DE102010003015A1 - Carbonylation of organic zinc compounds - Google Patents

Carbonylation of organic zinc compounds

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DE102010003015A1
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M. SC. Bernhardt Sebastian
Prof. Knochel Paul
Dipl.-Chem. Metzger Albrecht
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Ludwig Maximilians Universitaet Muenchen (LMU UNiversitaet)
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Ludwig Maximilians Universitaet Muenchen (LMU UNiversitaet)
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Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen mit mindestens einer funktionellen Gruppe, insbesondere Von Carbonsäuren, Alkoholen, Estern, Amiden, Ketonen, Aldehyden oder Aminen, sowie Verbindungen zu ihrer Herstellung sowie Verwendungen und die Herstellung solcher Verbindungen. The invention relates to methods for the preparation of organic compounds having at least one functional group, in particular from carboxylic acids, alcohols, esters, amides, ketones, aldehydes, or amines, as well as compounds for their preparation as well as uses and the preparation of such compounds.

Description

  • Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen mit mindestens einer funktionellen Gruppe, insbesondere von Carbonsäuren, Alkoholen, Estern, Amiden, Ketonen, Aldehyden oder Aminen, sowie Verbindungen zu ihrer Herstellung sowie Verwendungen und die Herstellung solcher Verbindungen. The invention relates to methods for the preparation of organic compounds having at least one functional group, in particular of carboxylic acids, alcohols, esters, amides, ketones, aldehydes, or amines, as well as compounds for their preparation as well as uses and the preparation of such compounds.
  • Stand der Technik: State of the art:
  • Die Addition von Organometallverbindungen an Carbonylgruppen ist von großem Interesse, da so ein direkter Zugang beispielsweise zu Alkoholen, Aminen und Carbonsäuren möglich ist. The addition of organometallic compounds to carbonyl groups is of great interest, since such a direct access to eg alcohols, amines and carboxylic acids is possible. Organozinkverbindungen zeichnen sich durch ihre hohe Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen aus und würden sich daher ideal als Nucleophile für Additionsreaktionen an Carbonylgruppen eignen. Organozinc compounds are characterized by their high tolerance to functional groups and would therefore ideal as a nucleophilic addition reaction of carbonyl groups are. Im Gegensatz zu Magnesiumverbindungen oder Zinkaten sind Organozinkverbindungen jedoch normalerweise reaktionsträge gegenüber der Addition an Carbonylgruppen und liefern nur geringe Ausbeuten. Unlike magnesium compounds or organozinc zincate, however, are usually inert to the addition of carbonyl groups and provide only low yields. Es ist bekannt, dass Lewis-Säuren, wie z. It is known that Lewis acids such. B. CeCl 3 oder LaCl 3 ·2LiCl verwendet werden müssen um die Reaktivität von Carbonylgruppen gegenüber einem nucleophilen Angriff zu erhöhen ( B. CeCl 3 or LaCl 3 · 2 LiCl must be used to increase the reactivity of carbonyl to nucleophilic attack ( ). ).
  • Es besteht ein grundlegendes Bedürfnis nach neuen Organometallverbindungen und Verfahren, welche die Synthese von organischen Alkoholen, Aminen und Carbonsäuren ermöglichen. There is a basic need for new organometallic compounds and methods that allow the synthesis of organic alcohols, amines and carboxylic acids.
  • Ein besonderes Problem ist dabei die Herstellung von organischen Carbonsäuren. A particular problem is the production of organic carboxylic acids. Organischen Carbonsäuren kommt eine hohe wirtschaftliche Bedeutung zu, beispielsweise im pharmazeutischen Gebiet. Organic carboxylic acids is of great economic importance, for example in the pharmaceutical field. Beispiele für wirtschaftlich wichtige Carbonsäuren sind Ibuprofen und Phenylessigsäurederivate (Martinez, 1993). Examples of economically important carboxylic acids are ibuprofen and phenylacetic acid derivatives (Martinez, 1993). Die bekannten Synthesewege sind häufig aufwändig und kompliziert oder erfordern toxische oder teure Reagenzien. The known synthetic routes are often complex and complicated or require toxic or expensive reagents.
  • Die Synthese von Ibuprofen wird in der Industrie bisher unter anderem mittels des ”Boot”-Verfahrens oder des Hoechst-Verfahrens durchgeführt. The synthesis of ibuprofen is been carried out in the industry, among others, by the "Boot" process or of the maximum process. Die The US 4,981,995 US 4,981,995 offenbart ein Verfahren unter Verwendung von toxischem Kohlenmonoxid und Platin. discloses a method of using toxic carbon monoxide, and platinum. Die The US 5,068,448 US 5,068,448 offenbart ein Verfahren unter Verwendung von aggressiver Flusssäure. discloses a method using corrosive hydrofluoric acid.
  • Im Stand der Technik wurden verschiedene Methoden beschrieben, organometallische Verbindungen mit CO 2 zu Carbonsäuren umzusetzen. In the prior art various methods have been described to implement organometallic compounds with CO 2 to carboxylic acids. Die Pionierarbeiten auf dem Gebiet der Umsetzungen vom Organozinkreagenzien mit CO 2 wurden von Oshima (2008) und Dong (2008) geleistet. The pioneering work in the field of reactions from Organozinkreagenzien with CO 2 was done by Oshima (2008) and Dong (2008). Jedoch waren diese Umsetzungen nur in Gegenwart von Nickel- bzw. Palladium-basierten Katalysatorsystemen möglich. However, these reactions were possible only in the presence of nickel or palladium-based catalyst systems. Kondo konnte 2009 zeigen, dass die Umsetzung von Organozinkreagenzien mit CO 2 auch in Abwesenheit von Übergangsmetallkatalysatoren möglich ist. Kondo was able to show in 2009 that the implementation of Organozinkreagenzien with CO 2 in the absence of transition metal catalysts is possible. Er verwendete bei seinen Umsetzungen Zinkreagenzien, die durch Zinkinsertion in Gegenwart von LiCl hergestellt worden waren. He used in his reactions zinc reagents that had been prepared by zinc insertion in the presence of LiCl. Auf Grund der geringeren Reaktivität dieser Verbindungen war er auf die Verwendung des toxischen stark polaren Lösungsmittels DMF angewiesen. Due to the lower reactivity of these compounds he had to rely on the use of the toxic strongly polar solvent, DMF. In THF wurden nur unbefriedigende Ergebnisse erzielt. In THF unsatisfactory results were achieved. Weiterhin erforderte die Darstellung der aromatischen Zinkreagenzien die Verwendung von teuren Aryliodiden. Furthermore, the representation of the aromatic zinc reagents required the use of expensive aryl iodides. Zudem war durch das von Kondo gewählte Darstellungsverfahren ein Zugang zu Bisalkyl-, Bisbenzyl- und Bisarylzinkreagenzien nicht möglich. In addition, access to bisalkyl, Bisbenzyl- and Bisarylzinkreagenzien was not possible by the chosen Kondo display method. Diese sind jedoch im Sinne einer atomökonomischen und kostenorientierten Reaktionsdurchführung von großer Bedeutung. However, these are in terms of atom-economical and cost-based reaction is carried out is very important.
  • Die The DE 10 2007 022 490.9 DE 10 2007 022 490.9 offenbart Zinkamidbasen, die Komplexe mit Lithiumchlorid und Magnesiumchlorid bilden. discloses Zinkamidbasen, form complexes with lithium chloride and magnesium chloride. Dabei ist das Zink in dem Komplex an ein amidisches Stickstoffatom gebunden. Here, the zinc is bound in the complex to an amidic nitrogen atom. Die Umsetzung der Zinkamidbasen ist jedoch nur mit elektronenarmen aromatischen und heteroaromatischen Systemen möglich. However, the implementation of Zinkamidbasen is possible only with electron-deficient aromatic and heteroaromatic systems. Daher weisen die Zinkverbindungen keine ausreichende Reaktivität gegenüber CO 2 auf. Therefore, the zinc compounds have sufficient reactivity to CO 2.
  • Aufgabe der Erfindung: OBJECT OF THE INVENTION
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren und Verbindungen bereitzustellen, welche die oben genannten Nachteile überwinden. The invention has for its object to provide methods and compounds which overcome the disadvantages mentioned above. Der Erfindung liegt insbesondere die Aufgabe zugrunde, ein effizientes Verfahren zur Herstellung von organischen Carbonsäuren bereitzustellen. The invention is in particular the object to provide an efficient process for the production of organic carboxylic acids. Dabei soll eine Vielzahl verschiedener organischer Carbonsäuren auf einfache Weise und in einem effizienten Verfahren verfügbar sein. In this case, should be available in a simple manner and in an efficient process a wide variety of organic carboxylic acids. Das Verfahren soll bevorzugt ohne toxische, aggressive oder teure Reagenzien oder Katalysatoren durchführbar sein. The process should be carried out preferably without toxic, aggressive or expensive reagents or catalysts. Insbesondere soll der Einsatz von Edelmetallen vermieden werden. In particular, the use of precious metals should be avoided. Das Verfahren soll auch energieeffizient bei niedriger Temperatur und in wenigen Verfahrensschritten innerhalb von kurzer Zeit durchführbar sein. The process should also be energy efficient feasible at low temperature and in a few steps in a short time.
