DE102005041271A1

DE102005041271A1 - Verfahren zur Ermittlung einer Konzentration wenigstens eines Stoffes im Kammerwasser und/oder im Gewebe des Auges und Implantat zur Durchführung des Verfahrens

Info

Publication number: DE102005041271A1
Application number: DE102005041271A
Authority: DE
Inventors: Peter Dr. Westphal; Daniel Dr. Bublitz
Original assignee: Carl Zeiss Jena GmbH; Carl Zeiss Meditec AG
Current assignee: Carl Zeiss Meditec AG; Jenoptik AG
Priority date: 2005-08-31
Filing date: 2005-08-31
Publication date: 2007-03-01

Abstract

Es ist ein Implantat zur Implantation in einen Kammerwasser (1) enthaltenden Implantationsbereich eines Auges (2) oder einen unmittelbar an Kammerwasser (1) angrenzenden Implantationsbereich des Auges (2) beschrieben, das bei Bestrahlung des Auges (2) und des in das Auge (2) implantierten Implantats mit Anregungsstrahlung die Erzeugung von Raman-Strahlung durch Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit einem vorgegebenen Stoff im Kammerwasser (1) des Auges wenigstens in einem Wechselwirkungsbereich in oder an dem Implantat (60) verstärkt.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Ermittlung einer Konzentration wenigstens eines Stoffs im Kammerwasser und/oder im Gewebe eines Auges sowie Mittel zur Durchführung des Verfahrens.
Die Ermittlung einer Konzentration eines Stoffs oder mehrerer Stoffe im Kammerwasser und/oder Gewebe des Auges kann für verschiedene, insbesondere medizinische, Anwendungen von Interesse sein. So stellt beispielsweise die regelmäßige Blutzuckermessung für Diabetiker eine erhebliche Belastung dar, da sie bisher immer mit einer schmerzhaften Blutentnahme, in der Regel aus einer Fingerkuppe, verbunden ist. Insbesondere Diabetiker vom Typ I sollten täglich mindestens fünf Blutzuckermessungen durchführen, um den Insulinspiegel genau einstellen zu können. Wegen der schmerzhaften Prozedur der Blutentnahme werden im Mittel nur zwei bis drei Messungen pro Tag durchgeführt, was schleichende organische Schäden oder eine deutlich verringerte Lebenserwartung zur Folge haben kann.
Aus diesem Grund gibt es erhebliche Bemühungen, eine zuverlässige, nicht-invasive Methode zu finden, den Blutzucker- bzw. Glucosegehalt im Körper zu messen. Ein vielversprechender Ansatz basiert auf der Messung des Glucosegehalts im Kammerwasser des Auges, da dieser repräsentativ für den Glucosegehalt im Blut ist.
Neben Glucose enthält das Kammerwasser aber noch andere Stoffe, wie z.B. Albumin, Ascorbinsäure und Salze, die diagnostisch von Interesse sein können.
Eine Möglichkeit zur Bestimmung der Konzentration von Glucose im Kammerwasser des Auges besteht darin, das Auge, bzw. das Kammerwasser des Auges, mit optischer Anregungsstrahlung zu beleuchten und im Kammerwasser erzeugte Raman-Strahlung zu erfassen. Die Intensität des Glucose-Raman-Spektrums im Verhältnis zu der des Wasser- Raman-Spektrums läßt dann Rückschlüsse auf die Konzentration der Glucose im Kammerwasser zu.
So ist in US 5,243,983 beschrieben, zur Ermittlung des Glucosegehalts stimulierte Raman-Spektroskopie zu verwenden. Dazu werden ein Pumpstrahl und ein Meßstrahl überlagert und durch das Auge gestrahlt. Nach Durchtritt durch das Auge wird die Intensität des Meßstrahls erfaßt, die entsprechend der Konzentration der Glucose gegenüber der Intensität vor dem Auge reduziert ist. Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß die stimulierte Raman-Streuung ein nichtlinearer optischer Effekt ist, so daß zur Detektion große Intensitäten notwendig sind, die unter Umständen das Auge auf Dauer beeinträchtigen könnten.
In WO 00/02479 A1 ist ebenfalls die Ermittlung einer Konzentration von Glucose im Kammerwasser des Auges beschrieben. Dazu wird entlang eines Anregungsstrahlengangs optische Anregungsstrahlung durch einen im Anregungsstrahlengang angeordneten Strahlteiler auf das Auge gestrahlt. Dort durch Raman-Streuung an der Glucose im Kammerwasser entstehende Detektionsstrahlung gelangt über den Anregungsstrahlengang bis zu dem Strahlteiler, der die Detektionsstrahlung aus dem Anregungsstrahlengang ausspiegelt. Die Detektionsstrahlung kann dann detektiert werden. Bei diesem Verfahren kann jedoch Anregungsstrahlung Eigenfluoreszenz in der Cornea erzeugen, die zu einem störenden Signaluntergrund bei der Detektion führt, der zu einem ungünstigen Signal-Rausch-Verhältnis führen kann.
Es ist davon auszugehen, daß beide Verfahren Laserleistung von mindestens 30 mW und typische Meßzeiten von mindestens 10 Sekunden erfordern.
Es wäre jedoch wünschenswert, die Glucosekonzentration in einer Meßzeit von weniger als 10 Sekunden mit einem geringen Fehler und einer nur geringen Strahlenbelastung bestimmen zu können.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Ermittlung einer Konzentration wenigstens eines Stoffs, insbesondere von Glucose, im Kammerwasser und/oder im Gewebe des Auges anzugeben, das eine Ermittlung der Konzentration des Stoffs bei nur geringer Strahlenbelastung mit einem geringen Meßfehler erlaubt, sowie Mittel zur Durchführung des Verfahrens bereitzustellen.

Die Aufgabe wird zum einen gelöst durch ein Implantat zur Implantation in einen Kammerwasser enthaltenden Implantationsbereich eines Auges oder einen unmittelbar an Kammerwasser angrenzenden Implantationsbereich des Auges, das bei Bestrahlung des Auges und des in das Auge implantierten Implantats mit Anregungsstrahlung die Erzeugung von Raman-Strahlung durch Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit einem vorgegebenen Stoff im Kammerwasser des Auges wenigstens in einem Wechselwirkungsbereich in oder an dem Implantat verstärkt.

Die Aufgabe wird weiterhin gelöst durch ein Verfahren zur Ermittlung einer Konzentration wenigstens eines Stoffs im Kammerwasser und/oder im Gewebe eines Auges, bei dem optische Anregungsstrahlung zur Erzeugung von Raman-Strahlung durch Wechselwirkung mit dem wenigstens einen Stoff auf ein in das Auge implantiertes erfindungsgemäßes Implantat oder auf ein Implantat einer Intraokularlinse gestrahlt und Detektionsstrahlung unter Bildung von Detektionssignalen detektiert wird, die durch Raman-Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit dem wenigstens einen Stoff in einem Wechselwirkungsbereich in oder an dem Implantat erzeugt wird.

Die Aufgabe wird darüber hinaus gelöst durch ein Verfahren zur Ermittlung einer Konzentration wenigstens eines Stoffs im Kammerwasser und/oder im Gewebe eines Auges, bei dem ein erfindungsgemäßes Implantat in das Auge implantiert wird, Anregungsstrahlung zur Erzeugung von Raman-Strahlung durch Wechselwirkung mit dem wenigstens einen Stoff auf das Implantat gestrahlt und Detektionsstrahlung unter Bildung von Detektionssignalen detektiert wird, die durch Raman-Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit dem wenigstens einen Stoff in einem Wechselwirkungsbereich in oder an dem Implantat erzeugt wird.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung eines erfindungsgemäßen Implantats für die Bestimmung eines Werts für die Konzentration des Stoffes im Kammerwasser des Auges mittels Raman-Streuung.

Um die Intensität von Raman-Strahlung, die durch Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit dem vorgegebenen Stoff in dem Kammerwasser des Auges entsteht, im Verhältnis zu der Intensität der Anregungsstrahlung zu erhöhen und damit die Genauigkeit der Messung zu erhöhen, wird also das Implantat verwendet, das die Erzeugung der Raman-Strahlung wenigstens in dem Wechselwirkungsbereich in oder an dem Implantat verstärkt. Der Wechselwirkungsbereich kann dabei je nach Ausbildung des Implantats ein das Implantat umgebender Bereich mit Kammerwasser und/oder ein Bereich mit Kammerwasser in dem Implantat sein. Das bedeutet, daß bei gleicher Anregungsstrahlung, d.h. gleicher Intensität, gleichem Spektrum und gleichen Strahleigenschaften wie Querschnitt und Fokussierung, sowie gleicher Lage des Auges relativ zu der zur Anregung und Messung der Raman-Strahlung verwendeten Vorrichtung, die Intensität der erzeugten Raman-Strahlung bei implantiertem, durch die Anregungsstrahlung getroffenem Implantat höher ist als ohne das Implanat.

Vorzugsweise ist die Intensität der Raman-Strahlung mit Implantat um wenigstens einen Faktor 2 größer als die Intensität der Raman-Strahlung ohne Implantat.

Damit kann zum einen die Intensität der Anregungsstrahlung gering gehalten werden, so daß der Einfluß der Anregungsstrahlung auf andere Abschnitte des Auges, beispielsweise die Hornhaut, die Linse oder die Netzhaut, sowie eine Erwärmung des Kammerwassers durch Absorption der Anregungsstrahlung gering gehalten werden können. Darüber hinaus ergibt sich ein besseres Signal-Rausch-Verhältnis, da die Intensität der Raman-Strahlung erhöht werden kann. Zweckmäßigerweise wird die Intensität der Anregungsstrahlung so gewählt, daß beide Effekte in einem günstigen Verhältnis zueinander auftreten.

Das Implantat kann mit Verfahren, wie sie beispielsweise zur Implantation von Intraokularlinsen bekannt sind, oder anderen geeigneten Verfahren an vorgegebene Implantationsbereiche bzw. Orte im Auge implantiert werden. Vorzugsweise wird der Ort im Auge so gewählt, daß bei der späteren Messung die Anregungsstrahlungsstrahlung nicht bzw. im wesentlichen nicht in die Pupille des Auges gestrahlt wird. Beispielsweise kann es in den Bereich der Vorderkammer des Auges zwischen Iris und Hornhaut implantiert werden.

Das Verfahren eignet sich zur Messung der Konzentration beliebiger vorgegebener Stoffe im Kammerwasserwasser des Auges, die Raman-aktiv sind, vorzugsweise zur Messung der Glucosekonzentration.

Das Implantat kann nach Implantation in das Auge insbesondere Kammerwasser aufnehmen. Das Implantat umfaßt daher vorzugsweise eine Hülle aus einer semipermeablen Membran, die für Kammerwasser und den vorgegebenen Stoff, nicht aber Bakterien oder Viren permeabel ist. Insbesondere hat die Membran im wesentlichen, vorzugsweise nur, Poren mit einem Porendurchmesser kleiner als 100 nm, vorzugsweise kleiner als 50 nm. Mit dieser Ausführungsform des Implantats wird in vorteilhafter Weise verhindert, daß sich in dem Implantat Bakterien oder Viren festsetzen können, die den menschlichen Körper beeinträchtigen können. Als Membranmaterial können beispielsweise die gleichen Materialien verwendet werden wie für Dialysemembranen.

Vorzugsweise ist die äußere, dem Kammerwasser bzw. dem Auge zugewandten Oberfläche des Implantats hydrophob, so daß eine Anlagerung von Proteinen aus dem Kammerwasser an dem Implantat möglichst vermieden wird. Dies hat den Vorteil, daß Proteine die Funktion des Implantats nicht beeinträchtigen können. Vorzugsweise sind daher die verwendeten Membranen wenigstens auf ihrer dem Kammerwasser bzw. dem Auge zugewandten Seite hydrophob. Bei einem porösen Membranmaterial sind die Porenoberflächen vorzugsweise eher hydrophil, damit Kammerwasser leichter in die Poren eindringen kann.

Die Verstärkung der Erzeugung der Raman-Strahlung kann auf unterschiedliche Art und Weise erfolgen. So weist ein Implantat nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wenigstens einen nach Implantation in das Auge dem Kammerwasser ausgesetzten Oberflächenbereich aus einem Material auf, das zu oberflächenverstärkter Raman-Streuung durch den vorgegebenen Stoff führt. Unter oberflächenverstärkte Raman-Streuung wird dabei sogenanntes "Surface Enhanced Raman-Scattering" (SERS) verstandern, d.h. der Effekt, daß die Raman-Streuung an Stoffen in einer Flüssigkeit an den Oberflächen bestimmter Materialien verstärkt wird. Eine genauere Beschreibung des Effekts findet sich beispielsweise in Wokaun, A.: "Surface enhancement of optical fileds – Mechanisms and applications" in Molecular Physics. 1985, Vol. 56, No. 1, Seiten 1-33. Als Materialien, die zu SERS führen, können insbesondere geeignete Metalle oder Metalllegierungen verwendet werden, die wenigstens 20% Gold oder Silber enthalten. Die Verwendung von Gold hat den Vorteil, daß dieses besonders inert ist und daher nicht in signifikantem Umfang vom Körper abgebaut wird.

Prinzipiell kann es genügen, daß das Implantat an seiner Außenseite eine Materialoberfläche aufweist, die oberflächenverstärkte Raman-Streuung hervorruft. Bei dem Implantat ist es jedoch bevorzugt, daß die semipermeable Membran einen Kern umschließt, der oberflächenverstärkte Raman-Streuung bewirkende, vorzugsweise in oder an ein Matrixmaterial ein- bzw. angelagerte, Partikel umfaßt. Dies hat den Vorteil, daß insgesamt eine größere Oberfläche für die oberflächenverstärkte Raman-Streuung und damit eine größere Verstärkung erzielt werden kann als bei einem Implantat, das entsprechende Oberflächen nur an seiner Außenseite aufweist. Als Partikel werden vorzugsweise geeignete Nanopartikel, insbesondere solche aus Metall oder Metalllegierungen mit einem Gewichtsanteil von mehr als 20% Gold (Au), Kupfer (Cu) oder Silber (Ag), verwendet werden. Die Größe der Nanopartikel hängt von der Wellenlänge der verwendeten optischen Anregungsstrahlung in im wesentlichen bekannter Weise ab. Die Abhängigkeit ist beispielsweise in der Veröffentlichung von Wokaun beschrieben, deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme in die Beschreibung aufgenommen wird. Die Erhöhung des elektromagnetischen Feldes kann dann in der Umgebung der Nanopartikel bis zu 10⁶ oder mehr betragen. Die Nanopartikel können beispielsweise unter Verwendung geeigneter kolloidaler Teilchen oder durch Aufbringen von sich selbst organisierendem Material auf ein Substrat erzeugt werden. Um das Einbringen von Nanopartikeln in den Kern zu erleichtern, sind diese vorzugsweise wenigstens teilweise auf einem Substrat gehalten, so daß das Substrat durch sein größeres Volumen leichter dispergiert werden kann. Es können auch kolloidale Nanopartikel mit Teilchendurchmessern kleiner als 200 nm verwendet werden.

Durch die sehr geringe Teilchengröße ergibt sich in vorteilhafter Weise eine besonders große SERS-aktive Gesamtoberfläche und damit ein besonders ausgeprägter Verstärkungseffekt, wobei vorzugsweise die Dichte der Nanopartikel möglichst hoch gewählt wird.

Das Matrixmaterial dient unter anderem dazu, eine Aggregation der Partikel zu verhindern. Insbesondere können die Partikel in etwa gleicher Konzentration in dem Kern verteilt sein. Als Matrixmaterialien können beliebige Materialien verwendet werden, die einen Transport wenigstens des vorgegebenen Stoffs, vorzugsweise des Kammerwassers mit dem vorgegebenen Stoff, von der Oberfläche des Implantats zu den Partikeln erlaubt. Beispielsweise können für Kammerwasser und den vorgegebenen Stoff durchlässige organische oder anorganische Materialien, beispielsweise auch Gele, verwendet werden. Insbesondere können hochmolekulare Polysaccharide, beispielsweise Dextrane, verwendet werden. Es ist aber auch möglich, offenporige Materialien zu verwenden, in deren Poren oder an deren Porenwände die Partikel ein- bzw. angelagert sind.

Alternativ kann das Matrixmaterial Schichten umfassen, die die Erzeugung von Raman-Strahlung verstärkenden Oberflächenbeschichtung aufweisen.

