweigten Trägerpolymeren die Verkapselungsverfahren
mit deutlich reduzierten Mengen an Lösungsmitteln bzw. komprimierten
Gasen betrieben werden können.
Das
hyperverzweigte Polymer kann somit selbst als Lösungsmittel/Dispergiermittel
fungieren. Die hierdurch reduzierten Lösungsmittel-/Gaskonzentrationen
führen
im Vergleich zum Stand der Technik zu sichereren Prozessen, da hyperverzweigte
Polymere keine explosionsfähigen
Dämpfe
wie andere Lösungsmittel
des Stands der Technik bilden können.
Die
erfindungsgemäßen Präparate umfassen
ein hyperverzweigtes Polymer mit einem hydrophilen Kern. Hydrophil
bedeutet, dass der Kern in der Lage ist, einen hohen Anteil an Wasser
aufzunehmen. Gemäß einem
bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung ist der hydrophile
Kern in Wasser löslich.
Vorzugsweise beträgt
die Löslichkeit
in Wasser bei 90°C
mindestens 10 Massenprozent, besonders bevorzugt mindestens 20 Massenprozent.
Diese Größe wird
anhand des hyperverzweigten Polymers vor der Hydrophobisierung,
d.h. am hydrophilen Kern als solchen, gemessen. Die Messung kann
gemäß der sogenannten
Kolbenmethode erfolgen, wobei die Wasserlöslichkeit der reinen Substanz
gemessen wird.
Bei
dieser Methode wird die Substanz (Feststoffe müssen pulverisiert werden) bei
einer Temperatur in Wasser aufgelöst, die leicht über der
Prüftemperatur
liegt. Wenn die Sättigung
erreicht ist, wird die Lösung
abgekühlt
und bei der Prüftemperatur
gehalten. Die Lösung
wird gerührt,
bis das Gleichgewicht erreicht ist. Alternativ kann die Messung
unmittelbar bei der Prüftemperatur
durchgeführt
werden, wenn durch entsprechende Probenahme gesichert ist, dass
das Sättigungsgleichgewicht
erreicht ist. Dann wird die Konzentration der Prüfsubstanz in der wässrigen
Lösung,
die keine ungelösten
Substanzteilchen enthalten darf, mit einer geeigneten Analysenmethode
bestimmt.
Der
hydrophile Kern weist vorzugsweise eine vor der Hydrophobisierung
gemessene Hydroxyzahl im Bereich von 400 bis 600 mg KOH/g, besonders
bevorzugt im Bereich von 450 bis 550 mg KOH/g auf. Diese Eigenschaft
wird gemäß ASTM E222
gemessen. Hierbei wird das Polymer mit einer definierten Menge an
Essigsäureanhydrid
umgesetzt. Nicht umgesetztes Essigsäureanhydrid wird mit Wasser
hydrolysiert. Anschließend
wird die Mischung mit NaOH titriert. Die Hydroxyzahl ergibt sich
aus dem Unterschied zwischen einer Vergleichsprobe und dem für das Polymer
gemessenen Wert. Hierbei ist die Anzahl an Säuregruppen des Polymers zu
berücksichtigen.
Das
erfindungsgemäße hyperverzweigte
Polymer weist einen Kern auf, der Polyestereinheiten umfasst. Hyperverzweigte
Polymere mit Polyestereinheiten sind insbesondere in
EP 0 630 389 dargelegt. Im Allgemeinen
ist meist der hydrophile Kern eine zentrale Einheit auf die von
einem Initiatormolekül
mit mindestens 2, vorzugsweise mindestens 3 Hydroxygruppen abgeleitet
ist, und Wiederholungseinheiten auf die von Monomeren mit mindestens
einer Carbonylgruppe und mindestens 2 Hydroxygruppen abgeleitet
sind.
Hochverzweigte,
globularen Polymere werden in der Fachliteratur auch als „dendritische
Polymere" bezeichnet.
Diese aus multifunktionellen Monomeren synthetisierten dendritischen
Polymere lassen sich in zwei unterschiedliche Kategorien einteilen,
die „Dendrimere" sowie die „hyperverzweigten
Polymere". Dendrimere
besitzen einen sehr regelmäßigen, radialsymmetrischen
Generationenaufbau. Sie stellen monodisperse globulare Polymere
da, die – im
Vergleich zu hyperverzweigten Polymeren – in Vielschrittsynthesen mit
einem hohen Syntheseaufwand hergestellt werden. Dabei ist die Struktur
durch drei unterschiedliche Areale charakterisiert: – dem polyfunktionellen
Kern, der das Symmetriezentrum darstellt, – verschiedenen wohldefinierten radialsymmetrischen
Schichten einer Wiederholungseinheit (Generation) und – den terminalen
Gruppen. Die hyperverzweigten Polymere sind im Gegensatz zu den
Dendrimeren polydispers und hinsichtlich ihrer Verzweigung und Struktur
unregelmäßig. Neben
den dendritischen und linearen Einheiten treten – im Gegensatz zu Dendrimeren – in hyperverzweigten
Polymeren auch lineare Einheiten auf. Jeweils ein Beispiel für ein Dendrimer
und ein hochverzweigtes Polymer, aufgebaut aus Wiederholungseinheiten,
welche jeweils drei Bindungsmöglichkeiten
aufweisen, ist in den nachfolgenden Strukturen gezeigt:
Bezüglich der
unterschiedlichen Möglichkeiten
zur Synthese von Dendrimeren und hyperverzweigten Polymeren sei
auf
- a) Fréchet
J.M.J., Tomalia D.A., Dendrimers and Other Dendritic Polymers, John
Wiley & Sons,
Ltd., West Sussex, UK 2001 sowie
- b) Jikei M., Kakimoto M., Hyperbranched polymers: a promising
new class of materials, Prog. Polym. Sci., 26 (2001) 1233-1285 und/oder
- c) Gao C., Yan D., Hyperbranched Polymers: from synthesis to
applications, Prog. Polym. Sci., 29(2004) 183-275 verwiesen, die
hiermit als Referenzen eingeführt
werden und als Teil der Offenbarung der vorliegenden Erfindung gelten.
Die
in diesen Druckschriften beschriebenen hyperverzweigten und hochverzweigten
Polymere sind auch im Sinne der vorliegenden Erfindung bevorzugte
Trägerpolymere.
In diesem Zusammenhang ist es bevorzugt, dass die hyperverzweigten
Polymere mindestens 3 Wiederholungseinheiten pro Molekül, vorzugsweise
mindestens 10 Wiederholungseinheiten pro Molekül, ferner bevorzugt mindestens
100 Wiederholungseinheiten pro Molekül, zudem bevorzugt mindestens
200 Wiederholungseinheiten und darüber hinaus bevorzugt mindestens
400 Wiederholungseinheiten besitzen, die jeweils mindestens drei,
bevorzugt mindestens vier Bindungsmöglichkeiten aufweisen, wobei
mindestens 3 dieser Wiederholungseinheiten, besonders bevorzugt mindestens
10 und darüber
hinaus bevorzugt mindestens 20 jeweils über mindestens drei, bevorzugt über mindestens
vier Bindungsmöglichkeiten
mit mindestens drei, bevorzugt mindestens vier weiteren Wiederholungseinheiten
verknüpft
sind.
