DE102010003015A1 - Carbonylation of organic zinc compounds - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen mit mindestens einer funktionellen Gruppe, insbesondere Von Carbonsäuren, Alkoholen, Estern, Amiden, Ketonen, Aldehyden oder Aminen, sowie Verbindungen zu ihrer Herstellung sowie Verwendungen und die Herstellung solcher Verbindungen.The invention relates to processes for the production of organic compounds having at least one functional group, in particular carboxylic acids, alcohols, esters, amides, ketones, aldehydes or amines, and compounds for their production and uses and the production of such compounds.

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen mit mindestens einer funktionellen Gruppe, insbesondere von Carbonsäuren, Alkoholen, Estern, Amiden, Ketonen, Aldehyden oder Aminen, sowie Verbindungen zu ihrer Herstellung sowie Verwendungen und die Herstellung solcher Verbindungen.The invention relates to processes for the preparation of organic compounds having at least one functional group, in particular of carboxylic acids, alcohols, esters, amides, ketones, aldehydes or amines, as well as compounds for their preparation and uses and the preparation of such compounds.

Stand der Technik:State of the art:

Die Addition von Organometallverbindungen an Carbonylgruppen ist von großem Interesse, da so ein direkter Zugang beispielsweise zu Alkoholen, Aminen und Carbonsäuren möglich ist. Organozinkverbindungen zeichnen sich durch ihre hohe Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen aus und würden sich daher ideal als Nucleophile für Additionsreaktionen an Carbonylgruppen eignen. Im Gegensatz zu Magnesiumverbindungen oder Zinkaten sind Organozinkverbindungen jedoch normalerweise reaktionsträge gegenüber der Addition an Carbonylgruppen und liefern nur geringe Ausbeuten. Es ist bekannt, dass Lewis-Säuren, wie z. B. CeCl3 oder LaCl3·2LiCl verwendet werden müssen um die Reaktivität von Carbonylgruppen gegenüber einem nucleophilen Angriff zu erhöhen ( Krasovskiy, 2006 ).The addition of organometallic compounds to carbonyl groups is of great interest, since such a direct access to, for example, alcohols, amines and carboxylic acids is possible. Organozinc compounds are characterized by their high tolerance to functional groups and would therefore be ideally suited as nucleophiles for addition reactions to carbonyl groups. However, in contrast to magnesium compounds or zincates, organozinc compounds are normally inert to addition to carbonyl groups and provide only low yields. It is known that Lewis acids, such as. As CeCl 3 or LaCl 3 · 2LiCl must be used to increase the reactivity of carbonyl groups against nucleophilic attack ( Krasovskiy, 2006 ).

Es besteht ein grundlegendes Bedürfnis nach neuen Organometallverbindungen und Verfahren, welche die Synthese von organischen Alkoholen, Aminen und Carbonsäuren ermöglichen.There is a fundamental need for novel organometallic compounds and processes which enable the synthesis of organic alcohols, amines and carboxylic acids.

Ein besonderes Problem ist dabei die Herstellung von organischen Carbonsäuren. Organischen Carbonsäuren kommt eine hohe wirtschaftliche Bedeutung zu, beispielsweise im pharmazeutischen Gebiet. Beispiele für wirtschaftlich wichtige Carbonsäuren sind Ibuprofen und Phenylessigsäurederivate (Martinez, 1993). Die bekannten Synthesewege sind häufig aufwändig und kompliziert oder erfordern toxische oder teure Reagenzien.A particular problem is the production of organic carboxylic acids. Organic carboxylic acids are of high economic importance, for example in the pharmaceutical field. Examples of economically important carboxylic acids are ibuprofen and phenylacetic acid derivatives (Martinez, 1993). The known synthetic routes are often complicated and complicated or require toxic or expensive reagents.

Die Synthese von Ibuprofen wird in der Industrie bisher unter anderem mittels des ”Boot”-Verfahrens oder des Hoechst-Verfahrens durchgeführt. Die US 4,981,995 offenbart ein Verfahren unter Verwendung von toxischem Kohlenmonoxid und Platin. Die US 5,068,448 offenbart ein Verfahren unter Verwendung von aggressiver Flusssäure.The synthesis of ibuprofen has hitherto been carried out in the industry, inter alia, by means of the "boot" process or the Hoechst process. The US 4,981,995 discloses a method using toxic carbon monoxide and platinum. The US 5,068,448 discloses a process using aggressive hydrofluoric acid.

Im Stand der Technik wurden verschiedene Methoden beschrieben, organometallische Verbindungen mit CO2 zu Carbonsäuren umzusetzen. Die Pionierarbeiten auf dem Gebiet der Umsetzungen vom Organozinkreagenzien mit CO2 wurden von Oshima (2008) und Dong (2008) geleistet. Jedoch waren diese Umsetzungen nur in Gegenwart von Nickel- bzw. Palladium-basierten Katalysatorsystemen möglich. Kondo konnte 2009 zeigen, dass die Umsetzung von Organozinkreagenzien mit CO2 auch in Abwesenheit von Übergangsmetallkatalysatoren möglich ist. Er verwendete bei seinen Umsetzungen Zinkreagenzien, die durch Zinkinsertion in Gegenwart von LiCl hergestellt worden waren. Auf Grund der geringeren Reaktivität dieser Verbindungen war er auf die Verwendung des toxischen stark polaren Lösungsmittels DMF angewiesen. In THF wurden nur unbefriedigende Ergebnisse erzielt. Weiterhin erforderte die Darstellung der aromatischen Zinkreagenzien die Verwendung von teuren Aryliodiden. Zudem war durch das von Kondo gewählte Darstellungsverfahren ein Zugang zu Bisalkyl-, Bisbenzyl- und Bisarylzinkreagenzien nicht möglich. Diese sind jedoch im Sinne einer atomökonomischen und kostenorientierten Reaktionsdurchführung von großer Bedeutung.Various methods have been described in the art for reacting organometallic compounds with CO 2 to form carboxylic acids. The pioneering work in the field of CO 2 organozinc reagents has been performed by Oshima (2008) and Dong (2008). However, these reactions were possible only in the presence of nickel or palladium-based catalyst systems. Kondo showed in 2009 that the conversion of organozinc reagents with CO 2 is possible even in the absence of transition-metal catalysts. He used in his reactions zinc reagents which had been prepared by zinc insertion in the presence of LiCl. Due to the lower reactivity of these compounds he had to rely on the use of the toxic strongly polar solvent DMF. In THF only unsatisfactory results were achieved. Furthermore, the preparation of the aromatic zinc reagents required the use of expensive aryl iodides. In addition, access to bisalkyl, bisbenzyl and bisaryl zinc reagents was not possible due to the presentation method chosen by Kondo. However, these are of great importance in terms of an atom-economic and cost-oriented reaction procedure.

Die DE 10 2007 022 490.9 offenbart Zinkamidbasen, die Komplexe mit Lithiumchlorid und Magnesiumchlorid bilden. Dabei ist das Zink in dem Komplex an ein amidisches Stickstoffatom gebunden. Die Umsetzung der Zinkamidbasen ist jedoch nur mit elektronenarmen aromatischen und heteroaromatischen Systemen möglich. Daher weisen die Zinkverbindungen keine ausreichende Reaktivität gegenüber CO2 auf.The DE 10 2007 022 490.9 discloses zinc amide bases which form complexes with lithium chloride and magnesium chloride. The zinc in the complex is bound to an amidic nitrogen atom. However, the implementation of the zinc amide bases is only possible with electron-deficient aromatic and heteroaromatic systems. Therefore, the zinc compounds do not have sufficient reactivity to CO 2 .

Aufgabe der Erfindung:Object of the invention:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren und Verbindungen bereitzustellen, welche die oben genannten Nachteile überwinden. Der Erfindung liegt insbesondere die Aufgabe zugrunde, ein effizientes Verfahren zur Herstellung von organischen Carbonsäuren bereitzustellen. Dabei soll eine Vielzahl verschiedener organischer Carbonsäuren auf einfache Weise und in einem effizienten Verfahren verfügbar sein. Das Verfahren soll bevorzugt ohne toxische, aggressive oder teure Reagenzien oder Katalysatoren durchführbar sein. Insbesondere soll der Einsatz von Edelmetallen vermieden werden. Das Verfahren soll auch energieeffizient bei niedriger Temperatur und in wenigen Verfahrensschritten innerhalb von kurzer Zeit durchführbar sein.The invention has for its object to provide methods and compounds which overcome the disadvantages mentioned above. The invention is in particular the object of providing an efficient process for the production of organic carboxylic acids. It should be available in a simple manner and in an efficient process a variety of different organic carboxylic acids. The method should preferably be feasible without toxic, aggressive or expensive reagents or catalysts. In particular, the use of precious metals should be avoided. The method should also be energy efficient at low temperature and in a few steps within a short time feasible.