  • Der Erfindung liegt insbesondere das Problem zugrunde, ein effizientes Verfahren zur Synthese von Ibuprofen oder ähnlichen organischen Carbonsäuren, die von pharmazeutischem Interesse sind, bereitzustellen. The invention is in particular the problem of providing an efficient method for the synthesis of ibuprofen or similar organic carboxylic acids, which are of pharmaceutical interest.
  • Der Erfindung liegt außerdem die Aufgabe zugrunde, Reagenzien bereitzustellen, die zur Herstellung von organischen Carbonsäuren geeignet sind. The invention also has for its object to provide reagents that are suitable for the production of organic carboxylic acids. Des Weiteren sollen neue effiziente Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen mit mindestens einer funktionellen Gruppe, insbesondere von Carbonsäuren, Alkoholen, Estern, Amiden, Ketonen, Aldehyden oder Aminen, sowie Verbindungen zu ihrer Herstellung bereitgestellt werden. In addition to new efficient process for the preparation of organic compounds having at least one functional group, in particular of carboxylic acids, alcohols, esters, amides, ketones, aldehydes, or amines, and compounds are provided for their preparation.
  • Darstellung der Erfindung Summary of the Invention
  • Die Aufgabe wird überraschenderweise gelöst durch Verfahren und Verbindungen gemäß den Patentansprüchen. The object is surprisingly achieved by methods and compounds according to the claims.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von organischen Carbonsäuren, umfassend die Schritte The invention relates to a method for the production of organic carboxylic acids comprising the steps of
    • a) Bereitstellen einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib): a) providing a compound of formula (Ia) or (Ib): R-Zn-X·MgX 2 ·LiCl, (Ia) R-Zn-X MgX · 2 · LiCl, (Ia) R 1 R 2 -Zn·2MgX 2 ·2LiCl, (Ib) R 1 R 2 Zn · 2 · 2LiCl 2MgX, (Ib) wobei R, R 1 und R 2 organische Reste sind und X ein Halogenid ist, wherein R, R 1 and R 2 are organic radicals and X is a halide,
    • b) in Kontakt bringen mit Kohlendioxid und b) bringing into contact with carbon dioxide and
    • c) Erhalt einer organischen Carbonsäure der Formel (II): c) obtaining an organic carboxylic acid of formula (II): R-COOH (II). R-COOH (II).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R, R 1 und R 2 organische Reste, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Benzyl, Aryl, Heteroaryl und Alkylresten. In a preferred embodiment of the invention, R, R 1 and R 2 are organic radicals which are independently selected from benzyl, aryl, heteroaryl and alkyl groups. Bei einer Verbindung (Ib) sind R 1 und R 2 bevorzugt identisch, sie können jedoch auch in einer Verbindung (Ib) unterschiedlich sein. In a compound (Ib) are preferably identical, R 1 and R 2, but they can also differ in a compound (Ib).
  • Das Halogenid X ist bevorzugt I, Br oder Cl. The halide, X is preferably I, Br or Cl. Bevorzugt ist das Halogenid Cl, insbesondere bei der Verwendung von benzylischen Zinkreagentien. Preferably, the halide is Cl, especially with the use of benzylic zinc reagents.
  • Bei den Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) ist das Zink an Kohlenstoffatome gebunden. In the compounds of formulas (Ia) and (Ib), the zinc is bound to carbon atoms. Die Verbindungen sind somit organometallischer Natur. Thus the compounds are organometallic nature. In einer Ausführungsform der Erfindung ist das Zink in den Verbindungen (Ia) und (Ib) nicht direkt an einen Heteroarylrest gebunden. In one embodiment of the invention, the zinc in the compounds (Ia) and (Ib) not directly bonded to a heteroaryl radical.
  • In einer bevorzugten Ausührungsform der Erfindung sind R, R 1 und R 2 Benzylreste, wobei der aromatische Ring des Benzylrests gegebenenfalls substituiert ist mit mindestens einem Substituenten R 4 , der wie unten angegeben ausgewählt ist. In a preferred mode of use of the invention are R, R 1 and R 2 are benzyl, wherein the aromatic ring of the benzyl moiety is optionally substituted with at least one substituent R 4 which is selected as indicated below.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist mindestens ein Substituent R 4 bei benzylischen Zinkreagenzien ausgewählt aus Alkyl-, Alkoxy-, halogeniertem Alkyl-, Esteryl-, CN-, -SMe, HNBoc, TMS (Trimethylsilyl-), OTIPS-NH 2 , und -NR 5 2 mit R 5 = H oder Alkyl. In a preferred embodiment of the invention at least one substituent R 4 is at the benzylic zinc reagent selected from alkyl, alkoxy, halogenated alkyl, Esteryl-, CN, -SMe, HNBoc, TMS (trimethylsilyl), OTIPS-NH 2, and -NR 5 2 where R 5 = H or alkyl. In den oben bezeichneten Formeln ist die Länge des Alkylrests bevorzugt zwischen 1 und 10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl oder Propyl. In the above-identified formulas, the length of the alkyl group is preferably from 1 to 10 carbon atoms, particularly preferably methyl, ethyl or propyl. Der Alkoxyrest ist bevorzugt ein Methoxy- oder Ethoxyrest. The alkoxy group is preferably a methoxy or ethoxy.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird in einem Schritt a0) zunächst die Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) hergestellt, ausgehend von einer Verbindung der Formel (III): In a preferred embodiment of the invention, the compound of the formula in a step a0) first (Ia) or (Ib) is prepared starting from a compound of formula (III): RX (III) RX (III) durch eine Reaktion mit Magnesium, LiCl und ZnCl 2 . by reaction with magnesium, LiCl and ZnCl. 2 Bevorzugt ist die Verbindung RX ein Bromid, insbesondere ein Arylbromid. Preferably, the compound RX is a bromide, in particular an aryl bromide. Diese sind im Allgemeinen preiswerter und besser verfügbar als die vergleichbaren Iodide. These are cheaper and more readily available than the comparable iodides in general.
  • Verbindungen der Formel (Ia) sind im Stand der Technik bekannt. Compounds of formula (Ia) are known in the art. Die Herstellung wird in The preparation is in und and beschrieben. described. Die Verbindungen der Formel (Ib) wurden im Stand der Technik noch nichtbeschrieben. The compounds of formula (Ib) are not yet described in the prior art. Sie werden erhalten, wenn man in einem Verfahren gemäß Piller et al. They are obtained when you are in a process according to Piller et al. 2008 oder Metzger et al., 2008 eine geringere Menge ZnCl 2 einsetzt, nämlich 0,5 Äquivalente bezogen auf die Verbindung RX. 2008, or Metzger et al., 2008 using a smaller amount of ZnCl 2, namely 0.5 equivalents based on the compound RX.
  • Die Verbindungen der Formel (Ia) und (Ib) sind komplexe Salzverbindungen. The compounds of formula (Ia) and (Ib) are complex salt compounds. Die jeweiligen Formeln (Ia) und (Ib) bezeichnen im Wesentlichen die stöchiometrische Zusammensetzung der Komplexe. The respective formulas (Ia) and (Ib) represent substantially the stoichiometric composition of the complexes.
  • Die in dem vorliegenden Verfahren eingesetzten Zinkverbindungen werden durch direkte Insertion von Magnesiummetall in organische Halogenverbindungen in Gegenwart von ZnCl 2 und LiCl hergestellt (beispielhaft gezeigt in Schema 1). The zinc compounds employed in the present process are prepared by direct insertion of magnesium metal in organic halogen compounds in the presence of ZnCl 2 and LiCl (exemplified in Scheme 1).
  • Figure 00060001
    Schema 1: Beispielhafte Darstellung von Organozinkverbindungen durch direkte Magnesiuminsertion in Gegenwart von ZnCl 2 und LiCl. Scheme 1: Example of organozinc compounds by direct magnesium insertion in the presence of ZnCl 2 and LiCl. R kann auch andere Bedeutungen aufweisen, beispielsweise Heteroaryl. R can also have other meanings, such as heteroaryl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Herstellung der Verbindungen (Ia) und (Ib) in einem Eintopfverfahren. In a preferred embodiment, the preparation of the compounds (Ia) and (Ib) in a one-pot process is carried out. Im industriellen Maßstab sind Eintopfverfahren im Allgemeinen vorteilhaft, da aufwändige Reinigungsschritte entfallen und vergleichsweise einfache Vorrichtungen einsetzbar sind. On an industrial scale pot processes are generally advantageous because complicated purification steps are eliminated and comparatively simple devices can be used. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt in demselben Eintopfverfahren die weitere Umsetzung zu organischen Carbonsäuren oder anderen organischen Verbindungen. In a further preferred embodiment, the further conversion to organic acids or other organic compounds in the same one-pot process is carried out. Es ist erfindungsgemäß jedoch auch möglich, Zwischenprodukte, insbesondere die Verbindungen (Ia) oder (Ib), zu isolieren und gegebenenfalls zu lagern. It is according to the invention, however, also possible to intermediates, in particular the compounds (Ia) or (Ib), to isolate and store if necessary.