Verschiedentlich
weisen die hyperverzweigten Polymere maximal 10000, vorzugsweise
maximal 5000 und besonders bevorzugt maximal 2500 Weiderholungseinheiten
auf.
In
einer bevorzugten Ausführungsform
weist das hochverzweigte Polymer mindestens drei Wiederholungseinheiten
auf, welche jeweils mindestens drei mögliche Bindungsmöglichkeiten
aufweisen, wobei mindestens drei dieser Wiederholungseinheiten mindestens
zwei mögliche
Bindungsmöglichkeiten
aufweisen.
Dabei
wird unter dem Begriff „Wiederholungseinheit" vorzugsweise eine
stets wiederkehrende Struktur innerhalb des hyperverzweigten Moleküls verstanden.
Unter dem Begriff „Bindungsmöglichkeit" wird vorzugsweise
diejenige funktionelle Struktur innerhalb einer Wiederholungseinheit
verstanden, mit der eine Verknüpfung
zu einer anderen Wiederholungseinheit möglich ist. Bezogen auf die
vorstehend dargestellten Beispiele eines Dendrimers bzw. eines hyperverzweigten
Polymers ist die Wiederholungseinheit eine Struktur mit jeweils drei
Bindungsmöglichkeiten
(X,Y,Z):
Die
Verknüpfung
der einzelnen Bindungseinheiten miteinander kann durch Kondensationspolymerisation,
durch radikalische Polymerisation, durch anionische Polymerisation,
durch kationische Polymerisation, durch Gruppentransferpolymerisation,
durch koordinative Polymerisation oder durch Ringöffnungspolymerisation
erfolgen.
Die
Begriffe Initiatormolekül
sowie Wiederholungseinheit sind in der Fachwelt weithin bekannt.
So können
die erfindungsgemäß einzusetzenden
hyperverzweigten Polymere durch Polykondensation erhalten werden,
wobei ausgehend von einem mehrwertigen Alkohol zunächst die
Carbonsäuregruppen
der Monomere umgesetzt werden. Hierbei werden Estergruppen gebildet.
Da die Monomere mindestens 2 Hydroxygruppen umfassen, weist das
Makromolekül
nach jeder Umsetzung mehr Hydroxygruppen auf, als vor der Umsetzung.
Vorzugsweise
ist das Initiatormolekül
ein aliphatisches Polyol, mit vorzugsweise 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, besonders
bevorzugt 3, 4 oder 5 Hydroxygruppen.
Besonders
bevorzugt ist das Initiatormolekül
ausgewählt
aus Ditrimethylolpropan, Ditrimethylolethan, Dipentaerythrit, Pentaerythrit,
alkoxliertem Pentaerythrit, Trimethylolethan, Trimethylolpropan,
alkoxyliertem Trimethylolpropan, Glycerin, Neopentylalkohol, Dimethylolpropan
und/oder 1,3-Dioxan-5,5-dimethanol.
Gemäß einem
besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Wiederholungseinheiten
von Monomeren mit einer Carboxylgruppe und mindestens 2 Hydroxygruppen
abgeleitet. Zu diesen bevorzugten Monomeren gehören insbesondere Dimethylpropionsäure, α,α-Bis(hydroxymethyl)buttersäure, α,α,α-Tris(hydroxymethyl)essigsäure, α,α-Bis(hydroxymethyl)valariansäure, α,α-Bis(hydroxy)propionsäure und/oder 3,5-Dihydroxybenzoesäure.
Ganz
besonders bevorzugt ist der hydrophile Kern durch Polymerisation
von Dimethylolpropionsäure erhältlich,
wobei als Initiatormolekül
besonders bevorzugt Ditrimethylolpropan, Trimethylolpropan, ethoxyliertes Pentaerthrit,
Pentaerthrit oder Glycerin eingesetzt wird.
Die
Hydrophobisierung der Oberfläche
wird im Allgemeinen als letzter Reaktionsschritt durch Umsetzung
zumindest eines Teils der freien Hydroxygruppen mit vorzugsweise
einer langkettigen Carbonsäure
erhalten.
Vorzugsweise
beträgt
der Funktionalisierungsgrad des hyperverzweigten Kernmoleküls mit Fettsäure-enthaltenden
Bausteinen mindestens 30%, besonders bevorzugt mindestens 40%,.
Gemäß einem
weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung liegt der Funktionalisierungsgrad
des hyperverzweigten Kernmoleküls
mit Fettsäure-enthaltenden
Bausteinen im Bereich von 30 bis 100, bevorzugt im Bereich von 35
bis 95% und besonders bevorzugt im Bereich von 40 bis 90%.
Der
Funktionalisierungsgrad bezieht sich auf den Anteil an Hydroxygruppen
die bei der Hydrophobisierung umgesetzt werden. Dementsprechend
kann der Funktionalisierungsgrad bzw. der Veresterungsgrad mit Fettsäuren über die
Messung der Hydroxy-Zahl für
das hyperverzweigte Kernmolekül
vor der Hydrophobisierungsreaktion und nach der Hydrophobierungsreaktion
bestimmt werden.
Neben
dem hydrophilen Kern weist das hyperverzweigte Polymer hydrophobe
Endgruppen auf. In diesem Zusammenhang bedeutet der Begriff hydrophobe
Endgruppen, dass mindestens ein Teil der Kettenenden des hyperverzweigten
Polymers hydrophobe Gruppen aufweist. Hierbei kann angenommen werden,
dass hierdurch eine zumindest teilweise hydrophobisierte Oberfläche erhalten
wird.
Der
Begriff hydrophob ist an sich in der Fachwelt bekannt, wobei die
Gruppen, die zumindest an einem Teil der Enden der hyperverzweigten
Polymere vorhanden sind, für
sich betrachtet, eine geringe Wasserlöslichkeit aufweisen.
Gemäß einem
besonderen Aspekt wird die Oberfläche durch Gruppen hydrophobisiert,
die von Carbonsäuren
mit mindestens 6, bevorzugt mindestens 12 Kohlenstoffatomen abgeleitet
sind. Die Carbonsäuren weisen
vorzugsweise höchstens
40, besonders höchstens
32 Kohlenstoffatome auf. Hierbei können die Gruppen von gesättigten
und/oder ungesättigten
Fettsäuren
abgeleitet sein.
Hierzu
gehören
insbesondere Fettsäuren,
die in Leinsamen, Sojabohnen und/oder Tallöl enthalten sind. Besonders
geeignet sind Fettsäuren,
die einen geringen Anteil an Doppelbindungen aufweisen, beispielsweise
Hexadecensäure,
insbesondere Palmitoleinsäure,
und Octadecensäure,
insbesondere Ölsäure.
Bevorzugte
Carbonsäuren
weisen hierbei einen Schmelzpunkt von mindestens 35°C, bevorzugt
mindestens 40°C
und besonders bevorzugt mindestens 60°C auf. Dementsprechend werden
bevorzugt lineare, gesättigte
Carbonsäuren
eingesetzt. Hierzu gehören
insbesondere Octansäure,
Decansäure,
Dodecansäure, Tetradecansäure, Hexadecansäure, Heptadecansäure, Octadecansäure, Eicosansäure, Docosansäure und Tetracosansäure. Besonders
bevorzugt sind gesättigte
Fettsäuren
mit 16 bis 22 Kohlenstoffatomen.
