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Die Erfindung betrifft eine photoakustische Vorrichtung zum Messen einer chemischen Substanz in einem Medium, insbesondere zum Messen der Konzentration von Glukose im Körper eines Patienten.
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Diabetes-Patienten müssen ihre Blutglukosekonzentration regelmäßig überwachen. Meist wird dazu eine Blutprobe genommen und außerhalb des Körpers des Patienten untersucht. Patienten, die selbst ihren Blutzuckerspiegel überwachen, verwenden eine kleine Fingerlanze, um einen Blutstropfen zu gewinnen, den sie auf einen Reagenzstreifen zur Analyse tupfen. Dieser Vorgang ist unangenehm und schmerzhaft. Daher wird nach Alternativen gesucht, bei denen die Blutentnahme vermieden und die Überwachung der Blutglukosekonzentration nicht invasiv in vivo durchgeführt wird.
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Eine solche Alternative ist die Messung von Glukose mittels Infrarotspektroskopie unter Verwendung eines Laserstrahls, der durch die Haut in den Körper des Patienten eintritt. Gemessen wird die Glukose-spezifische Absorption des Laserstrahls bei bestimmten optischen Wellenlängen.
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EP 1 048 265 A1 offenbart eine Vorrichtung zur infrarotspektroskopischen Messung von Glukose unter Verwendung von Laserlicht im mittleren Infrarotbereich, also bei Wellenlängen im Bereich von 2,5 μm bis 25 μm. Substanzen wie Glukose bestehen aus Molekülen mit kovalenten Bindungen, deren Grundschwingungen Resonanzfrequenzen im mittleren Infrarotbereich des Lichtspektrums aufweisen. Das Absorptionsspektrum dieser Substanzen enthält daher im mittleren Infrarotbereich besonders schmalbandige und für die jeweilige Substanz charakteristische Absorptionslinien. Bei kürzeren Wellenlängen, beispielsweise im nahen Infrarotbereich von 0,76 bis 2,5 μm sind die Absorptionslinien dagegen meist auf Oberwellen der schwingenden Molekülbindungen zurückzuführen und sind breiter und überlappen sich mehr, so daß sie weniger leicht der jeweils interessierenden Substanz zuzuordnen sind.
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Im mittleren Infrarotbereich tritt jedoch eine starke parasitäre Absorption des Infrarotlichts durch Wasser und andere Bestandteile des menschlichen Gewebes auf. Daher ist die transmittierte Strahlungsintensität sehr gering und einer optischen Messung zur Aufnahme eines Absorptionsspektrums kaum zugänglich. Im Stand der Technik nach
EP 1 048 265 A1 wird der optische Absorptionskoeffizient daher über den photoakustischen Effekt gemessen. Die optische Absorption des Infrarotlichts führt zur Anregung von Molekülschwingungen wie beispielsweise Vibrationsmoden von C-O-Bindungen in Glukose. Die so aufgenommene Energie wird über nicht strahlende Übergänge als Erwärmung an das umgebende Medium abgegeben. Die Materialspannung und Wärmeausdehnung der von der Erwärmung erfassten Materie führt zu einer akustischen Welle, die von einem akustischen Sensor erfaßt wird.
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Der Sensor ist eine photoakustische Zelle mit einem gasgefüllten Hohlraum und einem Mikrofon zur Erfassung von Schallwellen im Hohlraum. Die photoakustische Zelle wird auf die Hautoberfläche des Patienten aufgesetzt, die dann impulsartig optisch bestrahlt wird. Die Bestrahlung führt zu impulsartigen Erwärmungen entsprechend der optischen Absorption. Die Erwärmungen lösen akustische Druckwellen im Hohlraum aus, die mit dem Mikrofon erfaßt werden. Eine Verstärkung der akustischen Wellen läßt sich erreichen, indem die Frequenz, mit der die optischen Impulse aufeinander folgen, auf die akustische Resonanzfrequenz des gasgefüllten Hohlraums abgestimmt wird. Die Amplitude des vom Mikrofon aufgenommenen akustischen Signals entspricht dem optischen Absorptionskoeffizienten des mit Licht bestrahlten Gewebes des Patienten bei der gewählten optischen Wellenlänge. Die Wiederholung der Messung bei verschiedenen optischen Wellenlängen erlaubt die Aufnahme verschiedener Bereiche eines Absorptionsspektrums, aus dem die Konzentration der interessierenden Substanz, beispielsweise Glukose erschlossen werden kann.