Zur Verstärkung der Erzeugung kann das Implantat vorzugsweise die Intensität von auf dieses aus wenigstens einer Richtung auftreffender Anregungsstrahlung wenigstens in dem Wechselwirkungsbereich verstärken. Durch die lokale Erhöhung der Intensität der Anregungsstrahlung wird lokal eine entsprechend höhere Intensität der durch die Anregungsstrahlung erzeugten Raman-Strahlung erhalten, die detektiert werden kann. Durch die nur lokale Erhöhung der Intensität der Anregungsstrahlung wird eine Erwärmung des Kammerwassers durch Absorption der Anregungsstrahlung in anderen Bereichen in vorteilhafter Weise reduziert.

Zur Verstärkung der Anregungsstrahlung in dem Wechselwirkungsbereich kann gemäß einer bevorzugten Ausführungsform das Implantat einen Resonator für die Anregungsstrahlung aufweisen, der einen wenigstens einen Teil des Wechselwirkungsbereichs bildenden Interferenzbereich aufweist, der bei Implantation des Implantats in das Auge für Kammerwasser zugänglich ist und in dem die Anregungsstrahlung durch Interferenz verstärkt wird. Insbesondere kann der Resonator über einen Kanal oder eine Öffnung in dem Implantat mit dem Kammerwasser verbunden. Vorzugsweise sind zwei Kanäle und/oder Öffnungen vorgesehen, um dem Kammerwasser ein Durchströmen des Resonators und damit einen schnelleren Konzentrationsausgleich für den vorgegebenen Stoff zu ermöglichen. In vorteilhafter Weise sind die Oberflächen des Resonators, die der Anregungsstrahlungs und dem Kammerwasser ausgesetzt sind, hydrophob oder hydrophobiert, um eine Anlagerung von Proteinen zu erschweren. Als Resonatoren können beliebige Anordnungen von für die Anregungsstrahlung reflektiven Grenzflächen bzw. -schichten oder anderen reflektiven Flächen bzw. Schichten dienen, die vorzugsweise eine Vielstrahlinterterenz der Anregungsstrahlung bewirken. Insbesondere können Kugel- oder Planresonatoren vorgesehen sein. Je höher die Reflektivität der Grenzschichten bzw. Schichten und je geringer deren Absorption, desto höher ist die Verstärkung. Als Schichten können beispielsweise geeignete dielektrische, metallische oder hybride dielektrisch/metallische Schichten verwendet werden. Die Verwendung von Resonatoren hat den Vorteil, daß die Vielstrahlinterterenz im Gegensatz zu der oberflächenverstärkten Raman-Streuung kein Nahfeldeffekt ist und der Verstärkungseffekt nicht so anfällig für Ablagerungen ist.

Um eine einfache Implantation des Implantats in das Auge zu ermöglichen, ist bei dem Implantat vorzugsweise die kleinste Hauptachse eines kleinsten, das Implantat umschließenden Ellipsoids kürzer als 4 mm, vorzugsweise kürzer als 2 mm. Vorzugsweise hat das Implantat die Form eines Ellipsoids mit einer ersten und einer zweiten gleichlangen Hauptachse, wobei diese länger sind als die dritte Hauptachse. Dies hat den Vorteil, daß das Implantat bei Einsetzen in den Bereich zwischen Hornhaut und Iris aus Richtung der Hornhaut gesehen eine etwa kreisförmige Form hat, die der Form, nicht notwendigerweise aber dem Durchmesser, des Strahls oder Strahlenbündels der Anregungsstrahlung entspricht oder kleiner ist.

Prinzipiell ist es denkbar, das Implantat zur Fixierung im Auge in einem Implantationsbereich zwischen Hornhaut und Iris einzuklemmen, wozu dieses geeignet dimensioniert sein muß. Es ist jedoch bevorzugt, daß das Implantat eine Halteeinrichtung aufweist, mittels derer das Implantat in einem vorgegebenen Bereich des Auges verankerbar ist. Dies hat den Vorteil, daß das Implantat auch bei Änderungen der Form des Auges oder einer ungewöhnlichen Lage des Kopfes und damit des Auges relativ zu dem Auge in der vorgegebene Lage verankert bleibt. Insbesondere kann das Implantat an relativ stabilen Gewebebereichen des Auges befestigt werden. So ist eine Befestigung an der Innenseite der Cornea, an der natürlichen Augenlinse oder an der Iris möglich. Auch eine Befestigung an einer künstlichen Augenlinse ist denkbar. Die Halteeinrichtungen sind je nach Befestigungsort entsprechend ausgebildet.

Prinzipiell braucht das Implantat nur die Funktion zu erfüllen, die Erzeugung der Raman-Strahlung zu verstärken. Es kann jedoch auch wenigstens eine weitere Funktion erfüllen oder mit einem anderen Implantat integriert sein. Insbesondere kann das Implantat als Intraokularllinse ausgebildet sein. Gegenstand der Erfindung ist daher auch eine Intraokularlinse mit einem mit dieser verbundenen oder in dieser gebildeten erfindungsgemäßen Implantat. Diese Ausführungsformen haben den Vorteil, daß zum einen das Einsetzen des Implantats zusammen mit der Implantation der Intraokularlinse erfolgen kann. Darüber hinaus wird das Implantat über die ohnehin in dem Auge verankerte Intraokularlinse auch in einer fest vorgegebenen Lage gehalten, so daß weitere Haltevorrichtungen nicht notwendig sind.

Um möglichst nur einen kleinen Bereich des Auges der Anregungsstrahlung auszusetzen, sollte das Implantat möglichst gut relativ zu dem Strahlengang der Anregungsstrahlung ausgerichtet sein. Hierzu kann beispielsweise ein Pilotstrahl mit einer Wellenlänge im sichtbaren Bereich verwendet werden, mittels dessen die zu untersuchende Person ihr zu untersuchendes Auge ausrichten kann. Eine Ausrichtung des Auges genügt aber nur dann zu Ausrichtung auf das Implantat, wenn das Implantat in einer genau vorgegebenen Lage zum Auge implantiert ist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform weist das Implantat daher vorzugsweise wenigstens eine Markierung auf, die bei Bestrahlung mit Beleuchtungsstrahlung einer vorgegebenen Wellenlänge Strahlung zurückwirft, deren Wellenlänge außerhalb des Raman-Spektrums des vorgegebenen Stoffs im Kammerwasser liegt. Dies hat den Vorteil, daß die Lage des Implantats durch Verwendung der Beleuchtungsstrahlung, insbesondere in Form eines Pilotstrahls, einfach ermittelt werden kann, wenn die Lage des Pilotstrahls relativ zu dem Anregungsstrahlengang bekannt ist. Als Beleuchtungsstrahlung bzw. Pilotstrahl kann die zur Erzeugung der Raman-Strahlung Anregungsstrahlung bzw. die entsprechende Strahlungsquelle verwendet werden. Es kann aber auch eine separate Strahlungsquelle für die Beleuchtungsstrahlung verwendet werden, insbesondere wenn die Beleuchtungsstrahlung eine andere Wellenlänge aufweisen soll als die Anregungsstrahlung. Die Markierungen können vorzugsweise reflektierend, fluoreszierend oder lumineszierend sein. Bei fluoreszierenden Markierungen liegt die Wellenlänge der Fluoreszenz vorzugsweise außerhalb des Raman-Spektrums des vorgegebenen Stoffs, was den Vorteil hat, daß die Detektion der Raman-Strahlung nicht gestört wird. Die Markierung kann als fluoreszierende Stoffe insbesondere Quantum-Dots aufweisen.

Mittels der Markierung ist es möglich, die Meßvorrichtung bzw. den Anregungs- und den Meß-Strahlengang der Meßvorrichtung auf das Implantat im Auge auszurichten und diese bzw. diesen gegebenenfalls bei einer Augenbewegung nachzuführen. Diese Art der Ausrichtung ist jedoch apparativ sehr aufwendig.

Das Implantat wird vorzugsweise für die Bestimmung eines Werts für die Konzentration des Stoffes im Kammerwasser des Auges mittels Raman-Streuung verwendet.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch eine Vorrichtung zur Untersuchung und/oder Behandlung eines Auges, die eine Ortungsstrahlungsquelle zur Abgabe eines Ortungsstrahls auf das Auge, und eine Ortungsstrahldetektionseinrichtung zur Detektion von Ortungsstrahldetektionsstrahlung, die durch Beleuchtung von einem vorgegebenen Bereich des Auges und/oder einem in das Auge implantierten Implantats mit dem Ortungsstrahl ensteht, und zur Abgabe von Ortungsstrahldetektionssignalen aufweist.

Unter einer Untersuchung des Auges wird dabei insbesondere auch eine Ermittlung einer Konzentration wenigstens eines Stoffs im Kammerwasser und/oder im Gewebe eines Auges durch Bestrahlung des Auges mit Anregungsstrahlung und Erfassung von Raman-Strahlung, die durch Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit dem Stoff entsteht, verstanden.

Die Strahlungsquelle und/oder die Detektionseinrichtung kann dabei allein zur Ortung bzw. Lokalisierung des Bereichs des Auges oder des Implantats darin, insbesondere eines erfindungsgemäßen Implantats, vorzugsweise mit einer Markierung, dienen. Sie kann bzw. können aber auch noch andere Funktionen haben. Beispielsweise kann die Strahlungsquelle auch noch zur Untersuchung und/oder Behandlung des Auges verwendet werden. Ebenso kann die Detektionseinrichtung zusätzlich zur Untersuchung des Auges dienen. Die Verwendung eines Implantats mit einer Markierung hat den Vorteil, daß die Markierung einfacher detektiert werden kann.

Die Strahlungsquelle kann insbesondere optische Strahlung mit Wellenlängen abgeben, die nicht im Bereich der bei einer Untersuchung zu detektierenden Strahlung liegt. Dient die Vorrichtung zur Ermittlung der Konzentration wenigstens eines Stoffs im Kammerwasser des Auges mittels Raman-Streuung an dem Stoff, liegt die Wellenlänge der Beleuchtungsstrahlung vorzugsweise außerhalb der Raman-Spektren der im Kammerwasser nachzuweisenden Substanzen. Als Strahlungsquellen können grundsätzlich beliebige Strahlungsquellen eingesetzt werden. Beispielsweise kann eine Laserdiode verwendet werden, deren Strahl durch eine geeignete Optik auf das Auge fokussiert wird.

Die Ortungsstrahldetektionseinrichtung kann im einfachsten Fall, beispielsweise bei Lokalisierung eines Implantats mit einer vorgegebenen Markierung, nur ein Photodetektionselement umfassen. Muß jedoch ein ausgedehnteres Muster erkannt werden, beispielsweise die Lage der Pupille, kann die Detektionseinrichtung ein Feld von Photodetektionselementen aufweisen, auf die das Auge oder ein Bereich des Auges abgebildet wird.

Diese Vorrichtung hat den Vorteil, daß anhand der Ortungsstrahldetektionssignale festgestellt werden kann, ob der Bereich des Auges oder das Implantat von dem Ortungsstrahl erfaßt wird und sich daher in einer gewünschten Lage relativ zu der Vorrichtung. befindet.

Um bereits eine Grobausrichtung zwischen Auge und Vorrichtung zu ermöglichen, weist die Vorrichtung vorzugsweise eine Augenmuschel auf, die, vorzugsweise individuell für eine zu untersuchende oder behandelnde Person, so angepaßt ist, daß sich die gesamte Vorrichtung bereits näherungsweise in der gewünschten Lage relativ zu dem Auge befindet. Die genaue Ausrichtung kann dann unter Verwendung der Ortungsstrahldetektionssignale vorgenommen werden.

Soll der Benutzer die Lage des Auges relativ zu der Vorrichtung durch manuelle Bewegung der Vorrichtung oder durch Bewegung des Auges verändern können, umfaßt die Vorrichtung vorzugsweise weiter eine mit der Ortungsstrahldetektionseinrichtung verbundene Signaleinrichtung, die die Ortungsstrahldetektionssignale auswertet und ein akustisch und/oder optisch und/oder taktil oder haptisch wahrnehmbares Signals abgibt, wenn der vorgegebenen Bereich des Auges und/oder das Implanat eine vorgegebene Lage relativ zu der Vorrichtung einnimmt. Insbesondere kann die Signaleinrichtung so ausgebildet sein, daß der Mensch, dessen Auge untersucht und/oder behandelt wird, die Signale wahrnehmen kann. Je nach Art der Signale kann die Signaleinrichtung Lautsprecher, Strahlungsquellen für sichtbares Licht oder wenigstens ein mittels eine Antriebs bewegbares Teil aufweisen, wobei der Lautsprecher, die Strahlungsquelle oder der Antrieb durch die Signaleinrichtung in Ansprechen auf die Ortungsstrahldetektionssignale der Ortungsstrahldetektionseinrichtung angesteuert werden. Dabei kann das Signal abgegeben werden, wenn der gewünschte Bereich des Auges bzw. das Implantat von der Ortungsstrahldetektionseinrichtung erfaßt wird und ein entsprechendes Ortungsstrahldetektionssignal an die Signaleinrichtung abgegeben wird. Es ist jedoch auch möglich, beispielsweise einen Ton oder ein Lichtsignal solange abzugeben, bis der gewünschte Bereich des Auges bzw. das Implantat von der Ortungsstrahldetektionseinrichtung erfaßt wird. Auch die Abgabe des Ton- oder Lichtsignals und das Ende der Abgabe ist als wahrnehmbares Signal aufzufassen. Diese Weiterbildung der Vorrichtung hat den Vorteil, daß mit sehr einfachen Mitteln die Lage zwischen Auge bzw. Implantat und Vorrichtung einfach korrigiert werden kann.

Je nach Verwendung der Vorrichtung ist es auch möglich, daß die zu untersuchende oder zu behandelnde Person die Lage der Vorrichtung oder des Auges nicht steuern kann. Dies kann beispielsweise bei Überwachung des Blutzuckerspiegels durch Detektion von Raman-Strahlung an Glucose im Kammerwasser des Auges auf einer Intensivstation auftreten. Insbesondere in solchen Fällen ist eine Weiterbildung der Vorrichtung bevorzugt, die eine Beleuchtungseinrichtung zur Abgabe von optischer Beleuchtungsstrahlung auf das Auge und eine Meßstrahlungserfassungseinrichtung zur Erfassung von dem Auge ausgehender Meßstrahlung und eine mit der Detektionseinrichtung und der Beleuchtungseinrichtung und/oder der Meßstrahlungserfassungseinrichtung verbundene Steuereinrichtung aufweist, die die Beleuchtungseinrichtung und/oder die Meßstrahlungserfassungeinrichtung so ansteuert, daß die Beleuchtungseinrichtung nur Beleuchtungsstrahlung auf das Auge strahlt bzw. die Meßstrahlerfassungseinrichtung nur Meßstrahlung erfaßt, solange sie Ortungsstrahldetektionssignale empfängt, die wiedergeben, daß der vorgegebene Bereich des Auges und/oder das Implanat die vorgegebene Lage zu der Vorrichtung einnimmt. Die Meßstrahlungserfassungseinrichtung kann zur Erfassung der Meßstrahlung insbesondere eine Meßstrahlungsdetektionseinrichtung, die die Meßstrahlung mit Bildung von Meßsignalen detektiert und eine Auswerteeinrichtung umfassen, die die Meßsignale empfängt und auswertet. Insbesondere kann die Beleuchtungsstrahlung Anregungsstrahlung für Raman-Streuung an dem vorgegbenen Stoff in dem Kammerwasser des Auges und die Meßstrahlung Detektionsstrahlung bzw. Raman-Strahlung sein, die durch Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit dem Stoff im Kammerwasser des. Auges entsteht. Diese Ausführungsform hat den Vorteil, daß eine genaue Ausrichtung des Auges zur Detektion nicht notwendig ist. Eine Erfassung von Meßstrahlung ist nur möglich, während das Auge in einer geeigneten Lage relativ zu der Vorrichtung ist. Vorzugsweise sind also die Beleuchtungseinrichtung zur Abgabe von optischer Strahlung zur Erzeugung von Raman-Strahlung durch den vorgegebenen Stoff und die Meßstrahlungserfassungseinrichtung zur Erfassung von durch Wechselwirkung der Beleuchtungsstrahlung mit dem vorgegebenen Stoff erzeugter Raman-Strahlung ausgebildet. Insbesondere kann die Meßstrahlungserfassungseinrichtung akkumulativ Raman-Spektren aufnehmen, bis ein ausreichendes Signal/-Rausch-Verhältnis für die Messung des Raman-Spektrums vorliegt. Dies hat für den Benutzer den Vorteil, daß dieser ohne weitere Kenntnisse und ohne Beobachtung der Augenbewegung sicher eine hinreichend gute Messung durchführen kann.