Das
hyperverzweigte Trägerpolymer
(nach der Hydrophobisierung) weist ein Molekulargewicht von mindestens
6000 g/mol, besonders bevorzugt mindestens 7500 g/mol auf. Vorzugsweise
beträgt
das Molekulargewicht höchstens
30000 g/mol, besonders bevorzugt höchstens 25000 g/mol. Diese
Größe bezieht
sich auf das Gewichtsmittel des Molekulargewichts (Mw), welches
mittels Gelpermationschromatographie gemessen werden kann, wobei
die Messung in DMF erfolgt und als Referenz Polyethylenglykole eingesetzt
werden (vgl. u.a. Burgath et. al in Macromol. Chem. Phys., 201(2000)
782-791). Hierbei wird eine Kalibierkurve eingesetzt, die unter
Verwendung von Polystyrol-Standards erhalten wurde. Diese Größe stellt
daher ein apparenter Meßwert
dar.
Die
Polydispersität
Mw/Mn bevorzugter hyperverzweigter Polymere liegt vorzugsweise im
Bereich von 1,01 bis 6,0, besonders bevorzugt im Bereich von 1,10
bis 5,0 und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1,2 bis 3,0,
wobei das Zahlenmittel des Molekulargewichts (Mn) ebenfalls durch
GPC erhalten werden kann.
Die
Viskosität
des hyperverzweigten Polymeren liegt vorzugsweise im Bereich von
50 mPas bis 5,00 Pas, besonders bevorzugt im Bereich von 70 mPas
bis 3,00 Pas, wobei diese Größe mittels
Rotationsviskosimetrie bei 110°C
und 30 s–1 zwischen
zwei 20 mm Platten gemessen werden kann.
Die
Säurezahl
des hyperverzweigten Polymers liegt vorzugsweise im Bereich von
0 bis 20 mg KOH/g, besonders bevorzugt im Bereich von 1 bis 15 mg
KOH/g und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 6 bis 10 mg KOH/g.
Diese Eigenschaft kann durch Titration mit NaOH gemessen werden
(vgl. DIN 53402).
Des
weiteren weist das hyperverzweigte Polymer nach der Hydrophobisierung
eine Hydroxyzahl im Bereich von 0 bis 200 mg KOH/g, bevorzugt im
Bereich von 1 bis 150 mg KOH/g und ganz besonders bevorzugt im Bereich
von 10 bis 140 mg KOH/g auf. Diese Eigenschaft wird gemäß ASTM E222
gemessen. Hierbei wird das Polymer mit einer definierten Menge an
Essigsäureanhydrid
umgesetzt. Nicht umgesetztes Essigsäureanhydrid wird mit Wasser
hydrolysiert. Anschließend
wird die Mischung mit NaOH titriert. Die Hydroxyzahl ergibt sich
aus dem Unterschied zwischen einer Vergleichsprobe und dem für das Polymer
gemessenen Wert. Hierbei ist die Anzahl an Säuregruppen des Polymers zu
berücksichtigen.
Dies kann durch die Säurezahl
erfolgen, die über
das zuvor beschriebenen Verfahren bestimmt werden kann.
Der
Verzweigungsgrad des hyperverzweigten Polymers liegt im Bereich
von 20 bis 70%, vorzugsweise 25 bis 60%. Der Verzweigungsgrad ist
abhängig
von den zur Herstellung des Polymers, insbesondere des hydrophilen
Kerns eingesetzten Komponenten sowie der Reaktionsbedingungen. Der
Verzweigungsgrad kann gemäß Frey et
al. bestimmt werden, wobei dieses Verfahren in D.Hölter, A.Burgath,
H.Frey, Acta Polymer, 1997, 48, 30 und H. Magnusson, E. Malmström, A. Hult,
M. Joansson, Polymer 2002, 43, 301 dargelegt ist.
Das
hyperverzweigte Polymer weist eine Schmelztemperatur von mindestens
30°C, besonders
bevorzugt mindestens 35 °C
und ganz besonders bevorzugt mindestens 40°C auf. Die Schmelztemperatur
kann mittels Differential Scanning Calometry (DSC) erfolgen, z.B.
mit dem Apparat Mettler DSC 27 HP und einer Heizrate von 10°C/min.
Die
Wasserlöslichkeit
des hyperverzweigten Polymers nach der Hydrophobisierung beträgt vorzugsweise
höchstens
10 Massenprozent, besonders bevorzugt höchstens 7 Massenprozent und
ganz besonders bevorzugt höchstens
5 Massenprozent, gemessen nach der zuvor dargelegten Kolbenmethode
bei 40°C.
Vorzugsweise
besteht das hyperverzweigte Polymer im Wesentlichen aus Wasserstoff,
Sauerstoff und Kohlenstoff. Der Begriff im Wesentlichen bedeutet
das weitere Elemente höchstens
10 Gew.-%, besonders bevorzugt höchstens
5 Gew.-% in dem hyperverzweigten Polymer enthalten sind.
Gemäß einem
besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung kann das hyperverzweigte
Polymer enzymatisch abgebaut werden. Dies kann beispielsweise dadurch
erreicht werden, dass der hydrophile Kern und/oder die hydrophobe
Hülle enzymatisch
abbaubaren organische Erstergruppen umfasst.
Die
Herstellung dieser hyperverzweigten Polymere ist insbesondere in
EP 630 389 dargelegt. Im
Allgemeinen kann ein Initiatormolekül mit mindestens einer Verbindung
umgesetzt werden, die mindestens 2 Hydroxygruppen sowie mindestens
eine Carbonsäuregruppe
umfasst. Hierdurch wird ein hydrophiler Kern erhalten, der mit mindestens
einer hydrophoben Verbindung, beispielsweise einer langkettigen
Carbonsäure
umgesetzt werden kann.
Im
Allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von
0°C bis
300°C, vorzugsweise 100°C bis 250°C durchgeführt, wobei
die Umsetzung durch bekannte Veresterungskatalysatoren beschleunigt werden
kann. Zu diesen Katalysatoren gehören beispielsweise Lewis- und
Br∅nstedtsäuren,
insbesondere p-Toluolsulfonsäure,
Methansulfonsäure,
Trifluoressigsäure,
BF3, AlCl3 und SnCl4; Titanverbindungen, insbesondere Tetrabutyltitanat;
Zink- und/oder Zinnpulver.
Vorzugsweise
wird bei der Veresterung freigesetztes Wasser aus der Reaktionsmischung
entfernt.
Neben
einem hyperverzweigten Polymer umfassen die erfindungsgemäßen Präparate mindestens eine
niedermolekulare Substanz. Hierbei wird die niedermolekulare Substanz
vorzugsweise durch eine nicht kovalente Weise mit dem hyperverzweigten
Polymer verbunden. Dies kann beispielsweise durch ionische oder polare
Wechselwirkungen oder durch Van-der-Waals Kräfte erfolgen.
