DE102005042458A1 - Process for the preparation of 2-substituted carboxylic acids - Google Patents

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Klaus Dr. Ebel
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    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 2-Position substituierten tert.-Butylestern durch Alkylierung des entsprechenden tert.-Butylester-Enolate. Die Erfindung betrifft darüber hinaus ein Verfahren zur Herstellung der entsprechenden freien Carbonsäuren durch saure Hydrolyse der genannten tert.-Butylester sowie deren Umsetzung zu weiteren Carbonsäureestern.The present invention relates to a process for the preparation of tert-butyl esters substituted in the 2-position by alkylation of the corresponding tert-butyl ester enolate. The invention also relates to a process for the preparation of the corresponding free carboxylic acids by acid hydrolysis of the tert-butyl esters mentioned and their conversion to further carboxylic acid esters.

Description

Technisches Gebiet der Erfindung:Technical field of the Invention:

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 2-Position substituierten tert.-Butylestern durch Alkylierung des entsprechenden tert.-Butylester-Enolate. Die Erfindung betrifft darüber hinaus ein Verfahren zur Herstellung der entsprechenden freien Carbonsäuren durch saure Hydrolyse der genannten tert.-Butylester sowie deren Umsetzung zu weiteren Carbonsäureestern.The The present invention relates to a process for the preparation of in 2-position substituted tert-butyl esters by alkylation the corresponding tert-butyl ester enolates. The invention also relates a process for the preparation of the corresponding free carboxylic acids by acid hydrolysis of said tert-butyl ester and their implementation too further carboxylic acid esters.

Die Alkylierung von Carbonsäurestern durch Deprotonierung mit starken Basen und Abfangen des Metallenolats mit Elektrophilen stellt eine wichtige Transformation der organischen Synthesechemie dar. Die Deprotonierung wird typischerweise bei sehr tiefen Temperaturen, oft bei –78°C durchgeführt. Zur Vermeidung unerwünschter Nebenreaktionen, speziell der Claisenkondensation lässt man üblicherweise erst nach Zugabe des Elektrophils auf Raumtemperatur aufwärmen, wie beispielsweise von W. Dai etw al. in J. Org. Chem. 1993, 58, 1900–1908 beschrieben. Je nach Wahl der eingesetzten nicht-nucleophilen Base werden dem Reaktionsgemisch oft Komplexbildner wie beispielsweise Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) zugesetzt, die aus verfahrenstechnischer wie toxikologische Sicht nicht unbedenklich sind.The Alkylation of carboxylic acid esters by deprotonation with strong bases and trapping of the metal enolate with electrophiles represents an important transformation of the organic Synthesis chemistry. Deprotonation typically occurs at very low levels Temperatures, often at -78 ° C. To avoid undesirable Side reactions, especially the Claisenkondensation are usually only After addition of the electrophile, warm to room temperature, as by W. Dai, for example. in J. Org. Chem. 1993, 58, 1900-1908. Depending on the choice of non-nucleophilic base used are the Reaction mixture often complexing agents such as dimethylpropyleneurea (DMPU) or hexamethylphosphoric triamide (HMPT) added from the process as well as toxicological View are not safe.

2-substituierte Isovaleriansäuren oder deren Ester sind prinzipiell auf diesem Wege zugänglich. Sie stellen wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von Pharmawirkstoffen dar.2-substituted isovaleric acids or their esters are in principle accessible in this way. she represent important intermediates for the production of active pharmaceutical ingredients represents.

Die WO 01/09079 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-5-halogen-pent-4-en-carbonsäuren sowie deren Säurederivate wie z.B. deren Ester durch Alkylierung der entsprechenden Esterenolate mit Allylhalogeniden. Beispeilhaft wird die Umsetzung von Isovaleriansäureethylester mit Lithiumdiisopropylamid zum entsprechenden Esterenolat und anschließender Umsetzung mit trans-1,3-Dichlorpropen beschrieben. Die Reaktion wird in Gegenwart von Kaliumiodid und DMPU als Cosolvens bei –20°C durchgeführt.The WO 01/09079 discloses a process for the preparation of 2-alkyl-5-halo-pent-4-enecarboxylic acids and their acid derivatives such as. their esters by alkylation of the corresponding Esterenolate with allyl halides. Beispeilhaft becomes the conversion of Isovaleriansäureethylester with lithium diisopropylamide to the corresponding ester enolate and subsequent reaction described with trans-1,3-dichloropropene. The reaction is in the presence of potassium iodide and DMPU as cosolvent at -20 ° C.

Dangyan, M.T. et al. beschreiben in Izvest. Akad. Nauk Armyan. S.S.R., Khim Nauki 13, No. 4, 259–62 (1960); Chem. Abstracts 1961, 20950; die Alkylierung von 2-substituierten Malonestern mit 1,3-Dichlorpropen und anschließende decarboxylierenqde Verseifung zu den entsprechenden Säuren.Dangyan, M. T. et al. describe in Izvest. Akad. Nauk Armyan. S.S.R., Khim Nauki 13, no. 4, 259-62 (1960); Chem. Abstracts 1961, 20950; the alkylation of 2-substituted malonic esters with 1,3-dichloropropene and subsequent decarboxylation saponification to the corresponding acids.

Die US 4,492,799 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-2-ispropyl-4-pentensäureethylester durch Deprotonierung von Isovaleriansäureethylester mit Lithiumdiisppropylamid und anschließender Umsetzung mit 2,3-Dichlor-1-propen bei Temperaturen von –78°C bis –30°C. Die Zielverbindung wurde in einer Ausbeute von 46% d.Th. erhalten.The US 4,492,799 discloses a process for the preparation of ethyl 4-chloro-2-isopropyl-4-pentenoate by deprotonation of ethyl isovalerate with lithium diisopropylpropamide and subsequent reaction with 2,3-dichloro-1-propene at temperatures from -78 ° C to -30 ° C. The target compound was obtained in a yield of 46% of theory receive.