  • Um milde Reaktionsbedingungen zu gewährleisten, ist es von Vorteil, die Magnesiuminsertion in Gegenwart von ZnCl 2 durchzuführen. To ensure mild reaction conditions, it is advantageous to carry out the magnesium insertion in the presence of ZnCl second Dadurch wird ermöglicht, dass das Grignard-Reagenz der Zusammensetzung RMgX·LiCl, welches aus der oxidativen Addition des Magnesiums in die Kohlenstoff-Halogen-Bindung hervorgeht, durch das anwesende ZnCl 2 , sofort in situ zur entsprechenden meist stabileren Zinkverbindung transmetalliert wird. Characterized in that the Grignard reagent of the composition RMgX · LiCl, which is apparent from the oxidative addition of the magnesium in the carbon-halogen bond, is trans-metallated by the present ZnCl 2, immediately in situ to the corresponding most stable zinc compound is allowed. Diese Vorgehensweise ist bei der Darstellung aromatischer, heteroaromatischer und alkylischer Zinkreagenzien mit sensitiven funktionellen Gruppen (z. B. Ester oder Nitril) sowie benzylischer Zinkreagenzien besonders bevorzugt. This procedure is in the preparation of aromatic, heteroaromatic and alkylic zinc reagents with sensitive functional groups (eg. As ester or nitrile) as well as benzylic zinc reagents particularly preferred.
  • Neben dem sehr praktikablen Eintopfverfahren zur Darstellung von Zinkverbindungen des Typs Ia und Ib ist es auch möglich, Organozinkverbindungen der Zusammensetzung RZnX·LiCl mit MgCl 2 -Pulver bzw. einer Lösung von MgCl 2 in THF zu versetzen (Schema 2, Gleichung 1). In addition to the very practical one-pot process for the preparation of zinc compounds of type Ia and Ib it is also possible to offset organozinc compounds of the composition RZnX · LiCl with MgCl 2 powder or a solution of MgCl2 in THF (Scheme 2, equation 1). Der Vorteil des Eintopfverfahrens besteht hier in den deutlich kürzeren Reaktianszeiten und niedrigen Temperaturen, die zur Darstellung notwendig sind und in der Möglichkeit zur Darstellung von Diorganozinkspezies. The advantage of the one-pot method is here in the significantly shorter Reaktianszeiten and low temperatures, which are necessary for the presentation and the ability to display diorganozincs. Zusätzlich ist die Darstellung von aromatischen Zinkverbindungen durch die in situ Methodik auch ausgehend von Arylbromiden möglich. In addition, the representation of aromatic zinc compounds is possible by also be prepared in situ method of aryl bromides.
  • Weiterhin ist auch möglich, Grignardverbindungen des Typs RMgX·LiCl mit ZnCl 2 -Lösung zu Verbindungen des Typs Ia und Ib umzusetzen (Schema 2, Gleichung 2). Furthermore, it is also possible to react Grignard compounds of the type RMgX · LiCl with ZnCl 2 solution, to give compounds of type Ia and Ib (Scheme 2, equation 2). Im Vergleich zum Eintopfverfahren besteht hier jedoch eine Einschränkung in Bezug auf die funktionellen Gruppen, davon einer Organomagnesiumverbindung ausgegangen wird. Compared to the one-pot process but there is here a limitation with respect to the functional groups, of which an organomagnesium compound is considered.
    Figure 00070001
    Schema 2: Weitere beispielhafte Darstellungsmöglichkeiten von Zinkverbindungen der Zusammensetzung Ia und Ib. Scheme 2: Further exemplary display options of zinc compounds of the composition Ia and Ib. R kann auch andere Bedeutungen aufweisen, beispielsweise Heteroaryl oder Benzyl R can also have other meanings such as heteroaryl or benzyl
  • Das beim Eintopfverfahren aus der Transmetallierungsreaktion ebenfalls hervorgehende MgCl 2 koordiniert in Form komplexer Aggregate der Zusammensetzung RZnX·MgCl 2 ·LiCl bzw. R 2 Zn·MgCl 2 ·LiCl in räumlicher Nähe zum Zinkatom. This also emanating in one-pot process from the transmetallation MgCl2 coordinated in the form of complex aggregates of the composition RZnX · MgCl 2 · LiCl or R 2 Zn · MgCl 2 · LiCl in close proximity to the zinc atom. Diese Koordinationssphäre ermöglicht dann, wahrscheinlich über sechsgliedrige Übergangszustände, unter Lewis-Säure-Aktivierung die Addition an CO 2 (Schema 2a), Carbonylverbindungen und Imine. This coordination sphere then enables, probably via six-membered transition states, under Lewis acid activation, the addition of CO 2 (Scheme 2a), carbonyl compounds and imines.
    Figure 00080001
    Schema 2a: Lewis-Säure vermittelte Addition von Organozinkreagenzien an CO 2 . Scheme 2a: Lewis acid mediated addition of Organozinkreagenzien of CO 2.
  • Verbindungen der Formel (Ia) und (Ib) lassen sich direkt mit CO 2 zu den entsprechenden Carbonsäuren 3 umsetzen (Schema 3). Compounds of formula (Ia) and (Ib) can be prepared directly with CO 2 to give the corresponding carboxylic acids implement 3 (Scheme 3). Schema 3: Scheme 3:
    Figure 00080002
    Beispielhafte Addition von Organozinkverbindungen an CO 2 -Darstellung von Carbonsäuren. Exemplary addition of organozinc compounds to CO 2 representation of carboxylic acids. R kann auch andere Bedeutungen aufweisen, beispielsweise Heteroaryl. R can also have other meanings, such as heteroaryl.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch eine Verbindung der Formel (Ib): The invention also provides a compound of formula (Ib): R 1 R 2 -ZnMgX 2 LiCl, (Ib) R 1 R 2 2 -ZnMgX LiCl, (Ib) wobei R 1 und R 2 organische Reste sind und X ein Halogenid ist. wherein R 1 and R 2 are organic radicals and X is a halide. Im Übrigen sind in der Formel (Ib) die Reste R 1 , R 2 und Xbevorzugt ausgewählt wie oben angegeben. Incidentally, (Ib), the radicals R 1 in the formula, R 2 and Xbevorzugt selected as indicated above.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib), wobei eine Verbindung der Formel (III): The invention also provides a process for preparing a compound of formula (Ib), wherein a compound of formula (III): RX (III) RX (III) in einer Reaktion mit Magnesium, LiCl und ZnX 2 zu der Verbindung (Ib) umgesetzt wird, wobei R ein organischer Rest ist und bevorzugt wie oben angegeben ausgewählt ist. is reacted in a reaction with magnesium, LiCl and ZnX 2 to the compound (Ib), wherein R is an organic radical and is preferably selected as stated above. Die Halogenide von RX und ZnX 2 können identisch sein oder unterschiedlich ausgewählt sein. The halides of RX and ZnX 2 may be the same or different selected. Die Reaktion einer Verbindung RX mit Magnesium ist beispielhaft in Schema 4 gezeigt, wobei die Reste FG beispielhaft wiedergegeben sind. The reaction of a compound R-X with magnesium is exemplarily shown in Scheme 4, where the radicals FG are reproduced for example.
    Figure 00090001
    Schema 4: Darstellung von Diorganozinkverbindungen durch direkte Magnesiuminsertion in Gegenwart von ZnCl 2 und LiCl. Scheme 4: Preparation of diorganozinc by direct magnesium insertion in the presence of ZnCl 2 and LiCl. R = Benzyl, Aryl, Heteroaryl, Alkyl R = benzyl, aryl, heteroaryl, alkyl,
    X = Cl, Br, I X = Cl, Br, I
    FG = OMe; FG = OMe; CF 3 , Hal, CO 2 Et, CN, SMe, HNBoc, TMS, NR 2 , OTIPS CF 3, Hal, CO 2 Et, CN, SMe, HNBoc, TMS, NR 2, OTIPS
  • Es wurde gefunden, dass die Diorganozinkverbindungen (Ib) im Allgemeinen eine ausgezeichnete Reaktivität mit CO 2 aufweisen. It has been found that the diorganozinc (Ib) in general have an excellent reactivity with CO 2. In Vergleichsversuchen wurde gefunden, dass die Reaktivität höher ist als bei den vergleichbaren Monoorganozinkverbindungen (Ia). In comparative experiments it was found that the reactivity is higher than with the comparable Monoorganozinkverbindungen (Ia). Daher ist bei Verwendung der Verbindungen der Formel (Ib) eine besonders ökonomische Reaktionsführung möglich. Therefore, when using the compounds of formula (Ib) a particularly economical reaction is possible. So können pro Zinkatom zwei Reste R meist quantitativ zu Carbonsäuren umgesetzt werden. For example, two R's may be the most quantitatively converted to carboxylic acids per zinc atom. Im Falle der monobenzylischen Zinkreagenzien kann pro Zinkatom nur ein Rest zur entsprechenden Carbonsäure umgesetzt werden. In the case of the mono benzylic zinc reagent only one residue can be converted to the corresponding carboxylic acid per zinc atom.