Der Erfindung liegt insbesondere das Problem zugrunde, ein effizientes Verfahren zur Synthese von Ibuprofen oder ähnlichen organischen Carbonsäuren, die von pharmazeutischem Interesse sind, bereitzustellen. More particularly, the invention addresses the problem of providing an efficient method of synthesizing ibuprofen or similar organic carboxylic acids of pharmaceutical interest.

Der Erfindung liegt außerdem die Aufgabe zugrunde, Reagenzien bereitzustellen, die zur Herstellung von organischen Carbonsäuren geeignet sind. Des Weiteren sollen neue effiziente Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen mit mindestens einer funktionellen Gruppe, insbesondere von Carbonsäuren, Alkoholen, Estern, Amiden, Ketonen, Aldehyden oder Aminen, sowie Verbindungen zu ihrer Herstellung bereitgestellt werden.The invention is also based on the object to provide reagents which are suitable for the production of organic carboxylic acids. Furthermore, new efficient processes for the preparation of organic compounds having at least one functional group, in particular of carboxylic acids, alcohols, esters, amides, ketones, aldehydes or amines, as well as compounds for their production are to be provided.

Darstellung der ErfindungPresentation of the invention

Die Aufgabe wird überraschenderweise gelöst durch Verfahren und Verbindungen gemäß den Patentansprüchen.The object is surprisingly achieved by methods and compounds according to the patent claims.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von organischen Carbonsäuren, umfassend die Schritte

  • a) Bereitstellen einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib): R-Zn-X·MgX2·LiCl, (Ia) R1R2-Zn·2MgX2·2LiCl, (Ib) wobei R, R1 und R2 organische Reste sind und X ein Halogenid ist,
  • b) in Kontakt bringen mit Kohlendioxid und
  • c) Erhalt einer organischen Carbonsäure der Formel (II): R-COOH (II).
The invention relates to a process for the preparation of organic carboxylic acids, comprising the steps
  • a) providing a compound of the formula (Ia) or (Ib): R-Zn-X · MgX 2 · LiCl, (Ia) R 1 R 2 -Zn · 2MgX 2 · 2LiCl, (Ib) wherein R, R 1 and R 2 are organic radicals and X is a halide,
  • b) bring into contact with carbon dioxide and
  • c) obtaining an organic carboxylic acid of the formula (II): R-COOH (II).

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind R, R1 und R2 organische Reste, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Benzyl, Aryl, Heteroaryl und Alkylresten. Bei einer Verbindung (Ib) sind R1 und R2 bevorzugt identisch, sie können jedoch auch in einer Verbindung (Ib) unterschiedlich sein.In a preferred embodiment of the invention, R, R 1 and R 2 are organic radicals independently selected from benzyl, aryl, heteroaryl and alkyl radicals. In a compound (Ib), R 1 and R 2 are preferably identical, but they may also be different in a compound (Ib).

Das Halogenid X ist bevorzugt I, Br oder Cl. Bevorzugt ist das Halogenid Cl, insbesondere bei der Verwendung von benzylischen Zinkreagentien.The halide X is preferably I, Br or Cl. Preferably, the halide is Cl, especially when using benzylic zinc reagents.

Bei den Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) ist das Zink an Kohlenstoffatome gebunden. Die Verbindungen sind somit organometallischer Natur. In einer Ausführungsform der Erfindung ist das Zink in den Verbindungen (Ia) und (Ib) nicht direkt an einen Heteroarylrest gebunden.In the compounds of the formulas (Ia) and (Ib), the zinc is bonded to carbon atoms. The compounds are thus organometallischer nature. In one embodiment of the invention, the zinc in the compounds (Ia) and (Ib) is not bonded directly to a heteroaryl radical.

In einer bevorzugten Ausührungsform der Erfindung sind R, R1 und R2 Benzylreste, wobei der aromatische Ring des Benzylrests gegebenenfalls substituiert ist mit mindestens einem Substituenten R4, der wie unten angegeben ausgewählt ist.In a preferred embodiment of the invention R, R 1 and R 2 are benzyl radicals wherein the aromatic ring of the benzyl radical is optionally substituted with at least one substituent R 4 selected as indicated below.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist mindestens ein Substituent R4 bei benzylischen Zinkreagenzien ausgewählt aus Alkyl-, Alkoxy-, halogeniertem Alkyl-, Esteryl-, CN-, -SMe, HNBoc, TMS (Trimethylsilyl-), OTIPS-NH2, und -NR5 2 mit R5 = H oder Alkyl. In den oben bezeichneten Formeln ist die Länge des Alkylrests bevorzugt zwischen 1 und 10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl oder Propyl. Der Alkoxyrest ist bevorzugt ein Methoxy- oder Ethoxyrest.In a preferred embodiment of the invention, at least one substituent R 4 in benzylic zinc reagents is selected from alkyl, alkoxy, halogenated alkyl, esteryl, CN, -SMe, HNBoc, TMS (trimethylsilyl), OTIPS-NH 2 , and -NR 5 2 with R 5 = H or alkyl. In the above-mentioned formulas, the length of the alkyl group is preferably between 1 and 10 carbon atoms, more preferably methyl, ethyl or propyl. The alkoxy radical is preferably a methoxy or ethoxy radical.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird in einem Schritt a0) zunächst die Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) hergestellt, ausgehend von einer Verbindung der Formel (III): R-X (III) durch eine Reaktion mit Magnesium, LiCl und ZnCl2. Bevorzugt ist die Verbindung R-X ein Bromid, insbesondere ein Arylbromid. Diese sind im Allgemeinen preiswerter und besser verfügbar als die vergleichbaren Iodide.In a preferred embodiment of the invention, the compound of the formula (Ia) or (Ib) is initially prepared in a step a0), starting from a compound of the formula (III): RX (III) by a reaction with magnesium, LiCl and ZnCl 2 . The compound RX is preferably a bromide, in particular an aryl bromide. These are generally cheaper and better available than the comparable iodides.

Verbindungen der Formel (Ia) sind im Stand der Technik bekannt. Die Herstellung wird in Piller et al. 2008 und Metzger et al., 2008 beschrieben. Die Verbindungen der Formel (Ib) wurden im Stand der Technik noch nichtbeschrieben. Sie werden erhalten, wenn man in einem Verfahren gemäß Piller et al. 2008 oder Metzger et al., 2008 eine geringere Menge ZnCl2 einsetzt, nämlich 0,5 Äquivalente bezogen auf die Verbindung RX.Compounds of formula (Ia) are known in the art. The production is in Piller et al. 2008 and Metzger et al., 2008 described. The compounds of formula (Ib) have been known in the art not yet described. They are obtained when using a method according to Piller et al. 2008 or Metzger et al., 2008 a smaller amount of ZnCl 2 is used, namely 0.5 equivalents based on the compound RX.

Die Verbindungen der Formel (Ia) und (Ib) sind komplexe Salzverbindungen. Die jeweiligen Formeln (Ia) und (Ib) bezeichnen im Wesentlichen die stöchiometrische Zusammensetzung der Komplexe.The compounds of formula (Ia) and (Ib) are complex salt compounds. The respective formulas (Ia) and (Ib) essentially denote the stoichiometric composition of the complexes.

Die in dem vorliegenden Verfahren eingesetzten Zinkverbindungen werden durch direkte Insertion von Magnesiummetall in organische Halogenverbindungen in Gegenwart von ZnCl2 und LiCl hergestellt (beispielhaft gezeigt in Schema 1).The zinc compounds used in the present process are prepared by direct insertion of magnesium metal into organic halogen compounds in the presence of ZnCl 2 and LiCl (exemplified in Scheme 1).