R.J. Cregge et al. beschreiben in Tetrahedron Lett. 26, 1973, 2425–2428, ein verfahren zur Alkylierung von Estern durch Deprotonierung mit Lithiumdiisoprpylamid (LDA) bei –78°C und anschließender Alkylierung in Gegenwart von 0,3 Äquivalenten Hexamethylphosphorsäuretriamid.R.J. Cregge et al. describe in Tetrahedron Lett. 26, 1973, 2425-2428 Process for the alkylation of esters by deprotonation with Lithiumdiisoprpylamid (LDA) at -78 ° C and subsequent alkylation in the presence of 0.3 equivalents of hexamethylphosphoric triamide.

M.W. Rathke et al. beschreiben in Journal of the American Chemical Society, 93(9), 1971, 2318–2320 die Alkylierung von tert.Butyl-acetat und -hexanoat mit verschiedenen Alkylierungsmitteln bei –78°C. Die Deprotonierung des eingesetzten Esters erfolgt bei gleicher Temperatur mittels Lithium-isopropyl-cyclohexylamid als Base.M.W. Rathke et al. describe in Journal of the American Chemical Society, 93 (9), 1971, 2318-2320 the alkylation of tert-butyl acetate and hexanoate with various Alkylating agents at -78 ° C. The deprotonation the ester used is carried out at the same temperature means Lithium isopropylcyclohexylamide as the base.

Aufgabe der Erfindung:Object of the invention:

Im Lichte des Standes der Technik bestand die der vorliegenden Erfindung zu Grunde liegende Aufgabe in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von 2-substituierten Carbonsäuren bzw. deren Ester, dass unter verfahrenstechnisch möglich vorteilhaften Bedingungen, speziell bei vorteilhaft zu realisierbaren Temperaturen und unter Vermeidung unerwünschter Zusatzstoffe oder Lösungsmitteln durchgeführt werden kann. Dabei soll die Bildung unerwünschter Nebenprodukte weitestgehend vermieden werden.in the Prior art light was that of the present invention underlying task in the provision of a method for the preparation of 2-substituted carboxylic acids or their esters, that under procedural advantageous Conditions, especially at temperatures that can be advantageously achieved and while avoiding unwanted Additives or solvents are carried out can. The formation of unwanted by-products should be as much as possible be avoided.

Beschreibung der Erfindung sowie der bevorzugten Ausführungsformen:Description of the invention and the preferred embodiments:

Die Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

Figure 00020001
wobei
R1 Wasserstoff oder unverzweigtes oder verzweigtes C1- bis C6-Alkyl und
R2 unverzweigtes oder verzweigtes C1- bis C6-Alkyl oder C1- bis C6-Alkenyl oder Benzyl bedeutet, wobei die genannten Reste einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe der Substituenten Chlor, Brom, Jod, Alkoxy, Thioalkyl, Dialkylamino, Diarylamino und Aryl aufweisen können
bedeutet,
umfassend die Schritte

  • a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00030001
    wobei R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) besitzt, mit einer starken Base, ausgenommen Lithium-isopropyl-cyclohexylamid, und
  • b) Umsetzung des in Schritt a) erhaltenen Zwischenproduktes mit einer Verbindung der Formel (III) R2-X (III),wobei R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) besitzt und X Chlor, Brom oder Jod Mesylat, Tosylat, Triflat bedeutet, mit der Maßgabe, dass wenn R1 Ethyl bedeutet die Verbindung der Formel (III) nicht 1,3-Dibrompropan ist.
The object has been achieved according to the invention by the provision of a process for the preparation of a compound of the formula (I)
Figure 00020001
in which
R 1 is hydrogen or straight or branched C 1 - to C 6 -alkyl and
R 2 is unbranched or branched C 1 - to C 6 -alkyl or C 1 - to C 6 -alkenyl or benzyl, where the radicals mentioned contain one or more identical or different substituents selected from the group of the substituents chlorine, bromine, iodine, Alkoxy, thioalkyl, dialkylamino, diarylamino and aryl may have
means
comprising the steps
  • a) reaction of a compound of the formula (II)
    Figure 00030001
    wherein R 1 has the same meaning as in formula (I), with a strong base other than lithium-isopropyl-cyclohexylamide, and
  • b) reaction of the intermediate product obtained in step a) with a compound of the formula (III) R 2 -X (III), wherein R 2 has the same meaning as in formula (I) and X represents chloro, bromo or iodo mesylate, tosylate, triflate, with the proviso that when R 1 is ethyl, the compound of formula (III) is not 1,3-dibromopropane is.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von Carbonsäure-tert.-butylestern der Formel (I)

Figure 00030002
wobei der Rest R1 für Wasserstoff oder für unverzweigtes oder verzweigtes C1- bis C6-Alkyl steht und der Rest R2 für unverzweigtes oder verzweigtes C1- bis C6-Alkyl oder C2- bis C6-Alkenyl oder Benzyl bedeutet, wobei die genannten Reste einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe der Substi tuenten Chlor, Brom, Jod, Alkoxy, Thioalkyl, Dialkylamino, Diarylamino und Aryl aufweisen können, steht.The process according to the invention enables the preparation of carboxylic acid tert-butyl esters of the formula (I)
Figure 00030002
where R 1 is hydrogen or unbranched or branched C 1 - to C 6 -alkyl and R 2 is unbranched or branched C 1 - to C 6 -alkyl or C 2 - to C 6 -alkenyl or benzyl wherein said radicals may have one or more identical or different substituents selected from the group consisting of substituents chlorine, bromine, iodine, alkoxy, thioalkyl, dialkylamino, diarylamino and aryl.

Unter dem Begriff C1- bis C6-Alkyl sind dabei Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen wie beispielsweise: Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Di-methylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl.The term C 1 - to C 6 -alkyl are to be understood as meaning alkyl radicals having 1 to 6 carbon atoms, such as, for example: methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, Pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3 Methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl and 1-ethyl-2-methylpropyl.

