DE102005042042A1 - Herstellung von Mikropartikeln im Mikromischer - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln im Mikromischer mittels vernetzender Polymerisation. Dabei wird das zu verkapselnde organische Material in einer organischen hydrophoben Phase zusammen mit multifunktionellen Monomeren gelöst oder dispergiert. Dieses System wird in wässriger Flotte, die Tenside enthalten kann, im Mikromischer kontinuierlich und vernetzend polymerisiert.

Description

• Mikroverkapselung ist ein Prozeß, bei dem Materialien mittels einer Hülle oder einer Beschichtung, typischerweise Polymere, immobilisiert werden. Mikrokapseln werden in vielfältiger Weise technisch angewandt und finden Anwendungen z. B. im Bereich Drug delivery (RA Jain; Biomaterials 2000, 21, 2475) Strahlentherapie (S Shimofure, S Koizumi, K Ichikawa, TJ Dobashi; Microencapsulation 2001, 18,13), Zellimmobilisierung (H Uludag, P De Vos, PA Tresco; Adv. Drug Delivery Rev. 2000, 42, 29), der kontrollierten Freisetzung von Pestiziden (KJ Tsuji,; Microencapsulation 2001, 18, 137) und der Katalyse (C Ramarao, SV Ley, Sc Smith, IM Shirley, N DeAlmeida; Chem. Commun. 2002, 1132).
• Mikrokapseln können so als mobiler Container für funktionale Materialien, z. B. Medikamente, Impfstoffe, Zytotoxika, Fungizide, Pestizide, Farbstoffe, Duftstoffe, Katalysatoren etc. für verschiedenste Anwendungen in Medizin, Pharmazie, Landwirtschaft, Synthesetechnik, Drucktechnik eingesetzt werden. Mikrokapseln dienen dazu, die genannten Stoffe zu ihrem Einsatzort zu transportieren, evtl. vor Umwelteinflüssen zu schützen und die Inhaltsstoffe zum gegebenen Zeitpunkt freizusetzen. Die Freisetzung kann dabei z. B. mechanisch durch Zerstörung der Mikrokapsel erreicht werden oder aber durch Auflösen, thermische Zersetzung, Hydrolyse oder Bioerosion der Mikrokapsel. Auch die unkontrollierte bzw. kontrollierte Diffusion der Wirkstoffe durch die Wand der Mikrokapseln ist denkbar.
• Vorteil von Mikrokapseln, z. B. in der Drucktechnik, ist, dass auf Grund der Dimensionen von Mikrokapseln und auf Grund der relativ dichten Packung von Mikrokapseln eine hohe Packungsdichte erreicht wird und damit die Druckqualität steigt. Weiterer Vorteil kann sein, dass z. B. impfstoffbeladene bioerodierbare Mikrokapseln unter die Haut quasi als Impfstoffdepot injizierbar sind.
• Verfahren zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Mikrokapseln beruhen auf der vernetzenden Polymerisation heterophasiger Systeme, auch Grenzflächenmikroverkapselung genannt, oder auf der raschen Vermischung Polymer/Wirkstofflösungen mit Nichtlösungsmitteln. Heterophasige Systeme werden oft im Zusammenhang mit Grenzflächenpolymerisation genutzt, wobei z. B. das zu verkapselnde Material in einer organischen hydrophoben Phase zusammen mit multifunktionellen Mo nomeren gelöst oder dispergiert wird. Dieses System wird in wässriger Flotte, die Tenside o. ä. enthält, dann vernetzend polymerisiert. Je nach Reaktionsbedingungen (Feststoffanteil, Rührgeschwindigkeit etc.) können so materialhaltige Mikropartikel mit Durchmessern typischerweise > 50 Mikrometer hergestellt werden. Problematisch ist, dass die Effizienz der Mischung die Bildung kleiner Partikel bei der Grenzflächenmikroverkapselung, die häufig erwünscht sind, limitiert.
• Aufgabe der Erfindung
• Aufgabenstellung ist die technisch realisierbare Entwicklung eines möglichst kontinuierlichen vielseitigen Verfahrens, das den Einsatz oft sehr aggressiver Wirkstoffe in der Mikroverkapselung bei relativ hohen Sicherheitsstandards erlaubt. Ferner sollen möglichst sphärische Mikropartikel herstellbar sein, die kleinere mittlere Partikeldurchmesser bei relativ enger Partikelgrößenverteilung erlauben.
• Lösung der Aufgabe
• Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Mikropartikel durch Mikroreaktionstechnik kontinuierlich herstellbar sind, die sich durch kleinere mittlere Partikeldurchmesser auszeichnen, verglichen mit ähnlichen etablierten Verfahren, die nicht auf Mikroreaktionstechnik beruhen, wobei die Mikropartikel durch vernetzende Polymerisation von Wirkstoff und Polymer im Mikromischer hergestellt werden.