Vorzugsweise ist die Vorrichtung dahingehend weitergebildet, daß die Meßstrahlungserfassungseinrichtung zur Erfassung eines Spektrums von optischer Meßstrahlung, insbesondere Raman-Strahlung, ausgebildet ist, und Meßsignale für das Spektrum über wenigstens zwei Meßphasen, in denen die Steuereinrichtung die Beleuchtungseinrichtung und/oder die Meßstrahlungserfassungseinrichtung in Betrieb hält, auswertet und zur Ermittlung des Spektrums verwendet.

Entsprechend ist eine zur Behandlung dienende Vorrichtung bevorzugt, die eine Beleuchtungseinrichtung zur Abgabe von optischer Beleuchtungsstrahlung auf das Auge und eine mit der Ortungsstrahldetektionseinrichtung und der Beleuchtungseinrichtung verbundene Steuereinrichtung zur Ansteuerung der Beleuchtungseinrichtung aufweist, wobei die Steuereinrichtung die Beleuchtungseinrichtung zur Abgabe von Beleuchtungsstrahlung auf das Auge ansteuert, solange sie Ortungsstrahldetektionssignale empfängt, die wiedergeben, daß der vorgegebene Bereich des Auges und/oder das Implanat die vorgegebene Lage zu der Vorrichtung einnimmt. Auch hier liegt der Vorteil darin, daß eine Behandlung nur dann vorgenommen wird, wenn sich das Auge in einer geeigneten Position befindet. Bei der Vorrichtung kann es sich insbesondere um eine Vorrichtung zur laserchirurgischen Behandlung des Auges handeln, bei der Beleuchtungsstrahlung in Form von Laserstrahlung zur Behandlung des Auges verwendet wird.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Vorrichtung kann diese über eine Verfolgungseinrichtung verfügen, die die Bewegung des Auges und/oder eines Implantats darin detektiert und den Beleuchtungs- und/oder Meßstrahlengang so nachführt, daß immer der gewünschte Bereich des Auges untersucht wird. Die Verfolgungseinrichtung kann dazu inbesondere auch eine Ortungsstrahlquelle aufweisen.

Das Implantat eignet sich insbesondere zur Verwendung mit dem folgenden Verfahren und der folgenden Vorrichtungen zur Ermittlung einer Konzentration wenigstens eines Stoffs im Kammerwasser und/oder im Gewebe eines Auges mittels Raman-Streuung an dem Stoff, wobei die Anregungsstrahlung auf das Implantat gelenkt und/oder die Detektionsstrahlung aus dem Bereich um das Implantat bzw. in dem Implantat detektiert wird.

Bei dem Verfahren zur Ermittlung einer Konzentration wenigstens eines Stoffs im Kammerwasser und/oder im Gewebe eines Auges wird optische Anregungsstrahlung zur Erzeugung von Raman-Strahlung durch Wechselwirkung mit dem wenigstens einen Stoff entlang eines Anregungsstrahlengangs auf ein in das Auge implantiertes erfindungsgemäßes Implantat und in einem Kammerwasser und/oder in einem Gewebe enthaltenden Bereich des Auges fokussiert, und entlang eines Detektionsstrahlengangs einfallende Detektionsstrahlung unter Bildung von Detektionssignalen detektiert, die durch Raman-Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit dem wenigstens einen Stoff erzeugt wird, wobei sich Anregungs- und Detektionsstrahlengang wenigstens im Bereich einer Cornea des Auges nicht wesentlich überlappen. In Abhängigkeit von den Detektionssignalen wird die Konzentration des wenigstens einen Stoffs ermittelt.

Die Vorrichtung zur Ermittlung einer Konzentration wenigstens eines Stoffs im Kammerwasser und/oder im Gewebe eines Auges, umfaßt eine Beleuchtungseinrichtung zur Abgabe von optischer Anregungsstrahlung zur Erzeugung von Raman-Strahlung durch Wechselwirkung mit dem wenigstens einem Stoff auf das Auge entlang eines Anregungsstrahlengangs, eine im Anregungsstrahlengang angeordnete Anregungsoptik zur Fokussierung der Anregungsstrahlung auf ein in das Auge implantiertes erfindungsgemäßes Implantat in einem Kammerwasser und/oder in einem Gewebe enthaltenden Bereich des Auges, eine Detektionseinrichtung zur Detektion von entlang eines Detektionsstrahlengangs einfallender Detektionsstrahlung, die durch Raman-Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit dem wenigstens einen Stoff erzeugt ist, und zur Abgabe entsprechender Detektionssignale, und eine Auswerteeinrichtung zur Ermittlung der Konzentration des wenigstens einen Stoffs in Abhängigkeit von den Detektionssignalen der Detektionseinrichtung, wobei sich der Anregungs- und der Detektionsstrahlengang wenigstens in einem Bereich mit einer Dicke von wenigstens 0,5 mm, vorzugsweise wenigstens 1 mm, vor dem Fokus der Anregungsstrahlung nicht überlappen.

Zur Ermittlung der Konzentration des Stoffs im Kammerwasser und/oder Gewebe des Auges wird der Raman-Effekt verwendet, d.h. die Anregungsstrahlung wird von dem Stoff unter einer durch die Eigenschaften der Moleküle des Stoffs bestimmten Frequenz- bzw. Wellenlängenverschiebung gestreut. Grundsätzlich kann es sich dabei um beliebige Typen des Raman-Effekts handeln, insbesondere die spontane oberflächenverstärkte Raman-Streuung, bei der durch die Streuung Stokes- und Anti-Stokes-Strahlung erzeugt wird, deren Wellenlänge gegenüber der Anregungsstrahlung entsprechend beispielsweise Schwingungseigenschaften des Moleküls verändert ist. Die Anregungsstrahlung ist dabei zweckmäßig in Abhängigkeit von dem zu untersuchenden Stoff gewählt, so daß der Raman-Effekt auftreten kann.

Da die gestreute Raman-Strahlung typischerweise eine nur geringe Intensität hat und damit die detektierte Raman-Strahlung ein ungünstiges Signal-Rausch-Verhältnis aufweist, wird zum einen die Anregungsstrahlung in dem zur Untersuchung ausgewählten Bereich des Auges, d.h. insbesondere in oder auf das Implantat, fokussiert, um dort eine hohe Intensität zu erhalten. Darüber hinaus ist vorgesehen, daß sich der Anregungsstrahlengang und der Detektionsstrahlengang wenigstens im Bereich der Cornea des Auges nicht überschneiden, d.h. der Anregungsstrahlengang und der Detektionsstrahlengang in dem Bereich räumlich voneinander getrennt sind, so daß durch Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit der Cornea entstehende Strahlung möglichst nicht in den Detektionsstrahlengang eingekoppelt wird. Bei der Vorrichtung ist es hierzu vorgesehen, daß sich der Anregungsstrahlengang und der Detektionsstrahlengang in einem vorgegebenen Bereich vor dem Fokus der Anregungsstrahlung nicht überschneiden, d.h. in diesem Bereich räumlich voneinander getrennt sind. Dieser Bereich hat wenigstens eine Dicke von 0,5 mm, vorzugsweise wenigstens 1 mm. Unter der Angabe, daß der Bereich vor dem Fokus liegt, wird insbesondere auch verstanden, daß dieser an den Fokusbereich angrenzt bzw. eine den Bereich in Richtung des Fokus begrenzende Fläche von diesem maximal 30 mm, vorzugsweise maximal 10 mm, entfernt ist.

Die Detektionsstrahlung kann dann auf an sich bekannte Weise durch die Detektionseinrichtung unter Bildung der Detektionssignale detektiert werden. Die Detektionssignale werden dann der Auswerteeinrichtung zugeführt, die daraus die Konzentration des Stoffs ermittelt, wobei vorzugsweise die Intensität der Anregungsstrahlung entweder absolut oder durch eine entsprechende Kalibrierung als bekannt vorausgesetzt wird.

Durch diese Ausbildung der Strahlengänge kann das Signal-Rausch-Verhältnis deutlich erhöht werden, so daß bei einer nur sehr kurzen Meßzeit die Konzentration des Stoffs, jedenfalls bei für beispielsweise Glucose typischen Konzentrationen im Kammerwasser, in einer kurzen Zeit, vorzugsweise in weniger als 10 Sekunden, vorzugsweise mit einer Genauigkeit besser als 10% gemessen werden kann. Dies kann insbesondere durch die Verwendung des Implantats erreicht werden, das die Raman-Intensität bei gegebener Anregungsstrahlung verstärkt.

Grundsätzlich kann bei dem Verfahren beliebige optische Anregungsstrahlung verwendet werden, bei der Raman-Streuung durch Wechselwirkung mit dem Stoff auftritt. Es ist jedoch bevorzugt, daß als optische Anregungsstrahlung Strahlung mit einer Wellenlänge im Wellenlängenbereich zwischen 320 nm und 700 nm, vorzugsweise zwischen 370 nm und 420 nm, verwendet wird. Bei der Vorrichtung ist es dazu bevorzugt, daß die Beleuchtungseinrichtung als optische Anregungsstrahlung Strahlung mit einer Wellenlänge im Wellenlängenbereich zwischen 320 nm und 700 nm, vorzugsweise zwischen 370 nm und 420 nm, abgibt. Diese Wahl der Wellenlänge der Anregungsstrahlung bzw. der Beleuchtungseinrichtung hat den Vorteil, daß mit abnehmender Wellenlänge die Raman-Intensität zunimmt, so daß durch diese Wahl die Meßzeit weiter gesenkt werden kann.

Als Anregungsstrahlung wird vorzugsweise optische Strahlung mit einer geringen spektralen Bandbreite von vorzugsweise weniger als 5 nm verwendet, um eine Beeinträchtigung der Detektion der Raman-Strahlung durch Fluoreszenzstrahlung, die durch die Anregungsstrahlung erzeugt wird, oder elastisch gestreute Anregungsstrahlung zu vermeiden.

Als Beleuchtungseinrichtung kann grundsätzlich jede beliebige Beleuchtungseinrichtung dienen, die Anregungsstrahlung im gewünschten Wellenlängenbereich abgibt. Vorzugsweise umfaßt die Beleuchtungseinrichtung jedoch wenigstens eine Leuchtdiode, einen Laser, eine Laserdiode oder eine Superluminiszenzdiode. Die Verwendung eines Lasers, einer Laserdiode oder einer Superluminiszenzdiode hat den Vorteil, daß auf diese Weise optische Anregungsstrahlung hoher Intensität erzeugt werden kann, die darüber hinaus einfach zu fokussieren ist, so daß die Detektionsstrahlung ebenfalls eine relativ hohe Intensität aufweisen kann.

Grundsätzlich genügt es, daß die Beleuchtungseinrichtung Anregungsstrahlung in nur einem schmalen Wellenlängenbereich abgibt. Es ist jedoch bevorzugt, daß die Beleuchtungseinrichtung in Bezug auf die mittlere Wellenlänge der Anregungsstrahlung durchstimmbar ist. Dies hat den Vorteil, daß mit der Beleuchtungseinrichtung beispielsweise die Anregungswellenlänge auf den zu untersuchenden Stoff abgestimmt werden kann, so daß eine im Verhältnis zur Anregungsstrahlung möglichst starke Detektionsstrahlung erzeugt wird.

Vorzugsweise wird bei dem Verfahren der Bereich des Auges, in dem die Anregungsstrahlung fokussiert wird, nach Art einer Dunkelfeldbeleuchtung beleuchtet. Bei der Vorrichtung sind hierzu vorzugsweise der Anregungs- und Detektionsstrahlengang so ausgebildet, daß der Fokusbereich der Anregungsstrahlung nach Art einer Dunkelfeldbeleuchtung beleuchtet wird. Dies bedeutet, daß vorzugsweise der Detektionsstrahlengang gegenüber dem Anregungsstrahlengang zumindest im Bereich vor dem Fokus geneigt verläuft und aus dem Anregungsstrahlengang keine Anregungsstrahlung unmittelbar in den Detektionsstrahlengang eingekoppelt werden kann, d.h. sich entlang des Detektionsstrahlengangs ausbreitet. Dies hat den Vorteil, daß die Detektionseinrichtung allein auf die Detektion der Raman-Strahlung ausgelegt werden kann und somit eine höher Empfindlichkeit aufweisen kann.

Da bei dem Verfahren und der Vorrichtung keine Bildgebung des untersuchten Bereichs notwendig ist, brauchen neben der Anordnung des Detektionsstrahlengangs relativ zu dem Anregungsstrahlengang keine besonderen Anforderungen an den Detektionsstrahlengang gestellt werden. Vorzugsweise ist im Detektionsstrahlengang jedoch eine Detektionsoptik zur Fokussierung der Detektionsstrahlung vorgesehen.

Grundsätzlich können die Detektionsoptik und die Anregungsoptik von einander getrennt sein, d.h. verschiedene optische Bauelemente aufweisen. Bei der Vorrichtung bildet jedoch vorzugsweise eine fokussierende Optik die Anregungsoptik und wenigstens einen Teil einer Detektionsoptik zur Fokussierung der Detektionsstrahlung. Dies hat den Vorteil, daß die Vorrichtung nur wenige verschiedene Bauteile aufzuweisen braucht und darüber hinaus auch eine Ausrichtung von Anregungs- und Detektionsstrahlengang aufeinander wesentlich einfacher durchgeführt werden kann.

Prinzipiell ist es möglich, daß sich Anregungsstrahlengang und Detektionsstrahlengang in der fokussierenden Optik überschneiden. Vorzugsweise überschneiden sich jedoch Anregungsstrahlengang und Detektionsstrahlengang auch in der fokussierenden Optik nicht. D.h., daß auch dort der Anregungs- und der Detektionsstrahlengang räumlich voneinander getrennt sind. Diese Ausbildung bietet den Vorteil, daß durch Fluoreszenz oder Streuung in der fokussierenden Optik aus der Anregungsstrahlung entstehende Strahlung nicht in den Detektionsstrahlengang eingekoppelt wird und die Detektion der Raman-Strahlung stört. Auch diese Maßnahme erhöht damit das Signal-Rausch-Verhältnis.