C2- bis C6-Alkenyl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen einfach oder mehrfach ethylenisch ungesättigten Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise: Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butentyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl und 5-Hexenyl. Die genannten Reste können, falls möglich, jeweils in der cis- oder trans- bzw. der E- oder Z-Konfiguration bezüglich der vorhandenen Doppelbindungen vorliegen.C 2 - to C 6 -alkenyl in the context of the present invention represents a mono- or polyethylenically unsaturated radical having 2 to 6 carbon atoms, such as, for example: ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3 Butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl and 5-hexenyl. The radicals mentioned may, if possible, in each case in the cis or trans or the E or Z configuration with respect to the existing double bonds.

Im Fall des Restes R2 können genannten Reste einen oder mehrere, in der Regel 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe der Substituenten Chlor, Brom, Jod, Alkoxy, Thioalkyl, Dialkylamino, Diarylamino und Aryl, bevorzugt Chlor, aufweisen.In the case of the radical R 2 , said radicals may have one or more, usually 1 or 2, identical or different substituents selected from the group of the substituents chlorine, bromine, iodine, alkoxy, thioalkyl, dialkylamino, diarylamino and aryl, preferably chlorine ,

Dabei steht Alkoxy bevorzugt für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen, wie vorstehend beschriebenen C1- bis C6-Alkylrest, besonders bevorzugt für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy oder n-Hexoxy. Der Begriff Thioalkyl steht bevorzugt für einen über ein Schwefelarom gebundenen, wie vorstehend beschrieben C1- bis C6-Alkylrest. Unter dem Begriff Dialkylamino sind Aminosubstituenten mit zwei gleichen oder verschiedenen Alkylresten, bevorzugt wie vorstehend beschriebenen C1- bis C6-Alkylresten zu verstehen, wie beispielsweise Dimethylamino oder Diethylamino. Der Begriff Aryl bezeichnet im Rahmen der vorliegenden Erdindung einen Arylrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, bevorzugt gegebenenfalls substituertes Phenyl. Unter dem Begriff Diarylamino ist ein Aminosubstituent mit zwei gleichen oder verschiedenen Arylresten zu verstehen.In this case, alkoxy is preferably a C 1 -C 6 -alkyl radical bonded via an oxygen atom, as described above, particularly preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy or n-hexoxy. The term thioalkyl is preferably a radical bound via a sulfur, as described above C 1 - to C 6 alkyl. The term dialkylamino is to be understood as meaning amino substituents having two identical or different alkyl radicals, preferably C 1 -C 6 -alkyl radicals as described above, for example dimethylamino or diethylamino. In the context of the present invention, the term aryl denotes an aryl radical having 6 to 14 carbon atoms, preferably optionally substituted phenyl. The term diarylamino is understood to mean an amino substituent having two identical or different aryl radicals.

Als im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugte Reste R1 seien genannt:
Isopropyl, Isobuyl, tert.-Butyl, sek.-Butyl, besonders bevorzugt Isopropyl.As in the context of the present invention preferred radicals R 1 may be mentioned:
Isopropyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, most preferably isopropyl.

Erfindungsgemäß bevorzugte Rest R2 sind chlorsubstituierte Propenylreste wie beispielsweise 3-Chlor-Propen-1-yl, 2-Chlor-Propen-1-yl, 1-Chlor-Propen-3-yl, 2-Chlor-Propen-3-yl besonders bevorzugt trans-1-Chlor-Propen-3-yl.Preferred radicals R 2 according to the invention are chlorine-substituted propenyl radicals, for example 3-chloropropen-1-yl, 2-chloropropen-1-yl, 1-chloropropen-3-yl, 2-chloropropen-3-yl preferably trans-1-chloro-propen-3-yl.

Als erfindungsgemäß einzusetzende Ausgangsverbindungen dienen Verbindungen der Formel (II)

Figure 00050001
wobei dem Rest R1 die gleiche Bedeutung wie für die gewünschte Zielverbindung der Formel (I) zukommt.The starting compounds to be used according to the invention are compounds of the formula (II)
Figure 00050001
wherein the radical R 1 has the same meaning as for the desired target compound of the formula (I).

Gemäß Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man die Ausgangsverbindungen der Formel (I) mit einer starken Base um. Als erfindungsgemäß einsetzbare Basen eignen sich prinzipiell alle Basen, die befähigt, d.h. stark genug sind, einen tert.-Butylester in sein entsprechendes Esterenolat zu überführen wie beispielsweise Kaliumhexamethyldisilazid, Natriumhexamethyldisilazid, Lithiumhexamethyldisilazid, Lithiumdiisopropylamid, Lithiumdiethylamid, Lithiumdi-tert-butylamid, Lithiumdiadamantylamid, Lithium-2,2,6,6,-tetramethylethylpiperidid.In accordance with step a) of the process according to the invention, the starting compounds of Formula (I) with a strong base around. Bases which can be used in accordance with the invention are in principle all bases which are capable, ie strong enough, of converting a tert-butyl ester into its corresponding ester enolate, for example potassium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, lithium hexamethyldisilazide, lithium diisopropylamide, lithium diethylamide, lithium di-tert-butylamide, lithium diadamantylamide, lithium -2,2,6,6, -tetramethylethylpiperidid.