Aufgrund
der Wechselwirkung von hyperverzweigtem Polymer und niedermolekularer
Substanz kann sich das Präparat
der vorliegenden Erfindung von einer konventionellen Mischung dieser
Komponenten unterscheiden.
Diese
Wechselwirkung kann auf bekannte Weise gemessen werden. Je nach
niedermolekularer Substanz sind hierfür vielfach spektroskopische
Methoden geeignet. Beispielsweise können teilweise Verschiebungen
im Infrarotspektrum beobachtet werden.
Des
Weiteren können
die erfindungsgemäßen Präparate gegenüber einer
konventionellen Mischung eine verzögerte Freisetzung der niedermolekularen
Substanz in ein Medium zeigen, welches von der niedermolekularen
Substanz des Präparats
verschieden ist. Die verzögerte
Freisetzung kann gemäß der von
Smirnova, I.; Suttiruengwong, S.; Arlt, W. „Feasibility study of hydrophilic
and hydrophobic silica aerogels as drug delivery systems"; Journal of Non-Crystalline Solids
(2004) 54-60, beschriebenen Verfahren gemessen werden.
Im
Allgemeinen beträgt
der Zeitunterschied, um eine identische Konzentration der niedermolekularen Substanz
in dem Medium zu erhalten, in das die niedermolekulare Substanz
freigesetzt wird, mindestens 1 Minute, bevorzugt mindestens 5 Minuten.
Hierbei bezieht sich dieser Zeitunterschied auf die Messung von
einem Präparat
der vorliegenden Erfindung und die Messung einer konventionellen
Mischung dieser Komponenten unter identischen Bedingungen einer
verzögerten
Freisetzung. Verzögerte
Freisetzung bedeutet, dass die Bedingungen nicht so gewählt werden,
dass das Präparat
die niedermolekulare Substanz möglichst
schnell freisetzt. Diese Bedingungen sind dem Fachmann bei Kenntnis
dieser Anmeldung geläufig.
Die Werte der konventionellen Mischung können auch durch getrennte Zugabe
der Komponenten ermittelt werden.
Nach
einer besonderen Ausführungsform
liegt das Präparat
verkapselt vor, wobei der Begriff „Verkapselung" in der Fachwelt
bekannt ist. Im verkapselten Präparat
kann beispielsweise die niedermolekulare Substanz in einer Hülle eingebettet
werden, die hyperverzweigtes Polymer umfasst. Dies kann beispielsweise durch
eine Matrixverkapselung und/oder eine Kern-Hülle-Verkapselung erfolgen.
Gemäß einem
besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung kann das Präparat der
vorliegenden Erfindung partikelförmig
vorliegen. Hierbei weisen diese Partikel vorzugsweise eine Größe im Bereich
von 1 bis 1000 μm,
besonders bevorzugt 10 bis 500 μm
auf.
Die
niedermolekulare Substanz weist vorzugsweise eine Molmasse im Bereich
von 15 g/mol bis 1000 g/mol, besonders bevorzugt 30 g/mol bis 800
g/mol und ganz besonders bevorzugt 60 g/mol bis 500 g/mol auf.
Die
erfindungsgemäße molekulare
Substanz kann auf einem weiten Gebiet gewählt werden. Hierzu gehören insbesondere
Verbindungen, die eine Peroxidgruppe umfassen, Aminosäuren, Katalysatoren,
Farbstoffe und/oder Pigmente, Vitamine, Monomere, Geschmacks- und/oder
Aromastoffe, biologisch aktive Komponenten, insbesondere ein Arzneimittel,
Initiatoren, Persulfate, Silikone, Tenside, Kieselsäuren, Silane,
Enzyme und Coenzyme, Lösungsmittel,
Füllstoffe,
Reaktivvernetzer, Detergentien, Haarfarben, Betonzusatzmittel oder
Pflanzenextrakte.
Zu
den bevorzugten Verbindungen mit einer Peroxidgruppe gehören insbesondere
H2O2, Persulfate und/oder
organische Peroxide.
Zu
den bevorzugten Aminosäuren
gehören
insbesondere DL-Methionin,
L-Lysin und L-Threonin.
Zu
den Monomeren gehören
insbesondere Olefine, beispielsweise 1-Buten, 1-Hexen, Norbornen;
Vinylhalogenide,
wie beispielsweise Vinylchlorid, Vinylfluorid, Vinylidenchlorid
und Vinylidenfluorid;
Vinylester, wie Vinylacetat;
Styrol,
substituierte Styrole mit einem Alkylsubstituenten in der Seitenkette,
wie z. B. α-Methylstyrol
und α-Ethylstyrol,
substituierte Styrole mit einem Alkylsubstitutenten am Ring, wie
Vinyltuluol und p-Methylstyrol, halogenierte
Styrole, wie beispielsweise Monochlorstyrole, Dichlorstyrole, Tribromstyrole
und Tetrabromstyrole;
Heterocyclische Vinylverbindungen, wie
2-Vinylpyridin, 3-Vinylpyridin,
2-Methyl-5-vinylpyridin, 3-Ethyl-4-vinylpyridin,
2,3-Dimethyl-5-vinylpyridin, Vinylpyrimidin, Vinylpiperidin, 9-Vinylcarbazol,
3-Vinylcarbazol, 4-Vinylcarbazol, 1-Vinylimidazol, 2-Methyl-1-vinylimidazol,
N-Vinylpyrrolidon, 2-Vinylpyrrolidon, N-Vinylpyrrolidin, 3-Vinylpyrrolidin,
N-Vinylcaprolactam, N-Vinylbutyrolactam, Vinyloxolan, Vinylfuran,
Vinylthiophen, Vinylthiolan, Vinylthiazole und hydrierte Vinylthiazole,
Vinyloxazole und hydrierte Vinyloxazole;
Vinyl- und Isoprenylether;
Maleinsäure und
Maleinsäurederivate,
wie beispielsweise Mono- und Diester der Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid,
Methylmaleinsäureanhydrid,
Maleinimid, Methylmaleinimid;
Fumarsäure und Fumarsäurederivate,
wie beispielsweise Mono- und
Diester der Fumarsäure;
Diene
wie beispielsweise Divinylbenzol;
sowie Acrylate und Methacrylate,
die nachfolgend als (Meth)acrylate bezeichnet werden.