  • Die Verbindungen der Formel (Ib) weisen eine gute Stabilität auf. The compounds of formula (Ib) exhibit good stability. Die Organozinkspezies wurden in der Regel im 20 mmol Maßstab hergestellt und dann innerhalb eines Zeitraums von 2–3 Wochen verbraucht. The organozinc species were generally prepared in 20 mmol scale and then used within a period of 2-3 weeks. In diesem Zeitraum konnte keine signifikante Konzentrationsänderung durch Titration gegenüber Iod festgestellt werden. During this period, no significant change in concentration could be determined by titration to iodine.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ib) können allgemein zur Herstellung von organischen Verbindungen mit funktionellen Gruppen, wie Carbonsäuren, Estern, Ketonen, Imiden, Alkoholen, Amiden oder Aminen, z. The compounds of formula (Ib) according to the invention can generally for the production of organic compounds containing functional groups such as carboxylic acids, esters, ketones, imides, alcohols, amides or amines, z. B. unter Einsatz von Kohlendioxid, Carbonylverbindungen, Isocyanaten oder Iminen verwendet werden. B. be used using carbon dioxide, carbonyl compounds, isocyanates or imines. Dabei können zur Herstellung von Alkoholen als Ausgangsstoffe beispielsweise Ketone oder Aldehyde eingesetzt werden. Here, for example ketones or aldehydes can be used for the production of alcohols as starting materials. Die Umsetzung mit Iminen erlaubt die Darstellung von Aminen. The reaction with imines allows the preparation of amines. Die Umsetzung mit Isocyanaten erlaubt die Darstellung von Amiden. The reaction with isocyanates allows the display of amides. Auch die weitere Veresterung oder Amidierung der Produkte erlaubt die Synthese von Estern und Amiden. The further esterification or amidation of products allows the synthesis of esters and amides. Als Ausgangsstoffe dienen Verbindungen RX wie oben beschrieben. As raw materials a compound RX as described above. Die Verfahrensführung kann in Analogie zu den Verfahren aus The process control can be made in analogy to the process und and erfolgen. respectively. Daneben sind auch Umsetzungen mit weiteren Ausgangsverbindungen, wie Nitrilen, Epoxiden, Thioestern etc. denkbar. In addition, reactions with other starting compounds, such as nitrites, epoxides, thioesters, etc. are conceivable.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung (Ia) 1-(4'-Isobutyl-phenyl)ethyl-Zn-Cl-MgCl 2 -LiCl und die Verbindung (II) Ibuprofen. In a preferred embodiment of the invention, the compound (Ia) 1- (4'-isobutyl-phenyl) ethyl-Zn-Cl-MgCl 2 -LiCl and the compound (II) ibuprofen. Ibuprofen ist ein wichtiges Arzneimittel, das unter anderem entzündungshemmend (antiphlogistisch), schmerzstillend (analgetisch) und fiebersenkend (antipyretisch) wirkt. Ibuprofen is an important medicine that among other anti-inflammatory (anti-inflammatory), analgesic (analgesic) and antipyretic (antipyretic) acts. Die Synthese verzichtet vollständig auf den Einsatz toxischer und kostenintensiver Reagenzien und verwendet auch keine ökologisch höchst bedenklichen übergangsmetallbasierten Katalysatorsysteme wie z. The synthesis omitted entirely on the use of toxic and expensive reagents, and also does not use environmentally highly questionable transition metal based catalyst systems such. B. Palladiumkatalysatoren. B. palladium catalysts. Somit bietet diese neu entwickelte Ibuprofensynthese einen kosteneffizienteren sowie ökologisch unbedenklicheren Zugang zu Ibuprofen (8) in sehr hoher Ausbeute (Schema 5). Thus, this synthesis ibuprofen newly developed provides a cost-effective and environmentally unbedenklicheren access to ibuprofen (8) in very high yield (Scheme 5).
    Figure 00110001
    Schema 5: Neue Synthese von Ibuprofen (8). Scheme 5: New synthesis of ibuprofen (8).
  • Die Synthese von Ibuprofen geht vom kommerziell erhältlichen 4-Isobutylacetophenon (4) aus, welches mit NaBH 4 zum korrespondierenden benzylischen Alkohol 5 reduziert wird. The synthesis of ibuprofen starts from the commercially available 4-isobutylacetophenone (4), which is reduced with NaBH 4 to the corresponding benzylic alcohol. 5 Nach Reaktion des Alkohols 5 mit Thionylchlorid wird das entsprechende sekundäre benzylische Chlorid 6 in 94% Ausbeute über zwei Stufen erhalten. After reaction of the alcohol 5 with thionyl chloride the corresponding secondary benzylic chloride 6 is obtained in 94% yield over two steps. Die Reaktion mit Magnesium in Gegenwart von ZnCl 2 und LiCl liefert bei 25°C nach 2 h das entsprechende Zinkreagenz 7 in 70% Ausbeute. The reaction with magnesium in the presence of ZnCl 2 and LiCl delivers at 25 ° C after 2 h the appropriate zinc reagent 7 in 70% yield. Die direkte Reaktion mit CO 2 bei Normaldruck liefert nach einem äußerst einfachen Aufarbeitungsschritt Ibuprofen in 89% Ausbeute. The direct reaction with CO 2 at normal pressure provides for a very simple work-up step ibuprofen in 89% yield.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Phenylessigsäurederivaten eingesetzt. In a preferred embodiment of the invention, the inventive method for the preparation of phenylacetic acid derivatives is employed. Als Ausgangsverbindung der Formel (III) dient dann eine Verbindung Aryl/Heteroaryl-CH 2 -X oder ein Derivat davon. The starting compound of formula (III) then connect aryl / heteroaryl-CH 2 -X or a derivative thereof is used. Die Reaktion von benzylischen Zinkverbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) mit CO 2 ermöglicht die Darstellung von Phenylessigsäurederivaten des Typs 9, welche gängige Zielmoleküle der pharmazeutischen Chemie sind. The reaction of the benzylic zinc compounds of the formula (Ia) or (Ib) with CO 2 enables the preparation of phenylacetic acid derivatives of the type 9, which are common targets of pharmaceutical chemistry.
    Figure 00120001
    Schema 6: Beispielhafte allgemeine Darstellung von Phenylessigsäurederivaten vom Typ 9. Scheme 6: Exemplary general representation of phenylacetic acid derivatives of the type. 9
  • Wie oben ausgeführt und in den Ausführungsbeispielen gezeigt kann das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer Vielzahl organischer Säuren eingesetzt werden. As stated above and shown in the embodiments of the inventive method for production of a variety of organic acids can be used. In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird das Verfahren zur Herstellung von Ibuprofen, Naproxen, Fluribiprofen, Carprofen, Phenylessigsäure oder Derivaten dieser Säuren eingesetzt. In preferred embodiments of the invention, the method for the production of ibuprofen, naproxen, Fluribiprofen, carprofen, phenylacetic acid or derivatives of these acids is used.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindungsanmeldung mit den verwendeten Zinkreagenzien unterscheidet sich deutlich von Organozinkspezies, die aus Metallierungsreaktionen mit der Zinkamidbase (tmp) 2 Zn·2MgCl 2 ·2LiCl hervorgehen. The method of the present invention, registration with the used zinc reagents differs significantly from organozinc species consisting of metallation reactions with the zinc amide (tmp) 2 Zn · 2 · 2LiCl 2MgCl emerge. Da es mit Hilfe der Zinkamidbase nur möglich ist, elektronenarme aromatische oder heteroaromatische Systeme zu metallieren, können auf diese Weise auch nur aromatische Zinkreagenzien mit stark elektronenziehenden funktionellen Gruppen bzw. sehr elektronenarme heterozyklische Zinkreagenzien erhalten werden. Since it is possible using the zinc amide only to metalate electron-deficient aromatic or heteroaromatic systems, even aromatic zinc reagents with strong electron-withdrawing functional groups or very electron-deficient heterocyclic zinc reagent can be obtained in this way. Diese Zinkspezies sind jedoch auf Grund ihrer elektronischen Eigenschaften nicht reaktiv genug, um mit dem Elektrophil CO 2 zu reagieren. However, these zinc species are not reactive enough to react with the electrophile CO 2 due to their electronic properties. Folglich stellt auch bei diesen Substratklassen die Metallierungsmethodik keine Alternative zu den hier verwendeten oxidativen Additionen zur Darstellung der Zinkreagenzien dar. Consequently, even with these substrate classes Metallierungsmethodik is not an alternative to those used here oxidative addition to the presentation of the zinc reagents.