Grundsätzlich können Anregungs- und Detektionsstrahlengang bis auf die zuvor genannten Einschränkungen beliebig verlaufen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umschließt bei dem Verfahren jedoch im Bereich des Auges der Detektionsstrahlengang den Anregungsstrahlengang wenigstens teilweise, vorzugsweise vollständig. Bei der Vorrichtung umschließt der Detektionsstrahlengang in wenigstens einem Abschnitt im Bereich des Auges wenigstens teilweise, vorzugsweise vollständig, den Anregungsstrahlengang. Hierbei bedeutet die Angabe im Bereich des Auges eine Schicht um die Augenoberfläche mit einer Dicke des Abstands zwischen Cornea und Anregungsoptik oder von wenigstens 1 mm. Diese Ausbildung hat den Vorteil, daß die Anregungsstrahlung einfach beispielsweise mittels eines Spiegels in den von dem Detektionsstrahlengang umschlossenen Bereich eingespiegelt werden kann, wobei der Spiegel entlang des Anregungsstrahlengangs von dem Fokus ausgehende Strahlung auf dem Weg zur Detektionseinrichtung blockiert. Vorzugsweise verlaufen Detektions- und Anregungsstrahlengang wenigstens im Bereich zwischen der Anregungsoptik und dem Fokus in dieser Form. Sehr günstig, da einfach zu erhalten, ist der Querschnitt des Detektionsstrahlengangs in dem Abschnitt ringförmig und der Anregungsstrahlengang verläuft dort im Inneren des Detektionsstrahlengangs. Besonders bevorzugt ist der ringförmige Querschnitt als Kreisring geformt.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform umschließt bei dem Verfahren im Bereich des Auges der Anregungsstrahlengang den Detektionsstrahlengang wenigstens teilweise, vorzugsweise vollständig. Bei der Vorrichtung umschließt der Anregungsstrahlengang in wenigstens einem Abschnitt im Bereich des Auges wenigstens teilweise, vorzugsweise vollständig, den Detektionsstrahlengang. Hierbei bedeutet die Angabe im Bereich des Auges wie in dem vorhergehenden Absatz eine Schicht um die Augenoberfläche mit einer Dicke des Abstands zwischen Cornea und Anregungsoptik oder von wenigstens 1 mm. Vorzugsweise verlaufen Detektions- und Anregungsstrahlengang wenigstens im Bereich zwischen der Anregungsoptik und dem Fokus in dieser Form. Diese Ausbildung hat den Vorteil, daß die Anregungsstrahlung weniger leicht zum zentralen und für Schädigung durch Strahlung besonders sensiblen Netzhautbereich gelangt. Vorzugsweise ist der Querschnitt des Anregungsstrahlengangs ringförmig und der Detektionsstrahlengang verläuft dort im Inneren des Anregungsstrahlengangs. Bei der Vorrichtung ist die Beleuchtungseinrichtung vorzugsweise zur Abgabe eines Anregungsstrahls bzw. Anregungsstrahlenbündels mit ringförmigem Querschnitt ausgebildet und der Detektionsstrahlengang verläuft wenigstens in dem Bereich zwischen der Anregungsoptik und dem Fokus im Inneren des Anregungsstrahlengangs. Die Beleuchtungseinrichtung kann zur Bildung des Anregungsstrahlenbündels beispielsweise eine Strahlungsquelle aufweisen, deren Strahlungsaustrittsfläche ringförmig gestaltet ist. Vorzugsweise umfaßt die Beleuchtungseinrichtung jedoch eine Quelle für optische Anregungsstrahlung und eine Koppeleinrichtung, die die Anregungsstrahlung mit einem ringförmigen Querschnitt in die Anregungsoptik einkoppelt. Bei der Koppeleinrichtung kann es sich insbesondere um einen faseroptischen Koppler handeln. Darüber hinaus kann entweder die Detektionsstrahlung aus dem Inneren des von dem Anregungsstrahlengang umschlossenen Volumens ausgespiegelt oder die Anregungsstrahlung durch einen ringförmigen Spiegel, durch den der Detektionsstrahlengang tritt, eingekoppelt werden. Insbesondere die Verwendung von Spiegeln erlaubt einen besonders einfachen Aufbau der Vorrichtung.

Grundsätzlich kann die optische Anregungsstrahlung mit konstanter Intensität abgegeben werden. Vorzugsweise wird bei dem Verfahren jedoch die Anregungsstrahlung gepulst abgegeben. Die Beleuchtungseinrichtung der Vorrichtung ist dementsprechend vorzugsweise zur Abgabe von gepulster Anregungsstrahlung ausgebildet. Diese Ausführungsform erlaubt in vorteilhafter Weise eine bessere Abführung von durch die Anregungsstrahlung erzeugter Wärme im Kammerwasser bzw. im Gewebe des Auges, so daß eine Beeinträchtigung des Auges noch sicherer vermieden werden kann.

Bei einer anderen Ausführungsform des Verfahrens wird die Anregungsstrahlung mit einem vorgegebenen zeitlichen Verlauf gepulst oder moduliert abgegeben und die Detektionssignale werden in Abhängigkeit von dem zeitlichen Verlauf gebildet und/oder verarbeitet. Bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist dazu die Beleuchtungseinrichtung zur mit einem vorgegebenen zeitlichen Verlauf gepulsten oder modulierten Abgabe von Anregungsstrahlung ausgebildet und die Detektionseinrichtung und/oder die Auswerteeinrichtung sind dazu ausgebildet, in Abhängigkeit von dem zeitlichen Verlauf die Detektionssignale zu bilden und/oder zu verarbeiten. Diese Ausführungsform hat den Vorteil, daß der Signal-Rausch-Abstand weiter erhöht werden kann, so daß die Ermittlung der Konzentration mit größerer Genauigkeit erfolgen kann. Insbesondere kann ein an sich bekanntes Lock-in-Meßverfahren verwendet werden, mit dem unmoduliertes Umgebungslicht unterdrückt werden kann. Der zeitliche Verlauf kann dabei beispielsweise durch eine entsprechende Einrichtung in der Beleuchtungseinrichtung oder der Auswerteeinrichtung vorgegeben sein. In diesem Fall ist die Detektionseinrichtung und/oder die Auswerteeinrichtung mit der Beleuchtungseinrichtung verbunden, um den zeitlichen Verlauf wiedergebende Signale zu empfangen. Es ist jedoch auch möglich, daß die Auswerteeinrichtung und/oder die Detektionseinrichtung entsprechende Signale an die Beleuchtungseinrichtung abgibt.

Wie bereits erwähnt, genügt es grundsätzlich, daß von dem Bereich des Auges, in dem der Fokus der Anregungsstrahlung liegt, ausgehende Detektionsstrahlung zu der Detektionseinrichtung gelangt. Um möglichst weitgehend zu verhindern, daß weitere Störstrahlung aus anderen Bereichen des Auges oder auch der Umgebung in den Detektionsstrahlengang eingekoppelt werden kann, wird bei dem Verfahren die Detektionsstrahlung aus dem Bereich, in dem die Anregungsstrahlung fokussiert wird, in eine feine Lochblende fokussiert und dann detektiert. Bei der Vorrichtung ist im Detektionsstrahlengang vor der Detektionseinrichtung eine feine Lochblende angeordnet und wenigstens ein Abschnitt einer Detektionsoptik bildet den Fokus der Anregungsoptik auf die Lochblende ab. Damit kann insbesondere eine konfokale Detektion der Raman-Strahlung erzielt werden, was den Vorteil hat, daß im wesentlichen nur Strahlung aus dem Fokusbereich der Anregungsstrahlung auf die Blende fokussiert wird, durch diese hindurch tritt und dann fokussiert wird. Andere Strahlung dagegen fällt neben dem Loch der Lochblende auf die Blende selbst und gelangt nicht zur Detektionseinrichtung, so daß wiederum das Signal-Rausch-Verhältnis erhöht wird.

Die in den Fokusbereich des Auges gelangende Anregungsstrahlung erfährt nicht nur Raman-Streuung sondern auch eine elastische Streuung, bei der die Wellenlänge nicht verändert wird. Es ist daher bei dem Verfahren bevorzugt, daß die Detektionsstrahlung zur wenigstens teilweisen Unterdrückung von elastisch gestreuter Anregungsstrahlung gefiltert wird. Bei der Vorrichtung ist im Detektionsstrahlengang ein Kerb- bzw. Nochfilter angeordnet, der elastisch gestreute Anregungsstrahlung im Detektionsstrahlengang wenigstens teilweise unterdrückt, die durch Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit dem wenigstens einen Stoff erzeugte Raman-Strahlung jedoch durchläßt. Hierdurch kann die Raman-Strahlung in vorteilhafter Weise genauer detektiert werden. Insbesondere kann bei Verwendung eines Spektrometers in der Detektionseinrichtung eine klare und quantitativ sehr gute Trennung der Raman-Bänder von dem Band der elastisch gestreuten Anregungsstrahlung erfolgen. Bei der gestreuten Anregungsstrahlung kann es sich insbesondere um Rayleigh-Strahlung handeln.

Weiter ist es bei dem Verfahren bevorzugt, daß die Detektionsstrahlung zur Unterdrückung von Fluoreszenzstrahlung gefiltert wird, die durch die Anregungsstrahlung erzeugt wird. Die erfindungsgemäße Vorrichtung verfügt dazu vorzugsweise über einen Bandpaßfilter, der für die erzeugte Raman-Strahlung durchlässig ist. Vorzugsweise ist das durchgelassene Band so schmal, daß nur die Raman-Strahlung und gegebenenfalls Strahlung mit Wellenlängen im Bereich zwischen den Wellenlängen der Raman-Strahlung durchgelassen werden, andere Wellenlängenbereiche jedoch wenigstens teilweise unterdrückt werden. Auch hierdurch kann vermieden werden, daß Störstrahlung auf einen Detektor in der Detektionseinrichtung fällt, die als Untergrund eine genaue Erfassung der Intensität der erfolgten Raman-Strahlung behindert.

Zusätzlich oder alternativ kann die Detektionsstrahlung einer polarisationsabhängigen Filterung unterworfen werden, so daß nur Detektionsstrahlung eines vorgegebenen Polarisationszustands detektiert wird. Bei der Vorrichtung ist dazu im Detektionsstrahlengang und/oder in der Detektionseinrichtung ein Polarisationsfilter angeordnet, der Strahlung eines vorgegebenen Polarisationszustands durchläßt. Als Polarisationsfilter können Linear- oder Zirkular-Polarisatoren eingesetzt werden. Sofern sich die Raman-Strahlung und die Fluoreszenz- bzw. Rayleigh-Strahlung hinsichtlich der Polarisation unterscheiden, kann dann mit dem Polarisationsfilter ein besseres Signal-Rausch-Verhältnis erreicht werden.

Insbesondere kann in vorteilhafter Weise zirkular polarisierte Anregungsstrahlung verwendet werden, und die damit erzeugte Raman-Strahlung polarisationsabhängig detektiert werden. Bei der Vorrichtung ist dazu die Beleuchtungseinrichtung zur Abgabe zirkular polarisierter Anregungsstrahlung ausgebildet und/oder es ist im Anregungsstrahlengang ein Zirkularpolarisator vorgesehen. Diese Weiterbildung hat den Vorteil, daß es mit zirkular polarisierter Anregungsstrahlung grundsätzlich auch möglich ist, chirale, das heißt, optisch aktive, Moleküle, zu denen auch Glucose und Lactat zählen, durch Untersuchung mittels Raman-Strahlung zu identifizieren. Dieser Effekt wird auch als Raman-optical-activity (ROA) bezeichnet (vgl. L. Barren, L. Hecht, H. Bell, Science Progress, 1998, 81(1), 17-34). Untersuchungen, die auf diesem Effekt beruhen, bieten sich insbesondere für die Untersuchung von Gewebe im Auge an.

Aus der Intensität des dem wenigstens einen Stoff entsprechenden Raman-Spektrums im Verhältnis zu der des Wasser-Raman-Spektrums oder im Verhältnis zu der Intensität der Anregungsstrahlung oder bei bekannter Intensität der Anregungsstrahlung durch Kalibrierung kann mit bekannten Verfahren die Konzentration des Stoffs ermittelt werden.

Das Verfahren kann auf verschiedene Typen von Raman-Streuung ausgelegt sein, insbesondere spontan emittierte Raman-Streuung und auch nicht lineare Raman-Streuung (z.B. CARS). Bei der Vorrichtung sind dazu die Beleuchtungseinrichtung zur Anregung der entsprechenden Raman-Strahlung bei dem untersuchten Stoff und die Detektionseinrichtung zur Detektion der angeregten Raman-Strahlung sowie gegebenenfalls vorhandene Filter zur Transmission der Raman-Strahlung ausgebildet.

Grundsätzlich ist es möglich, eine beliebige Detektionseinrichtung zu verwenden, mittels derer die Raman-Strahlung getrennt von anderen Strahlungsanteilen detektierbar ist. Hierzu könnte beispielsweise ein einfacher Photodetektor mit einem sich zeitlich in seinem Durchlaßbereich ändernden, schmalbandigen Filter verwendet werden, dessen Signale zeitabhängig und damit wellenlängenabhängig erfaßt werden. Vorzugsweise wird jedoch eine spektralauflösende Detektionseinrichtung mit einem dispergierenden Element und einem diesem im Strahlengang nachgeordneten, räumlich auflösenden Detektor verwendet. Unter einem dispergierenden Element wird dabei ein optisches Funktionselement verstanden, das optische Strahlung spektral in sich räumlich unterschiedlich ausbreitende Spektralkomponenten zerlegt. Beispielsweise kann es ein Dispersionsprisma und/oder ein Beugungsgitter und/oder ein Etalon oder einen Keil umfassen. Der dann vorzugsweise räumlich auflösende Detektor kann zum Beispiel ein CCD-Feld oder ein CMOS-Feld umfassen, mittels dessen die durch das dispergierende Element räumlich voneinander getrennten Spektralkomponenten der Detektionsstrahlung getrennt detektiert werden können. Insbesondere können Prismen- oder Gitterspektrometer zum Einsatz kommen.

Um eine gute Ausrichtung zwischen Anregungsstrahlengang, Auge und Detektionsstrahlengang reproduzierbar zu ermöglichen, besitzt die Vorrichtung vorzugsweise eine Positionierhilfe zur Positionierung des Auges relativ zu der Vorrichtung. Insbesondere kann als Positionierhilfe eine Einrichtung mit einer Anlagefläche für den Kopf oder Teile desselben dienen, die so geformt ist, daß der Kopf relativ zu der Vorrichtung eine feste Lage einnimmt, in der das Auge im Anregungs- und Detektionsstrahlengang liegt. Zur genaueren Ausrichtung zwischen Beleuchtungsstrahlengang und Auge verfügt die Vorrichtung vorzugsweise über eine Fixierlichtquelle, die so angeordnet ist, daß bei Betrachtung des von der Fixierlichtquelle abgegebenen Fixierlichts mit dem Auge der Augapfel eine für die Durchführung des Verfahrens günstige Lage einnimmt.

Besonders bevorzugt ist bei der Vorrichtung eine zumindest für Strahlung im Wellenlängenbereich der Raman-Strahlung intransparente Augenmuschel so um Anregungs- und Detektionsstrahlengang herum angeordnet, daß bei Ansetzen der Augenmuschel im Bereich des Auges der Einfall von Umgebungsstrahlung auf das Auge und/oder in den Detektionsstrahlengang vermieden wird. Insbesondere können der Bereich zwischen dem Auge und Kopf und einer Öffnung in einem Gehäuse der Vorrichtung, durch die die Anregungsstrahlung aus- und die Detektionsstrahlung eintritt, optisch voneinander getrennt werden. Dies hat den Vorzug, daß mögliche Störstrahlung unterdrückt werden kann. Darüber hinaus kann die Augenmuschel, die zur Erzielung einer guten Anpassung an den Kopf vorzugsweise flexibel ist, als Positionierhilfe dienen.

Die Vorrichtung kann in allen ihren Ausführungsformen insbesondere auch die Merkmale der oben beschriebenen erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Untersuchung eines Auges aufweisen, d.h. eine Ortungsstrahlungsquelle zur Abgabe eines Ortungsstrahls auf das Auge und eine Ortungsstrahlungsdetektioneinrichtung zur Detektion von Ortungsstrahldetektionsstrahlung, die durch Beleuchtung von einem vorgegebenen Bereich des Auges und/oder einem in das Auge implantierten Implantats mit dem Ortungsstrahl ensteht, und Abgabe von Ortungsstrahldetektionssignalen und optional die weiteren Merkmale der bevorzugten Ausführungsformen der Verwendung der Ortung.

Die Vorrichtung kann in ein ophtalmologisches Gerät eingebaut sein, insbesondere dann, wenn sie zur Messung der Konzentration von Substanzen im Kammerwasser oder Gewebe des Auges anders als Glucose dienen soll. Vorzugsweise ist sie jedoch als Tischgerät, besonders bevorzugt als Handgerät, ausgebildet, so daß ein Diabetiker einfach und nichtinvasiv den Glucosegehalt im Kammerwasser des Auges oder beispielsweise den diesem Glucosegehalt entsprechenden Blutzuckerwert ermitteln kann. Bei einer Ausführung als Handgerät verfügt dieses vorzugsweise über ein Fach für einen Akku oder eine Batterie zur Versorgung der Beleuchtungs-, Detektions- und Auswerteeinrichtung.

Die Erfindung kann nicht nur für Glucose als zu detektierendem Stoff verwendet werden. Vielmehr ist es bevorzugt, daß die Detektionsstrahlung im Bereich der Raman-Strahlung von wenigstens einem der Stoffe ausgewählt aus der Gruppe Lactat, Glucose, Proteine, Aminosäuren, Harnstoff, Ascorbinsäure, Medikamente und/oder diagnostische Marker im Kammerwasser bzw. Augengewebe detektiert wird. Bei der Vorrichtung ist dazu die Detektionseinrichtung so ausgebildet, daß Detektionsstrahlung im Bereich der Raman-Strahlung von wenigstens einem der Stoffe ausgewählt aus der Gruppe Lactat, Glucose, Proteine, Aminosäuren, Harnstoff, Ascorbinsäure, Medikamente und/oder diagnostische Marker im Kammerwasser bzw. Augengewebe detektierbar ist. Hierzu können auch ggf. im Strahlengang angeordnete Filter entsprechend gewählt werden.