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Der beschriebene Stand der Technik erlaubt eine quantitative Messung der Glukosekonzentration, deren Empfindlichkeit und Genauigkeit jedoch noch nicht an die einer Messung mit den oben erwähnten Reagenzstreifen heran reicht.
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Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung mit verbesserter Sensitivität zur Messung einer Substanz in einem Medium zu schaffen.
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Die Lösung dieser Aufgabe gelingt mit der Vorrichtung nach Anspruch 1.
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Während die oben beschriebene konventionelle photoakustische Vorrichtung optische Impulse, die mit einer Impulsfrequenz von etwa 100 bis etwa 2000 Hz aufeinander folgen, auf die Haut eines Patienten abgibt, liegt die Impulsfrequenz bei der Erfindung im Frequenzbereich von Ultraschall, beträgt also mehr als 16 kHz. Vorzugsweise beträgt sie mehr als 30 bzw. 40 oder 50 kHz. Jedoch sollte die Impulsfrequenz für jeden der unteren Grenzwerte niedriger als 200 kHz, vorzugsweise niedriger als 120 kHz bzw. 90 oder 70 kHz sein. Die Impulsfrequenz ist auch eine Resonanzfrequenz des Hohlraums der photoakustischen Zelle. Dadurch wird folgende Wirkung erzielt.
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Mit steigender Frequenz im Ultraschallbereich ist die photoakustische Zelle weniger Störgeräuschen ausgesetzt. Da eine höhere Resonanzfrequenz mit einem geringeren Volumen des Hohlraums einhergeht, läßt sich die photoakustische Zelle mit zunehmender Impulsfrequenz kleiner bauen. Ein kleinerer Hohlraum bewirkt außerdem einen höheren Schalldruck der in ihm ausgebildeten akustischen Welle, wodurch die Sensitivität der Vorrichtung erhöht wird. Bei Überschreitung der oberen Grenzen der Impulsfrequenz läßt jedoch die Empfindlichkeit der verfügbaren akustischen Wandler zur Erfassung der akustischen Welle und Ausgabe eines elektrischen Messsignals nach, da die Massenträgheit der beweglichen Bestandteile des Wandlers höherfrequente Schwingungen dämpft. Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur nichtinvasiven Erfassung von Glukose in vivo ergibt sich außerdem folgender besonderer Effekt.
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Bei der konventionellen photoakustischen Spektroskopie zur Messung der Glukosekonzentration in vivo wurde versucht, die glukosespezifische optische Absorption möglichst tief unter der Hauptoberfläche zu messen, um Blutgefäße oder gefäßnahe Gewebeteile zu erreichen. Zu diesem Zweck wurde eher kurzwelliges Infrarotlicht und eine Impulsfrequenz im Bereich von einigen 100 bis etwa 2000 Hz verwendet, um der bei der Absorption jedes optischen Impulses entstehenden Wärmewelle vor dem nächsten optischen Impuls ausreichend Zeit zum Erreichen der photoakustischen Zelle zu geben, wo sie bei Eintritt in den gasgefüllten Hohlraum die Gasgrenzschicht erwärmt und zur Ausbildung der akustischen Welle führt. Die Erfinder haben nun gefunden, daß dieses Vorgehen nicht zielführend ist. Denn bereits die interstitielle Flüssigkeit in der als Stratum Spinosum bezeichneten inneren Hautschicht enthält eine Glukosekonzentration, die mit nur geringer Verzögerung der für Diabetiker interessanten Blutglukosekonzentration folgt. Zudem ist die als Stratum Corneum bezeichnete äußere Hautschicht nur wenige Mikrometer dick. Die bisher in der Wissenschaft veröffentlichten Angaben zur Dicke des Stratum Corneum waren aufgrund eines Aufquellens des Stratum Corneum bei der Probenpräparation stets zu groß gemessen worden. Im Ergebnis läßt sich die klinisch relevante Glukosekonzentration auch mit Licht verhältnismäßig geringer Eindringtiefe im mittleren Infrarotbereich bei den Absorptionslinien von Glukose erreichen. Damit liegt der Ort der optischen Absorption sehr nahe der photoakustischen Zelle. Es kann sowohl die bei der optischen Absorption in der interstitiellen Flüssigkeit entstehende Wärmewelle, die in der photoakustischen Zelle in eine akustische Welle umgewandelt wird, als auch die bei Entstehung der Wärmewelle in der interstitiellen Flüssigkeit mit entstehende akustische Welle von der photoakustischen Zelle erfaßt werden. In jedem Fall erreicht die von einem optischen Impuls ausgelöste Wärme- bzw. akustische Welle den Wandler sehr schnell und der nächste optische Impuls kann bereits nach kurzer Zeit folgen. Bei hoher Impulsfrequenz ergibt sich in kurzer Zeit ein signifikantes Signal.