  • Ausführungsbeispiele: EXAMPLES
  • Darstellung verschiedener Carbonsäuren Representation of different carboxylic acids
  • 4-Methoxy-benzoesäure (Tabelle 2, Beispiel 9) 4-methoxy-benzoic acid (Table 2, Example 9)
    Figure 00130001
  • Ein Schlenk-Rohr wurde im Hochvakuum ausgeheizt und mit über Calciumchlorid vorgetrocknetem CO 2 -Gas befüllt. A Schlenk tube was annealed in a high vacuum over calcium chloride and with pre-dried CO 2 gas filled. Bis(4-methoxyphenyl)zink· Magnesiumchlorid Lithiumchlorid (12.8 ml, 0.391 in THF, 5.0 mmol) wurde zugegeben und CO 2 -Gas für 5 min durch die Lösung geleitet. Bis (4-methoxyphenyl) zinc · magnesium chloride lithium chloride (12.8 ml, 0.391 in THF, 5.0 mmol) was added and CO 2 gas passed for 5 minutes through the solution. Die Reaktionsmischung wurde 6 h bei 25°C gerührt. The reaction mixture was stirred for 6 h at 25 ° C. Es wurde Diethylether (50 ml) zugegeben und die organische Phase mit 2 M NaOH (3 × 50 ml) extrahiert. Was added diethyl ether (50 ml) and the organic phase washed with 2 M NaOH (3 x 50 mL). Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit 2 M HCl angesäuert (pH < 5) und mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. The combined aqueous phases were acidified with 2 M HCl (pH <5) and extracted with diethyl ether (3 x 50 mL). Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt 4-Methoxybenzoesäure (1.47 g, 9.6 mmol, 96%) wurde als farbloser feinkristalliner Feststofferhalten. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo 4-methoxybenzoic acid (1.47g, 9.6 mmol, 96%) as a colorless finely crystalline solid. Die Reaktion ist in Tabelle 1 als Eintrag 9 wiedergegeben. The reaction is represented as an entry 9 in Table 1 below.
  • Es wurden im Einklang mit dem obigen Ausführungsbeispiel Carbonsäuren gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren mit CO 2 synthetisiert. Were synthesized in accordance with the above embodiment, the carboxylic acids according to the method of this invention with CO 2. In der Tabelle 1 sind die Reaktionen dargestellt. In Table 1, the reactions are shown. Angegeben sind jeweils auch die Reaktionszeiten und Ausbeuten. the reaction times and yields are given in each case. Tabelle 1: Reaktion von Organozinkverbindungen mit CO 2 zu Carbonsäuren. Table 1: reaction of organozinc compounds with CO 2 to carboxylic acids.
    Figure 00140001
  • Bei der Verwendung benzylischer Zinkreagenzien besteht keine Einschränkung in Bezug auf die elektronischen Eigenschaften der funktionellen Gruppen bzw. Substituenten auf dem aromatischen Ring. In the use of benzylic zinc reagent there is no limitation with respect to the electronic properties of the functional groups or substituents on the aromatic ring. Hier zeigt sich sowohl in Gegenwart elektronenziehender (Eintrag 3) als auch elektronenschiebender funktioneller Gruppen (Eintrag 4) eine vergleichbar hohe Reaktivität gegenüber CO 2 . Here (entry 4) is shown both in the presence of electron-withdrawing (entry 3) as well as electron-donating functional groups, a comparatively high reactivity to CO 2. Die Verwendbarkeit alkylischer Zinkreagenzien wurde am Beispiel der Darstellung von Heptansäure gezeigt (Eintrag 8). The utility alkylic zinc reagents was shown the example of the display of heptanoic acid (entry 8). Im Falle der aromatischen Zinkreagenzien kann nur in Gegenwart elektronenschiebender Gruppen eine gute Reaktivität gegenüber CO 2 beobachtet werden (Eintrage 9–10). In the case of the aromatic zinc reagents electron donating groups can be observed a good reactivity to CO 2 (entries 9-10) only in the presence. In Gegenwart elektronenziehender Gruppen zeigt sich eine geringere Reaktivität gegenüber CO 2 . In the presence of electron-withdrawing groups is a lower reactivity to CO 2 shows.
  • Im Vergleich zu den bereits bekannten Umsetzungen von Organozinkspezies mit CO 2 besteht die Innovation und der Vorteil der Erfindung zum einen darin, dass die Umsetzungen unter relativ milden Bedingungen ohne Übergangsmetallkatalyse in dem toxikologisch unbedenklichen Lösungsmittel THF durchgeführt werden können. In comparison to the known reactions of organozinc species with CO 2, the innovation and advantage of the invention on the one hand is that the reactions can be carried out in the toxicologically acceptable solvent THF under relatively mild conditions without transition metal catalysis. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass funktionalisierte benzylische Zinkreagenzien der Zusammensetzung RZnCl·LiCl (R: Benzyl), die durch Zinkinsertion in Gegenwart von LiCl hergestellt worden waren, keine Reaktivität gegenüber CO 2 in THF zeigten. Furthermore it could be shown that functionalized benzylic zinc reagent composition RZnCl·LiCl (R: benzyl), which had been prepared by zinc insertion in the presence of LiCl showed no reactivity to CO 2 in THF.
  • Synthese von Ibuprofen Synthesis of Ibuprofen
  • A: Darstellung von 1-(1-Chloro-ethyl)-4-isobutyl-benzene (6) A: Preparation of 1- (1-Chloro-ethyl) -4-isobutyl-benzene (6)
    Figure 00150001
  • Natriumborhydrid (1.71 g, 45.0 mmol) wurde unter Rühren portionsweise zu einer Lösung von 4-Isobutylacetophenon (4, 5.28 g, 30.0 mmol) in Methanol (75 ml) gegeben. Sodium borohydride (1.71 g, 45.0 mmol) was added portionwise to a solution of 4-isobutylacetophenone (4, 5.28 g, 30.0 mmol) in methanol (75 ml). Die Reaktionsmischung wurde 1 h unter Rückfluss gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 1 M HCl (50 ml) versetzt. The reaction mixture was boiled for 1 h under reflux, cooled to room temperature and then washed with 1 M HCl (50 ml) was added. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und die erhaltene wässrige Phase mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. The solvent was distilled off and the resulting aqueous phase with ethyl acetate (3 x 50 mL). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (3 × 50 ml) gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution (3 x 50 ml) and then dried over sodium sulfate. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. The solvent was removed in vacuo. Die Reduktion von 4-Isobutylacetophenon (4) erfolgte in Anlehnung an: The reduction of 4-isobutylacetophenone (4) was carried out on in line: . ,
  • Das erhaltene Rohprodukt 5 wurde in trockenem Dichlormethan (30 ml) gelöst und unter Eisbadkühlung tropfenweise mit einer Lösung von Thionylchlorid (3.57 g, 300 mmol) in Dichlormethan (8 ml) versetzt. The obtained crude product 5 was dissolved in dry dichloromethane (30 ml) and added dropwise with ice bath cooling with a solution of thionyl chloride (3:57 g, 300 mmol) (8 ml) in dichloromethane. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und dann 12 h gerührt. The reaction mixture was slowly warmed to room temperature and then stirred for 12 h. Die Mischung wurde vorsichtig mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (40 ml) versetzt und die wässrige Phase anschließend mit Dichlormethan (3 × 40 ml) extrahiert. The mixture was cautiously (40 mL) with saturated sodium bicarbonate solution and then extracted with dichloromethane (3 x 40 mL) the aqueous phase. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum entfernt. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and the solvent is then removed in vacuo. 1-(1-Chloro-ethyl)-4-isobutyl-benzene (6) wurde als schwach gelbe Flüssigkeit (5.55 g, 28.2 mmol, 94%) erhalten. 1- (1-Chloro-ethyl) -4-isobutyl-benzene (6) was obtained as a pale yellow liquid (5.55 g, 28.2 mmol, 94%). B: Darstellung von 1-(4'-Isobutyl-phenyl)ethylzinkchlorid·Magnesiumchlorid·Lithiumchlorid (7) B: Preparation of 1- (4'-isobutyl-phenyl) ethylzinc · · magnesium chloride lithium chloride (7)
    Figure 00160001
  • LiCl (1.06 g, 25.0 mmol) wurde in einem Schlenk-Rohr für 10 min bei 500°C im Hochvakuum getrocknet und anschließend unter Argon in THF (10 ml) gelöst. LiCl (1:06 g, 25.0 mmol) was dried in a Schlenk tube for 10 min at 500 ° C in a high vacuum and then (10 ml) dissolved in THF under argon. ZnCl 2 (11.0 ml, 11.0 mmol, 1.00 M in THF) und Magnesiumspäne (0.61 g, 25.0 mmol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung mit einem Wasserbad auf 25°C gekühlt. ZnCl 2 (11.0 ml, 11.0 mmol, 1:00 M in THF) and magnesium turnings (0.61 g, 25.0 mmol) was added and the reaction mixture cooled with a water bath to 25 ° C. 1-(1-Chloro-ethyl)-4-isobutyl-benzene (6, 1.97 g, 10.0 mmol) wurde zugetropft und die Reaktionsmischung für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. 1- (1-Chloro-ethyl) -4-isobutyl-benzene (6, 1.97 g, 10.0 mmol) was added dropwise and the reaction mixture stirred for 2 h at room temperature. Die Titration des Zinkreagenz 7 gegen Iod ergab eine Konzentration von 0.33 M (7.2 mmol, 72%). Titration of the zinc reagent 7 to iodine concentration gave a 0.33 M (7.2 mmol, 72%). C: Darstellung von Ibuprofen (8) C: Preparation of Ibuprofen (8)
    Figure 00170001
  • Ein Schlenk-Rohr wurde im Hochvakuum ausgeheizt und mit über Calciumchlorid vorgetrocknetem CO 2 -Gas befüllt. A Schlenk tube was annealed in a high vacuum over calcium chloride and with pre-dried CO 2 gas filled. 1-(4'-Isobutylphenyl)ethylzinkchlorid·Magnesiumchlorid·Lithiumchlorid (7, 5.6 ml, 0.32 M in THF, 1.8 mmol) wurde zugegeben und CO 2 -Gas für 5 min durch die Lösung geleitet. 1- (4'-isobutylphenyl) ethylzinc · · magnesium chloride lithium chloride (7, 5.6 mL, 0:32 M in THF, 1.8 mmol) was added and CO 2 gas passed for 5 minutes through the solution. Die Reaktionsmischung wurde 12 h bei 25°C gerührt und anschließend für 12 h auf 50°C erhitzt. The reaction mixture was for 12 hours at 25 ° C. and then heated to 50 ° C for 12 h. Es wurde Diethylether (20 ml) zugegeben und die organische Phase mit 2 M NaOH (3 × 20 ml) extrahiert. Was added diethyl ether (20 ml) and the organic phase washed with 2 M NaOH (3 x 20 mL). Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit 2 M HCl angesäuert (pH < 5) und mit Diethylether (3 × 20 ml) extrahiert. The combined aqueous phases were acidified with 2 M HCl (<pH 5) and extracted with diethyl ether (3 x 20 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. Ibuprofen (8, 332 mg, 1.61 mmol, 89%) wurde als schwach gelber feinkristalliner Feststoff erhalten. Ibuprofen (8, 332 mg, 1.61 mmol, 89%) was obtained as a pale yellow fine crystalline solid.