Das nichtinvasive Untersuchungsverfahren kann auch kontinuierlich oder in kurzen Zeitabständen angewendet werden. Insbesondere eignet es sich zur Verwendung in einem Verfahren zur Regelung einer Abgabe eines Zufuhrstoffes in den Körper, bei dem mit dem Untersuchungsverfahren die Konzentration wenigstens eines Stoffs im Kammerwasser des Auges und/oder des Augengewebes ermittelt wird, und die Abgabe des Zufuhrstoffes in Abhängigkeit von der ermittelten Konzentration geregelt wird. Hierzu kann die Vorrichtung eine entsprechende Ausgabeschnittstelle für Konzentrationssignale aufweisen, die die Konzentration des gemessenen Stoffs wiedergeben.

Weiter sind bevorzugt ein Verfahren zur Ermittlung einer Konzentration wenigstens eines Stoffs im Kammerwasser und/oder im Gewebe des Auges mittels Raman-Streuung von optischer Anregungsstrahlung durch den Stoff, bei dem als optische Anregungsstrahlung Strahlung mit einer Wellenlänge im Wellenlängenbereich zwischen 320 nm und 700 nm, vorzugsweise zwischen 370 nm und 420 nm, verwendet wird, und eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens, die eine Beleuchtungseinrichtung zur Abgabe von optische Anregungsstrahlung mit einer Wellenlänge im Wellenlängenbereich zwischen 320 nm und 700 nm, vorzugsweise zwischen 370 nm und 420 nm, abgibt. Diese Wahl der Wellenlänge der Anregungsstrahlung bzw. der Beleuchtungseinrichtung hat für ansonsten beliebige Verfahren zur Messung der Konzentration eines Stoffs im Auge mittels Raman-Strahlung den Vorteil, daß mit abnehmender Wellenlänge die Raman-Intensität zunimmt, so daß durch diese Wahl das Signal-Rausch-Verhältnis erhöht werden kann.