Figure 00060001
Schema 1: Beispielhafte Darstellung von Organozinkverbindungen durch direkte Magnesiuminsertion in Gegenwart von ZnCl2 und LiCl. R kann auch andere Bedeutungen aufweisen, beispielsweise Heteroaryl.
Figure 00060001
Scheme 1: Exemplary preparation of organozinc compounds by direct magnesium insertion in the presence of ZnCl 2 and LiCl. R may also have other meanings, for example heteroaryl.

In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Herstellung der Verbindungen (Ia) und (Ib) in einem Eintopfverfahren. Im industriellen Maßstab sind Eintopfverfahren im Allgemeinen vorteilhaft, da aufwändige Reinigungsschritte entfallen und vergleichsweise einfache Vorrichtungen einsetzbar sind. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt in demselben Eintopfverfahren die weitere Umsetzung zu organischen Carbonsäuren oder anderen organischen Verbindungen. Es ist erfindungsgemäß jedoch auch möglich, Zwischenprodukte, insbesondere die Verbindungen (Ia) oder (Ib), zu isolieren und gegebenenfalls zu lagern.In a preferred embodiment, the preparation of the compounds (Ia) and (Ib) takes place in a one-pot process. On an industrial scale, one-pot processes are generally advantageous since expensive purification steps are eliminated and comparatively simple devices can be used. In a further preferred embodiment, in the same one-pot process, the further conversion to organic carboxylic acids or other organic compounds takes place. However, it is also possible according to the invention to isolate and optionally store intermediates, in particular the compounds (Ia) or (Ib).

Um milde Reaktionsbedingungen zu gewährleisten, ist es von Vorteil, die Magnesiuminsertion in Gegenwart von ZnCl2 durchzuführen. Dadurch wird ermöglicht, dass das Grignard-Reagenz der Zusammensetzung RMgX·LiCl, welches aus der oxidativen Addition des Magnesiums in die Kohlenstoff-Halogen-Bindung hervorgeht, durch das anwesende ZnCl2, sofort in situ zur entsprechenden meist stabileren Zinkverbindung transmetalliert wird. Diese Vorgehensweise ist bei der Darstellung aromatischer, heteroaromatischer und alkylischer Zinkreagenzien mit sensitiven funktionellen Gruppen (z. B. Ester oder Nitril) sowie benzylischer Zinkreagenzien besonders bevorzugt.To ensure mild reaction conditions, it is advantageous to carry out the magnesium insertion in the presence of ZnCl 2 . This makes it possible that the Grignard reagent of the composition RMgX · LiCl, which results from the oxidative addition of magnesium into the carbon-halogen bond, by the presence of ZnCl 2 , is transmetated immediately in situ to the corresponding usually more stable zinc compound. This procedure is particularly preferred in the preparation of aromatic, heteroaromatic and alkylic zinc reagents having sensitive functional groups (eg, esters or nitriles) as well as benzylic zinc reagents.

Neben dem sehr praktikablen Eintopfverfahren zur Darstellung von Zinkverbindungen des Typs Ia und Ib ist es auch möglich, Organozinkverbindungen der Zusammensetzung RZnX·LiCl mit MgCl2-Pulver bzw. einer Lösung von MgCl2 in THF zu versetzen (Schema 2, Gleichung 1). Der Vorteil des Eintopfverfahrens besteht hier in den deutlich kürzeren Reaktianszeiten und niedrigen Temperaturen, die zur Darstellung notwendig sind und in der Möglichkeit zur Darstellung von Diorganozinkspezies. Zusätzlich ist die Darstellung von aromatischen Zinkverbindungen durch die in situ Methodik auch ausgehend von Arylbromiden möglich.In addition to the very practical one-pot method for the preparation of zinc compounds of the type Ia and Ib, it is also possible to add organozinc compounds of composition RZnX · LiCl with MgCl 2 powder or a solution of MgCl 2 in THF (Scheme 2, Equation 1). The advantage of the one-pot process lies in the significantly shorter reaction times and low temperatures that are necessary for the preparation and in the possibility of displaying diorganozinc species. In addition, the preparation of aromatic zinc compounds by the in situ methodology is also possible starting from aryl bromides.

Weiterhin ist auch möglich, Grignardverbindungen des Typs RMgX·LiCl mit ZnCl2-Lösung zu Verbindungen des Typs Ia und Ib umzusetzen (Schema 2, Gleichung 2). Im Vergleich zum Eintopfverfahren besteht hier jedoch eine Einschränkung in Bezug auf die funktionellen Gruppen, davon einer Organomagnesiumverbindung ausgegangen wird.

Figure 00070001
Schema 2: Weitere beispielhafte Darstellungsmöglichkeiten von Zinkverbindungen der Zusammensetzung Ia und Ib. R kann auch andere Bedeutungen aufweisen, beispielsweise Heteroaryl oder Benzyl It is also possible to react Grignard compounds of the type RMgX · LiCl with ZnCl 2 solution to form compounds Ia and Ib (Scheme 2, Equation 2). However, in comparison with the one-pot method, there is a limitation here with regard to the functional groups, which is assumed to be an organomagnesium compound.
Figure 00070001
Scheme 2: Further Exemplary Representation of Zinc Compounds of Composition Ia and Ib. R may also have other meanings, for example heteroaryl or benzyl

Das beim Eintopfverfahren aus der Transmetallierungsreaktion ebenfalls hervorgehende MgCl2 koordiniert in Form komplexer Aggregate der Zusammensetzung RZnX·MgCl2·LiCl bzw. R2Zn·MgCl2·LiCl in räumlicher Nähe zum Zinkatom. Diese Koordinationssphäre ermöglicht dann, wahrscheinlich über sechsgliedrige Übergangszustände, unter Lewis-Säure-Aktivierung die Addition an CO2 (Schema 2a), Carbonylverbindungen und Imine.

Figure 00080001
Schema 2a: Lewis-Säure vermittelte Addition von Organozinkreagenzien an CO2. This also emanating in one-pot process from the transmetallation MgCl2 coordinated in the form of complex aggregates of the composition RZnX · MgCl 2 · LiCl or R 2 Zn · MgCl 2 · LiCl in close proximity to the zinc atom. This coordination sphere then allows the addition of CO 2 (Scheme 2a), carbonyl compounds, and imines, probably via six-membered transition states, under Lewis acid activation.
Figure 00080001
Scheme 2a: Lewis acid-mediated addition of organozinc reagents to CO 2 .

Verbindungen der Formel (Ia) und (Ib) lassen sich direkt mit CO2 zu den entsprechenden Carbonsäuren 3 umsetzen (Schema 3). Schema 3:

Figure 00080002
Beispielhafte Addition von Organozinkverbindungen an CO2-Darstellung von Carbonsäuren. R kann auch andere Bedeutungen aufweisen, beispielsweise Heteroaryl. Compounds of the formula (Ia) and (Ib) can be reacted directly with CO 2 to give the corresponding carboxylic acids 3 (Scheme 3). Scheme 3:
Figure 00080002
Exemplary Addition of Organozinc Compounds to CO 2 Preparation of Carboxylic Acids. R may also have other meanings, for example heteroaryl.

Gegenstand der Erfindung ist auch eine Verbindung der Formel (Ib): R1R2-ZnMgX2LiCl, (Ib) wobei R1 und R2 organische Reste sind und X ein Halogenid ist. Im Übrigen sind in der Formel (Ib) die Reste R1, R2 und Xbevorzugt ausgewählt wie oben angegeben.The invention also provides a compound of the formula (Ib): R 1 R 2 -ZnMgX 2 LiCl, (Ib) wherein R 1 and R 2 are organic radicals and X is a halide. Incidentally, in the formula (Ib), the radicals R 1 , R 2 and X are preferably selected as indicated above.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib), wobei eine Verbindung der Formel (III): R-X (III) in einer Reaktion mit Magnesium, LiCl und ZnX2 zu der Verbindung (Ib) umgesetzt wird, wobei R ein organischer Rest ist und bevorzugt wie oben angegeben ausgewählt ist. Die Halogenide von R-X und ZnX2 können identisch sein oder unterschiedlich ausgewählt sein. Die Reaktion einer Verbindung R-X mit Magnesium ist beispielhaft in Schema 4 gezeigt, wobei die Reste FG beispielhaft wiedergegeben sind.