Erfindungsgemäß bevorzugte starke Basen sind metallierte Dialkylamine der Formel (IV) MNR3R4 (IV),wobei M Lithium, Natrium oder Kalium, bevorzugt Lithium bedeutet und die Reste R3 und R4 gleich oder verschieden sind und einen unverzweigten, verzweigten oder cyclischen C1- bis C6-Alkylrest oder einen Trialkylsilylrest wie beispielsweise Trimethylsilyl bedeuten. Derartige metallierte, bevorzugt lithiierte Dialkylamine sind nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden herstellbar, beispielsweise durch Behandlung eines entsprechenden Dialkylamins, wie beispielsweise Diisopropylamin, Diisobutylamin oder Isopropyl-cyclohexylamin, mit einem geeigneten Lithiumalkyl wie beispielsweise n-Butyllithium, s-Butyllithium, tert.-Butyllithium, n-Hexyllithium, Methyllithium oder Phenyllithium. Derartige Verfahren sind beispielsweise in „Die Praxis des organischen Chemikers", Gattermann, Wieland neu bearbeitet von T. Wieland u. W. Sucrow, 43. Aufl., Berlin-New York, Walter de Gruyter grundlegend beschrieben. Darüber hinaus sind Lösungen derartiger Basen kommerziell verfügbar. Eine erfindungsgemäß besonders bevorzugte starke Base ist Lithium-diisoproylamin (LDA).Preferred strong bases according to the invention are metallated dialkylamines of the formula (IV) MNR 3 R 4 (IV), where M is lithium, sodium or potassium, preferably lithium and the radicals R 3 and R 4 are identical or different and are an unbranched, branched or cyclic C 1 - to C 6 -alkyl radical or a trialkylsilyl radical such as trimethylsilyl. Such metallated, preferably lithiated, dialkylamines can be prepared by methods known per se to the person skilled in the art, for example by treating a corresponding dialkylamine, such as, for example, diisopropylamine, diisobutylamine or isopropylcyclohexylamine, with a suitable lithium alkyl, for example n-butyllithium, s-butyllithium, tert. Butyllithium, n-hexyllithium, methyllithium or phenyllithium. Such processes are described in detail, for example, in "The Practice of the Organic Chemist", Gattermann, Wieland, newly edited by T. Wieland and W. Sucrow, 43rd ed., Berlin-New York, Walter de Gruyter Furthermore, solutions of such bases A particularly preferred strong base according to the invention is lithium diisoproylamine (LDA).

Die Umsetzung gemäß Schritt a) der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft so vorgenommen, dass man eine Lösung des gewählten starken Base, vorzugsweise des ge wählten lithiierten Dialkylamins in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, oder weitere cyclische oder acyclische Ether bereitet. Dies erfolgt üblicherweise bei Temperaturen von etwa –80°C bis etwa 0°C, bevorzugt von etwa –60°C bis etwa 0°C, besonders bevorzugt etwa –40°C bis etwa 0°C und ganz besonders bevorzugt etwa –20°C bis etwa 0°C durch Zugabe des gewählten lithiumorganischen Reagenzes zum gewählten Dialkylamin.The Implementation according to step a) the present invention is advantageously carried out so that you have a solution of the chosen strong base, preferably the selected lithiated dialkylamine in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, or others prepares cyclic or acyclic ethers. This is usually done at temperatures of about -80 ° C to about 0 ° C, preferred from about -60 ° C to about 0 ° C, especially preferably about -40 ° C to about 0 ° C and all more preferably about -20 ° C to about 0 ° C through Adding the chosen one organolithium reagent to the selected dialkylamine.

Zu der so bereiteten Lösung der starken Base wird dann üblicherweise die gewählte Ausgangsverbindung der Formel (I), gewünschtenfalls in Form einer Lösung in einem der vorstehend genannten Lösungsmittel zugegeben. Die Zugabe sowie die nachfolgende Umsetzung des tert.-Butylesters der Formel (I) mit der gewählten starken Base erfolgt bevorzugt bei Temperaturen von etwa –20°C bis etwa 0°C. Die Ausgangsverbindung der Formel (I) wird dabei in etwa äquimolarem Verhältnis zur gewählten Base, bevorzugt in einem molaren Verhältnis von etwa 0,9 zu 1 bis etwa 1,3 zu 1 eingesetzt. Nach einer Zutropfzeit von etwa 10 min bis etwa 1 h ist die Bildung des Esterenolats üblicherweise rasch, in der Regel nach etwa 2 h, oft nach etwa 1 h abgeschlossen.To the solution thus prepared the strong base then becomes common the chosen one Starting compound of the formula (I), if desired in the form of a solution in one of the abovementioned solvents. The Addition and subsequent reaction of the tert-butyl ester of the formula (I) with the chosen one Strong base is preferably carried out at temperatures of about -20 ° C to about 0 ° C. The starting compound of the formula (I) is thereby approximately equimolar to the chosen base, preferably in a molar ratio from about 0.9 to 1 to about 1.3 to 1. After a dripping time From about 10 minutes to about 1 hour, the formation of the ester enolate is usually quickly, usually after about 2 h, often completed after about 1 h.

Gemäß Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man das in Schritt a) erhaltene Zwischenprodukt bzw. -produktgemisch mit einer Verbindung der Formel (III) R2-X (III),um, wobei der Rest R2 die gleiche Bedeutung wie in der Zielverbindung der Formel (I) besitzt und X Chlor, Brom oder Jod, Triflat, Tosylat oder Mesylat, bevorzugt Chlor bedeutet.In step b) of the process according to the invention, the intermediate product or product mixture obtained in step a) is reacted with a compound of the formula (III) R 2 -X (III), in which the radical R 2 has the same meaning as in the target compound of the formula (I) and X is chlorine, bromine or iodine, triflate, tosylate or mesylate, preferably chlorine.

Bei den Verbindungen der Formel (III) handelt es sich demnach um Alkyl- oder Alkenylhalogenide mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder um Benzylhalogenide, die jeweils noch weitere wie für den Rest R2 beschriebenen Substituenten aufweisen können. Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen der Formel (III) sind Allylhalogenide, insbesondere Allylchloride wie beispielsweise Allylchlorid, Allylbromid, 1,3-Dichlorpropen, 1,2-Dichlorpropen, 3-Chlorallylmesylat, 3-Chlorallyltriflat, 3-Chlorallyltosylat, besonders bevorzugt trans-1,3-Dichlorpropen.Accordingly, the compounds of the formula (III) are alkyl or alkenyl halides having up to 6 carbon atoms or benzyl halides which may each have further substituents as described for the radical R 2 . Preferred compounds of the formula (III) according to the invention are allyl halides, in particular allyl chlorides such as, for example, allyl chloride, allyl bromide, 1,3-dichloropropene, 1,2-dichloropropene, 3-chloroallyl mesylate, 3-chlorallyl triflate, 3-chloroallyl tosylate, particularly preferably trans-1.3 -Dichlorpropen.