• Ausführungsbeispiel
• Herstellungen von Lösungen 1)–4) (vorbereitend für alle Versuche und nicht Gegenstand der Erfindung) sind
• 1) Dispergiervorlage:
• In einem 25 ml-Becherglas löst man 0,6 g niedermolekularen Polyvinylalkohol unter Rühren mit einem Magnetrührer bei Raumtemperatur in ca. 90 ml destilliertem Wasser. Die Lösezeit beträgt etwa 20 min.
• 2) Säurechlorid-Lösung:
• 4,62 g Terephthalsäuredichlorid werden in einem Mörser fein gepulvert und in einem ausgeheizten 50 ml-Stickstoffkolben in 23,04 ml Di-n-butylphthalat bei 70 °C in einem Wasserbad unter Rühren gelöst. Die Lösezeit beträgt ca. 1 1/2 Std., unlösliche Anteile werden mit einer Umkehrfritte unter Vakuum abfiltriert.
• 3) Farbbildner-Lösung:
• 0,6 g Kristallviolettlacton werden in einem ausgeheizten 25 ml-Stickstoffkolben unter Argon in 5,76 ml Di-n-butylphthalat bei 90 °C in einem Ölbad unter Rühren gelöst. Die Lösung färbt sich dabei beige.
• 4) Amin-Lösung:
• 1,872 g Diethylentriamin und 1,92 g NaOH-Plätzchen werden in 24 ml destilliertem Wasser gelöst.
• Herstellung farbstoffhaltiger Mikrokapseln mit dem Mikromischer
• In einem Stickstoffkolben (250 ml) wird die Dispergiervorlage, die Lösung 1 enthält, mit einem Magnetrührer gerührt. Es werden erst die Lösung 3 und dann Lösung 2 unter Rühren (Magnetrührer) mit einer Spritze hinzugegeben und noch 1 min nachgerührt.
• Unmittelbar nach dem Nachdispergieren wird der Kolben mit der Mischung an eine Pumpe (Durchfluss: 20ml/min) angeschlossen, die zu einem Mikromischer führt. An eine zweite Pumpe wird die Amin-Lösung 4) angeschlossen (Durchfluss: 4,5ml/min). Als Mikromischer wird ein Ventilmischer verwendet (Ehrfeld, Mainz, Nr. 0111-1-0001-F).
• Vergleichend dazu werden Lösungen 1)–4) unter Standardbedingungen mit Ultraturrax gemäß Stand der Technik vermischt. Dabei wird wie folgt vorgegangen:
• Herstellung von Mikrokapseln mit Ultra-Turrax
• In einem Dreihalskolben wird die Dispergiervorlage, die Lösung 1 enthält, mit einem Hochgeschwindigkeitsrührer Ultra-Turrax) bei etwa 800 Umdrehungen/min gerührt. Die Lösungen 2 und 3 werden unter Rühren (Magnetrührer) zusammengegeben, danach wird diese wasserunlösliche Mischung mit einer 20 mL-Spritze innerhalb von 30 s in die Dispergiervorlage eingetropft. Diese Mischung muss noch 30 s nachdispergieren.
• Unmittelbar nach dem Nachdispergieren wird aus einer 20 ml-Spritze die Amin-Lösung (4) innerhalb von 30 s zugetropft. Nach 3–4 min wird der Hochgeschwindigkeitsrührer durch einen normalen Magnetrührer ausgetauscht und die Dispersion bei Raumtemperatur noch 30 min bei etwa 500 Umdrehungen pro Minute nachgerührt.
• Tabelle 1. Vergleich von Mikrokapseln, hergestellt unter verschiedenen Bedingungen mittels Mikromischer und mittels Hochgeschwindigkeitsrühren
• Der Unterschied zwischen Proben I und II besteht im Rühren (I) bzw. Nichtrühren (II) der Dispersion, die aus dem Mikromischer herauskommt.
• Die Größe der Kapseln wurde anhand der SEM-Bilder bestimmt. Der Größenunterschied der Mikrokapseln ist zwischen denen auf konventionell her gestelltem Wege und per Mikromischer mehr als deutlich. Der Unterschied zwischen den Größen der Kapseln Proben 20 und 40 ist durch die verschiedene Pumpgeschwindigkeiten und damit die Veränderung der Mischleistung zu erklären.
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Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Mikropartikeln, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikroverkapselung durch vernetzende Polymerisation von Wirkstoff und Polymer im Mikromischer erfolgt.