Figure 00090001
Schema 4: Darstellung von Diorganozinkverbindungen durch direkte Magnesiuminsertion in Gegenwart von ZnCl2 und LiCl. R = Benzyl, Aryl, Heteroaryl, Alkyl
X = Cl, Br, I
FG = OMe; CF3, Hal, CO2Et, CN, SMe, HNBoc, TMS, NR2, OTIPSThe invention also provides a process for preparing a compound of the formula (Ib), where a compound of the formula (III): RX (III) in a reaction with magnesium, LiCl and ZnX 2 to give the compound (Ib), wherein R is an organic radical and is preferably selected as indicated above. The halides of RX and ZnX 2 may be identical or different. The reaction of a compound RX with magnesium is shown by way of example in Scheme 4, the FG residues being exemplified.
Figure 00090001
Scheme 4: Preparation of diorganozinc compounds by direct magnesium insertion in the presence of ZnCl 2 and LiCl. R = benzyl, aryl, heteroaryl, alkyl
X = Cl, Br, I
FG = OMe; CF 3 , Hal, CO 2 Et, CN, SMe, HNBoc, TMS, NR 2 , OTIPS

Es wurde gefunden, dass die Diorganozinkverbindungen (Ib) im Allgemeinen eine ausgezeichnete Reaktivität mit CO2 aufweisen. In Vergleichsversuchen wurde gefunden, dass die Reaktivität höher ist als bei den vergleichbaren Monoorganozinkverbindungen (Ia). Daher ist bei Verwendung der Verbindungen der Formel (Ib) eine besonders ökonomische Reaktionsführung möglich. So können pro Zinkatom zwei Reste R meist quantitativ zu Carbonsäuren umgesetzt werden. Im Falle der monobenzylischen Zinkreagenzien kann pro Zinkatom nur ein Rest zur entsprechenden Carbonsäure umgesetzt werden.It has been found that the diorganozinc compounds (Ib) generally have excellent reactivity with CO 2 . In comparative experiments, it was found that the reactivity is higher than in the comparable monoorganozinc compounds (Ia). Therefore, when using the compounds of formula (Ib) a particularly economical reaction is possible. Thus, two radicals R can usually be converted quantitatively to carboxylic acids per zinc atom. In the case of monobenzylic zinc reagents, only one radical per zinc atom can be converted to the corresponding carboxylic acid.

Die Verbindungen der Formel (Ib) weisen eine gute Stabilität auf. Die Organozinkspezies wurden in der Regel im 20 mmol Maßstab hergestellt und dann innerhalb eines Zeitraums von 2–3 Wochen verbraucht. In diesem Zeitraum konnte keine signifikante Konzentrationsänderung durch Titration gegenüber Iod festgestellt werden.The compounds of the formula (Ib) have good stability. The organozinc species were usually prepared on a 20 mmol scale and then consumed within a period of 2-3 weeks. During this period, no significant change in concentration could be detected by titration with iodine.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ib) können allgemein zur Herstellung von organischen Verbindungen mit funktionellen Gruppen, wie Carbonsäuren, Estern, Ketonen, Imiden, Alkoholen, Amiden oder Aminen, z. B. unter Einsatz von Kohlendioxid, Carbonylverbindungen, Isocyanaten oder Iminen verwendet werden. Dabei können zur Herstellung von Alkoholen als Ausgangsstoffe beispielsweise Ketone oder Aldehyde eingesetzt werden. Die Umsetzung mit Iminen erlaubt die Darstellung von Aminen. Die Umsetzung mit Isocyanaten erlaubt die Darstellung von Amiden. Auch die weitere Veresterung oder Amidierung der Produkte erlaubt die Synthese von Estern und Amiden. Als Ausgangsstoffe dienen Verbindungen R-X wie oben beschrieben. Die Verfahrensführung kann in Analogie zu den Verfahren aus Metzger, 2008 und Piller, 2008 erfolgen. Daneben sind auch Umsetzungen mit weiteren Ausgangsverbindungen, wie Nitrilen, Epoxiden, Thioestern etc. denkbar.The compounds of the formula (Ib) according to the invention can generally be used for the preparation of organic compounds having functional groups, such as carboxylic acids, esters, ketones, imides, alcohols, amides or amines, for. B. using carbon dioxide, carbonyl compounds, isocyanates or imines. In this case, for example, ketones or aldehydes can be used as starting materials for the preparation of alcohols. The reaction with imines allows the preparation of amines. The reaction with isocyanates allows the preparation of amides. The further esterification or amidation of the products allows the synthesis of esters and amides. The starting materials used are compounds RX as described above. The procedure can be analogous to the method Butcher, 2008 and Piller, 2008 respectively. In addition, reactions with further starting compounds, such as nitriles, epoxides, thioesters, etc. are also conceivable.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung (Ia) 1-(4'-Isobutyl-phenyl)ethyl-Zn-Cl-MgCl2-LiCl und die Verbindung (II) Ibuprofen. Ibuprofen ist ein wichtiges Arzneimittel, das unter anderem entzündungshemmend (antiphlogistisch), schmerzstillend (analgetisch) und fiebersenkend (antipyretisch) wirkt. Die Synthese verzichtet vollständig auf den Einsatz toxischer und kostenintensiver Reagenzien und verwendet auch keine ökologisch höchst bedenklichen übergangsmetallbasierten Katalysatorsysteme wie z. B. Palladiumkatalysatoren. Somit bietet diese neu entwickelte Ibuprofensynthese einen kosteneffizienteren sowie ökologisch unbedenklicheren Zugang zu Ibuprofen (8) in sehr hoher Ausbeute (Schema 5).

Figure 00110001
Schema 5: Neue Synthese von Ibuprofen (8). In a preferred embodiment of the invention, the compound (Ia) is 1- (4'-isobutyl-phenyl) ethyl-Zn-Cl-MgCl 2 -LiCl and the compound (II) is ibuprofen. Ibuprofen is an important medicine that has anti-inflammatory, analgesic and anti-pyretic effects. The synthesis completely dispenses with the use of toxic and expensive reagents and also does not use ecologically highly questionable transition metal-based catalyst systems such. B. palladium catalysts. Thus, this newly developed ibuprofen synthesis offers a more cost-effective and ecologically safer access to ibuprofen (8) in a very high yield (Scheme 5).
Figure 00110001
Scheme 5: New synthesis of ibuprofen (8).

Die Synthese von Ibuprofen geht vom kommerziell erhältlichen 4-Isobutylacetophenon (4) aus, welches mit NaBH4 zum korrespondierenden benzylischen Alkohol 5 reduziert wird. Nach Reaktion des Alkohols 5 mit Thionylchlorid wird das entsprechende sekundäre benzylische Chlorid 6 in 94% Ausbeute über zwei Stufen erhalten. Die Reaktion mit Magnesium in Gegenwart von ZnCl2 und LiCl liefert bei 25°C nach 2 h das entsprechende Zinkreagenz 7 in 70% Ausbeute. Die direkte Reaktion mit CO2 bei Normaldruck liefert nach einem äußerst einfachen Aufarbeitungsschritt Ibuprofen in 89% Ausbeute.The synthesis of ibuprofen is based on the commercially available 4-isobutylacetophenone (4), which is reduced with NaBH 4 to the corresponding benzylic alcohol 5. After reaction of the alcohol 5 with thionyl chloride, the corresponding secondary benzylic chloride 6 is obtained in 94% yield over two stages. The reaction with magnesium in the presence of ZnCl 2 and LiCl at 25 ° C after 2 h, the corresponding zinc reagent 7 in 70% yield. The direct reaction with CO 2 at normal pressure gives ibuprofen in 89% yield after a very simple work-up step.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Phenylessigsäurederivaten eingesetzt. Als Ausgangsverbindung der Formel (III) dient dann eine Verbindung Aryl/Heteroaryl-CH2-X oder ein Derivat davon. Die Reaktion von benzylischen Zinkverbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) mit CO2 ermöglicht die Darstellung von Phenylessigsäurederivaten des Typs 9, welche gängige Zielmoleküle der pharmazeutischen Chemie sind.

Figure 00120001
Schema 6: Beispielhafte allgemeine Darstellung von Phenylessigsäurederivaten vom Typ 9. In a preferred embodiment of the invention, the process according to the invention is used for the preparation of phenylacetic acid derivatives. The starting compound of the formula (III) is then a compound aryl / heteroaryl-CH 2 -X or a derivative thereof. The reaction of benzylic zinc compounds of formula (Ia) or (Ib) with CO 2 allows the preparation of phenylacetic acid derivatives of type 9, which are common target molecules of pharmaceutical chemistry.
Figure 00120001
Scheme 6: Exemplary general representation of type 9 phenylacetic acid derivatives.