Für den Fall, dass der Rest R1 in Formel (I) bzw. (II) Ethyl bedeutet, entsprechend der Umsetzung von n-Buttersäure-tert.Butylester, umfasst die Gruppe der erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindungen der Formel (III) nicht die Verbindung 1,3-Dibrompropan.In the event that the radical R 1 in formula (I) or (II) is ethyl, corresponding to the reaction of tert-butyl n-butyrate, the group of the compounds of the formula (III) to be used according to the invention does not comprise the compound 1 , 3-dibromopropane.

Die Umsetzung gemäß Schritt b) erfolgt vorteilhaft so, dass man zu der in Schritt a hergestellten Lösung des deprotonierten tert. Butylesters die gewählte Verbindung der Formel (III) vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 0°C zugibt.The Implementation according to step b) is advantageously carried out so as to give the solution prepared in step a of deprotonated tert. Butyl esters the chosen compound of the formula (III) preferably at a temperature of about -20 ° C to about 0 ° C admits.

Dabei kann es von Vorteil sein, die gewählte Verbindung der Formel (III) in leichtem molaren Überschuss im Hinblick auf des Esterenolat bzw. die Ausgangsverbindung der Formel (II), speziell in einem molaren Verhältnis von etwa 1 zu 1 bis etwa 2 zu 1, bevorzugt etwa 1,05 zu 1 bis etwa 1,3 zu 1, einzusetzen. Nach Zugabe der Verbindung der Formel (III) ist die Bildung des gewünschten Produktes der Formel (I) im vorstehend genannten Temperaturbereich üblicherweise nach etwa 1 bis etwa 24 h, oft nach etwa 3 bis etwa 6 h weitgehend abgeschlossen. Die erhaltenen Produkte bzw. Produktgemische können im Anschluss daran nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet, isoliert bzw. weiter aufgereinigt werden.It may be advantageous to use the selected compound of the formula (III) in a slight molar excess with respect to the ester enolate or the starting compound of the formula (II), especially in a molar ratio of from about 1: 1 to about 2: 1, preferably about 1.05 to 1 to about 1.3 to 1. After addition of the compound of formula (III), the formation of the desired product of formula (I) in the above-mentioned temperature range is usually completed after about 1 to about 24 hours, often after about 3 to about 6 hours. The products or product mixtures obtained can subsequently be worked up, isolated or further processed by methods known to the person skilled in the art be cleaned.

Die erfindungsgemäße Umsetzung gemäß Schritt b) kann mit gutem Erfolg unter weitgehender Vermeidung von im Rahmen von Alkylierungsreaktionen üblichen Komplexbildnern bzw. Cosolventien wie beispielsweise Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT), Dimethylproprylenharnstoff DMPU, Tetramethylethylendiamin TMEDA, Pentamethyldieethylentriamin, Kronenether z. B. 15-Krone-5, DMF, Kalium-tert-butylat durchgeführt werden. Bevorzugt führt man die Umsetzung in Gegenwart von bis zu etwa 0,25 Äquivalenten, besonders bevorzugt von bis zu 0,2 und insbesondere bevorzugt von bis zu etwa 0,1 Äquivalenten, bezogen auf die molare Menge an eingesetzter Base, durch. Im Rahmen einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens führt man die Umsetzung gemäß Schritt b) ohne Zusatz, besonders bevorzugt in Abwesenheit von HMPT durch.The inventive reaction according to step b) can be successful with much avoidance in the context of alkylation reactions usual Complexing agents or co-solvents such as hexamethylphosphoric triamide (HMPT), Dimethyl propylene urea DMPU, tetramethylethylenediamine TMEDA, Pentamethyldiethylenetriamine, crown ethers, for. B. 15-crown-5, DMF, Potassium tert-butylate performed become. Preferably leads you the reaction in the presence of up to about 0.25 equivalents, more preferably of up to 0.2 and more preferably of up to about 0.1 equivalents, based on the molar amount of base used, by. As part of a preferred embodiment the method according to the invention you lead the implementation according to step b) without addition, particularly preferably in the absence of HMPT by.

Im Rahmen einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellungen von Verbindungen der Formel (Ia)

Figure 00070001
wobei R1' die gleichen Bedeutungen wie R1 in Formel (I) besitzen kann, bevorzugt Isopropyl bedeutet und Z Chlor, Brom oder Jod, bevorzugt Chlor bedeutet, umfassend die Schritte

  • a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00070002
    wobei R1' die gleiche Bedeutung wie in Formel (Ia) besitzt, mit einer starken Base und
  • b) Umsetzung des in Schritt a) erhaltenen Zwischenproduktes mit einer Verbindung der Formel (IIIa)
    Figure 00080001
    wobei Z die gleiche Bedeutung wie in Formel (Ia) besitzt und Z' gleich oder verschieden von Z sein kann und Chlor, Brom oder Jod, bevorzugt Jod bedeutet.
In a preferred embodiment, the present invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula (Ia)
Figure 00070001
wherein R 1 'may have the same meanings as R 1 in formula (I), preferably isopropyl and Z is chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine, comprising the steps
  • a) reaction of a compound of the formula (II)
    Figure 00070002
    wherein R 1 'has the same meaning as in formula (Ia), with a strong base and
  • b) reaction of the intermediate product obtained in step a) with a compound of the formula (IIIa)
    Figure 00080001
    wherein Z has the same meaning as in formula (Ia) and Z 'may be the same or different from Z and chlorine, bromine or iodine, preferably iodine.