  • Vergleich der Reaktivität von Mono- und Bisbenzylischen Zinkverbindungen Comparison of the reactivity of mono- and bisbenzylic zinc compounds
  • Die erfindungsgemäße Reaktion mit dem Elektrophil CO 2 wurde ausgehend von monobenzylischen Zinkreagenzien der Zusammensetzung RZnCl·MgCl 2 ·LiCl (hergestellt gemäß The reaction according to the invention with the electrophile CO 2 was prepared starting from mono benzylic zinc reagent composition RZnCl · MgCl 2 · LiCl (prepared according to ) und bisbenzylischen Zinkreagentien in einem Vergleichsexperiment durchgeführt. ) And zinc reagents bisbenzylic conducted in a comparison experiment. So konnte bei der Umsetzung von 4-Fluorbenzylzinkchlorid·Magnesiumchlorid·Lithiumchlorid mit CO 2 nach 12 h bei 50°C (4-Fluoro-phenyl)-essigsäure (2) in 61% Ausbeute isoliert werden (siehe Schema 7 unten). Thus, in the reaction of 4-Fluorbenzylzinkchlorid · · magnesium chloride lithium chloride with CO 2 was isolated in 61% yield after 12 h at 50 ° C (4-fluoro-phenyl) -acetic acid (2) (see Scheme 7 below). Bei Verwendung von Bis(2-Fluor-benzylzink)·Magnesiumchlorid·Lithiumchlorid (3) konnte (2-Fluoro-phenyl)-essigsäure (4) nach 6 h bei Raumtemperatur in 100% Ausbeute isoliert werden. When using · bis (2-fluoro-benzylzink) Magnesium chloride · lithium chloride (3) was isolated (2-Fluoro-phenyl) -acetic acid (4) after 6 h at room temperature in 100% yield.
    Figure 00180001
    Schema 7: Vergleichende Betrachtung der Reaktivität von benzylischen Zinkreagenzien der Zusammensetzung RZnCl·MgCl 2 ·LiCl und R 2 Zn·2MgCl 2 ·2LiCL Scheme 7: Comparative analysis of the reactivity of the benzylic zinc reagent composition RZnCl · MgCl 2 · LiCl and R 2 Zn · 2 · 2LiCl 2MgCl
  • Das Vergleichsexperiment zeigt, dass die erfindungsgemäßen bisbenzylischen Zinkreagenzien der Zusammensetzung R 2 Zn·2MgCl 2 ·2LiCl eine höhere Reaktivität gegenüber CO 2 aufweisen als die primären benzylischen Zinkreagenzien der Zusammensetzung RZnCl·MgCl 2 ·LiCl. The comparative experiment demonstrates that bisbenzylic zinc reagents of the present invention the composition R 2 Zn · 2 · 2LiCl 2MgCl a higher reactivity to CO 2 have, as the primary benzylic zinc reagent composition RZnCl · MgCl 2 · LiCl.
  • Die in den Ausführungsbeispielen gezeigten Ergebnisse zeigen insgesamt, dass es möglich ist, Organozinkverbindungen bzw. Diorganozinkverbindungen durch direkte Reaktion mit CO 2 äußerst einfach zu den entsprechenden Carbonsäuren umzusetzen. The results shown in the exemplary embodiments show that in total, it is possible to implement organozinc or diorganozinc by direct reaction with CO 2 extremely simple to the corresponding carboxylic acids. Dadurch lässt sich eine einfache, kosteneffiziente und ökologisch unbedenkliche Synthese von organischen Carboxylverbindungen, wie Ibuprofen realisieren. This can be a simple, cost-effective and ecologically safe synthesis of organic carboxylic compounds such as ibuprofen realize. Diese Synthese stellt im Vergleich zu den bisher bekannten Darstellungsvarianten eine deutliche Verbesserung dar, da ua auf die Verwendung toxischer und kostenintensiver Übergangsmetalle verzichtet werden kann. This synthesis is compared to the previously known display options is a significant improvement, as can be dispensed with the use of toxic and expensive transition metals and others.
  • Herstellung von Alkoholen und Aminen Production of alcohols and amines
  • Neben der hohen Reaktivität von Organozinkreagenzien des Typs Ia und Ib gegenüber CO 2 wurde eine hohe Reaktivität der Verbindungen des Typs Ib gegenüber Aldehyden und Ketonen beobachtet. In addition to the high reactivity of Organozinkreagenzien of the type Ia and Ib compared with CO 2 has a high reactivity of the compounds of type Ib to aldehydes and ketones was observed. Um den Einfluss des MgCl 2 zu veranschaulichen, wurde folgendes Vergleichsexperiment durchgeführt (Schema 8): In order to illustrate the effect of MgCl 2, the following comparative experiment was carried out (Scheme 8):
    Figure 00190001
  • Die Anwesenheit von MgCl 2 (1.0 Äquiv.) ist für diese dramatische Geschwindigkeitsbeschleunigung verantwortlich. The presence of MgCl 2 (1.0 equiv.) Is responsible for this dramatic speed acceleration. Diorganozinkverbindungen sind deutlich reaktiver als Organozinkhalogene und somit sind diese Verbindungen auch für Additionsreaktionen an Ketone geeignet. Diorganozinc are much more reactive than Organozinkhalogene and thus these compounds are also suitable for addition reactions to ketones. Die Reaktion von Bis-(4-methoxyphenyl)zink (5a), welches ausgehend von 4-Bromanisol (nBuLi, –78°C, 2 h; dann ZnCl 2 (0.5 Äquiv.)) hergestellt wurde, an 4-Isobutylacetophenon (2b) läuft nicht ab (25°C, 12 h). The reaction of bis (4-methoxyphenyl) zinc (5a) which, starting from 4-bromoanisole (nBuLi, -78 ° C, 2 h; then ZnCl 2 (0.5 equiv).) Was prepared (of 4-isobutylacetophenone 2b ) does not expire (25 ° C, 12 h). Das Diarylzinkreagenz 6a wurde durch Reaktion von 4-Bromanisöl (1.0 Äquiv) mit Mg (2.5 Äquiv.), LiCl (0.75 Äquiv.) und ZnCl 2 (0.55 Äquiv.) in THF bei 25°C innerhalb 2 h erhalten. The Diarylzinkreagenz 6a was prepared by reacting 4-Bromanisöl (1.0 equiv) with Mg (2.5 eq.), LiCl (0.75 eq.) And ZnCl 2 (0:55 eq.) In THF at 25 ° C within 2 h. Allerdings reagiert das korrespondierende Diarylzinkreagenz 6a, welches MgX 2 (X: Cl, Br; 2.0 Äquiv.) enthält mit dem Ketone 2b innerhalb von 2 h bei 25°C und beide Ar-Gruppen werden auf das Keton transferiert (Gleichung 2, Schema 8). However, the corresponding Diarylzinkreagenz 6a which MgX 2 (. X: Cl, Br; 2.0 equiv) responding includes the ketones 2b within 2 h at 25 ° C and both Ar groups are on the ketone transferred (equation 2, Scheme 8 ).