Wie oben ausgeführt und in den Ausführungsbeispielen gezeigt kann das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer Vielzahl organischer Säuren eingesetzt werden. In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird das Verfahren zur Herstellung von Ibuprofen, Naproxen, Fluribiprofen, Carprofen, Phenylessigsäure oder Derivaten dieser Säuren eingesetzt.As stated above and shown in the embodiments, the inventive method for producing a variety of organic acids can be used. In preferred embodiments of the invention, the process is used for the preparation of ibuprofen, naproxen, fluribiprofen, carprofen, phenylacetic acid or derivatives of these acids.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindungsanmeldung mit den verwendeten Zinkreagenzien unterscheidet sich deutlich von Organozinkspezies, die aus Metallierungsreaktionen mit der Zinkamidbase (tmp)2Zn·2MgCl2·2LiCl hervorgehen. Da es mit Hilfe der Zinkamidbase nur möglich ist, elektronenarme aromatische oder heteroaromatische Systeme zu metallieren, können auf diese Weise auch nur aromatische Zinkreagenzien mit stark elektronenziehenden funktionellen Gruppen bzw. sehr elektronenarme heterozyklische Zinkreagenzien erhalten werden. Diese Zinkspezies sind jedoch auf Grund ihrer elektronischen Eigenschaften nicht reaktiv genug, um mit dem Elektrophil CO2 zu reagieren. Folglich stellt auch bei diesen Substratklassen die Metallierungsmethodik keine Alternative zu den hier verwendeten oxidativen Additionen zur Darstellung der Zinkreagenzien dar.The process of the present invention application with the zinc reagents used differs markedly from organozinc species that result from metallation reactions with the zinc amide base (tmp) 2 Zn · 2MgCl 2 · 2LiCl. Since it is only possible with the help of Zinkamidbase to metalate electron-deficient aromatic or heteroaromatic systems, only aromatic zinc reagents with strong electron-withdrawing functional groups or very electron-poor heterocyclic zinc reagents can be obtained in this way. However, due to their electronic properties, these zinc species are not reactive enough to react with the electrophile CO 2 . Consequently, even in these substrate classes, the metallation method does not represent an alternative to the oxidative additions used here for the preparation of the zinc reagents.

Ausführungsbeispiele: EXAMPLES

Darstellung verschiedener CarbonsäurenRepresentation of various carboxylic acids

4-Methoxy-benzoesäure (Tabelle 2, Beispiel 9)

Figure 00130001
4-methoxybenzoic acid (Table 2, Example 9)
Figure 00130001

Ein Schlenk-Rohr wurde im Hochvakuum ausgeheizt und mit über Calciumchlorid vorgetrocknetem CO2-Gas befüllt. Bis(4-methoxyphenyl)zink· Magnesiumchlorid Lithiumchlorid (12.8 ml, 0.391 in THF, 5.0 mmol) wurde zugegeben und CO2-Gas für 5 min durch die Lösung geleitet. Die Reaktionsmischung wurde 6 h bei 25°C gerührt. Es wurde Diethylether (50 ml) zugegeben und die organische Phase mit 2 M NaOH (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit 2 M HCl angesäuert (pH < 5) und mit Diethylether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt 4-Methoxybenzoesäure (1.47 g, 9.6 mmol, 96%) wurde als farbloser feinkristalliner Feststofferhalten. Die Reaktion ist in Tabelle 1 als Eintrag 9 wiedergegeben.A Schlenk tube was heated in a high vacuum and filled with pre-dried via calcium chloride CO 2 gas. Bis (4-methoxyphenyl) zinc · magnesium chloride Lithium chloride (12.8 ml, 0.391 in THF, 5.0 mmol) was added and CO 2 gas passed through the solution for 5 min. The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 6 h. Diethyl ether (50ml) was added and the organic phase extracted with 2M NaOH (3x50ml). The combined aqueous phases were acidified with 2 M HCl (pH <5) and extracted with diethyl ether (3 x 50 ml). The combined organic phases were dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. 4-Methoxybenzoic acid (1.47 g, 9.6 mmol, 96%) was obtained as a colorless, finely crystalline solid. The reaction is shown in Table 1 as entry 9.

Es wurden im Einklang mit dem obigen Ausführungsbeispiel Carbonsäuren gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren mit CO2 synthetisiert. In der Tabelle 1 sind die Reaktionen dargestellt. Angegeben sind jeweils auch die Reaktionszeiten und Ausbeuten. Tabelle 1: Reaktion von Organozinkverbindungen mit CO2 zu Carbonsäuren.

Figure 00140001
Carboxylic acids were synthesized with CO 2 according to the process of the invention in accordance with the above embodiment. Table 1 shows the reactions. Indicated are also the reaction times and yields. Table 1: Reaction of organozinc compounds with CO 2 to carboxylic acids.
Figure 00140001

Bei der Verwendung benzylischer Zinkreagenzien besteht keine Einschränkung in Bezug auf die elektronischen Eigenschaften der funktionellen Gruppen bzw. Substituenten auf dem aromatischen Ring. Hier zeigt sich sowohl in Gegenwart elektronenziehender (Eintrag 3) als auch elektronenschiebender funktioneller Gruppen (Eintrag 4) eine vergleichbar hohe Reaktivität gegenüber CO2. Die Verwendbarkeit alkylischer Zinkreagenzien wurde am Beispiel der Darstellung von Heptansäure gezeigt (Eintrag 8). Im Falle der aromatischen Zinkreagenzien kann nur in Gegenwart elektronenschiebender Gruppen eine gute Reaktivität gegenüber CO2 beobachtet werden (Eintrage 9–10). In Gegenwart elektronenziehender Gruppen zeigt sich eine geringere Reaktivität gegenüber CO2.When using benzylic zinc reagents, there is no limitation on the electronic properties of the functional groups or substituents on the aromatic ring. Here, both in the presence of electron-withdrawing (entry 3) and electron-donating functional groups (entry 4), a comparably high reactivity towards CO 2 is shown . The utility of alkylic zinc reagents was demonstrated using the example of heptanoic acid (entry 8). In the case of the aromatic zinc reagents, good reactivity towards CO 2 can be observed only in the presence of electron-donating groups (entries 9-10). In the presence of electron-withdrawing groups, a lower reactivity towards CO 2 is shown .

Im Vergleich zu den bereits bekannten Umsetzungen von Organozinkspezies mit CO2 besteht die Innovation und der Vorteil der Erfindung zum einen darin, dass die Umsetzungen unter relativ milden Bedingungen ohne Übergangsmetallkatalyse in dem toxikologisch unbedenklichen Lösungsmittel THF durchgeführt werden können. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass funktionalisierte benzylische Zinkreagenzien der Zusammensetzung RZnCl·LiCl (R: Benzyl), die durch Zinkinsertion in Gegenwart von LiCl hergestellt worden waren, keine Reaktivität gegenüber CO2 in THF zeigten.In comparison with the already known reactions of organozinc species with CO 2 , the innovation and the advantage of the invention on the one hand is that the reactions can be carried out under relatively mild conditions without transition metal catalysis in the toxicologically acceptable solvent THF. Furthermore, it was shown that functionalized benzylic zinc reagents of the composition RZnCl·LiCl (R: benzyl), which were prepared by zinc insertion in the presence of LiCl, showed no reactivity towards CO 2 in THF.