Die Erfindung wird im folgenden noch näher beispielhaft anhand der Zeichnungen erläutert. Es zeigen:
1 eine schematische Darstellung einer Vorrichtung zur Bestimmung einer Konzentration eines vorgegebenen Stoffs im Kammerwasser des Auges mittels Raman-Streuung an dem Stoff vor einem nur teilweise gezeigten Auge mit einem in das Auge implantierten Implantat,
2 eine Schnittdarstellung eines Implantats nach einer ersten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung,
3 eine schematische Draufsicht auf ein Substrat zur Herstellung von Gold-Nano-Partikeln in Form eines strukturierten Wafers,
4 eine schematische seitliche Schnittansicht durch das Substrat in 3,
5 eine schematische Darstellung eines Ausschnitts aus einem Implanatat mit Teilen des Substrats in 3,
6 eine schematische seitliche Schnittansicht durch ein weiteres Substrat zur Herstellung von Gold-Nanopartikeln,
7 eine schematische Darstellung eines Implantats nach einer zweiten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung mit einem Anregungsstrahlenbündel,
8 eine Intraokularlinse mit einem Implantat nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung,
9 eine weitere Vorrichtung zur Bestimmung einer Konzentration eines vorgegebenen Stoffs im Kammerwasser des Auges mittels Raman-Streuung an dem Stoff vor einem nur teilweise gezeigten Auge mit einem in das Auge implantierten Implantat,
10 einen Querschnitt durch den Strahlengang in einer fokussierenden Optik der Vorrichtung in 9,
11 eine schematische Darstellung noch einer weiteren Vorrichtung zur Bestimmung einer Konzentration eines vorgegebenen Stoffs im Kammerwasser des Auges mittels Raman-Streuung an dem Stoff vor einem nur teilweise gezeigten Auge mit einem in das Auge implantierten Implantat, und
12 eine schematische Darstellung noch einer weiteren Vorrichtung zur Bestimmung einer Konzentration eines vorgegebenen Stoffs im Kammerwasser des Auges mittels Raman-Streuung an dem Stoff vor einem nur teilweise gezeigten Auge mit einem in das Auge implantierten Implantat.
1 zeigt schematisch eine Vorrichtung zur Ermittlung einer Konzentration eines Stoffs im Kammerwasser 1 in der Vorderkammer und/oder im Gewebe eines Auges 2, in das zu diesem Zweck ein Implantat 60 nach einer ersten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung implantiert ist. Die Vorrichtung, die im Folgenden auch als Meßvorrichtung bezeichnet wird, besitzt in einem Gehäuse 43 eine Beleuchtungseinrichtung 44 zur Abgabe von optischer Anregungsstrahlung auf das Auge 2 entlang eines Anregungsstrahlengangs 45 zur Erzeugung von Raman-Strahlung durch Wechselwirkung mit dem Stoff, eine im Anregungsstrahlengang 45 nach einem Strahlteiler 61 angeordnete, als Anregungsoptik dienende fokussierende Optik 46 zur Fokussierung der Anregungsstrahlung, eine Detektionseinrichtung 47 zur Detektion von entlang eines Detektionsstrahlengangs 48 einfallender Detektionsstrahlung, die durch Raman-Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit dem Stoff erzeugt ist, und zur Abgabe entsprechender Detektionssignale, und eine Auswerteeinrichtung 49 zur Ermittlung der Konzentration des Stoffs in Abhängigkeit von den Detektionssignalen der Detektionseinrichtung 47. Darüber hinaus ist eine Ortungseinrichtung 62 vorgesehen, die es der Person, deren Auge untersucht wird, erlaubt, durch Bewegung des Auges das Implantat 60 im Bereich des Fokus 50 der Anregungsstrahlung zu halten.
Die Beleuchtungseinrichtung 44 verfügt zum einen über eine Strahlungsquelle 63 zur Abgabe optischer Anregungsstrahlung mit einer Wellenlänge im Wellenlängenbereich zwischen 320 nm und 700 nm, vorzugsweise nur zwischen 370 nm und 420 nm, deren spektrale Breite weniger als 5 nm beträgt, so daß die Anregungsstrahlung in einem Wellenlängenbereich von 5 nm Breite liegt. Als Strahlungsquelle dient in diesem Beispiel eine entsprechende Laserdiode, die optische Strahlung im Bereich von 405 nm abgibt. Zum anderen ist ein Polarisationsfilter 64 vorgesehen, mittels dessen die von der Strahlungsquelle 63 abgegebene Anregungsstrahlung polarisiert wird.
Die fokussierende Optik 46 in Form eines Objektivs ist teilweise in einer Öffnung 19 in dem Gehäuse 43 angeordnet und fokussiert die kollimierte bzw. parallele Anregungsstrahlung im Fokus 50 in die Kammer das Auges 2.
Die durch Wechselwirkung der Anregungsstrahlung dem Stoff in dem Kammerwasser 1 in dem Implantat oder nahe dem Implantat 60 entstehende Raman-Strahlung tritt als Detektionsstrahlung wenigstens teilweise in den Detektionsstrahlengang 48 ein. In diesem sind nacheinander eine Detektionsoptik 52, die die fokussierende Optik 46, den Strahlteiler 61 und eine Konfokaloptik 13 umfaßt, sowie ein Notch-Filter 14, ein Fluoreszenzfilter 15 und ein Polarisationsfilter 16 angeordnet.
Die Detektionsstrahlung tritt in die Detektionsoptik 52 bzw. die fokussierende Optik 46 ein, die zunächst die Detektionsstrahlung kollimiert, die danach nach Passieren des Strahlteilers 61 in die Konfokaloptik 13 eintritt.
Die im Detektionsstrahlengang 48 vor der Detektionseinrichtung 47 angeordnete Konfokaloptik 13 umfaßt zwei gleiche Sammellinsen 20 und 20' im Abstand der doppelten Brennweite der Sammellinsen. In der Mitte zwischen diesen Sammellinsen 20 und 20' ist eine feine Lochblende bzw. pinhole-Blende 21 angeordnet. Die fokussierende Optik 46 und die Sammellinse 20 bilden den Fokus 50 der Anregungsstrahlung auf die Öffnung der Lochblende 21 ab, so daß im wesentlichen nur aus dem Fokus 50 der fokussierenden Optik 6 und damit der Anregungsoptik kommende Strahlung die Lochblende 21 im wesentlichen ungeschwächt passieren und zur Detektionseinrichtung 47 gelangen kann.
Der der im Detektionsstrahlengang der Detektionsoptik 52 folgende Notch-Filter 14, auch als Kerbfilter bezeichnet, dient zur Unterdrückung von elastisch, d.h. ohne Wellenlängenänderung, beispielsweise durch Rayleigh-Streuung, gestreuter Anregungsstrahlung, die durch die Streuung in den Detektionsstrahlengang gelangt. Er weist daher eine sehr geringe Transmission im Bereich der Wellenlänge der Anregungsstrahlung, aber eine hohe Transmission anderer Strahlung, insbesondere im Bereich der durch Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit dem Stoff erzeugten Raman-Strahlung, auf.
Der im Detektionsstrahlengang nachfolgende Fluoreszenzfilter 15 ist ein Bandpass-Filter, der nur den gewünschten Spektralbereich der durch den Stoff erzeugten Raman-Strahlung durchläßt. Beispielsweise kann er eine Bandbreite von 200 nm aufweisen, wobei eine Kante des Bandes bei der Wellenlänge bzw. mittleren Wellenlänge der Anregungsstrahlung liegt. Im Beispiel wird ein scharfkantiger Interferenzfilter als Fluoreszenzfilter verwendet, der gleichzeitig auch zur verbesserten Unterdrückung elastisch in den Detektionsstrahlengang gestreuter Anteile der Anregungsstrahlung dient.
Zwischen dem Fluoreszenzfilter 15 und der Detektionseinrichtung 47 befindet sich der optionale Polarisationsfilter 16 im Beispiel ein Zirkular-Polarisator, der im wesentlichen nur Strahlung bzw. Strahlungskomponenten mit einem vorgegebenen Polarisationszustand durchläßt. Unterscheiden sich für einen Stoff Raman-Strahlung, Fluoreszenzstrahlung und/oder elastisch gestreute Anregungsstrahlung hinsichtlich ihrer Polarisation, so kann mit dem Polarisationsfilter ein besseres Signal-Rausch-Verhältnis erzielt werden.
Die Detektionsstrahlung tritt dann in die Detektionseinrichtung 47 ein, die die Detektionsstrahlung spektral aufgelöst detektiert, also als Spektrometer aufgefaßt werden kann. Sie umfaßt dazu eine erste Linse 22 ein dispergierendes, insbesondere winkeldispergierendes, Funktionselement 23 zur spektralen Zerlegung der Detektionsstrahlung, im Beispiel ein dispersiv wirkendes Prisma, und eine zweite Linse 22' zur Fokussierung der Detektionsstrahlung auf eine wenigstens eindimensionale Anordnung von Photodetektionselementen, im Beispiel eine CCD-Zeilenkamera 24.
Das dispersiv wirkende Prisma 23 lenkt unterschiedliche spektrale Komponenten der Detektionsstrahlung unter verschiedenen Winkeln ab, so daß unterschiedliche spektrale Komponenten auf ihnen zugeordnete unterschiedliche Photodetektionselemente der CCD-Zeilenkamera 24 fallen. Die von den Photodetektionselementen gebildeten Detektionssignale geben aufgrund der bekannten Lage der Photodetektionselemente das Spektrum der Detektionsstrahlung wieder. Das dispergierende Funktionselement und die Anordnung von Photodetektionselementen sind so gewählt, daß die für den vorgegebenen Stoff bei der Anregungswellenlänge der Anregungsstrahlung bekannte Raman-Linien bzw. -Bänder spektral aufgelöst und voneinander sowie von elastisch gestreuter Detektionsstrahlung getrennt werden können.
Die Detektionseinrichtung 47, genauer die CCD-Zeilenkamera 24, ist mit der Auswerteeinrichtung 49 verbunden, die die Detektionssignale der Detektionseinrichtung 47 empfängt.
Die Auswerteeinrichtung 49 dient zur Ermittlung der Konzentration des Stoffs aus den Detektionssignalen der Detektionseinrichtung 47 und verfügt hierzu neben einer Schnittstelle für die Verbindung zu der Detektionseinrichtung 47 über einen Prozessor und einen Speicher, in dem Daten und ein von dem Prozessor auszuführendes Auswerteprogramm für die Auswertung der Detektionssignale gespeichert sind. Die Auswerteeinrichtung 49 verfügt weiter über eine Ausgabeeinrichtung, im Beispiel eine Anzeige, in anderen Beispielen eine Einrichtung zur Sprachausgabe oder Funkübermittlung, über die ein aus den Detektionssignalen ermittelter Konzentrationswert für den Stoff an einen Benutzer ausgegeben werden kann.
In diesem Beispiel dient die Auswerteeinrichtung 49 gleichzeitig als Steuereinrichtung für die Beleuchtungseinrichtung 44. Sie steuert die Beleuchtungseinrichtung derart an, daß diese die Anregungsstrahlung mit einem vorgegebenen zeitlichen Verlauf moduliert abgibt. Die Auswerteeinrichtung 49 ist durch entsprechende Wahl des Programms dazu ausgebildet, in Abhängigkeit von dem zeitlichen Verlauf die Detektionssignale zu verarbeiten. Insbesondere werden die Meßdaten mit einem Lock-In-Verfahren erfaßt, das dem Fachmann aus der elektronischen Meßtechnik bekannt ist und zu einer Verbesserung des Signal-Rausch-Verhältnisses bei der Messung führt.
In dem Speicher der Auswerteeinrichtung 49 sind Referenzdaten gespeichert, die das zu erwartende, für den vorgegebenen Stoff bei der gewählten Wellenlänge der Anregungsstrahlung spezifische Raman-Spektrum wiedergeben. Die Intensität der Anregungsstrahlung im Fokusbereich und die Ausdehnung des Fokus 50 sowie die Verluste der Anregungsstrahlung und der Detektionsstrahlung durch die optischen Elemente der Vorrichtung sind, beispielsweise aus Kalibriermessungen, bekannt und entsprechende Daten sind in dem Speicher der Auswerteeinrichtung 49 gespeichert.
Das Programm für die Auswerteeinrichtung 49 umfaßt Instruktionen zur Ausführung der folgenden Operationen. Die Auswerteeinrichtung ermittelt auf der Basis der Detektionssignale und der Daten über die spektrale Lage der Raman-Strahlung die Intensität der erzeugten Raman-Strahlung. Diese ist proportional zu der Konzentration des Stoffs im Fokus 50. Mittels eines, beispielsweise ebenfalls durch Kalibriermessungen ermittelten, Proportionalitätsfaktors errechnet der Prozessor aus der ermittelten Intensität die Konzentration des Stoffes und gibt den Wert über die Ausgabeeinrichtung aus.
Die Ortungseinrichtung 62 verfügt über eine Ortungs- bzw. Pilotstrahlquelle 65 zur Abgabe eines Ortungsstrahls 66 optischer Strahlung, einen Strahlteiler 67 zur Einkopplung des Ortungsstrahls in den Anregungsstrahlengang 45, einen weiteren Strahlteiler 68 zur Ablenkung des von dem Implantat 60 reflektierten Ortungsstrahls 66' auf eine Ortungsstrahldetektionseinrichtung 69 zur Detektion des reflektierten Ortungsstrahls 66 zur Abgabe von Ortungsdetektionssignalen an eine Signaleinrichtung 70, die die Ortungsstrahldetektionssignale auswertet und ein akustisch wahrnehmbares Signal abgibt. Die Signaleinrichtung 70 wird dabei teilweise durch die Auswerteeinrichtung 49 und einen mit der Auswerteinrichtung 49 verbundenen, in dem Gehäuse 43 angeordneten Lautsprecher 71 gebildet. Der entsprechende Teil der Auswerteeinrichtung wertet die Ortungsstrahldetektionssignale der Ortungsstrahldetektionseinrichtung 69 aus und gibt das akustisch wahrnehmbare Signal durch Ansteuerung des Lautsprechers 71 ab, wenn sie erkennt, daß der Ortungsstrahl 66 an dem Implantat 60 auf die Ortungsstrahldetektionseinrichtung 69 reflektiert wird.
Die Beleuchtungseinrichtung 44, die Ortungseinrichtung 62 und die Auswerteeinrichtung 49 werden über einen Akku 25 in einem Batteriefach in dem Gehäuse 43 mit Energie versorgt. Die Vorrichtung ist daher sehr kompakt und als Handgerät ausgebildet.
Um die Öffnung 19 des Gehäuses 43, durch die die fokussierende Optik 46 ragt, herum ist eine intransparente, flexible Augenmuschel 26 angeordnet, die, wenn sie an die Hautoberfläche 30 rund um den Bereich des Auges 2, andrückt wird, den Bereich zwischen Auge und Vorrichtung optisch von der Umgebung trennt. Die Augenmuschel 26 dient gleichzeitig als Positionierhilfe, um das Auge 2, und die Vorrichtung aufeinander auszurichten.
Zur Ermittlung der Konzentration des Stoffs im Kammerwasser wird die von der Beleuchtungseinrichtung 44 erzeugte optische Anregungsstrahlung zur Erzeugung von Raman-Strahlung durch Wechselwirkung mit dem Stoff entlang des Anregungsstrahlengangs 45 in die Kammerwasser 1 enthaltene Kammer des Auges 2 auf das Implantat 60 fokussiert. Die Wellenlänge der Anregungsstrahlung ist dabei spezifisch für den Stoff so gewählt, daß durch die Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit dem Stoff gut detektierbare Raman-Strahlung erzeugt wird.
Insbesondere in dem Bereich des Fokus 50 und damit des Implantats 60 bzw. dem Wecheslwirkungsbereich um das bzw. in dem Implantat 60 erfolgt eine Raman-Streuung der Anregungsstrahlung durch Wechselwirkung mit dem Stoff in dem Kammerwasser 1, wobei die Erzeugung der Raman-Strahlung durch das Implantat 60 verstärkt wird. Die erzeugte Raman-Strahlung bildet die Detektionsstrahlung, die entlang des Detektionsstrahlengangs 48 verläuft.
Die aus dem Fokus 50 gestreute, in den Detektionsstrahlengang eingekoppelte Detektionsstrahlung wird auf die feine Lochblende fokussiert und danach wieder kollimiert, so daß im wesentlichen nur Anteile aus dem Fokus 50 zu der Detektionseinrichtung 47 gelangen können.
Die Detektionsstrahlung gelangt dann nach der Filterung durch den Notch-Filter 14, den Fluoreszenzfilter 15 und gegebenenfalls den Polarisationsfilter 16 in die Detektionseinrichtung 47, in der sie zunächst spektral zerlegt und dann spektral aufgelöst unter Bildung von Detektionssignalen erfaßt wird. Durch Verwendung des Polarisationsfilters 16 wird daher nur Detektionsstrahlung eines durch diesen Filter vorgegebenen Polarisationszustands detektiert.
In Abhängigkeit von den Detektionssignalen ermittelt dann die Auswerteeinrichtung 9 wie zuvor beschrieben die Konzentration des Stoffs und gibt diese aus.
Die Anregungsstrahlung wird dabei mit einem vorgegebenen zeitlichen Verlauf moduliert abgegeben und die Detektionssignale werden in Abhängigkeit von dem zeitlichen Verlauf verarbeitet, so daß Rauscheffekte besser unterdrückt werden.
Das Verfahren kann durch entsprechende Wahl der Wellenlänge der Anregungsstrahlung und der Filter für verschiedene Stoffe im Kammerwasser oder im Gewebe des Auges verwendet werden. Beispielsweise kann es sich bei dem Stoff um einen Stoff ausgewählt aus der Gruppe Lactat, Glucose, Proteine, Aminosäuren, Harnstoff, Ascorbinsäure, Medikamente und/oder diagnostische Marker im Kammerwasser bzw. Augengewebe handeln. Insbesondere kann bei der Detektion von Glucose auf der Basis einer bekannten Abhängigkeit zwischen dem Glucosegehalt des Kammerwassers und dem Glucosegehalt des Bluts statt der Glucosekonzentration im Kammerwasser der dieser entsprechende Blutzuckerwert ausgegeben werden.
Das Implanat 60 ist genauer in 2 gezeigt. Das zur Implantation in einen Kammerwasser 1 enthaltenden Implantationsbereich des Auges 2 oder einen unmittelbar an Kammerwasser 1 angrenzenden Implantationsbereich des Auges 2 vorgesehene Implantat 60 ist im Beispiel in einem Implantationsbereich zwischen der Cornea 11 und der Iris 72 mittels im folgenden noch näher dargestellten Halteeinrichtung 82 gehalten. Es ist so ausgebildet, daß es bei Bestrahlung mit Anregungsstrahlung die Erzeugung von Raman-Strahlung durch Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit einem vorgegebenen Stoff im Kammerwasser des Auges wenigstens in einem Wechselwirkungsbereich des Auges verstärkt. In diesem Ausführungsbeispiel erfolgt die Verstärkung durch oberflächenverstärkte Raman-Streuung (SERS).
Das Implantat 60 umfaßt dazu einen Kern 73 mit eingelagerten Nanoteilchen 74, der von einer semipermeablen Membran 75 umhüllt ist. Es hat die Form eines Ellipsoids, dessen kürzeste Hautpachse eine Länge von etwa 0,5 mm aufweist. Vorzugsweise sind die anderen Halbachsen nur wenig, beispielsweise höchstens etwa 50% bis 100% länger. Das Implantat ist dann im Auge von einer anderen Person aus der Distanz kaum wahrnehmbar.
Das Material der Membran ist so gewählt, daß die Membran für den vorgegebenen Stoff im Kammerwasser 1, dessen Konzentration bestimmt werden soll, permeabel ist, d.h. diesen im wesentlichen ungehindert durchläßt, Proteine mit einem großen Knäueldurchmesser, sowie Viren und Bakterien jedoch nicht oder nur in sehr geringem Umfang in den Kern 73 dringen läßt. Um eine ausreichend schnelle Diffusion von Molekülen des vorgegebenen Stoffs zu ermöglich, werden die Porendurchmesser vorzugsweise im Bereich von etwa 20 nm bis 100 nm gewählt. Verfahren zur Herstellung solcher Membranen sind bekannt. Insbesondere kann die Membran aus einem für Dialysemembranen verwendeten Membranmaterial bestehen.
Der Kern 73 besteht aus einem Matrixmaterial, das für den vorgegebenen nachzuweisenden Stoff ebenfalls permeabel ist. Der Kern besteht in diesem Ausführungsbeispiel aus Dextran, einem wasser- und insbesondere glucosedurchlässigen polymeren Material. Dadurch weisen die in die Matrix eingelagerten Nanoteilchen 74 wenigstens einen nach Implantation in das Auge dem Kammerwasser ausgesetzten Oberflächenbereich auf, an dem SERS auftreten kann.
Die Nanopartikel sind im vorliegenden Beispiel aus Gold, d.h. aus einem Material, das zu oberflächenverstärkter Raman-Streuung (SERS) durch den vorgegebenen Stoff, im Beispiel Glucose, führt. Wenigstens einige der Nanopartikel sind jeweils auf einem Substratabschnitt gehalten. Die Nanopartikel auf den Substratabschnitten können mit folgendem Verfahren hergestellt werden.
Als Substratmaterial wird im Beispiel Quartz gewählt, in anderen Ausführungsbeispielen kann jedoch auch Poly(methyl)methacrylat oder Glas verwendet werden. Zunächst wird aus einer Quartzplatte mit mikro- bzw. nanotechnischen Verfahren ein Substrat 76 hergestellt, die beispielsweise in D.-Y- Khang, H.H. Lee: "Wafer-Scale Sub-Mircron Lithography", Appl. Phys. Lett. 75, 2599 (1999) beschrieben sind. Die Quarzplatte wird so geätzt, daß, wie in einer Draufsicht in 3 und in einer Schnittansicht in 4 (allerdings schon mit Nanopartikeln) gezeigt ist, das resultierende Substrat die Form einer Platte mit auf der Ebene der Platte angeordneten von dieser abstehenden Strukturen, im Beispiel Säulen 77, annimmt. Die Strukturen weisen vorzugsweise eine Höhe von ca. 100 nm gegenüber den Vertiefungen zwischen den Strukturen auf.
In einem folgenden Schritt wird das Substrat schräg von oben, wie in 4 gezeigt, mit Gold aus verschiedenen Richtung bedampft, wobei sich u.a. durch Selbstorganisation Inseln auf dem Substrat um die abstehenden Strukturen 77 herum ausbilden. Die Bedampfung erfolgt dabei solange bis die Inseln Nanopartikel der gewünschten Dicken, beispielsweise von ca. 50 nm, bilden.
In einem folgenden, optionalen Schritt wird dann eine nur wenige Nanometer, beispielsweise etwa 2 nm, dicke Schicht aus einem hydrophoben Material, im Beispiel Glas bzw. SiO₂- oder Si₃N₄-Glas aufgedampft.
Im einem folgenden Schritt wird die nicht bedampfte Rückseite des Substrats bis auf etwa 50 nm weggeätzt oder weggesputtert.
Das so gebildete Substrat wird dann in kleine Teilstücke zerlegt, die in möglichst hoher Packungsdichte, wie in 5 für einen Ausschnitt veranschaulicht, in das Matrixmaterial eingelagert werden, wobei der Kern 73 der vorgegebenen Form entsteht.
Dieser wird mit der semipermeablen Membran 75 aus einem Material, wie es für Dialysemembranen verwendet wird, umgeben.
An der Membran 75 werden nun noch, beispielsweise durch Kleben, Halte- bzw. Verankerungseinrichtungen, im Beispiel federnde Arme 78, angebracht. Die Verankerungseinrichtungen, können auch mikrotechnisch hergestellte Drähte (beispielsweise mit einem Durchmesser von etwa 100 μm) mit kleinen Widerhaken sein.
Das Implantat weist noch wenigstens eine Markierung bzw. wenigstens ein Markierungspartikel, hier in Form von Quantum-Dots 83, auf, die bei Bestrahlung mit der Ortungsstrahlung Strahlung zurückwirft, deren Wellenlänge außerhalb des Raman-Spektrums des vorgegebenen Stoffs im Kammerwasser liegt und von der Ortungsstrahldetektionseinrichtung detektierbar ist. Auf diese Weise kann die Lage des Implantats besonders einfach mit der oben genannten Vorrichtung überwacht werden.
Das so hergestellte Implantat kann dann in das Auge implantiert werden. Bei einer Messung des Glucosegehalts im Kammerwasser des Auges und damit des Bluts mit der oben beschriebenen Vorrichtung richtet die zu untersuchende Person nun ihr Auge so aus, daß die Markierung des Implantats von dem Ortungsstrahl erfaßt wird und nach Detektion des Ortungsstrahls der Signalton erschallt. Die Messung wird dann durchgeführt, wobei durch die oberflächenverstärkte Raman-Streuung an der Oberfläche der Nanopartikel die Bildung der Raman-Strahlung durch Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit dem vorgegebenen Stoff, d.h. hier der Glucose, im Vergleich zu einer Messung ohne Implantat verstärkt wird. Der Wechselwirkungsbereich ist hier also der Bereich nahe den Nanopartikeln. Dieser kann etwa eine Dicke von wenigen Nanometern von der Oberfläche des Nanoteilchens aufweisen. Durch die Verstärkung kann das Signal-/Rausch-Verhältnis erhöht werden.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel für ein Implantat werden statt der Säulen als hervorstehenden Strukturen Pyramidenstrukturen gebildet (vgl. 6). Die anderen Merkmale des Implantats und das Herstellungsverfahren bleiben gegenüber dem ersten Ausführungsbeispiel unverändert.
In anderen Ausführungsbeispielen kann ein offenporig poröses Gel, beispielsweis ein anorganisches Hydrogel wie z. B. SiO₂-Hydrogel entsprechender Porosität oder ein organisches Gel, oder ein offenporig poröser Festkörper verwendet werden. Die Oberflächen des Matrixmaterials und insbesondere auch bei einem offenporigen Material die Porenoberflächen werden mittels bekannter Verfahren mit Streptavidin funktionalisiert. Darüber hinaus werden als Nanopartikel mit SERS-Effekt kolloidale Gold-Nanopartikel verwendet, deren Oberfläche mit Biotin funktionalisiert wird. Beim Einbringen der in einer Flüssigkeit, beispielsweise Wasser oder Pufferlösung, dispergierten Nanopartikel in die Matrix bilden sich Streptavidin-Biotin-Bindungen, mittels derer die Nanoteilchen an der Matrix fixiert werden. Die Dichte der Nanoteilchen wird hierbei möglichst hoch gewählt.
Einem Implantat nach einer zweiten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verstärkt die Intensität von auf dieses aus wenigstens einer Richtung auftreffender Anregungsstrahlung wenigstens in einem Wechselwirkungsbereich, der Kammerwasser mit dem vorgegebenen Stoff enthält.
Das in 7 schematisch gezeigte Implantat 60' umfaßt einen Kugelresonator für die Anregungsstrahlung, der einen wenigstens einen Teil des Wechselwirkungsbereichs bildenden Interferenzbereich aufweist, der bei Implantation des Implantats in das Auge für Kammerwasser zugänglich ist und in dem die Anregungsstrahlung durch Interferenz verstärkt wird. Der Kugelresonator weist eine Glashohlkugel 79 mit zwei sich in etwa gegenüberliegenden Öffnungen 80 auf, die zusammen mit dem Innenraum der Glashohlkugel einen Kanal durch das Implantat bildet, durch den Kammerwasser schnell transportiert werden kann.
Die Glashohlkugel 79 ist auf der Innen- und/oder Außenseite durch eine reflektierende, im Beispiel metallische, Schicht 81 so verspiegelt, daß die in das Implantat fokussierte Anregungsstrahlung in dieser durch Interferenz in ihrer Intensität verstärkt wird. Die Dimension der Glashohlkugel ist dazu in Abhängigkeit von der Anregungswellenlänge geeignet gewählt. Der Wechselwirkungsbereich für die Raman-Streuung, in der diese verstärkt wird, ist hier also der Resonatorinnenraum 82