  • Es wurden weitere Reaktionen durchgeführt, die schematisch in Tabelle 2 dargestellt sind. Were carried out further reactions, which are schematically illustrated in Table 2 below. Tabelle 2: Weitere Reaktionen von Organozinkverbindungen. Table 2: Further reactions of organozinc compounds. [a] Komplexiertes LiCl wurde aus Gründen der Übersichtlichkeit weggelassen. [A] Complexed LiCl was omitted for reasons of clarity. [b] Soweit nicht anderes dargestellt, wurden alle Reaktionen bei 25°C durchgeführt. [B] Unless stated otherwise, all reactions at 25 ° C were performed. [c] Isolierte Ausbeute von analytisch reinem Produkt. [C] Isolated yield of analytically pure product. [d] X = Cl, Br. [e] Reaktion bei 50°C durchgeführt. [D] X = Cl, Br. [E] reaction at 50 ° C.
    Figure 00200001
    Figure 00210001
  • Es werden bisarylische Zinkverbindungen von Typ 6 (Ar 2 Zn-2MgX 2 ·2LiCl; 0.6 Äquiv.) verwendet. There are bisarylische zinc compounds of type 6; used (Ar 2 Zn-2MgX 2 · 2LiCl 0.6 equiv.). In diesen Fällen werden beide Ar-Gruppen während der Carbonyladditionsreaktion übertragen. In these cases, both Ar groups are transmitted during the Carbonyladditionsreaktion. Die Addition von Bis-(4-methoxyphenyl)zink·2MgX 2 ·LiCl (6a) an aliphatische Ketone wie Dicyclopropylketon (2h) oder Cyclopentanon (2i) laufen innerhalb von 2 h bzw. 12 h ab und führen zu den Alkoholen 3h–i in 84–87% Ausbeute (Einträge 2–3). Addition of bis (4-methoxyphenyl) zinc · 2MgX 2 · LiCl (6a) to aliphatic ketones such as dicyclopropylketone (2h) or cyclopentanone (2i) run within 2 h and 12 h, and lead to the alcohols 3h-i in 84-87% yield (entries 2-3). Die Verwendung von 4-MeO(C 6 H 4 )ZnBr·MgCl 2 ·LiCl (1.2 Äquiv.) anstatt Bisarylzinkreagenz 6a (0.6 Äquiv.) fuhrt zu 30% Umsatz des Ketons 2h unter gleichen Reaktionsbedingungen. The use of 4-MeO (C 6 H 4) ZnBr · MgCl 2 • LiCl (1.2 equiv.) Instead Bisarylzinkreagenz 6a (0.6 equiv.) Leads to 30% conversion of the ketone 2 h under the same reaction conditions. Bis-(2-trifluormethylphenyl)zink·2MgX 2 ·LiCl (6b) reagiert mit dem heterozyklischen Aldehyd 2j zum entsprechenden Pyridylalkohol 3j in 82% Ausbeute (Eintrag 4). Bis- (2-trifluoromethylphenyl) zinc · 2MgX 2 · LiCl (6b) is reacted with the heterocyclic aldehyde to the corresponding 2j 3j pyridyl alcohol in 82% yield (entry 4). Das elektronenreiche Arylzinkreagenz Bis-(4-trimethylsilylphenyl)zink·2MgX 2 ·LiCl (6c) addiert an 4-Cyanobenzaldehyd (2g) in fast quantitativer Ausbeute und liefert Benzhydrylalkohol 3k (Eintrag 5). The electron-rich Arylzinkreagenz bis (4-trimethylsilylphenyl) zinc · 2MgX 2 · LiCl (6c) is added to 4-cyanobenzaldehyde (2g) in almost quantitative yield and provides benzhydryl alcohol 3k (entry 5). Ebenso reagiert Bis-(4-N,N-dimethylaminophenyl)zink·2MgX 2 ·LiCl (6d) mit Keton 2h in 24 h und führt zum gewünschten Produkt 31 (74%; Eintrag 6). Likewise, bis (4-N, N-dimethylaminophenyl) reacts zinc · 2MgX 2 · LiCl (6d) with ketone 2 h in 24 hours and leads to the desired product 31 (74%; entry 6). Bis-(5-pyrazolyl)zink·2MgX 2 ·LiCl[6e und Bis-(1,2-oxazol-4-yl)zink·2MgX 2 ·LiCl 6f addieren an substituierte Benzaldehyde (2k–l) und liefern die heterozyklischen sekundären Alkohole (3m–n) in 83–91% Ausbeute (Einträge 7–8). Bis (5-pyrazolyl) zinc · 2MgX 2 · LiCl [6e and bis (1,2-oxazol-4-yl) zinc · 2MgX 2 · LiCl 6f add to substituted benzaldehydes (2k-l) and deliver the heterocyclic secondary alcohols (3m-n) in 83-91% yield (entries 7-8).
  • Anstatt der Verwendung von Benzylzinkchloriden vom Typ 8 (ArCH 2 ZnCl·MgCl 2 ·LiCl; 1.2 Äquiv.) ist es auch möglich Bisbenzylzinkverbindungen vom Typ 9 ((ArCH 2 ) 2 Zn-2MgCl 2 ·LiCl; 0.6 Äquiv.) zu verwenden. Instead of using Benzylzinkchloriden type 8 (ArCH 2 ZnCl · MgCl 2 • LiCl;. 1.2 equiv), it is also possible Bisbenzylzinkverbindungen type 9 ((Ar 2) 2 Zn 2MgCl 2 · LiCl; 0.6 equiv.) To be used. Beide benzylischen Gruppen werden auf das Elektrophil übertragen. Both benzylic groups are transferred to the electrophile. Die Anwesenheit von MgCl 2 erlaubt eine direkte Addition von Organozinkverbindungen an N-Tosylimine. The presence of MgCl2 allows direct addition of organozinc compounds to N-tosyl imines. Die Reaktion von Benzylzinkchlorid 9a mit N-Tosylimin 2r liefert das erwartete Produkt 3n innerhalb von 24 h bei 25°C in 86% Ausbeute (Eintrag 10). Reaction of 9a with Benzylzinkchlorid N-Tosylimin 2r afford the expected product 3n within 24 h at 25 ° C in 86% yield (entry 10).
  • Literatur: Literature:
    • A. Krasovskiy, F. Kopp, P. Knochel, Angew. A. Krasovskiy, F. Kopp, Knochel, Angew. Chem. Int. Chem. Int. Ed. Ed. 2006, 45, 497–500. 2006, 45, 497-500.
    • FM Piller, P. Appukkuttan, A. Gavryushin, M. Helm, P. Knochel, Angew. FM Piller, P. Appukkuttan, A. Gavryushin, M. Helm, P. ankle, Angew. Chem. Int. Chem. Int. Ed. Ed. 2008, 47, 6802; 2008, 47, 6802; b) A. Metzger, F. Piller, P. Knochel, Chem. Comm 2008, 5824. b) A. Metzger, F., Piller, P. Knochel, Chem. Comm 2008: 5824.