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Die abhängigen Ansprüche betreffen bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung.
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Die Ansprüche 2 bis 7 betreffen zweckmäßige Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Vorrichtung, insbesondere zur nicht invasiven Messung von Glukose im Körper eines Patienten.
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Die Merkmale des Anspruchs 8 ermöglichen die Erfassung der optischen Absorption bei mehreren Absorptionslinien und mindestens einer Referenz-Wellenlänge abseits der Absorptionslinien von Glukose gleichzeitig. Daher kann in kurzer Meßzeit eine ausreichende Datenmenge für eine präzise Messung gewonnen werden.
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Die Merkmale der Ansprüche 9 bis 11 weisen den Vorteil auf, daß die Amplitude des von der photoakustischen Zelle erfaßten Meßsignals relativ unabhängig von Schwankungen des Drucks, der Temperatur und des Feuchtigkeitsgehalts des Gases im Hohlraum der Zelle ist. Die optische Strahlung fällt durch eine erste Öffnung in den Hohlraum der photoakustischen Zelle ein und tritt durch eine gegenüberliegende zweite Öffnung wieder aus. Im Beispiel der Messung von Glukose im Körper eines Patienten legt der Patient einen Finger oder seine Hand mit der Hautfläche auf die zweite Öffnung. Wenn dort kein Fenster zur Abgrenzung des Hohlraums vorhanden ist, kann die optische Strahlung ungedämpft auf die Hautfläche auftreten und die bei Absorption durch Glukose entstehende akustische und Wärmewelle kann unmittelbar das Gas im Hohlraum erreichen und dort direkt und durch Wärmeausdehnung des Gases die akustische Welle bewirken. Auf der ersten Öffnung ist im Stand der Technik ein Zinkselenid-Fenster zum Durchtritt der optischen Strahlung im mittleren Infrarotbereich vorgesehen. Der Wegfall eines solchen Fensters verbreitert die akustische Resonanzlinie des Hohlraums etwas, so daß die Amplitude der akustischen Welle weniger von leichten Verschiebungen der akustischen Resonanzfrequenz beeinflußt wird, wie sie bei Schwankungen der Temperatur, des Feuchtigkeitsgehalts oder des Drucks des Gases im Hohlraum der Zelle auftreten können. Außerdem sorgt der Wegfall des Fensters auf der ersten Öffnung für eine gute Belüftung des Hohlraums und vermeidet einen das Resonanzverhalten verändernden Feuchtigkeitsniederschlag im Hohlraum, wenn die Haut des Patienten auf der zweiten Öffnung feucht ist.
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Bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Zeichnungen dargestellt. Darin zeigt
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1 die schematische Darstellung einer photoakustischen Vorrichtung nach einem Ausführungsbeispiel der Erfindung,
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2 einen Querschnitt in vertikaler Ebene durch eine photoakustische Zelle im Ausführungsbeispiel nach 1,
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3 einen Querschnitt in horizontaler Ebene durch die photoakustische Zelle der Vorrichtung nach 1,
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4 das akustische Resonanzspektrum der photoakustischen Zelle des Ausführungsbeispiels nach den 1 bis 3, und
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5 einen Querschnitt in vertikaler Ebene durch eine photoakustische Zelle, die eine konkrete Ausführungsform der in 2 gezeigten Zelle ist.
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1 zeigt ein Ausführungsbeispiel einer photoakustischen Vorrichtung zum Messen einer chemischen Substanz in einem Medium, die insbesondere zum nicht-invasiven Messen der Konzentration von Glukose im Körper eines Patienten geeignet ist.
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Die Vorrichtung weist eine optische Quelle 1, einen konkaven Spiegel 4, eine photoakustische Zelle 2 und eine Steuerschaltung 3 auf.