Diese
umfassen beispielsweise
(Meth)acrylate, die sich von gesättigten
Alkoholen ableiten, wie Methyl(meth)acrylat, Ethyl(meth)acrylat,
n-Propyl(meth)acrylat, iso-Propyl(meth)acrylat, n-Butyl(meth)acrylat,
tert-Butyl(meth)acrylat, Pentyl(meth)acrylat, Hexyl(meth)acrylat,
2-Ethylhexyl(meth)acrylat, Heptyl(meth)acrylat, 2-tert.-Butylheptyl(meth)acrylat,
Octyl(meth)acrylat, 3-iso-Propylheptyl(meth)acrylat, Nonyl(meth)acrylat,
Decyl(meth)acrylat, Undecyl(meth)acrylat, 5-Methylundecyl(meth)acrylat,
Dodecyl(meth)acrylat, 2-Methyldodecyl(meth)acrylat, Tridecyl(meth)acrylat,
5-Methyltridecyl(meth)acrylat, Tetradecyl(meth)acrylat, Pentadecyl(meth)acrylat,
Hexadecyl(meth)acrylat, 2-Methylhexadecyl(meth)acrylat, Heptadecyl(meth)acrylat,
5-iso-Propylheptadecyl(meth)acrylat, 4-tert.-Butyloctadecyl(meth)acrylat,
5-Ethyloctadecyl(meth)acrylat, 3-iso-Propyloctadecyl(meth)acrylat,
Octadecyl(meth)acrylat, Nonadecyl(meth)acrylat, Eicosyl(meth)acrylat,
Cetyleicosyl(meth)acrylat, Stearyleicosyl(meth)acrylat, Docosyl(meth)acrylat
und/oder Eicosyltetratriacontyl(meth)acrylat;
Cycloalkyl(meth)acrylate,
wie Cyclopentyl(meth)acrylat, 3-Vinylcyclohexyl(meth)acrylat, Cyclohexyl(meth)acrylat,
Bornyl(meth)acrylat;
(Meth)acrylate, die sich von ungesättigten
Alkoholen ableiten, wie 2-Propinyl(meth)acrylat, Allyl(meth)acrylat, Vinyl(meth)acrylat
und/oder Oleyl(meth)acrylat;
Aryl(meth)acrylate, wie Benzylmethacrylat
oder Phenylmethacrylat, wobei die Arylreste jeweils unsubstituiert oder
bis zu vierfach substituiert sein können;
Methacrylate von
halogenierten Alkoholen, wie
2,3-Dibromopropylmethacrylat,
4-Bromophenylmethacrylat,
1,3-Dichloro-2-propylmethacrylat,
2-Bromoethylmethacrylat,
2-Iodoethylmethacrylat,
Chloromethylmethacrylat.
Des
weiteren können
bevorzugte niedermolekulare Substanzen aus dem Bereich der Detergenzien sowie
Additive, die in Haarwaschmitteln sowie Haarfärbemitteln eingesetzt werden,
beispielsweise Acetaminophen, acetylierter Lanolinalkohol, Achillea
Millefolium, Aesculus Hippocastanum, Agave Rigida, Aloe Barbadensis,
Alumina, Aluminumchlorhydrat, Rluminumformiat, Aluminumhydroxid,
Magnesiumhydroxid, Stearate, insbesondere Aluminiumstearat und Magnesiumstearat,
Rluminumsilikat, Aluminumtristearat, Aminomethylpropanol, Ammoniak,
Ammoniumbicarbonat, Ammoniumsulfat, Ammoniumthioglykolsäure, Ammoniumthiolactate,
Amodimethicone, Anthemis Nobilis, Arachis Hypogaea.
Zu
den bevorzugten Katalysatoren gehören insbesondere Metall umfassende
Katalysatoren die Hydrierung bzw. Hydrogenierung eingesetzt werden,
beispielsweise zur Härtung
von Fettsäuren,
Nitrilen und Polyolhydrogenierung, Hydrogenierung von Harzen, Aromaten
und Weißölen; selektive
Hydrogenierung von Acetylenen und Dienen sowie selektive Hydrogenierung
von AMS zu Cumol eingesetzt werden.
Des
weiteren gehören
hierzu Katalysatoren, die zur Oxidation eingesetzt werden, beispielsweise
zur selektiven Oxidation zur Herstellung von Ethylenoxid und Vinylacetatmonomeren;
Reinigung von Abgasen aus Prozessen beispielsweise zum Entfernen
von CO und VOCs; Reinigung von Abgasen, die halogenierte Kohlenwasserstoffe
umfassen; sowie die Katalysatoren zur Reinigung von technischen
Gasen.
Diese
Katalysatoren umfassen im Allgemeinen Metalle, beispielsweise Nickel,
Kobalt, Kupfer, Molybdän,
Chrom, Eisen, sowie Platinmetalle, beispielsweise Rhodium, Palladium,
Platin. Derartige Katalysatoren sind an sich bekannt und können vielfach
kommerziell erhalten werden. Insbesondere gehören hierzu Produkte unter der
Handelsbezeichnung catASium® sowie cataXium® von
Degussa.
Beispiele
für diese
Katalysatoren sind unter anderem
(–)-2,3-Bis[(2R,5R)-2,5-Dimethylphospholanyl]maleinsäureanhydrid
(1,5-cyclooctadien)
rhodium(I) tetrafluoroborat (catASium® M(R)Rh);
(–)-2,3-bis[(2R,5%)-2,5-dimethylphospholanyl]maleinsäure-N-methylimid (1,5-cyclooctadien
rhodium(I) tetrafluoroborat (catASium® MN(R)Rh);
(+)-2,3-bis[(2S,5S)-2,5-dimethylphospholanyl]
maleinsäureanhydrid
(1,5-cyclooctadien) rhodium(I) tetrafluoroborat (catASium® M(S)Rh);
(+)-2,3-Bis[(2S,5S)-2,5-dimethylphospholanyl]
maleinsäure-N-methylimide (1,5-cyclooctadien)
rhodium(I) tetrafluoroborat (catASium® MN(S)Rh);
(+)-(3R,4R)-Bis(diphenylphosphino)-1-benzylpyrrolidin
(catASium® D(R));
(+)-(3R,4R)-Bis(diphenylphosphino)-1-benzylpyrrolidin
(1,5-cyclooctadien)
rhodium(I) tetrafluoroborat (catASium® D(R)Rh);
Butyldi-1-adamantylphosphin
(cataCXium® A);
Benzyldi-1-adamantylphosphin
(cataCXium® ABn);
trans-Di(mu-acetato)bis[o-(di-o-tolylphosphino)benzyl]dipalladium
(II) (cataCXium® C);
N-Phenyl-2-(dicyclohexylphosphino)pyrrol
(cataCXium® PCy);
N-Phenyl-2-(di-t-butylphosphino)pyrrol
(cataCXium® PtB);
1-(Methoxyphenyl)-(dicyclohexylphosphino)pyrrol
(cataCXium® POMeCy);
1-(2,4,6-Trimethylphenyl)-2-(dicyclohexylphosphino)imidazol
(cataCXium® PICy).
In
Bezug auf die Katalysatoren ermöglichen
die erfindungsgemäßen Präparate eine
besonders lange und stabile Haltbarkeit dieser, sowie eine besonders
einfache Handhabung. Des Weiteren können die Katalysatoren über einen
besonders langen Zeitraum in die Reaktionsmischung freigesetzt werden.
Des
weiteren können
die erfindungsgemäßen Präparate als
niedermolekulare Substanz insbesondere Geschmacksstoffe, Aromastoffe,
natürliche
Extrakte, geschmacksverstärkende
Verbindungen, naturidentische Aromastoffe sowie Enzym modifizierte
Nahrungsmittelzusätze
umfassen.
Zu
den Aromastoffen gehören
insbesondere Ketone, Aldehyde, schwefelhaltige Verbindungen, Carbonsäureester,
Alkohole und/oder natürliche
Extrakte.
Zu
den bevorzugt einzusetzenden Ketonen gehören, beispielsweise Aceton,
Acetophenon, 2,6-Dimethyl-4-Heptanon,
3-Decen-2-on, Methylamylketon, Methylethylketon, Methylheptylketon,
Methylnonylketon, 4-Methyl-2-pentanon, Methylpropylketon und/oder
Propiophenon.