Synthese von Ibuprofen Synthesis of Ibuprofen

A: Darstellung von 1-(1-Chloro-ethyl)-4-isobutyl-benzene (6)

Figure 00150001
A: Preparation of 1- (1-chloro-ethyl) -4-isobutyl-benzene (6)
Figure 00150001

Natriumborhydrid (1.71 g, 45.0 mmol) wurde unter Rühren portionsweise zu einer Lösung von 4-Isobutylacetophenon (4, 5.28 g, 30.0 mmol) in Methanol (75 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h unter Rückfluss gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 1 M HCl (50 ml) versetzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und die erhaltene wässrige Phase mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (3 × 50 ml) gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die Reduktion von 4-Isobutylacetophenon (4) erfolgte in Anlehnung an: A. Aramini, M. C. Cesta, S. Coniglio, C. Bimani, S. Colagioia, V. D'Elia, M. Allegretti J. Org. Chem. 2003, 68, 7911 .Sodium borohydride (1.71 g, 45.0 mmol) was added portionwise with stirring to a solution of 4-isobutylacetophenone (4.58 g, 30.0 mmol) in methanol (75 ml). The reaction mixture was refluxed for 1 h, cooled to room temperature and then treated with 1 M HCl (50 mL). The solvent was distilled off, and the obtained aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 × 50 ml). The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution (3 × 50 ml) and then dried over sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo. The reduction of 4-isobutylacetophenone (4) was carried out in accordance with: A. Aramini, MC Cesta, S. Coniglio, C. Bimani, S. Colagioia, V. D'Elia, M. Allegretti J. Org. Chem. 2003, 68, 7911 ,

Das erhaltene Rohprodukt 5 wurde in trockenem Dichlormethan (30 ml) gelöst und unter Eisbadkühlung tropfenweise mit einer Lösung von Thionylchlorid (3.57 g, 300 mmol) in Dichlormethan (8 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und dann 12 h gerührt. Die Mischung wurde vorsichtig mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (40 ml) versetzt und die wässrige Phase anschließend mit Dichlormethan (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum entfernt. 1-(1-Chloro-ethyl)-4-isobutyl-benzene (6) wurde als schwach gelbe Flüssigkeit (5.55 g, 28.2 mmol, 94%) erhalten. B: Darstellung von 1-(4'-Isobutyl-phenyl)ethylzinkchlorid·Magnesiumchlorid·Lithiumchlorid (7)

Figure 00160001
The resulting crude product 5 was dissolved in dry dichloromethane (30 ml) and treated dropwise with ice-bath cooling with a solution of thionyl chloride (3.57 g, 300 mmol) in dichloromethane (8 ml). The reaction mixture was warmed slowly to room temperature and then stirred for 12 h. The mixture was cautiously added with saturated sodium bicarbonate solution (40 ml), and the aqueous phase was then extracted with dichloromethane (3 × 40 ml). The combined organic phases were dried over sodium sulfate and the solvent was then removed in vacuo. 1- (1-chloro-ethyl) -4-isobutyl-benzene (6) was obtained as a pale yellow liquid (5.55 g, 28.2 mmol, 94%). B: Preparation of 1- (4'-isobutyl-phenyl) ethylzinc chloride · magnesium chloride · lithium chloride (7)
Figure 00160001

LiCl (1.06 g, 25.0 mmol) wurde in einem Schlenk-Rohr für 10 min bei 500°C im Hochvakuum getrocknet und anschließend unter Argon in THF (10 ml) gelöst. ZnCl2 (11.0 ml, 11.0 mmol, 1.00 M in THF) und Magnesiumspäne (0.61 g, 25.0 mmol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung mit einem Wasserbad auf 25°C gekühlt. 1-(1-Chloro-ethyl)-4-isobutyl-benzene (6, 1.97 g, 10.0 mmol) wurde zugetropft und die Reaktionsmischung für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Titration des Zinkreagenz 7 gegen Iod ergab eine Konzentration von 0.33 M (7.2 mmol, 72%). C: Darstellung von Ibuprofen (8)

Figure 00170001
LiCl (1.06 g, 25.0 mmol) was dried in a Schlenk tube for 10 min at 500 ° C under high vacuum and then dissolved under argon in THF (10 ml). ZnCl 2 (11.0 mL, 11.0 mmol, 1.00 M in THF) and magnesium turnings (0.61 g, 25.0 mmol) were added and the reaction mixture was cooled to 25 ° C with a water bath. 1- (1-Chloro-ethyl) -4-isobutyl-benzene (6, 1.97 g, 10.0 mmol) was added dropwise and the reaction mixture stirred for 2 h at room temperature. The titration of the zinc reagent 7 against iodine gave a concentration of 0.33 M (7.2 mmol, 72%). C: Preparation of ibuprofen (8)
Figure 00170001

Ein Schlenk-Rohr wurde im Hochvakuum ausgeheizt und mit über Calciumchlorid vorgetrocknetem CO2-Gas befüllt. 1-(4'-Isobutylphenyl)ethylzinkchlorid·Magnesiumchlorid·Lithiumchlorid (7, 5.6 ml, 0.32 M in THF, 1.8 mmol) wurde zugegeben und CO2-Gas für 5 min durch die Lösung geleitet. Die Reaktionsmischung wurde 12 h bei 25°C gerührt und anschließend für 12 h auf 50°C erhitzt. Es wurde Diethylether (20 ml) zugegeben und die organische Phase mit 2 M NaOH (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit 2 M HCl angesäuert (pH < 5) und mit Diethylether (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ibuprofen (8, 332 mg, 1.61 mmol, 89%) wurde als schwach gelber feinkristalliner Feststoff erhalten.A Schlenk tube was heated in a high vacuum and filled with pre-dried via calcium chloride CO 2 gas. 1- (4'-Isobutylphenyl) ethylzinc chloride · magnesium chloride · lithium chloride (7.6ml, 0.32M in THF, 1.8mmol) was added and CO 2 gas passed through the solution for 5 minutes. The reaction mixture was stirred for 12 h at 25 ° C and then heated to 50 ° C for 12 h. Diethyl ether (20ml) was added and the organic phase extracted with 2M NaOH (3 x 20ml). The combined aqueous layers were acidified with 2 M HCl (pH <5) and extracted with diethyl ether (3 x 20 mL). The combined organic phases were dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. Ibuprofen (8.332 mg, 1.61 mmol, 89%) was obtained as a pale yellow, fine crystalline solid.

Vergleich der Reaktivität von Mono- und Bisbenzylischen ZinkverbindungenComparison of the reactivity of mono- and bis-benzylic zinc compounds

Die erfindungsgemäße Reaktion mit dem Elektrophil CO2 wurde ausgehend von monobenzylischen Zinkreagenzien der Zusammensetzung RZnCl·MgCl2·LiCl (hergestellt gemäß Metzger, 2008 ) und bisbenzylischen Zinkreagentien in einem Vergleichsexperiment durchgeführt. So konnte bei der Umsetzung von 4-Fluorbenzylzinkchlorid·Magnesiumchlorid·Lithiumchlorid mit CO2 nach 12 h bei 50°C (4-Fluoro-phenyl)-essigsäure (2) in 61% Ausbeute isoliert werden (siehe Schema 7 unten). Bei Verwendung von Bis(2-Fluor-benzylzink)·Magnesiumchlorid·Lithiumchlorid (3) konnte (2-Fluoro-phenyl)-essigsäure (4) nach 6 h bei Raumtemperatur in 100% Ausbeute isoliert werden.

Figure 00180001
Schema 7: Vergleichende Betrachtung der Reaktivität von benzylischen Zinkreagenzien der Zusammensetzung RZnCl·MgCl2·LiCl und R2Zn·2MgCl2·2LiCL The reaction according to the invention with the electrophile CO 2 was started from monobenzylic zinc reagents of the composition RZnCl.MgCl 2 .LiCl (prepared according to US Pat Butcher, 2008 ) and Bisbenzylischen Zinkreagentien carried out in a comparative experiment. Thus, in the reaction of 4-fluorobenzylzinc chloride · magnesium chloride · lithium chloride with CO 2 after 12 h at 50 ° C (4-fluoro-phenyl) -acetic acid (2) could be isolated in 61% yield (see Scheme 7 below). When bis (2-fluorobenzylzinc) · magnesium chloride · lithium chloride (3) was used, (2-fluorophenyl) -acetic acid (4) could be isolated after 6 hours at room temperature in 100% yield.
Figure 00180001
Scheme 7: Comparative analysis of the reactivity of benzylic zinc reagents of the composition RZnCl.MgCl 2 .LiCl and R 2 Zn. 2MgCl 2 .2LiCL

Das Vergleichsexperiment zeigt, dass die erfindungsgemäßen bisbenzylischen Zinkreagenzien der Zusammensetzung R2Zn·2MgCl2·2LiCl eine höhere Reaktivität gegenüber CO2 aufweisen als die primären benzylischen Zinkreagenzien der Zusammensetzung RZnCl·MgCl2·LiCl.The comparative experiment shows that the bisbenzylic zinc reagents according to the invention of the composition R 2 Zn · 2MgCl 2 · 2LiCl have a higher reactivity with respect to CO 2 than the primary benzylic zinc reagents of the composition RZnCl · MgCl 2 · LiCl.