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Die optische Quelle 1 enthält (nicht dargestellt) sechs Quantenkaskadenlaser zur Abgabe optischer Strahlung 5, die vom Spiegel 4 fokussiert von unten in die photoakustische Zelle 2 einfällt und auf die Hautfläche eines (nicht dargestellten) oben auf die photoakustische Zelle 2 aufgelegten Fingers oder einer aufgelegten Hand eines Patienten auftrifft. Die optische Strahlung 5 enthält sechs Komponenten, von denen jeweils eine von einem der Quantenkaskadenlaser emittiert wird. Die Komponenten von fünf der Quantenkaskadenlaser sind Strahlung im mittleren Infrarotbereich bei Wellenlängen, bei denen Absorptionsmaxima im Absorptionsspektrum von Glukose im Körper eines Patienten auftreten, beispielsweise bei Wellenzahlen von 1151, 1105, 1080, 1036 und 992 cm–1. Die Komponente des sechsten Quantenkaskadenlasers ist Infrarotstrahlung einer Wellenlänge bei einem Absorptionsminimum von Glukose im Körper des Patienten, beispielsweise bei einer Wellenzahl von 1170, 1140, 1094, 1066, 1014 oder 960 cm–1. Die Quantenkaskadenlaser werden von der Steuerschaltung 3 zur gleichzeitigen Abgabe dieser Strahlungskomponenten in Impulsen nach folgendem Schema angesteuert:
Zwei Quantenkaskadenlaser werden zur Abgabe ihrer beiden Strahlungskomponenten in Impulsen einer Wiederholfrequenz von 56 kHz und mit einer Phasendifferenz von 90° zwischen den Komponenten angesteuert. Zwei weitere der Quantenkaskadenlaser werden zur Abgabe ihrer beiden Strahlungskomponenten in Impulsen einer Wiederholfrequenz von 60 kHz und mit einer Phasendifferenz von 90° angesteuert. Die zwei weiteren Quantenkaskadenlaser werden zur Abgabe ihrer beiden Strahlungskomponenten in Impulsen einer Wiederholfrequenz von 64 kHz und einer gegenseitigen Phasendifferenz von ebenfalls 90° angesteuert. Die Ansteuerung erfolgt über Steuersignale 6 von der Steuerschaltung 3 zur optischen Quelle 1.
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Die photoakustische Zelle 2 gibt ein elektrisches Meßsignal 7 an die Steuerschaltung 3, das entsprechend der Anzahl der optischen Strahlungskomponenten sechs Meßsignalkomponenten enthält. Die Frequenz und Phase einer jeweiligen Meßsignalkomponente entsprechen der Impulsfrequenz und Phase der optischen Strahlungskomponente, durch deren Absorption in der Haut des Patienten die Meßsignalkomponente verursacht wird. Die Amplitude der Meßsignalkomponente entspricht dem Absorptionskoeffizienten des bestrahlten Gewebes des Patienten bei der Wellenlänge der optischen Strahlungskomponente.
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In der Steuerschaltung 3 werden die sechs Meßsignalkomponenten beispielsweise mittels sechs Lock-In-Verstärkern oder einem entsprechend programmierten Signalprozessor (nicht dargestellt) unter Verwendung der Steuersignale 6 als Referenz voneinander und von etwaigen Störsignalen getrennt und die sechs Amplituden der Meßsignalkomponenten gewonnen. Die Amplitudenwerte stellen Messungen des Absorptionsspektrums bei den verwendeten fünf Absorptionslinien und dem Absorptionsminimum der Glukose dar. Das Verhältnis der Amplitudenwerte bei den Absorptionslinien zum Amplitudenwert beim Absorptionsminimum ist ein Maß für die angetroffene Glukosekonzentration in der interstitiellen Flüssigkeit im Stratum Spinosum der bestrahlten Haut des Patienten.
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Die 2 und 3 stellen Ansichten der photoakustischen Zelle im Querschnitt entlang einer vertikalen und einer horizontalen Ebene dar. Die photoakustische Zelle 2 weist einen Körper 20 aus Aluminium oder Edelstahl auf, in dem sich ein Hohlraum 21 befindet. Der Hohlraum 21 ist als Helmholtz-Resonator mit einem bauchigen Hauptraum 22 und einem davon abzweigenden Kanal 23 geformt. Am vom Hauptraum 22 abgewandten Ende des Kanals 23 ist ein Mikrofon 24 als akustischer Wandler zum Erfassen einer im Hohlraum 21 ausgebildeten akustischen Welle und zur Abgabe des elektrischen Meßsignals 7 angeordnet.