So dimensionierte Glashohlkugeln können beispielsweise durch Auswahl aus einer großen Anzahl von Glashohlkugeln mit unterschiedlichen Innendurchmessern erhalten werden.
Bei einem dritten Ausführungsbeispiel ist das Implantat 60 mit einer Intraokularlinse 84 integriert, d.h. im Beispiel in die Intraokularlinse eingelassen, was schematisch in 8 gezeigt ist. Der Implantationsbereich ist hier durch den Implantationsbereich für die Intraokularlinse und die Lage des Implantats in dieser gegeben. Bei der Herstellung der Intraokularlinse kann das Implantat in diese eingelassen werden, was insbesondere bei Introkularlinsen aus Kunststoffen einfach möglich ist.
Es ist jedoch auch denkbar, Nanopartikel, die einen SERS-Effekt zeigen, unmittelbar in die Intraokularlinse zu integrieren.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Vorrichtung bzw. des Verfahrens unterscheidet sich von der Vorrichtung bzw. dem Verfahren des ersten Ausführurgsbeispiels darin, daß die Ortungssignale bei der Auswertung verwendet werden, eine Abgabe von Signalen über den Lautsprecher 71 jedoch unterbleiben kann (aber nicht muß). Dazu ist die Auswerteeinrichtung gegenüber der Auswerteeinrichtung 9 des ersten Ausführungsbeispiels modifiziert, die anderen Teile der Vorrichtung sind jedoch unverändert, so daß für diese die Ausführungen zu dem ersten Ausführungsbeispiel entsprechend gelten.
Die Ortungsstrahldetektionseinrichtung in der Auswerteeinrichtung ist nun mit Steuereinrichtung in der Auswerteeinrichtung, die mit der Ortungsstrahldetektionseinrichtung verbunden ist, ist weiter mit der Detektionseinrichtung, inbesondere der Kamera 24, und der Beleuchtungseinrichtung verbunden. Die Steuereinrichtung steuert die Beleuchtungseinrichtung und/oder die Detektionseinrichtung so an, daß die Beleuchtungseinrichtung nur Beleuchtungsstrahlung auf das Auge strahlt bzw. die Detektionseinrichtung nur Detektionsstrahlung erfaßt, solange sie Ortungsstrahldetektionssignale empfängt, die wiedergeben, daß der vorgegebene Bereich des Auges und/oder das Implanat die vorgegebene Lage zu der Vorrichtung einnimmt.
Im folgenden sind weitere bevorzugte Ausführungsformen von Vorrichtungen zur Ermittlung einer Konzentration eines Stoffs im Kammerwasser 1 in der Vorderkammer und/oder im Gewebe des Auges 2 beschrieben, die die gleiche Ortungseinrichtung wie die Vorrichtung des ersten Ausführungsbeispiels oder der in den beiden vorhergehenden Absätzen beschriebenen Variante des ersten Ausführungsbeispiels aufweisen, obwohl das nicht unbedingt notwendig ist. Da die Ortungseinrichtungen und die entsprechend notwendigen Änderungen der Steuer- und Auswerteeinrichtungen sich nicht von denen der genannten Ausführungsbeispiele unterscheiden, ist die Ortungseinrichtung nur in den entsprechenden Figuren gezeigt, die Beschreibung der Funktion und das Zusammenwirken mit der Auswerteeinrichtung erfolgt wie im ersten Ausführungsbeispiel. Dabei werden die gleichen Bezugszeichen wie im ersten Ausführungsbeispiel verwendet und die Erläuterungen zu der Ortungseinrichtung gelten entsprechend auch hier. Auch für andere Teile der Vorrichtungen, die auch in der Vorrichtung des ersten Ausführungsbeispiels auftreten und sich in ihrer Funktion nicht von denen der Vorrichtung des ersten Ausführungsbeispiels unterscheiden, werden die gleichen Bezugszeichen verwendet.
In 9 umfaßt eine weitere bevorzugte Vorrichtung zur Ermittlung einer Konzentration eines Stoffs im Kammerwasser 1 in der Vorderkammer und/oder im Gewebe des Auges 2, in einem Gehäuse 3 eine Beleuchtungseinrichtung 4 zur Abgabe von optischer Anregungsstrahlung auf das Auge 2, entlang eines durch senkrechte Schraffur veranschaulichten Anregungsstrahlengangs 5 zur Erzeugung von Raman-Strahlung durch Wechselwirkung mit dem Stoff, eine im Anregungsstrahlengang 5 angeordnete, als Anregungsoptik dienende fokussierende Optik 6 zur Fokussierung der Anregungsstrahlung, eine Detektionseinrichtung 7 zur Detektion von entlang eines Detektionsstrahlengangs 8 einfallender Detektionsstrahlung, die durch Raman-Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit dem Stoff erzeugt ist, und zur Abgabe entsprechender Detektionssignale, und eine Auswerteeinrichtung 9 zur Ermittlung der Konzentration des Stoffs in Abhängigkeit von den Detektionssignalen der Detektionseinrichtung 7, wobei der Anregungs- und der Detektionsstrahlengang 5 bzw. 8 wenigstens in einem Bereich mit einer Dicke von wenigstens 0,5 mm, vorzugsweise wenigstens 1 mm, vor dem Fokus 10 der Anregungsstrahlung, d.h. insbesondere im Bereich der Cornea 11 des Auges, sich nicht überlappen bzw. räumlich voneinander getrennt sind.
Im in den Figuren durch waagerechte Schraffur markierten Detektionsstrahlengang 8 sind nacheinander eine Detektionsoptik 12, die die fokussierende Optik 6 und eine Konfokaloptik 13 umfaßt, sowie ein Notch-Filter 14, ein Fluoreszenzfilter 15 und ein Polarisationsfilter 16 angeordnet.
Die Beleuchtungseinrichtung 4 verfügt über eine Strahlungsquelle zur Abgabe optischer Anregungsstrahlung mit einer Wellenlänge im Wellenlängenbereich zwischen 320 nm und 700 nm, vorzugsweise nur zwischen 370 nm und 420 nm, deren spektrale Breite weniger als 5 nm beträgt, so daß die Anregungsstrahlung in einem Wellenlängenbereich von 5 nm Breite liegt. Als Strahlungsquelle dient in diesem Beispiel eine entsprechende Laserdiode, die optische Strahlung im Bereich von 405 nm abgibt.
Die abgegebene Anregungsstrahlung wird über einen Lichtleiter 17 und ein ringförmiges Einkoppelelement 18 der Beleuchtungseinrichtung kollimiert in die fokussierende Optik 6 eingekoppelt, so daß der Querschnitt des eintretenden Beleuchtungsstrahlenbündels kreisringförmig ist. Die Beleuchtungseinrichtung 4 ist daher zur Abgabe eines Anregungsstrahlenbündels mit ringförmigem Querschnitt ausgebildet. Genauer weist der Anregungsstrahlengang einen zylinderförmigen und einen kegelförmigen Abschnitt auf. Der kegelförmige Abschnitt wird vorzugsweise durch wenigstens eine ringförmige Linse und/oder wenigstens einen ringförmigen Spiegel im Frontbereich der fokussierenden Optik 6 erzeugt.
Die fokussierende Optik 6 in Form eines Objektivs ist teilweise in einer Öffnung 19 in dem Gehäuse 3 angeordnet und fokussiert die kollimierte bzw. parallele Anregungsstrahlung im Fokus 10 in die Kammer des Auges 2.
Die durch Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit dem Stoff in dem Kammerwasser 1 im Wechselwirkungsbereich an und/oder in dem Implanat 60 entstehende Raman-Strahlung tritt als Detektionsstrahlung wenigstens teilweise in die Detektionsoptik 12 ein, die die fokussierende Optik 6 umfaßt. Die fokussierende Optik 6 kollimiert zunächst die Detektionsstrahlung, die dann in die Konfokaloptik 13 eintritt.
Die im Detektionsstrahlengang 8 vor der Detektionseinrichtung 7 angeordnete Konfokaloptik 13 umfaßt zwei gleiche Sammellinsen 20 und 20' im Abstand der doppelten Brennweite der Sammellinsen. In der Mitte zwischen diesen Sammellinsen 20 und 20' ist eine feine Lochblende bzw. pinhole-Blende 21 angeordnet. Daher bilden die fokussierende Optik 6 und die Sammellinse 20 den Fokus 10 der Anregungsstrahlung auf die Öffnung der Lochblende 21 ab, so daß im wesentlichen nur aus dem Fokus 10 der fokussierenden Optik 6 und damit der Anregungsoptik kommende Strahlung die Lochblende 21 im wesentlichen ungeschwächt passieren und zur Detektionseinrichtung 7 gelangen kann.
Der kreisrunde Eintrittsquerschnitt bzw. Feldblende der Konfokaloptik 13 ist etwas kleiner als oder so groß wie die Öffnung des Querschnitts des Anregungsstrahlengangs an dessen Eintritt in die fokussierende Optik und koaxial mit dieser gewählt, so daß nur vom Auge 2, kommende Strahlen der Detektionsstrahlung in die Konfokaloptik 13 eintreten können, die sich innerhalb des Detektionsstrahlengangs, aber nicht entlang des Anregungsstrahlengangs 5 ausgebreitet haben. Im Ergebnis verläuft der Detektionsstrahlengang 8 in dem Bereich zwischen dem Fokus 10 und dem Austritt aus der fokussierenden Optik 6 bzw. der Anregungsoptik im Inneren des Anregungsstrahlengangs konzentrisch mit diesem. Mit anderen Worten ist der Detektionsstrahlengang wenigstens teilweise, im Beispiel vollständig, in dem Bereich des Auges vor dem Fokus 10 und in der fokussierenden Optik 6 von dem Anregungsstrahlengang umschlossen. Dies ist 10 illustriert, die einen Querschnitt durch die Strahlengängen orthogonal zu der optischen Achse der fokussierenden Optik 6 im Bereich derselben zeigt.
Damit überschneiden sich der Anregungsstrahlengang 5 und der Detektionsstrahlengang 8 in einem Bereich zwischen dem Eintritt der Anregungsstrahlung in die fokussierende Optik 6 und einer Scheibe bzw. einer Schale um den Fokus 10 in einem Abstand von 0,5 mm von dem Fokus 10 nicht. Der Bereich hat eine Dicke von mehr als 20 mm. Durch Verwendung der fokussierenden Optik 6 als Anregungsoptik und gleichzeitig als Teil der Detektionsoptik 12 wird damit der Aufbau eines konfokalen Systems wesentlich erleichtert. Durch die räumliche Trennung von Anregungs- und Detektionsstrahlengang in der fokussierenden Optik 6 kann weiterhin keine durch Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit der fokussierenden Optik 6 entstehende Fluoreszenzstrahlung oder elastisch gestreute Strahlung in den Detektionsstrahlengang eingekoppelt werden, d.h. sich entlang des Detektionsstrahlengangs ausbreiten, was zu einem erhöhten Signal-Rausch-Verhältnis führt.
Der Anregungs- und Detektionsstrahlengang sind daher so ausgebildet, daß der Fokusbereich der Anregungsstrahlung nach Art einer Dunkelfeldbeleuchtung beleuchtet wird, d.h. daß Anregungsstrahlung nicht direkt, sondern nur nach Streuung in den Detektionsstrahlengang gelangen und damit die Messung der Konzentration des Stoffs beeinträchtigen kann.
Der der im Detektionsstrahlengang der Detektionsoptik 12 folgende Notch-Filter 14, auch als Kerbfilter bezeichnet, dient zur Unterdrückung von elastisch, d.h. ohne Wellenlängenänderung, beispielsweise durch Rayleigh-Streuung, gestreuter Anregungsstrahlung, die durch die Streuung in den Detektionsstrahlengang gelangt. Er weist daher eine sehr geringe Transmission im Bereich der Wellenlänge der Anregungsstrahlung, aber eine hohe Transmission anderer Strahlung, insbesondere im Bereich der durch Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit dem Stoff erzeugten Raman-Strahlung, auf.
Der im Detektionsstrahlengang nachfolgende Fluoreszenzfilter 15 ist ein Bandpass-Filter, der nur den gewünschten Spektralbereich der durch den Stoff erzeugten Raman-Strahlung durchläßt. Beispielsweise kann er eine Bandbreite von 200 nm aufweisen, wobei eine Kante des Bandes bei der Wellenlänge bzw. mittleren Wellenlänge der Anregungsstrahlung liegt. Im Beispiel wird ein scharfkantiger Interferenzfilter als Fluoreszenzfilter verwendet, der gleichzeitig auch zur verbesserten Unterdrückung elastisch in den Detektionsstrahlengang gestreuter Anteile der Anregungsstrahlung dient.
Zwischen dem Fluoreszenzfilter 15 und der Detektionseinrichtung 7 befindet sich der optionale Polarisationsfilter 16, im Beispiel ein Zirkular-Polarisator, der im wesentlichen nur Strahlung bzw. Strahlungskomponenten mit einem vorgegebenen Polarisationszustand durchläßt. Unterscheiden sich für einen Stoff Raman-Strahlung, Fluoreszenzstrahlung und/oder elastisch gestreute Anregungsstrahlung hinsichtlich ihrer Polarisation, so kann mit dem Polarisationsfilter ein besseres Signal-Rausch-Verhältnis erzielt werden.
Die Detektionsstrahlung tritt dann in die Detektionseinrichtung 7 ein, die die Detektionsstrahlung spektral aufgelöst detektiert, also als Spektrometer aufgefaßt werden kann. Sie umfaßt dazu eine erste Linse 22, ein dispergierendes Funktionselement 23 zur spektralen Zerlegung der Detektionsstrahlung, im Beispiel ein dispersiv wirkendes Prisma, und eine zweite Linse 22' zur Fokussierung der Detektionsstrahlung auf eine wenigstens eindimensionale Anordnung von Photodetektionselementen, im Beispiel eine CCD-Zeilenkamera 24.
Das dispersiv wirkende Prisma 23 lenkt unterschiedliche spektrale Komponenten der Detektionsstrahlung unter verschiedenen Winkeln ab, so daß unterschiedliche spektrale Komponenten auf ihnen zugeordnete unterschiedliche Photodetektionselemente der CCD-Zeilenkamera 24 fallen. Die von den Photodetektionselementen gebildeten Detektionssignale geben aufgrund der bekannten Lage der Photodetektionselemente das Spektrum der Detektionsstrahlung wieder. Das dispergierende Funktionselement und die Anordnung von Photodetektionselementen sind so gewählt, daß die für den vorgegebenen Stoff bei der Anregungswellenlänge der Anregungsstrahlung bekannte Raman-Linien bzw. -Bänder spektral aufgelöst und voneinander sowie von elastisch gestreuter Detektionsstrahlung getrennt werden können.
Die Detektionseinrichtung 7, genauer die CCD-Zeilenkamera 24, ist mit der Auswerteeinrichtung 9 verbunden, die die Detektionssignale der Detektionseinrichtung 7 empfängt.
Die Auswerteeinrichtung 9 dient zur Ermittlung der Konzentration des Stoffs aus den Detektionssignalen der Detektionseinrichtung 7 und verfügt hierzu neben einer Schnittstelle für die Verbindung zu der Detektionseinrichtung 7 über einen Prozessor und einen Speicher, in dem Daten und ein von dem Prozessor auszuführendes Auswerteprogramm für die Auswertung der Detektionssignale gespeichert sind. Die Auswerteeinrichtung 9 verfügt weiter über eine Ausgabeeinrichtung, im Beispiel eine Anzeige, in anderen Beispielen eine Einrichtung zur Sprachausgabe, über die ein aus den Detektionssignalen ermittelter Konzentrationswert für den Stoff an einen Benutzer ausgegeben werden kann.
In diesem Beispiel dient die Auswerteeinrichtung 9 gleichzeitig als Steuereinrichtung für die Beleuchtungseinrichtung 4. Sie steuert die Beleuchtungseinrichtung derart an, daß diese die Anregungsstrahlung mit einem vorgegebenen zeitlichen Verlauf moduliert abgibt. Die Auswerteeinrichtung 9 ist durch entsprechende Wahl des Programms dazu ausgebildet, in Abhängigkeit von dem zeitlichen Verlauf die Detektionssignale zu verarbeiten. Insbesondere werden die Meßdaten mit einem Lock-In-Verfahren erfaßt, das dem Fachmann aus der elektronischen Meßtechnik bekannt ist und zu einer Verbesserung des Signal-Rausch-Verhältnisses bei der Messung führt.
In dem Speicher der Auswerteeinrichtung 9 sind Referenzdaten gespeichert, die das zu erwartende, für den vorgegebenen Stoff bei der gewählten Wellenlänge der Anregungsstrahlung spezifische Raman-Spektrum wiedergeben. Die Intensität der Anregungsstrahlung im Fokusbereich und die Ausdehnung des Fokus 10 sowie die Verluste der Anregungsstrahlung und der Detektionsstrahlung durch die optischen Elemente der Vorrichtung sind, beispielsweise aus Kalibriermessungen, bekannt und entsprechende Daten sind in dem Speicher der Auswerteeinrichtung 9 gespeichert.
Das Programm für die Auswerteeinrichtung umfaßt Instruktionen zur Ausführung der folgenden Operationen. Die Auswerteeinrichtung ermittelt auf der Basis der Detektionssignale und der Daten über die spektrale Lage der Raman-Strahlung die Intensität der erzeugten Raman-Strahlung. Diese ist proportional zu der Konzentration des Stoffs im Fokus 10. Mittels eines, beispielsweise ebenfalls durch Kalibriermessungen ermittelten, Proportionalitätsfaktors errechnet der Prozessor aus der ermittelten Intensität die Konzentration des Stoffes und gibt den Wert über die Ausgabeeinrichtung aus.
Die Beleuchtungseinrichtung 4 und die Auswerteeinrichtung 9 werden über einen Akku 25 in einem Batteriefach in dem Gehäuse 3 mit Energie versorgt. Die Vorrichtung ist daher sehr kompakt und als Handgerät ausgebildet.
Um die Öffnung 19 des Gehäuses 3, durch die die fokussierende Optik 6 ragt, herum ist eine intransparente, flexible Augenmuschel 26 angeordnet, die, wenn sie an die Hautoberfläche 30 rund um den Bereich des Auges 2, angedrückt wird, den Bereich zwischen Auge und Vorrichtung optisch von der Umgebung trennt. Die Augenmuschel 26 dient gleichzeitig als Positionierhilfe, um das Auge 2, und die Vorrichtung aufeinander auszurichten.
Zur Ermittlung der Konzentration des Stoffs im Kammerwasser wird die von der Beleuchtungseinrichtung 4 erzeugte optische Anregungsstrahlung zur Erzeugung von Raman-Strahlung durch Wechselwirkung mit dem Stoff entlang des Anregungsstrahlengangs 5 in die Kammerwasser 1 enthaltene Kammer des Auges 2, fokussiert. Die Wellenlänge der Anregungsstrahlung ist dabei spezifisch für den Stoff so gewählt, daß durch die Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit dem Stoff gut detektierbare Raman-Strahlung erzeugt wird.
Insbesondere in dem Bereich des Fokus 10 erfolgt eine Raman-Streuung der Anregungsstrahlung daher durch Wechselwirkung mit dem Stoff in dem Kammerwasser 1 im Wechselwirkungsbereich an und/oder in dem Implantat 60. Die erzeugte Raman-Strahlung bildet die Detektionsstrahlung, die entlang des Detektionsstrahlengangs 8 verläuft. Anregungsstrahlengang 5 und Detektionsstrahlengang 8 überlappen sich dabei im Bereich des Auges vor dem Fokus 10 nicht, d.h. sind räumlich voneinander getrennt, so daß insbesondere durch Fluoreszenz der Anregungsstrahlung an der Cornea 11 entstehende Strahlung sich im wesentlichen nicht entlang des Detektionsstrahlengangs ausbreitet.
Die aus dem Fokus 10 gestreute, in den Detektionsstrahlengang eingekoppelte Detektionsstrahlung wird auf die feine Lochblende fokussiert und danach wieder kollimiert, so daß im wesentlichen nur Anteile aus dem Fokus 10 zu der Detektionseinrichtung 7 gelangen können.
Die Detektionsstrahlung gelangt dann nach der Filterung durch den Notch-Filter 14, den Fluoreszenzfilter 15 und gegebenenfalls den Polarisationsfilter 16 in die Detektionseinrichtung 7, in der sie zunächst spektral zerlegt und dann spektral aufgelöst unter Bildung von Detektionssignalen erfaßt wird. Durch Verwendung des Polarisationsfilters 16 wird daher nur Detektionsstrahlung eines durch diesen Filter vorgegebenen Polarisationszustands detektiert.
In Abhängigkeit von den Detektionssignalen ermittelt dann die Auswerteeinrichtung 9 wie zuvor beschrieben die Konzentration des Stoffs und gibt diese aus.
Die Anregungsstrahlung wird dabei mit einem vorgegebenen zeitlichen Verlauf moduliert abgegeben und die Detektionssignale werden in Abhängigkeit von dem zeitlichen Verlauf verarbeitet, so daß Rauscheffekte besser unterdrückt werden.
Das Verfahren kann durch entsprechende Wahl der Wellenlänge der Anregungsstrahlung und der Filter für verschiedene Stoffe im Kammerwasser oder im Gewebe des Auges verwendet werden. Beispielsweise kann es sich bei dem Stoff um einen Stoff ausgewählt aus der Gruppe Lactat, Glucose, Proteine, Aminosäuren, Harnstoff, Ascorbinsäure, Medikamente und/oder diagnostische Marker im Kammerwasser bzw. Augengewebe handeln. Insbesondere kann bei der Detektion von Glucose auf der Basis einer bekannten Abhängigkeit zwischen dem Glucosegehalt des Kammerwassers und dem Glucosegehalt des Bluts statt der Glucosekonzentration im Kammerwasser der dieser entsprechende Blutzuckerwert ausgegeben werden.
Bei einer zweiten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung fehlt der Polarisationsfilter, so daß Detektionsstrahlung beliebigen Polarisationszustands detektiert werden kann. Damit erhöht sich die detektierbare Intensität der in die Detektionseinrichtung eintretenden Raman-Strahlung, was ein höheres Signal-Rausch-Verhältnis und damit eine größere Meßgenauigkeit zur Folge hat, insbesondere wenn Polarisationeffekte nicht zur Detektion nutzbar sind.
Mit dieser Vorrichtung und dem Verfahren kann die Konzentration von Glucose im Kammerwasser, insbesondere bei Verwendung des Implantats 60 mit einer Genauigkeit von besser als 10% in weniger als 10 s ermittelt werden.
Eine in 11 veranschaulichte Vorrichtung nach einer dritten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung unterscheidet sich von der Vorrichtung des ersten Ausführungsbeispiels in der Einkopplung der Anregungsstrahlung in die fokussierende Optik 6. Für unveränderte Teile werden die gleichen Bezugszeichen verwendet wie im ersten Ausführungsbeispiel und die Erläuterungen gelten entsprechend. Darüber hinaus sind die Konfokaloptik 13, die folgenden Filter und die Detektionseinrichtung in 3 der Einfachheit halber nur durch einen Kasten K veranschaulicht.
Die Beleuchtungseinrichtung 4' verfügt über eine Quelle 27 für kollimierte, d.h. parallele Anregungsstrahlung, die im Beispiel in einem Winkel von 90° zu dem Detektionsstrahlengang 8 abgegeben wird. Das entsprechende Anregungsstrahlenbündel hat zunächst einen kreisförmigen Querschnitt, dessen Durchmesser dem der fokussierenden Optik entspricht.
In dem Anregungsstrahlengang 5' ist eine kreisförmige Blende 28 angeordnet, deren Mittelpunkt auf dem Mittelstrahl des Anregungsstrahlenbündels liegt und deren Durchmesser dem Durchmesser des Querschnitts des Detektionsstrahlengangs 8 entspricht. Der Anregungsstrahlengang nach der Blende 28 hat daher einen kreisringförmigen Querschnitt.
Zur Einkopplung ist im Anregungsstrahlengang 5' ein um 45° geneigter kreisringförmiger Spiegel 29 angeordnet, dessen Innendurchmesser so gewählt ist, daß der Detektionsstrahlengang durch die Öffnung in dem Spiegel ungehindert hindurchtreten kann. Der Außendurchmesser ist so gewählt, daß der Anregungsstrahlengang mit ringförmigem Querschnitt vollständig in die fokussierende Optik 6 eingekoppelt wird.
Insgesamt ergibt sich damit auch in diesem Ausführungsbeispiel ein Detektionsstrahlengang 8, der in dem Bereich von der fokussierenden Optik 6 bis zum Fokus 10 im Auge von dem Anregungsstrahlengang wenigstens teilweise, hier vollständig, umschlossen ist und sich nicht mit diesem überlappt.
Das Gehäuse 3' ist gegenüber dem Gehäuse 3 entsprechend der Anordnung der Beleuchtungseinrichtung geändert.
Eine schematisch in 12 gezeigte Vorrichtung nach einer vierten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung unterscheidet sich von der des dritten Ausführungsbeispiels darin, daß Beleuchtungseinrichtung und die Filter zusammen mit der Detektionseinrichtung gegeneinander vertauscht sind. In 12 sind der Detektionsstrahlengang durch eine senkrechte und der Anregungsstrahlengang durch eine waagerechte Schraffur gekennzeichnet.
Dadurch ergibt sich ein Detektionsstrahlengang der in wenigstens einem Abschnitt vom Austritt aus der fokussierenden Optik 6 bis zu dem Fokus 10 den Anregungsstrahlengang wenigstens teilweise umschließt. Insbesondere weist er einen ringförmigen Querschnitt auf, in dessen Öffnung der Anregungsstrahlengang 5'' innerhalb des Detektionsstrahlengangs 8'' verläuft.
Bei anderen Ausführungsbeispielen kann als Strahlungsquelle der Beleuchtungseinrichtung eine in Bezug auf die mittlere Wellenlänge der Anregungsstrahlung durchstimmbare Strahlungsquelle, beispielsweise ein durchstimmbarer Laser verwendet werden. Als Strahlungsquelle kann auch eine Superlumineszenzdiode oder eine Leuchtdiode verwendet werden, denen im Strahlengang ein vorzugsweise geeigneter schmalbandiger Spektralfilter nachgeordnet ist. Vorzugsweise weist dieser eine spektrale Breite von weniger als 5 nm auf. Insbesondere kann eine Leuchtdiode, die optische Strahlung mit einer Peak-Wellenlänge λ = 380 nm abgibt, in Verbindung mit einem Bandpaß-Filter mit einer spektralen Breite von 5 nm verwendet werden.
Die Beleuchtungseinrichtungen einer erfindungsgemäßen Vorrichtung sind vorzugsweise so ausgebildet und eingestellt, daß die mittlere Strahlungsleistung, die in das Auge gestrahlt wird, kleiner als 10 mW, vorzugsweise kleiner als 2 mW ist.
Weiterhin kann als dispergierendes Element statt des Prismas beispielsweise auch ein Gitter verwendet werden.
Die geschilderten Verfahren können vorzugsweise zur Regelung einer Abgabe eines Zufuhrstoffes in den Körper verwendet werden. Dazu wird mit einem der Verfahren die Konzentration des Stoffs im Kammerwasser des Auges und/oder des Augengewebes ermittelt, und die Abgabe des Zufuhrstoffes in Abhängigkeit von der ermittelten Konzentration geregelt. Beispielweise könnte so auf Intensivstationen der Blutzucker eines Patienten nichtinvasiv erfaßt und in Abhängigkeit von dem ermittelten Blutzuckerwert als Zufuhrstoff automatisch Insulin dem Körper des Patienten zugeführt werden. Es ist jedoch auch möglich, die Konzentration anderer Stoffe zu ermitteln und als Zufuhrstoffe andere Medikamente zu verwenden.