Die so zugänglichen tert.-Butylester der Formeln (I) bzw. (Ia) lassen sich leicht unter Einwirkung geeigneter Säuren oder Lewis-Säuren wie beispielsweise Schwefelsäure, Triflouressigsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Bromwasserstoffsäure, Zinkbromid, Salzsäure, Ameisensäure, Propionsäure in die entsprechenden freien Carbonsäuren überführen, wie beispielsweise in "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, P. G. M. Wuts, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Canada, 404–408 beschrieben. Üblicherweise bereitet man dazu eine Lösung des entsprechenden tert.-Butylesters in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol, Methylenchlorid, Benzol, Eisessig, Ethylenglykol gibt die gewählte Säure, üblicherweise in katalytischer Menge zu und erwärmt falls nötig bis zur vollständigen Esterspaltung.The so accessible tert-butyl ester of the formulas (I) or (Ia) can be easily submerged Influence of suitable acids or Lewis acids such as sulfuric acid, trifluoroacetic, methane, Acetic acid, hydrobromic, Zinc bromide, hydrochloric acid, formic acid, propionic into the corresponding free carboxylic acids, such as in "Protective Groups in Organic Synthesis ", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Canada, 404-408. Usually prepares to a solution of the corresponding tert-butyl ester in a suitable inert solvent such as toluene, methylene chloride, benzene, glacial acetic acid, ethylene glycol the chosen one Acid, usually in catalytic amount and heated if necessary until complete ester cleavage.

Die so zugänglichen Carbonsäuren lassen sich ihrerseits wieder durch dem Fachmann bekannte Methoden verestern, beispielsweise unter Säurekatalyse in Gegenwart eines Alkohols.The so accessible carboxylic acids For their part, they can again be determined by methods known to the person skilled in the art esterify, for example under acid catalysis in the presence of a Alcohol.

Darüber hinaus lassen sich aus den erfindungsgemäß zugänglichen tert.-Butylestern der Formel (I) auch andere Ester durch direkte Umesterung, d.h. ohne zwischengeschaltete Bildung bzw. Isolierung der freien Carbonsäure herstellen. Dazu werden die erfindungsgemäß hergestellten Ester der Formel mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart einer Säure oder Lewis-Säure umgesetzt.Furthermore can be obtained from the tert-butyl esters obtainable according to the invention of the formula (I) also other esters by direct transesterification, i. without intermediary formation or isolation of the free carboxylic acid. For this purpose, the inventively produced Esters of the formula with the corresponding alcohol in the presence of an acid or Lewis acid implemented.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren oder Carbonsäurederivaten der Formel (V)

Figure 00080002
wobei
R1'', R2'' die für R1 und R2 in Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen können und
R5 Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzeigten und/oder cyclischen C1- bis C12-Alkylrest oder C-7- bis C12-Aralkylrest bedeutet
umfassend die Schritte

  • i) Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, und
  • ii) Hydrolyse der in Schritt i) erhaltenen Verbindung der Formel (V) zur Carbonsäure der Formel (Va)
    Figure 00090001
    wobei die Reste R1'' und R2'' die für Formel (I) gewählten Bedeutungen besitzen in Gegenwart einer Säure oder Lewis-Säure und
  • iii) gegebenenfalls Veresterung der Carbonsäure der Formel (Va) in Gegenwart einer Säure oder Lewis-Säure und eines Alkohols der Formel (VII) R5OH (VII).
The present invention therefore also relates to a process for the preparation of carboxylic acids or carboxylic acid derivatives of the formula (V)
Figure 00080002
in which
R 1 " , R 2" may have the meanings given for R 1 and R 2 in formula (I) and
R 5 is hydrogen or a straight-chain, branched and / or cyclic C 1 - to C 12 -alkyl radical or C 7 - to C 12 -aralkyl radical
comprising the steps
  • i) Preparation of a compound of formula (I) according to one of claims 1 to 7, and
  • ii) hydrolysis of the compound of the formula (V) obtained in step i) to the carboxylic acid of the formula (Va)
    Figure 00090001
    where the radicals R 1 " and R 2" have the meanings chosen for formula (I) in the presence of an acid or Lewis acid and
  • iii) optionally esterification of the carboxylic acid of the formula (Va) in the presence of an acid or Lewis acid and an alcohol of the formula (VII) R 5 OH (VII).

Dabei bedeutet C1- bis C12-Alkyl einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, beispielsweise wie vorstehend für C1- bis C6-Alkyl genannt und darüber hinaus auch Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Dodecyl. C-7- bis C12-Aralkyl steht für einen über einen Alkylrest mit mindestens einem Kohlenstoffatom gebundenen Phenylrest, beispielsweise Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl.In this case, C 1 - to C 12 -alkyl denotes a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 12 carbon atoms, for example as mentioned above for C 1 - to C 6 -alkyl and furthermore also heptyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl. C 7 - to C 12 -aralkyl is a phenyl radical bound via an alkyl radical having at least one carbon atom, for example benzyl, 1-phenylethyl or 2-phenylethyl.

Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet demnach einen attraktiven Zugang zu in 2-Position substituierten Carbonsäuren und deren Ester ausgehend von den üblicherweise gut zugänglichen tert.-Butylestern. Als besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist hervozuheben, dass es sich bei verfahrenstechnisch wie wirtschaftlich vorteilhaften Bedingungen, speziell unter Vermeidung tiefer Temperaturen sowie unter Vermeidung zusätzlicher verfahrenstechnisch wie toxikologisch problematischer Reagenzien durchführen lässt. Dabei gelingt es, die potentiell als Nebenreaktion stets auftretendende Selbstkondensation der eingesetzten Ester bzw. Esterenolate weitgehend zurückzudrängen, was insbesondere bei der Synthese höher veredelter Produkte wie z.B. Pharmavorprodukten von besonderer Bedeutung ist.The inventive method opens accordingly an attractive access to substituted in 2-position carboxylic acids and their esters starting from the usually readily available tert-butyl esters. A particular advantage of the method according to the invention is to be emphasized that it is advantageous in terms of process technology and economically Conditions, especially while avoiding low temperatures as well while avoiding additional procedurally as well as toxicologically problematic reagents carry out leaves. It succeeds, the potential always occurring as a side reaction Self-condensation of the esters or ester enolates used largely to push back what especially higher in the synthesis refined products such as e.g. Pharmaceutical precursors of particular importance is.

Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung, ohne sie in irgend einer Weise zu beschränken: The the following examples serve to illustrate the invention, without restricting it in any way:

Beispiel 1: Herstellung von (4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentensäure-tert-butylesterExample 1: Preparation of (4E) -5-chloro-2-isopropyl-4-pentenoic acid tert-butyl ester

In einem Kolben wurden unter Inertgasatmosphäre 34.2 g (0.33 mol) Diisopropylamin in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf –5°C gekühlt. Anschließend wurden über 60 min hinweg 130.7 g (0.3 mol) einer 15 gew.-%igen Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan zugetropft. Nach Dosierende wurde 60 min bei –5°C nachgerührt. Danach wurde eine Lösung von 44.4 g (0.28 mol) 3-Methylbutansäure-tert-butylester in 40 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 30 min zugetropft. Nach der vollständigen Zugabe wurde noch 15 min bei –5°C nachgerührt. Danach wurden 39.7 g (94%-ig, 0.34 mol) trans-1,3-Dichlorpropen zugetropft. Die gesamte Reaktionsmischung wurde nach der Zugabe von trans-1,3-Dichlorpropen nach 3 h bei –5°C nachgerührt. Danach wurde mit 250 ml 20%iger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit je 125 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend einmal mit 125 ml Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer wurde das Lösungsmittel weitgehend entfernt. Es wurden 65.4 g eines Rohprodukts an (4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentensäure-tert-butylester als gelbes Öl mit einem Gehalt von 81.4 Gew.-% erhalten. Dies entspricht einer Rohausbeute von 82%.In 34.2 g (0.33 mol) of diisopropylamine were added to a flask under an inert gas atmosphere dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and cooled to -5 ° C. Subsequently, over 60 min 130.7 g (0.3 mol) of a 15 wt .-% solution of n-butyllithium in n-hexane added dropwise. After dosing 60 min at -5 ° C was stirred. After that became a solution of 44.4 g (0.28 mol) of tert-butyl 3-methylbutanoate in 40 ml Tetrahydrofuran was added dropwise within 30 min. After the complete addition was stirred for a further 15 min at -5 ° C. After that were 39.7 g (94% strength, 0.34 mol) of trans-1,3-dichloropropene were added dropwise. The entire reaction mixture was after the addition of trans-1,3-dichloropropene after 3 h at -5 ° C stirred. After that was added with 250 ml of 20% ammonium chloride solution and washed twice with extracted 125 ml of toluene. The combined organic phases were subsequently once washed with 125 ml of water and on a rotary evaporator was the solvent largely removed. There were 65.4 g of a crude product of (4E) -5-chloro-2-isopropyl-4-pentenoic acid tert-butyl ester as a yellow oil obtained with a content of 81.4 wt .-%. This corresponds to one Crude yield of 82%.

Beispiel 2: Herstellung von (4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentensäureExample 2: Preparation of (4E) -5-chloro-2-isopropyl-4-pentenoic acid

Es wurden 94.0 g einer 22.15 gew.-%igen Lösung von (4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentensäure-tert-butylester in Toluol mit 0.4 g Schwefelsäure (98%ig, 0.004 mol) versetzt. Anschließend wurde 6 h lang auf 100°C erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 19.9 g Rohprodukt mit einem Gehalt von 71.75 Gew.-% (4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentensäure erhalten. Dies entspricht 99% Rohausbeute.It were 94.0 g of a 22.15 wt .-% solution of (4E) -5-chloro-2-isopropyl-4-pentenoic acid tert-butyl ester in toluene with 0.4 g sulfuric acid (98% pure, 0.004 mol). Subsequently was at 100 ° C for 6 hours heated. Thereafter, the solvent became removed on a rotary evaporator. There were 19.9 g of crude product a content of 71.75% by weight of (4E) -5-chloro-2-isopropyl-4-pentenoic acid. This corresponds to 99% crude yield.

Beispiel: Herstellung von (4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentensäuremethylesterExample: production of (4E) -5-chloro-2-isopropyl-4-pentenoic acid methyl ester

Zu einer Lösung von 11.9 g (0.12 mol) konzentrierter Schwefelsäure in 100 g Methanol wurden 35 g (78 gew.-%ig, 0.12 mol) (4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentensäure-tert-butylester gegeben und auf 50°C erhitzt. Es wurden 12 h bei 50°C nachgerührt. Nach Reaktionsende wurde mit 68 g 8%iger Natronlauge auf pH 7 gebracht. Ausgefallene Salze wurden durch Zusatz von 15 ml Wasser in Lösung gebracht. Anschließend wurde mit zweimal mit je 100 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 20.8 g (4E)-5-chlor-2-isopropyl-4-pentensäuremethylester erhalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 91%.To a solution of 11.9 g (0.12 mol) of concentrated sulfuric acid in 100 g of methanol became 35 g (78 wt%, 0.12 mol) of (4E) -5-chloro-2-isopropyl-4-pentenoic acid tert -butyl ester and at 50 ° C heated. It was 12 h at 50 ° C stirred. To The reaction was brought to pH 7 with 68 g of 8% sodium hydroxide solution. Precipitated salts were dissolved by addition of 15 ml of water. Subsequently was extracted twice with 100 ml of toluene. The combined organic Extracts were over Dried sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. It 20.8 g of (4E) -5-chloro-2-isopropyl-4-pentenoic acid methyl ester were obtained. This corresponds to a yield of 91%.