Zu
den bevorzugt einzusetzenden Aldehyden gehören insbesondere Acetaldehyde,
Butylaldehyde, Zimtsäurealdehyd,
Decanal, Dodecanal, Heptanal, Hexanal, Isobutyraldehyd, E-2-Decenal, E-2-Dodecanal, E-2-Hexanal,
E-2-Nonenal, E-2-Octenal,
2,4 Decadienal, 2,4 Dodecadienal, 2,4 Heptadienal, 2,4 Nonadienal und/oder
2.4 Octadienal.
Zu
den bevorzugt einzusetzenden schwefelhaltigen Verbindungen gehören unter
anderem Sulfide, wie beispielsweise Dimethyldisulfid, Dimethyltrisulfid,
Diphenyldisulfid, Dipropyldisulfid, Dipropyltrisulfid, Ethylmethylsulfid,
Isopropyldisulfid, Methylpropyldisulfid, Methylpropyltrisulfid,
Methyl-2-thiofuroat, 4-Methylthio-2-butanon, 3-Methylthio-1-hexylacetat,
4-(Methylthio)4-methyl-2-pentanon;
Thiocarbonsäuren und
Thiocarbonsäurederivate,
insbesondere Thioester, wie beispielsweise Ethyl-3-(methylthio)butyrat,
Ethylthioacetat, Methyl-3-(methylthio)propionat, Methylthiobenzoat,
Methylthiobutyrat, Methylthiohexanoat, Methylthio-isovalerat, n-Propyl-thioacetat;
Mercaptane,
insbesondere Hexylmercaptan, Isoamylmercaptan, Isobutylmercaptan
und/oder Thioketone, beispielsweise Thiomenthon.
Zu
den bevorzugt einzusetzenden Carbonsäureester gehören unter
anderem Amylacetat, Ethylacetat, Ethyl p-anistat, Ethylformiat,
Ethylhexanoat, Ethyloctanoat, Buttersäureester, n-Hexylacetat, n-Hexylcrotonat, Hexylisovalerat,
Isoamylbutyrat, Isoamylhexanoat, Isobutylbutyrat, Isobutylpropionat,
Methylbenzoat, 2-Methylbutylacetat,
Zimmtsäuremethylester,
Methyldecanoat, Methylisovalerat, Methyloctanoat, Methylpropionat, Nerylacetat,
Nerylisobutyrat, n-Octylacetat, Phenethylacetat, Phenethylisobutyrat,
Phenethylisovalerat, Phenethylpropionat, Phenyl-propyl-acetat, Phenyl-propylhexanoat,
n-Propylacetat, n-Propylformiat und/oder n-Propylisobutyrat.
Zu
den bevorzugt einzusetzenden Alkoholen gehören insbesondere Anisylalkohol,
Benzylalkohol, 1-Butanol, 1-Hexanol,
Isoamylalkohol, Isobutylalkohol, Nerol, Ethanol, Phenethylalkohol,
Propanol, 2-Heptanol, 2-Octanol, 3-Octanol, 2-Nonanol und/oder 3-Hexanol.
Zu
den natürlichen
Extrakten gehören
insbesondere Kakaoextrakte, Vanilleextrakte, Kaffeeextrakte, Teeextrakte,
Nussextrakte, Rumextrakte, Kernextrakte, Apfelextrakte und Gewürzextrakte.
Diese Extrakte können
vielfach kommerziell erhalten werden. Hierzu gehören insbesondere Cocoa Absolute
14620, Cocoa LC 10167, Cocoa P 11197, Cocoa U88; alle erhältlich von
Degussa AG.
Darüber hinaus
können
die erfindungsgemäßen Präparate natürliche und
synthetische Zusatzstoffe wie Nahrungsmitteladditive umfassen, insbesondere
2-Acetyl-3,5(6)-dimethyl-pyrazin,
2-Acetyl-pyrazin, 2-Acetylthiazol, 2,3-Diethyl-5-methyl-pyrazine,
2,3-Diethyl-pyrazin, 2,3-Dimethyl-pyrazin,
2,5-Dimethyl-pyrazin, 2,6-Dimethyl-pyrazin, 2-Ethyl-3,5-dimethyl-pyrazin,
2-Ethylfuran, 2-Ethyl-3-methyl-pyrazin, 2-Ethyl-5(6)-methyl-pyrazin,
3-Ethylpyridin,
2-Methoxy-3-isobutyl-pyrazin, 2-Methoxy-3(5),(6)-methyl-pyrazin, 2-Methoxy-pyrazin,
2-Methyl-pyrazin,
2-Pentylfuran, 2,3,5-Trimethyl-pyrazin und/oder Compound 1036 (ein allgemein
bekanntes Cognacöl
Substitut).
Des
weiteren können
die erfindungsgemäßen Präparate Enzym
modifizierte diätische
Zusatzstoffe (Enzyme Modified Diary Ingredients; EMDI) umfassen.
Diese Zusatzstoffe sind für
eine Vielzahl von Nahrungsmitteln erhältlich, beispielsweise als
Käsegeschmacksstoffe
unter der Handelsbezeichnung CPF® Cheese Paste
Flavors, NCF® Powderd
Cheesed Flavors, BCF® Liquid Blue Cheese Flavors,
FDF® Liquid
Cheese Flavors. Des weiteren sind EMDI als Buttergeschmacksstoffe
erhältlich,
beispielsweise LBO® Butterfat/Cremepaste
Flavors; NBF® Powdered
Butterfat Flavors; FDF®/DCF® Liquid
Butter Flavors.
Die
zuvor dargelegten niedermolekularen Substanzen können einzeln oder als Mischung
von zwei, drei oder mehr eingesetzt werden. Hierbei können die
Mischungen niedermolekulare Substanzen der gleichen Klasse oder
von unterschiedlichen Klassen umfassen. So kann beispielsweise eine
Kombination als niedermolekulare Substanz eine Mischung umfassen,
die ein Vitamin und ein Geschmacksstoff aufweist.
Zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Präparate können die
niedermolekularen Verbindungen sowie die hyperverzweigten Polymere
miteinander kombiniert werden. Hierzu sind verschiedene Methoden,
insbesondere Koazervation, RESS-, GAS- und/oder PGSS-Verfahren sowie
Prozesse unter Verwendung von Koaxialdüsen, Sprühtrocknung Wirbelschichtcoating
sowie Mikroverkapselung geeignet.
Gemäß bevorzugten
Verfahren wird ein komprimiertes Gas verwendet oder es treten mindestens
zwei flüssige
Phasen auf, wobei beide Phasen die niedermolekulare Substanz enthalten
und mindestens eine Flüssigphase
ein hyperverzweigtes Polymer enthält.
Beim
RESS Verfahren (Rapid Expansion of Supercritical Solution) wird
ein Gemisch umfassend ein überkritisches
Fluid und eine darin gelöste
Substanz plötzlich
entspannt. Eine nähere
Erläuterung
dieses Verfahrens mit weiteren Nachweisen ist in Gamse et al., Chemie
Ingenieur Technik 77 (2005), No. 6, Seiten 669 bis 679 dargestellt.