    • A. Metzger, F. Piller, P. Knochel, Chem. Commun., 2008, 5824 A. Metzger, F. Piller, P. ankle, Chem. Commun., 2008, 5824
    • H. Ochiai, M. Jang, K. Hirano, H. Yorimitsu, K. Oshima, Org. Lett. H. Ochiai, M. Jang, K. Hirano, H. Yorimitsu, K. Oshima, Org. Lett. 2008, 10, 2681. 2008, 10, 2681st
    • CS Yeung, VM Dong, J. Am. CS Yeung, VM Dong, J. Am. Chem. Soc. Chem. Soc. 2008, 130, 7826. 2008, 130, 7826th
    • K. Kobayashi, Y. Kondo, Org. Lett. K. Kobayashi, Y. Kondo, Org. Lett. 2009, 11, 2035. 2009, 11, 2035th
    • A. Krasovskiy, V. Malakhov, A. Gavryushin, P. Knochel, Angew. A. Krasovskiy, V. Malakhov, A. Gavryushin, Knochel, Angew. Chem. Int. Chem. Int. Ed. Ed. 2006, 45, 6040. 2006, 45, 6040th
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  • Zitierte Patentliteratur Cited patent literature
    • US 4981995 [0005] US 4981995 [0005]
    • US 5068448 [0005] US 5068448 [0005]
    • DE 102007022490 [0007] DE 102007022490 [0007]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur Cited non-patent literature
    • Krasovskiy, 2006 [0002] Krasovskiy, 2006 [0002]
    • Piller et al. Piller et al. 2008 [0019] 2008 [0019]
    • Metzger et al., 2008 [0019] Metzger et al., 2008 [0019]
    • Metzger, 2008 [0032] Metzger, 2008 [0032]
    • Piller, 2008 [0032] Piller, 2008 [0032]
    • A. Aramini, MC Cesta, S. Coniglio, C. Bimani, S. Colagioia, V. D'Elia, M. Allegretti J. Org. Chem. 2003, 68, 7911 [0042] A. Aramini, MC Cesta, S. Coniglio, C. Bimani, p Colagioia, V. D'Elia, M. Allegretti J. Org. Chem. 2003, 68, 7911 [0042]
    • Metzger, 2008 [0046] Metzger, 2008 [0046]

Claims (14)

  1. Verfahren zur Herstellung von organischen Carbonsäuren, umfassend die Schritte a) Bereitstellen einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib): A process for the production of organic carboxylic acids comprising the steps of a) providing a compound of formula (Ia) or (Ib): R-Zn-X·MgX 2 ·LiCl, (Ia) R-Zn-X MgX · 2 · LiCl, (Ia) R 1 R 2 -Zn·2MgX 2 -LiCl, (Ib) R 1 R 2 -Zn · 2MgX 2 -LiCl, (Ib) wobei R, R 1 und R 2 organische Reste sind und X ein Halogenid ist, b) in Kontakt bringen mit Kohlendioxid und c) Erhalt einer organischen Carbonsäure der Formel (II): wherein R, R 1 and R 2 are organic radicals and X is a halide, b) brought into contact with carbon dioxide and c) obtaining an organic carboxylic acid of formula (II): R-COOH (II). R-COOH (II).
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R, R 1 und R 2 organische Reste sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Benzyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkylresten. The method of claim 1, wherein R, R 1 and R 2 are organic radicals which are independently selected from benzyl, aryl, heteroaryl and alkyl groups.
  3. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R, R 1 und/oder R 2 Benzylreste sind, wobei der aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit mindestens einem Substituenten R 4 . A method according to at least one of the preceding claims, wherein R, R 1 and / or R 2 are benzyl, where the aromatic ring is optionally substituted with at least one substituent R 4.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei der mindestens eine Substituent R 4 ausgewählt ist aus Alkyl-, Alkoxy-, halogeniertem Alkyl-, Esteryl-, CN-, -SMe, HNBoc, TMS, OTIPS -NH 2 , und -NR 5 2 mit R 5 = H oder Alkyl. The method of claim 3, wherein the at least one substituent R 4 is selected from alkyl, alkoxy, halogenated alkyl, Esteryl-, CN, -SMe, HNBoc, TMS, OTIPS -NH 2, and -NR 5 2 where R 5 = H or alkyl.
  5. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in einem Schritt a0) zunächst die Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) hergestellt wird, ausgehend von einer Verbindung der Formel (Ib): A method according to at least one of the preceding claims, wherein in a step a0), first the compound of formula (Ia) or (Ib) is prepared starting from a compound of formula (Ib): RX (III) RX (III) durch eine Reaktion mit Magnesium, LiCl und ZnCl 2 . by reaction with magnesium, LiCl and ZnCl. 2
  6. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung (Ia) 1-(4'-Isobutyl-phenyl)ethyl-Zn-Cl·MgCl 2 ·LiCl ist, und die Verbindung (II) Ibuprofen ist. Is A process according to at least one of the preceding claims, wherein the compound (Ia) 1- (4'-isobutyl-phenyl) ethyl-Zn-Cl · MgCl 2 • LiCl and the compound (II) is ibuprofen.
  7. Verfahren gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von Ibuprofen, Naproxen, Fluribiprofen, Carprofen, Phenylessigsäure oder Derivaten davon. Method thereof according to one of the preceding claims for the production of ibuprofen, naproxen, Fluribiprofen, carprofen, phenylacetic acid or derivatives thereof.
  8. Verbindung der Formel (Ib): Compound of formula (Ib): R 1 R 2 -Zn·2MgX 2 ·2LiCl, (Ib) R 1 R 2 Zn · 2 · 2LiCl 2MgX, (Ib) wobei R 1 und R 2 organische Reste sind und X ein Halogenid ist. wherein R 1 and R 2 are organic radicals and X is a halide.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei R 1 und R 2 organische Reste sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Benzyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkylresten. A compound according to claim 8, wherein R 1 and R 2 are organic radicals which are independently selected from benzyl, aryl, heteroaryl and alkyl groups.
  10. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 8 oder 9, wobei R 1 und/oder R 2 Benzylreste sind, wobei der aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit mindestens einem Substituenten R 4 . A compound according to any one of claims 8 or 9, wherein R 1 and / or R 2 are benzyl, where the aromatic ring is optionally substituted with at least one substituent R 4.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei der mindestens eine Substituent R 4 ausgewählt ist aus Alkyl-, Alkyoxy-, halogeniertem Alkyl-, Esteryl-, CN-, -SMe, HNBoc, TMS, OTIPS -NH 2 , und -NR 5 2 mit R 5 = H oder Alkyl A compound according to claim 10, wherein the at least one substituent R 4 is selected from alkyl, Alkyoxy-, halogenated alkyl, Esteryl-, CN, -SMe, HNBoc, TMS, OTIPS -NH 2, and -NR 5 2 where R 5 = H or alkyl
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib) gemäß mindestens einem der Ansprüche 8 bis 11, wobei eine Verbindung der Formel (III): A process for preparing a compound of formula (Ib) according to any one of claims 8 to 11, wherein a compound of formula (III): RX (III) RX (III) mit Magnesium, LiCl und ZnX 2 zu der Verbindung (Ib) umgesetzt wird, wobei R ein organischer Rest ist. is reacted with magnesium, LiCl and ZnX 2 to the compound (Ib), wherein R is an organic radical.
  13. Verwendung von Verbindungen der Formel (Ib) gemäß mindestens einem der Ansprüche 8 bis 11 zur Herstellung von organischen, Verbindungen mit mindestens einer funktionellen Gruppe, insbesondere von Carbonsäuren, Alkoholen, Ester, Amiden, Ketonen, Aldehyden oder Aminen, insbesondere durch Reaktion mit Kohlendioxid, Carbonylverbindungen, Iminen oder Isocyanaten. Use of compounds of formula (Ib) according to any one of claims 8 to 11 for the preparation of organic compounds having at least one functional group, in particular carboxylic acids, alcohols, esters, amides, ketones, aldehydes, or amines, in particular by reaction with carbon dioxide, carbonyl compounds, imines or isocyanates.
  14. Verwendung von Verbindungen der Formel (Ia) gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von Carbonsäuren durch Reaktion mit Kohlendioxid. Use of compounds of formula (Ia) according to any one of claims 1 to 7 for the preparation of carboxylic acids by reaction with carbon dioxide.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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CN106518655A (en) * 2016-09-08 2017-03-22 山东理工大学 Method for preparing flaky ibuprofen crystal by adding crystal-growing controlling agent into aqueous solution

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4981995A (en) 1987-03-20 1991-01-01 Varadaraj Elango Method for producing ibuprofen
US5068448A (en) 1989-12-04 1991-11-26 Hoechst Celanese Corporation Process for the production of 4'-isobutylacetophenone
DE102007022490A1 (en) 2007-05-14 2008-11-20 Ludwig-Maximilians-Universität Bisamide-zinc bases

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4981995A (en) 1987-03-20 1991-01-01 Varadaraj Elango Method for producing ibuprofen
US5068448A (en) 1989-12-04 1991-11-26 Hoechst Celanese Corporation Process for the production of 4'-isobutylacetophenone
DE102007022490A1 (en) 2007-05-14 2008-11-20 Ludwig-Maximilians-Universität Bisamide-zinc bases

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. Aramini, M. C. Cesta, S. Coniglio, C. Bimani, S. Colagioia, V. D'Elia, M. Allegretti J. Org. Chem. 2003, 68, 7911
KOBAYASHI, K., KONDO, Y.: Transition-Metal-Free Carboxylatio... In: Org. Lett. 2009, Vol. 11, S. 2035-3037 *
Krasovskiy, 2006
Metzger et al., 2008
Metzger, 2008
METZGER, A., PILLER, F. M., KNOCHEL, P.: Polyfunktional benzylic zinc chloride... In: Chem. Commun. 2008, S. 5824-5826 *
MOSRIN, M.: KNOCHEL, P.: Regio- and Chemoselective Mealatio... In: Chem. Eur. J. 2009, Vol. 15, S. 1468-1477 *
Piller et al. 2008
Piller, 2008
WUNDERLICH, S.H.: KNOCHEL, P.: (tmp)2Zn·2MgCI2·2LiCI...In: Angew. Chem. 2007, Vol. 119, S. 7829-7832 *

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