Die in den Ausführungsbeispielen gezeigten Ergebnisse zeigen insgesamt, dass es möglich ist, Organozinkverbindungen bzw. Diorganozinkverbindungen durch direkte Reaktion mit CO2 äußerst einfach zu den entsprechenden Carbonsäuren umzusetzen. Dadurch lässt sich eine einfache, kosteneffiziente und ökologisch unbedenkliche Synthese von organischen Carboxylverbindungen, wie Ibuprofen realisieren. Diese Synthese stellt im Vergleich zu den bisher bekannten Darstellungsvarianten eine deutliche Verbesserung dar, da u. a. auf die Verwendung toxischer und kostenintensiver Übergangsmetalle verzichtet werden kann.Overall, the results shown in the working examples show that it is possible to convert organozinc compounds or diorganozinc compounds by direct reaction with CO 2 extremely simply to the corresponding carboxylic acids. This makes it possible to realize a simple, cost-effective and ecologically harmless synthesis of organic carboxyl compounds, such as ibuprofen. This synthesis represents a significant improvement in comparison to the previously known presentation variants, since among other things the use of toxic and cost-intensive transition metals can be dispensed with.

Herstellung von Alkoholen und AminenProduction of alcohols and amines

Neben der hohen Reaktivität von Organozinkreagenzien des Typs Ia und Ib gegenüber CO2 wurde eine hohe Reaktivität der Verbindungen des Typs Ib gegenüber Aldehyden und Ketonen beobachtet. Um den Einfluss des MgCl2 zu veranschaulichen, wurde folgendes Vergleichsexperiment durchgeführt (Schema 8):

Figure 00190001
In addition to the high reactivity of organozinc reagents of type Ia and Ib with respect to CO 2 , a high reactivity of the compounds of type Ib towards aldehydes and ketones was observed. To illustrate the influence of MgCl 2 , the following comparative experiment was performed (Scheme 8):
Figure 00190001

Die Anwesenheit von MgCl2 (1.0 Äquiv.) ist für diese dramatische Geschwindigkeitsbeschleunigung verantwortlich. Diorganozinkverbindungen sind deutlich reaktiver als Organozinkhalogene und somit sind diese Verbindungen auch für Additionsreaktionen an Ketone geeignet. Die Reaktion von Bis-(4-methoxyphenyl)zink (5a), welches ausgehend von 4-Bromanisol (nBuLi, –78°C, 2 h; dann ZnCl2 (0.5 Äquiv.)) hergestellt wurde, an 4-Isobutylacetophenon (2b) läuft nicht ab (25°C, 12 h). Das Diarylzinkreagenz 6a wurde durch Reaktion von 4-Bromanisöl (1.0 Äquiv) mit Mg (2.5 Äquiv.), LiCl (0.75 Äquiv.) und ZnCl2 (0.55 Äquiv.) in THF bei 25°C innerhalb 2 h erhalten. Allerdings reagiert das korrespondierende Diarylzinkreagenz 6a, welches MgX2 (X: Cl, Br; 2.0 Äquiv.) enthält mit dem Ketone 2b innerhalb von 2 h bei 25°C und beide Ar-Gruppen werden auf das Keton transferiert (Gleichung 2, Schema 8).The presence of MgCl 2 (1.0 equiv.) Is responsible for this dramatic rate acceleration. Diorganozinc compounds are significantly more reactive than organozinc halogens and thus these compounds are also suitable for addition reactions on ketones. The reaction of bis (4-methoxyphenyl) zinc (5a), prepared from 4-bromoanisole (nBuLi, -78 ° C, 2 h, then ZnCl 2 (0.5 equiv.)), To 4-isobutylacetophenone (2b ) does not expire (25 ° C, 12 h). The diaryl zinc reagent 6a was obtained by reaction of 4-bromoanil oil (1.0 equiv.) With Mg (2.5 equiv.), LiCl (0.75 equiv.), And ZnCl 2 (0.55 equiv.) In THF at 25 ° C over 2 hours. However, the corresponding diaryl zinc reagent 6a containing MgX 2 (X: Cl, Br; 2.0 equiv) reacts with ketone 2b within 2 h at 25 ° C and both Ar groups are transferred to the ketone (Equation 2, Scheme 8) ).

Es wurden weitere Reaktionen durchgeführt, die schematisch in Tabelle 2 dargestellt sind. Tabelle 2: Weitere Reaktionen von Organozinkverbindungen. [a] Komplexiertes LiCl wurde aus Gründen der Übersichtlichkeit weggelassen. [b] Soweit nicht anderes dargestellt, wurden alle Reaktionen bei 25°C durchgeführt. [c] Isolierte Ausbeute von analytisch reinem Produkt. [d] X = Cl, Br. [e] Reaktion bei 50°C durchgeführt.

Figure 00200001
Figure 00210001
Other reactions were performed, which are shown schematically in Table 2. Table 2: Further reactions of organozinc compounds. [a] Complexed LiCl has been omitted for clarity. [b] Unless otherwise stated, all reactions were carried out at 25 ° C. [c] Isolated yield of analytically pure product. [d] X = Cl, Br. [e] Reaction performed at 50 ° C.
Figure 00200001
Figure 00210001

Es werden bisarylische Zinkverbindungen von Typ 6 (Ar2Zn-2MgX2·2LiCl; 0.6 Äquiv.) verwendet. In diesen Fällen werden beide Ar-Gruppen während der Carbonyladditionsreaktion übertragen. Die Addition von Bis-(4-methoxyphenyl)zink·2MgX2·LiCl (6a) an aliphatische Ketone wie Dicyclopropylketon (2h) oder Cyclopentanon (2i) laufen innerhalb von 2 h bzw. 12 h ab und führen zu den Alkoholen 3h–i in 84–87% Ausbeute (Einträge 2–3). Die Verwendung von 4-MeO(C6H4)ZnBr·MgCl2·LiCl (1.2 Äquiv.) anstatt Bisarylzinkreagenz 6a (0.6 Äquiv.) fuhrt zu 30% Umsatz des Ketons 2h unter gleichen Reaktionsbedingungen. Bis-(2-trifluormethylphenyl)zink·2MgX2·LiCl (6b) reagiert mit dem heterozyklischen Aldehyd 2j zum entsprechenden Pyridylalkohol 3j in 82% Ausbeute (Eintrag 4). Das elektronenreiche Arylzinkreagenz Bis-(4-trimethylsilylphenyl)zink·2MgX2·LiCl (6c) addiert an 4-Cyanobenzaldehyd (2g) in fast quantitativer Ausbeute und liefert Benzhydrylalkohol 3k (Eintrag 5). Ebenso reagiert Bis-(4-N,N-dimethylaminophenyl)zink·2MgX2·LiCl (6d) mit Keton 2h in 24 h und führt zum gewünschten Produkt 31 (74%; Eintrag 6). Bis-(5-pyrazolyl)zink·2MgX2·LiCl[6e und Bis-(1,2-oxazol-4-yl)zink·2MgX2·LiCl 6f addieren an substituierte Benzaldehyde (2k–l) und liefern die heterozyklischen sekundären Alkohole (3m–n) in 83–91% Ausbeute (Einträge 7–8).Bisarylic zinc compounds of type 6 (Ar 2 Zn-2MgX 2 .2LiCl; 0.6 equiv.) Are used. In these cases, both Ar groups are transferred during the carbonyl addition reaction. The addition of bis (4-methoxyphenyl) zinc · 2MgX 2 · LiCl (6a) to aliphatic ketones such as dicyclopropyl ketone (2h) or cyclopentanone (2i) takes place within 2 h or 12 h and leads to the alcohols 3h-i in 84-87% yield (entries 2-3). The use of 4-MeO (C 6 H 4 ) ZnBr.MgCl 2 .LiCl (1.2 equiv.) Instead of Bisarylzinkreagenz 6a (0.6 equiv.) Leads to 30% conversion of the ketone 2h under the same reaction conditions. Bis (2-trifluoromethylphenyl) zinc · 2MgX 2 · LiCl (6b) reacts with the heterocyclic aldehyde 2j to give the corresponding pyridyl alcohol 3j in 82% yield (entry 4). The Electron-Rich Arylzinc Reagent Bis (4-trimethylsilylphenyl) zinc · 2MgX 2 · LiCl (6c) adds to 4-cyanobenzaldehyde (2g) in almost quantitative yield to give benzhydryl alcohol 3k (entry 5). Likewise, bis (4-N, N-dimethylaminophenyl) zinc · 2MgX 2 · LiCl (6d) reacts with ketone for 2 h in 24 h to give the desired product 31 (74%, entry 6). Bis- (5-pyrazolyl) zinc · 2MgX 2 · LiCl [6e and bis (1,2-oxazol-4-yl) zinc · 2MgX 2 · LiCl 6f add to substituted benzaldehydes (2k-1) to yield the heterocyclic secondary Alcohols (3m-n) in 83-91% yield (entries 7-8).