Claims

Implantat zur Implantation in einen Kammerwasser (1) enthaltenden Implantationsbereich eines Auges (2) oder einen unmittelbar an Kammerwasser (1) angrenzenden Implantationsbereich des Auges (2), das bei Bestrahlung des Auges (2) und des in das Auge (2) implantierten Implantats (60) mit Anregungsstrahlung die Erzeugung von Raman-Strahlung durch Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit einem vorgegebenen Stoff im Kammerwasser (1) des Auges (2) wenigstens in einem Wechselwirkungsbereich in oder an dem Implantat (60, 60') verstärkt.
Implantat nach Anspruch 1, das eine Hülle aus einer semipermeablen Membran (75) umfaßt, die für Kammerwasser (1) und den vorgegebenen Stoff, nicht aber Bakterien oder Viren permeabel ist.
Implantat nach Anspruch 1 oder 2, das wenigstens einen nach Implantation in das Auge (2) dem Kammerwasser (1) ausgesetzten Oberflächenbereich aus einem Material aufweist, das zu oberflächenverstärkter Raman-Streuung (SERS) durch den vorgegebenen Stoff führt.
Implantat nach Anspruch 2 oder 3, bei dem die semipermeable Membran (75) einen Kern (73) umschließt, der oberflächenverstärkte Raman-Streuung bewirkende, vorzugsweise in oder an ein Matrixmaterial ein- bzw. angelagerte, Partikel (74) umfaßt.
Implantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das die Intensität von auf dieses aus wenigstens einer Richtung auftreffender Anregungsstrahlung wenigstens in dem Wechselwirkungsbereich verstärkt.
Implantat nach Anspruch 5, das einen Resonator (79) für die Anregungsstrahlung aufweist, der einen wenigstens einen Teil des Wechselwirkungsbereichs bildenden Interferenzbereich aufweist, der bei Implanantion des Implantats (60') in das Auge (2) für Kammerwasser (1) zugänglich ist und in dem die Anregungsstrahlung durch Interferenz verstärkt wird.
Implantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die kleinste Hauptachse eines kleinsten, das Implantat (60, 60') umschließenden Ellipsoids, kürzer als 4 mm ist.
Implantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das eine Halteeinrichtung (78) aufweist, mittels derer das Implantat (60') in einem vorgegebenen Bereich des Auges (2) verankerbar ist.
Implantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das wenigstens eine Markierung (83) aufweist, die bei Bestrahlung mit Beleuchtungsstrahlung einer vorgegebenen Wellenlänge Strahlung zurückwirft, deren Wellenlänge außerhalb des Raman-Spektrums des vorgegebenen Stoffs im Kammerwasser liegt.
Intraokularlinse mit einem mit dieser verbundenen oder in dieser gebildeten Implantat (60) nach einem der vorhergehenden Ansprüche.
Verfahren zur Ermittlung einer Konzentration wenigstens eines Stoffs im Kammerwasser (1) und/oder im Gewebe eines Auges (2), bei dem optische Anregungsstrahlung zur Erzeugung von Raman-Strahlung durch Wechselwirkung mit dem wenigstens einen Stoff auf ein in das Auge (2) implantiertes Implantat (60, 60') nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder auf ein Implantat (60) einer Intraoklularlinse nach Anspruch 10 gestrahlt und Detektionsstrahlung unter Bildung von Detektionssignalen detektiert wird, die durch Raman-Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit dem wenigstens einen Stoff in einem Wechselwirkungsbereich in oder an dem Implantat erzeugt wird.
Verfahren zur Ermittlung einer Konzentration wenigstens eines Stoffs im Kammerwasser (1) und/oder im Gewebe eines Auges (2), bei dem ein Implantat (60, 60') nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in das Auge (2) implantiert wird, Anregungsstrahlung zur Erzeugung von Raman-Strahlung durch Wechselwirkung mit dem wenigstens einen Stoff auf das Implantat (60, 60') gestrahlt und Detektionsstrahlung unter Bildung von Detektionssignalen detektiert wird, die durch Raman-Wechselwirkung der Anregungsstrahlung mit dem wenigstens einen Stoff in einem Wechselwirkungsbereich in oder an dem Implantat (60, 60') erzeugt wird.
Verwendung eines Implantats nach einem der Ansprüche 1 bis 10, für die Bestimmung eines Werts für die Konzentration des Stoffes im Kammerwasser (1) des Auges (2) mittels Raman-Streuung.
Vorrichtung zur Untersuchung und/oder Behandlung eines Auges, die aufweist eine Ortungsstrahlungsquelle (65) zur Abgabe eines Ortungsstrahls auf das Auge, und eine Ortungsstrahldetektionseinrichtung (69) zur Detektion von Ortungsstrahldetektionsstrahlung, die durch Beleuchtung von einem vorgegebenen Bereich des Auges (2) und/oder einem in das Auge (2) implantierten Implantats (60, 60') mit dem Ortungsstrahl ensteht, und Abgabe von Ortungsstrahldetektionssignalen.
Vorrichtung nach Anspruch 14, die weiter eine mit der Ortungsstrahldetektionseinrichtung (69) verbundenen Signaleinrichtung (70), die die Ortungsstrahldetektionssignale auswertet und ein akustisch und/oder optisch und/oder taktil oder haptisch wahrnehmbares Signal abgibt, wenn der vorgegebenen Bereich des Auges (2) und/oder das Implantat (60, 60') eine vorgegebene Lage relativ zu der Vorrichtung einnimmt.
Vorrichtung nach Anspruch 14 oder Anspruch 15, die eine Beleuchtungseinrichtung (44) zur Abgabe von optischer Beleuchtungsstrahlung auf das Auge (2) und eine Meßstrahlungserfassungseinrichtung (24) zur Erfassung von dem Auge ausgehender Meßstrahlung und eine mit der Ortungsstrahldetektionseinrichtung (69) und der Beleuchtungseinrichtung (44) und/oder der Meßstrahlungserfassungseinrichtung (24) verbundene Steuereinrichtung (25) aufweist, die die Beleuchtungseinrichtung (44) und/oder die Meßstrahlungserfassungseinrichtung (24) so ansteuert, daß die Beleuchtungseinrichtung (44) nur Beleuchtungsstrahlung auf das Auge (2) strahlt bzw. die Meßstrahlungserfassungseinrichtung (24) nur Meßstrahlung erfaßt, solange sie Ortungsstrahldetektionssignale empfängt, die wiedergeben, daß der vorgegebene Bereich des Auges (2) und/oder das Implantat (60, 60') die vorgegebene Lage zu der Vorrichtung einnimmt.
Vorrichtung nach Anspruch 14 oder Anspruch 15, die eine Beleuchtungseinrichtung (44) zur Abgabe von optischer Beleuchtungsstrahlung auf das Auge (2) und eine mit der Ortungsstrahldetektionseinrichtung (69) und der Beleuchtungseinrichtung (44) verbundene Steuereinrichtung (25) die Beleuchtungseinrichtung (44) zur Ansteuerung der Beleuchtungseinrichtung (44) aufweist, wobei die Steuereinrichtung (25) die Beleuchtungseinrichtung (44) zur Abgabe von Beleuchtungsstrahlung auf das Auge (2) ansteuert, solange sie Ortungsstrahldetektionssignale empfängt, die wiedergeben, daß der vorgegebene Bereich des Auges (2) und/oder das Implantat (60, 60') die vorgegebene Lage zu der Vorrichtung einnimmt.