Claims (9)

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
Figure 00110001
wobei R1 Wasserstoff oder unverzweigtes oder verzweigtes C1- bis C6-Alkyl und R2 unverzweigtes oder verzweigtes C1- bis C6-Alkyl oder C1- bis C6-Alkenyl oder Benzyl bedeutet, wobei die genannten Reste einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe der Substituenten Chlor, Brom, Jod, Alkoxy, Thioalkyl, Dialkylamino, Diarylamino und Aryl aufweisen können, bedeutet, umfassend die Schritte a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
Figure 00110002
wobei R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) besitzt, mit einer starken Base, ausgenommen Lithium-isopropyl-cyclohexylamid, und b) Umsetzung des in Schritt a) erhaltenen Produktes mit einer Verbindung der Formel (III) R2-X (III),wobei R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) besitzt und X Chlor, Brom, Jod, Triflat, Tosylat oder Mesylat bedeutet, mit der Maßgabe, dass wenn R1 Ethyl bedeutet die Verbindung der Formel (III) nicht 1,3-Dibrompropan ist.Process for the preparation of a compound of formula (I)
Figure 00110001
wherein R 1 is hydrogen or straight or branched C 1 - to C 6 -alkyl and R 2 is unbranched or branched C 1 - to C 6 -alkyl or C 1 - to C 6 -alkenyl or benzyl, where the radicals mentioned one or more identical or different substituents selected from the group of the substituents chlorine, bromine, iodine, alkoxy, thioalkyl, dialkylamino, diarylamino and aryl may have, comprising the steps a) reaction of a compound of formula (II)
Figure 00110002
where R 1 has the same meaning as in formula (I), with a strong base, except lithium isopropylcyclohexylamide, and b) reacting the product obtained in step a) with a compound of formula (III) R 2 -X (III), wherein R 2 has the same meaning as in formula (I) and X is chlorine, bromine, iodine, triflate, tosylate or mesylate, with the proviso that when R 1 is ethyl, the compound of formula (III) is not 1,3- Dibromopropane is. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellungen von Verbindungen der Formel (Ia)
Figure 00120001
wobei R1' die gleichen Bedeutungen wie R1 in Formel (I) besitzen kann und Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umfassend die Schritte a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
Figure 00120002
wobei R1' die gleiche Bedeutung wie in Formel (Ia) besitzt, mit einer starken Base und b) Umsetzung des in Schritt a) erhaltenen Produktes mit einer Verbindung der Formel (IIIa)
Figure 00120003
wobei Z die gleiche Bedeutung wie in Formel (Ia) besitzt und Z' gleich oder verschieden von Z sein kann und Chlor, Brom oder Jod bedeutet.Process according to Claim 1 for the preparation of compounds of the formula (Ia)
Figure 00120001
where R 1 'can have the same meanings as R 1 in formula (I) and Z denotes chlorine, bromine or iodine, comprising the steps a) reaction of a compound of the formula (II)
Figure 00120002
where R 1 'has the same meaning as in formula (Ia), with a strong base and b) reacting the product obtained in step a) with a compound of formula (IIIa)
Figure 00120003
wherein Z has the same meaning as in formula (Ia) and Z 'may be the same or different from Z and represents chlorine, bromine or iodine. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1' Isopropyl bedeutet.A method according to claim 2, characterized in that R 1 'is isopropyl. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass Z und Z' jeweils Chlor bedeuten.Method according to claim 2 or 3, characterized that Z and Z 'respectively Meaning chlorine. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Base ein metalliertes Dialkylamin der Formel (IV) MNR3R4 (IV),wobei M Lithium, Natrium oder Kalium und R3, R4 gleich oder verschieden sind und einen unverzweigten, verzweigten oder cyclischen C1- bis C6-Alkylrest oder einen Trialkylsilylrest bedeuten, einsetzt.Method according to one of claims 1 to 3, characterized in that the strong base is a metalated dialkylamine of the formula (IV) MNR 3 R 4 (IV), where M is lithium, sodium or potassium and R 3 , R 4 are identical or different and are an unbranched, branched or cyclic C 1 - to C 6 -alkyl radical or a trialkylsilyl radical. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Base Lithium-diisoproylamid einsetzt.Method according to one of claims 1 to 5, characterized that is used as a strong base lithium diisoproylamide. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man es bei einer Temperatur von –20°C bis 0°C durchführt.Method according to one of claims 1 to 6, characterized that it is carried out at a temperature of -20 ° C to 0 ° C. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäuren oder Carbonsäurederivaten der Formel (V)
Figure 00130001
wobei R1'', R2'' die für R1 und R2 in Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen können und R5 Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzeigten und/oder cyclischen C1- bis C12-Alkylrest oder C7- bis C12-Aralkylrest bedeutet umfassend die Schritte i) Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, und ii) Hydrolyse der in Schritt i) erhaltenen Verbindung der Formel (I) zur Carbonsäure der Formel (Va)
Figure 00140001
wobei die Reste R1'' und R2'' die für Formel (I) gewählten Bedeutungen besitzen in Gegenwart einer Säure oder Lewis-Säure und iii) gegebenenfalls Veresterung der Carbonsäure der Formel (Va) in Gegenwart einer Säure oder Lewis-Säure und eines Alkohols der Formel (VII) R5OH (VII). Process for the preparation of carboxylic acids or carboxylic acid derivatives of the formula (V)
Figure 00130001
where R 1 " , R 2" may have the meanings given for R 1 and R 2 in formula (I) and R 5 is hydrogen or a straight-chain, branched and / or cyclic C 1 - to C 12 -alkyl radical or C 7 - to C 12 aralkyl radical comprising the steps i) Preparation of a compound of formula (I) according to any one of claims 1 to 7, and ii) hydrolysis of the compound of formula (I) obtained in step i) to the carboxylic acid of the formula (Va )
Figure 00140001
wherein the radicals R 1 " and R 2" have the meanings chosen for formula (I) in the presence of an acid or Lewis acid and iii) optionally esterification of the carboxylic acid of formula (Va) in the presence of an acid or Lewis acid and an alcohol of the formula (VII) R 5 OH (VII). Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Schritte ii) und iii) gleichzeitig und ohne Isolierung der Carbonsäure der Formel (Va) durchführt.A method according to claim 8, characterized in that the steps ii) and iii) simultaneously and without isolation of the carboxylic acid of the formula (Va) performs.
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