Anstatt der Verwendung von Benzylzinkchloriden vom Typ 8 (ArCH2ZnCl·MgCl2·LiCl; 1.2 Äquiv.) ist es auch möglich Bisbenzylzinkverbindungen vom Typ 9 ((ArCH2)2Zn-2MgCl2·LiCl; 0.6 Äquiv.) zu verwenden. Beide benzylischen Gruppen werden auf das Elektrophil übertragen. Die Anwesenheit von MgCl2 erlaubt eine direkte Addition von Organozinkverbindungen an N-Tosylimine. Die Reaktion von Benzylzinkchlorid 9a mit N-Tosylimin 2r liefert das erwartete Produkt 3n innerhalb von 24 h bei 25°C in 86% Ausbeute (Eintrag 10).Instead of using Benzylzinkchloriden type 8 (ArCH 2 ZnCl · MgCl 2 • LiCl;. 1.2 equiv), it is also possible Bisbenzylzinkverbindungen type 9 ((Ar 2) 2 Zn 2MgCl 2 · LiCl; 0.6 equiv.) To be used. Both benzylic groups are transferred to the electrophile. The presence of MgCl 2 allows a direct addition of organozinc compounds to N-tosylimines. The reaction of benzylzinc chloride 9a with N-tosylimine 2r gives the expected product 3n within 24 h at 25 ° C in 86% yield (entry 10).

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Claims (14)

Verfahren zur Herstellung von organischen Carbonsäuren, umfassend die Schritte a) Bereitstellen einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib): R-Zn-X·MgX2·LiCl, (Ia) R1R2-Zn·2MgX2-LiCl, (Ib) wobei R, R1 und R2 organische Reste sind und X ein Halogenid ist, b) in Kontakt bringen mit Kohlendioxid und c) Erhalt einer organischen Carbonsäure der Formel (II): R-COOH (II). Process for the preparation of organic carboxylic acids, comprising the steps of a) providing a compound of the formula (Ia) or (Ib): R-Zn-X · MgX 2 · LiCl, (Ia) R 1 R 2 -Zn · 2MgX 2 -LiCl, (Ib) wherein R, R 1 and R 2 are organic radicals and X is a halide, b) bringing into contact with carbon dioxide and c) obtaining an organic carboxylic acid of the formula (II): R-COOH (II). Verfahren nach Anspruch 1, wobei R, R1 und R2 organische Reste sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Benzyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkylresten.The process of claim 1 wherein R, R 1 and R 2 are organic radicals independently selected from benzyl, aryl, heteroaryl and alkyl radicals. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R, R1 und/oder R2 Benzylreste sind, wobei der aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit mindestens einem Substituenten R4.Process according to at least one of the preceding claims, wherein R, R 1 and / or R 2 are benzyl radicals, wherein the aromatic ring is optionally substituted by at least one substituent R 4 . Verfahren nach Anspruch 3, wobei der mindestens eine Substituent R4 ausgewählt ist aus Alkyl-, Alkoxy-, halogeniertem Alkyl-, Esteryl-, CN-, -SMe, HNBoc, TMS, OTIPS -NH2, und -NR5 2 mit R5 = H oder Alkyl.The method of claim 3, wherein the at least one substituent R 4 is selected from alkyl, alkoxy, halogenated alkyl, esteryl, CN, -SMe, HNBoc, TMS, OTIPS -NH 2 , and -NR 5 2 with R 5 = H or alkyl. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei in einem Schritt a0) zunächst die Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) hergestellt wird, ausgehend von einer Verbindung der Formel (Ib): R-X (III) durch eine Reaktion mit Magnesium, LiCl und ZnCl2.Method according to at least one of the preceding claims, wherein in a step a0) first the compound of the formula (Ia) or (Ib) is prepared starting from a compound of the formula (Ib): RX (III) by a reaction with magnesium, LiCl and ZnCl 2 . Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung (Ia) 1-(4'-Isobutyl-phenyl)ethyl-Zn-Cl·MgCl2·LiCl ist, und die Verbindung (II) Ibuprofen ist.A process according to any one of the preceding claims, wherein the compound (Ia) is 1- (4'-isobutyl-phenyl) ethyl-Zn-Cl · MgCl 2 · LiCl and the compound (II) is ibuprofen. Verfahren gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung von Ibuprofen, Naproxen, Fluribiprofen, Carprofen, Phenylessigsäure oder Derivaten davon.Process according to at least one of the preceding claims for the preparation of ibuprofen, naproxen, fluribiprofen, carprofen, phenylacetic acid or derivatives thereof. Verbindung der Formel (Ib): R1R2-Zn·2MgX2·2LiCl, (Ib) wobei R1 und R2 organische Reste sind und X ein Halogenid ist.Compound of the formula (Ib): R 1 R 2 -Zn · 2MgX 2 · 2LiCl, (Ib) wherein R 1 and R 2 are organic radicals and X is a halide. Verbindung nach Anspruch 8, wobei R1 und R2 organische Reste sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Benzyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Alkylresten.A compound according to claim 8, wherein R 1 and R 2 are organic radicals independently selected from benzyl, aryl, heteroaryl and alkyl radicals. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 8 oder 9, wobei R1 und/oder R2 Benzylreste sind, wobei der aromatische Ring gegebenenfalls substituiert ist mit mindestens einem Substituenten R4.A compound according to any one of claims 8 or 9, wherein R 1 and / or R 2 are benzyl radicals, said aromatic ring optionally being substituted with at least one substituent R 4 . Verbindung nach Anspruch 10, wobei der mindestens eine Substituent R4 ausgewählt ist aus Alkyl-, Alkyoxy-, halogeniertem Alkyl-, Esteryl-, CN-, -SMe, HNBoc, TMS, OTIPS -NH2, und -NR5 2 mit R5 = H oder AlkylThe compound of claim 10, wherein the at least one substituent R 4 is selected from alkyl, alkoxy, halogenated alkyl, esteryl, CN, -SMe, HNBoc, TMS, OTIPS -NH 2 , and -NR 5 2 with R 5 = H or alkyl Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ib) gemäß mindestens einem der Ansprüche 8 bis 11, wobei eine Verbindung der Formel (III): R-X (III) mit Magnesium, LiCl und ZnX2 zu der Verbindung (Ib) umgesetzt wird, wobei R ein organischer Rest ist.Process for the preparation of a compound of the formula (Ib) according to at least one of Claims 8 to 11, where a compound of the formula (III): RX (III) is reacted with magnesium, LiCl and ZnX 2 to the compound (Ib), wherein R is an organic radical. Verwendung von Verbindungen der Formel (Ib) gemäß mindestens einem der Ansprüche 8 bis 11 zur Herstellung von organischen, Verbindungen mit mindestens einer funktionellen Gruppe, insbesondere von Carbonsäuren, Alkoholen, Ester, Amiden, Ketonen, Aldehyden oder Aminen, insbesondere durch Reaktion mit Kohlendioxid, Carbonylverbindungen, Iminen oder Isocyanaten. Use of compounds of the formula (Ib) according to at least one of Claims 8 to 11 for the preparation of organic compounds having at least one functional group, in particular of carboxylic acids, alcohols, esters, amides, ketones, aldehydes or amines, in particular by reaction with carbon dioxide, Carbonyl compounds, imines or isocyanates. Verwendung von Verbindungen der Formel (Ia) gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von Carbonsäuren durch Reaktion mit Kohlendioxid.Use of compounds of the formula (Ia) according to at least one of Claims 1 to 7 for the preparation of carboxylic acids by reaction with carbon dioxide.
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