Bei
GAS-Verfahren wird zu einer verdünnten
Lösung
einer niedermolekularen Substanz in Gegenwart von hyperverzweigten
Polymeren ein gasförmiges
oder überkritisches
Fällungsmittel
hinzugegeben. Diese Verfahren wurden insbesondere von Gamse et al.,
Chemie Ingenieur Technik 77(2005), No. 6, Seiten 669 bis 679 und
Tom, J.W.; Lim, G.B.; Debendetti, P.G.; Prod'homme, R.K.Supercritical Fluid Engineering
Science, Washington DC 1993: Brennecke, J. F.; Kiran, E.; American
Chemical Society: 1993, dargelegt.
Bei
den PGSS-Verfahren wird ein komprimiertes Gas zu einer Lösung oder
einer Schmelze hinzugefügt.
Die gasgesättigte Mischung
wird anschließend
mit einer Düse
expandiert, wobei feste Partikel gebildet werden. Die PGSS-Verfahren
wurden unter anderem von
Gamse et al., Chemie Ingenieur Technik
77(2005), No. 6, Seiten 669 bis 679; Perez de Diego, Y. Production of
Controlled Drug Delivery Microparticles using Supercritical CO2
2004; und
Shariati, A.; Peters, C.J. Recent developments in
particle design using supercritical fluids. Current Opinion in Solid
State & Materials
Science 2003, 7(4-5), 371-383 beschrieben.
Bei
den zuvor beschriebenen Verfahren, die mit Hochdruck arbeiten, insbesondere
den RESS-, GAS- und/oder PGSS-Verfahren
kann die Verkapselung mit Vorteil bei Temperaturen in einem Bereich
von –20°C bis 250°C, vorzugsweise
0°C bis
180°C und
besonders bevorzugt 10°C
bis 150°C
erfolgen. Der Druck bei diesen Verfahren kann über einen weiten Bereich variiert
werden, wobei diese Hochdruckverfahren vorzugsweise in einem Bereich
von 0,5 bar bis 400 bar, besonders bevorzugt 1 bar bis 200 bar und
ganz besonders bevorzugt 1 bar bis 100 bar durchgeführt werden
können.
Bei
den Hochdruckverfahren kann die Konzentration der zu verkapselnden
Komponente im hyperverzweigten Trägerpolymer vorzugsweise im
Bereich von 0,5 Massen% bis 95 Massen%, besonders bevorzugt 1 Massen%
bis 80 Massen% und ganz besonders bevorzugt 5 Massen% bis 50 Massen%
liegen.
Bei
der Koazervation werden die Partikel durch Fällung aus einer Lösung von
hyperverzweigtem Polymer und niedermolekularer Substanz gebildet.
Man
unterscheidet im Allgemeinen zwischen einfacher und komplexer Koazervation,
sowie zwischen wässriger
und organischer Phasentrennung (R. Arshady, „Microspheres and microcapsules – A survey
of manufacturing techniques, Part III: Coacervation", Polymer Engineering
and Science 30 (1990) 905ff). Bei der einfachen Koazervation kommt
eine kolloidale Komponente, z. B. Gelatine, und bei der komplexen
Koazervation zwei gegensätzlich
geladene kolloidale Komponenten, z.B. Gelatine und Gum Arabicum,
zum Einsatz. Das Prinzip der Koazervation besteht darin, dass z.B.
eine wässrige
Gelatinelösung
durch Zugabe von Ethanol in ein Zweiphasen-System überführt wird,
das aus einer Gelatine-reichen (Koazervat) und eine Gelatine-armen Phase
besteht. Dies ist einer Polymerfraktionierung sehr ähnlich,
allerdings entstehen in diesem Fall unter Einwirkung von Scherkräften Mikropartikel
mit einer durchschnittlichen Größe von 2-5000
Mikrometer.
Die
Herstellung von Mikrokapseln durch Koazervation lässt sich
vielfach in drei Schritte unterteilen:
- (1)
Erzeugung (dreier) nicht mischbarer Phasen,
- (2) Abscheidung des Kolloids als Kapselhülle und
- (3) Verfestigung der Kapselhülle.
Die
drei nicht mischbaren Phasen umfassen ein äußeres Medium, ein Kernmaterial
und ein Kapselhüllmaterial.
Das Kapselhüllmaterial
ist im äußeren Medium
gelöst
und das Kernmaterial ist darin dispergiert. Durch Einwirkung eines äußeren Stimulus
(Temperatur, pH, Elektrolyte) wird das Kapselhüllmaterial im äußeren Medium
unlöslich
und legt sich an der Grenzfläche
zum dispergierten Kernmaterial ab. Nach Filtration wird die Kapselhülle schließlich durch
Einwirkung von Wärme,
Vernetzung oder Lösemittelentzug
ausgehärtet
oder durch Sprühtrocknung
oder Gefriertrocknung getrocknet.
Vorzugsweise
wird die Koazervation bei Temperaturen im Bereich von –20°C bis 150°C, besonders bevorzugt
0°C bis
100°C und
ganz besonders bevorzugt 10°C
bis 90°C
durchgeführt.
Der
Druck bei dem die Koazervation stattfindet unterliegt keiner besonderen
Beschränkung,
Vielfach kann die Koazervation bei einem Druck im Bereich von 10
mbar bis 10 bar, vorzugsweise 200 mbar bis 5 bar und besonders bevorzugt
500 mbar bis 3 bar durchgeführt
werden.
Vorzugsweise
kann die Konzentration der zu verkapselnden Komponente im hyperverzweigten
Trägerpolymer
im Bereich von 0,5 Massen% bis 95 Massen%, besonders bevorzugt 1
Massen% bis 80 Massen% und ganz besonders bevorzugt 5 Massen% bis
50 Massen% liegen, ohne dass hierdurch eine Beschränkung erfolgen
soll.
Dieses
Verfahren wurde unter anderem von
R. Arshady, „Microspheres
and microcapsules – A
survey of manufacturing techniques, Part III: Coacervation", Polymer Engineering
and Science 30(1990) 905ff.;
Jain, R.A. The manufacturing techniques
of various drug loaded biodegradable poly(lactide-co-glycolide)
(PLGA) devices. Biomaterials 2000, 21(23), 2475-2490;
Jung,
J.; Perrut, M. Particle design using supercritical fluids: Literature
and patent survey. Journal of Supercritical Fluids 2001, 20(3),
179-219; und
Subramaniam, B.; Rajewski, R.A.; Snavely, K. Pharmaceutical
processing with supercritical carbon dioxide. Journal of Pharmaceutical
Sciences 1997, 86(8), 885-890
beschrieben.
Die
Sprühtrocknung
ist ein kontinuierlich durchführbares
Verfahren zur Trocknung von Lösungen,
Suspensionen oder pastösen
Massen. Dieses Verfahren ist weithin bekannt, wobei Anlagen zur
Durchführung
des Verfahrens kommerziell erhältlich
sind. Im Allgemeinen wird Mittels einer Düse (durch Flüssigkeitsdruck
oder Pressluft bzw. Inertgas betrieben) oder rotierenden Sprühscheiben
(4000-50000 U/min) das zu trocknende Gut in einen Heißluftstrom
(Temperaturen je nach Apparatur bis zu 220°) eingebracht, der es in Bruchteilen
einer Sekunde zu einem feinen Pulver trocknet. Die Heißluft kann
in Richtung mit dem Sprühstrahl
oder gegen den Sprühstrahl
strömen
(Gleichstrom-, Gegenstromverfahren), je nach Bauart oder Verwendungszweck.
Die Sprüheinrichtung
befindet sich am oberen Teil eines Sprühturms, das anfallende Trockengut
wird meist durch einen Zyklonabscheider vom Luftstrom getrennt und
kann dort entnommen werden.
Unter
Mikroverkapselung versteht man das Einbetten mindestens einer Substanz
(Wirkstoff) mit Hilfe mindestens einer zweiten (Hüllmaterial).
Erstere kann oft aus verschiedenen Gründen (Löslichkeit, Reaktivität, Stabilität etc.)
nicht direkt eingesetzt werden, oder es sollen bestimmte Wirkungen
durch die Mikroverkapselung erzielt werden (z.B. Freisetzungskurven
für Controlled
Release, Alleinstellungsmerkmale etc.).
In
der Praxis gibt es eine Reihe von Ansätzen zur Mikroverkapselung,
die im Wesentlichen auf zwei Methoden hinauslaufen nämlich die
Matrixverkapselung und die Kern-Hülle-Verkapselung.
Für beide
Methoden sind kommerzielle Lösungen
erhältlich.
Dazu werden im Allgemeinen individuell auf die Wirkstoffe zugeschnittene
Rezepturen und Verfahren verwendet. Ein kommerzieller Anbieter dieser
Lösungen
ist BRACE GmbH, Alzenau.
Die
Temperaturen bei der Beladung können
im einem weiten Bereich liegen. Vorzugsweise wird die Beladung bei
einer Temperatur im Bereich von –10° bis 150°C, besonders bevorzugt 0°C bis 80°C durchgeführt.
Die
erfindungsgemäßen Präparate können einen überraschend
hohen Anteil an niedermolekularer Substanz aufweisen. Gemäß einem
besonderen Aspekt der vorliegenden Erfindung kann das Gewichtsverhältnis von
hyperverzweigtem Polymer zur niedermolekularen Substanz vorzugsweise
im Bereich von 40:1 bis 0,5:1, besonders bevorzugt im Bereich von
20:1 bis 2:1 liegen.
Die
niedermolekularen Substanzen können
aus der erfindungsgemäßen Kombination
auf eine gewünschte
Weise freigesetzt werden. Beispielsweise kann ein enzymatischer
Abbau eingesetzt werden, um die niedermolekulare Substanz freizusetzen.
Hierbei kann der Freisetzungszeitraum durch die Abbaurate gesteuert
werden.
Weiterhin
kann die Freisetzung über
eine Änderung
des pH-Wertes, Temperatur,
pH, Strahlungsfrequenz und Art des Mediums gezielt gesteuert werden.
Die
Art des Mediums kann beispielsweise über die Zugabe von Lösungsmittel
geändert
werden.
Als
Lösungsmittel
zur Variation des Mediums können
unter anderem Wasser, Alkohole wie Ethanol oder Isopropanol komprimiertes
CO2, komprimiertes Propan, Tetrahydrofuran,
Toluol, Aceton, Benzoylperoxid, wässerige HCl-Lösungen,
Hexan, Essigsäure,
Ethandiol, Dichlromethan, Dichlorethan oder ionische Flüssigkeiten
eingesetzt werden.
Je
nach Funktionalisierungsgrad des hyperverzweigten Polymers und dem
Medium, in das die niedermolekulare Substanz freigesetzt werden
soll, können
somit die unterschiedlichsten Lösungsmittel
zugegeben werden, um eine möglichst
retardierte oder eine möglichst
schnelle Freisetzung zu erzielen. Soll die Freisetzung der verkapselten
niedermolekularen Substanzen in polaren Medien erfolgen, so ist
die Freisetzung umso langsamer, je mehr OH-Gruppen des hyperverzweigten
Kernpolyesters mit Fettsäuren
verestert/funktionalisiert wurden. Dieser Effekt kann durch Zugabe
von entsprechenden Lösungsmitteln
unterstützt
werden.
Weiterhin
kann die Wirkstofffreisetzung insbesondere über die Dicke der Trägerpolymerhülle, die
die niedermolekulare Substanz bzw. den Wirkstoff umgibt, und/oder
den Funktionalisierungsgrad/Hydrophobisierungsgrad bzw. die Hydroxyzahl
des hyperverzweigten Polymers gesteuert werden.
Der
Freisetzungszeitraum ist umso größer, je
dicker die Trägerpolymerhülle ist.
Die Dicke der Trägerpolymerhülle lässt sich
insbesondere durch Erhöhung
der Polymerkonzentration in der Ausgangsmischung (bestehend aus
mindestens einem hyperverzweigten Polymer und einer niedermolekularen
Substanz) vergrößern. Hierbei
kann die Art des Verkapselungsverfahrens einen Einfluss auf diese
Größe haben,
wobei der Fachmann durch einfache Routineversuche das für den gegebenen
Zweck sinnvollste Verfahren aus den zuvor genannten auswählen kann.
Überraschenderweise
wurde gefunden, dass bei hyperverzweigten Trägerpolymeren die Konzentration
in der Ausgangsmischung (bestehend aus Lösungsmittel + Trägerpolymer
+ niedermolekularer Substanz) auch über die im Stand der Technik üblichen
Polymerkonzentrationen von 10 Massenprozent bis zu einer Polymerkonzentration
von 70 Massenprozent erhöht
werden kann. Die letztendlich gewählte Polymerkonzentration entscheidet
zusammen mit der Temperaturführung
bzw. der Änderung
von pH-Wert oder Lösungskraft
des Lösungsmittels über die
Dicke der Polymerhülle
und damit über
den Freisetzungszeitraum.
Neben
der Dicke der Trägerpolymerhülle entscheidet
der Funktionalisierungsgrad bzw. die Hydroxyzahl über den
Freisetzungszeitraum. Soll die Freisetzung der verkapselten niedermolekularen
Substanzen in polaren Medien erfolgen, so ist die Freisetzung umso
langsamer, je mehr OH-Gruppen des hyperverzweigten Kernpolyesters
mit Fettsäuren
verestert/funktionalisiert wurden.
Die
Präparate
der vorliegenden Erfindung können
vielfältig
eingesetzt werden. Beispielsweise können die Präparate als Härtungsmittel,
als Vernetzungsmittel, als Katalysator, als Entschäumer, als
Dispergiermittel, als Additiv mit antimikrobieller oder antifungizider
Wirkung, als Additiv zur Erhöhung
der Kratzfestigkeit von Oberflächen,
als Fließverbesserer
und/oder als Betonzusatzstoff eingesetzt werden. Des Weiteren können die Präparate in
Kosmetika, in Arzneimitteln, in Deodorants, in Nahrungsmitteln,
in Getränken,
in Wand- oder Fußbodenbelägen, in
Fugenmaterialien, in Verpackungen und/oder in Lacksystemen verwendet
werden.