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Der Hauptraum 22 weist auf der Unterseite des Körpers 20 eine Eintrittsöffnung 25 zum Eintritt der fokussierten optischen Strahlung 5 und auf der Oberseite des Körpers 20 eine Austrittsöffnung zum Austritt der optischen Strahlung 5 auf. Im Betrieb legt der Patient seine Finger- oder Handfläche auf die Austrittsöffnung 26, so daß diese vollständig von der Haut 100 des Patienten bedeckt ist. Die Eintrittsöffnung 25 kann mit einem Zinkselenid-Fenster 27, das für mittlere Infrarotstrahlung durchlässig ist, verschlossen sein. Aus den eingangs erwähnten Gründen ist es jedoch vorteilhaft, das Fenster 27 entfallen zu lassen.
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Der Hohlraum 21 ist durch die Öffnungen 25, 26 mit der Umgebung verbunden, und daher luftgefüllt.
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In dem in den 2 und 3 dargestellten Beispiel enthält der Körper 20 der photoakustischen Zelle 2 einen weiteren Hohlraum 28 mit gleicher Form und gleichen Abmessungen wie der Hohlraum 21. Der weitere Hohlraum 28 ist mit einem weiteren Mikrofon 29 versehen. In diesem Ausführungsbeispiel subtrahiert die Steuerschaltung 3 das Ausgangssignal des weiteren Mikrofons 29 vom Meßsignal 7, um etwa darin enthaltene Störungen durch Umgebungsgeräusche zu verringern.
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4 zeigt das akustische Resonanzspektrum des aus dem Hohlraum 21 der photoakustischen Zelle 2 gebildeten Helmholtz-Resonators. Aufgetragen ist die erzielbare Intensität über der Frequenz der akustische Welle im Hohlraum 21. Das akustische Resonanzspektrum weist drei Hauptmaxima bei den Frequenzen 56, 60 und 64 kHz auf. Hauptmaxima sind solche Maxima, bei denen die photoakustische Intensität mindestens das Doppelte der Intensität an jedem anderen Maximum beträgt. Bei diesen Frequenzen verstärkt die photoakustische Zelle die sich im Hohlraum ausbildende akustische Welle besonders stark. Daher wurden diese drei Resonanzfrequenzen als Wiederholfrequenzen der Impulse der Quantenkaskadenlaser ausgewählt. Die Anzahl und Lage der Hauptmaxima läßt sich durch Ändern der Abmessungen des Helmholtz-Resonators frei beeinflussen.
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Im vorliegenden Ausführungsbeispiel enthält die optische Quelle 1 sechs Quantenkaskadenlaser zur gleichzeitigen Messung der Glukose-spezifischen Absorption bei sechs optischen Wellenlängen des Absorptionsspektrums von Glukose. Die Quantenkaskadenlaser werden mit Impulsen zweier verschiedener Phasenlagen und dreier verschiedener Wiederholfrequenzen betrieben, um die jeweils von ihnen bewirkten Komponenten im photoakustischen Meßsignal voneinander trennen zu können. Die genaue Anzahl ist jedoch nicht wesentlich. Vorteilhaft ist lediglich, wenn die photoakustische Zelle mehrere Hauptmaxima im Ultraschallbereich ihres akustischen Resonanzspektrums aufweist und die Impulsfrequenzen der verschiedenen Quantenkaskadenlaser mit den verschiedenen akustischen Resonanzfrequenzen bei den Hauptmaxima übereinstimmen.
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Statt verschiedener Quantenkaskadenlaser für verschiedene optische Wellenlängen kann auch ein Quantenkaskadenlaser verwendet werden, der nacheinander auf die optischen Wellenlängen gestimmt wird. Statt der Quantenkaskadenlaser können auch andere schmalbandige Strahlungsquellen im mittleren Infrarotbereich verwendet werden. Vorzugsweise werden die Quantenkaskadenlaser oder anderen Strahlungsquellen innerhalb jedes Impulses im CW-Betrieb betrieben, ohne daß jeder Impuls in Teilimpulse mit dazwischen liegenden strahlungslosen Lücken zerfallen würde. So kann die gesamte Impulsdauer zur Abgabe optischer Energie genutzt und der Anteil an Oberwellen in der photoakustischen Antwort, der aufgrund der Abweichungen von den Impulsfrequenzen unberücksichtigt bliebe, verringert werden. Die Impulsdauer beträgt etwa 0,1 bis 1 μs, um die Energie der Strahlungsquelle am effizientesten zu nutzen.
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5 zeigt eine photoakustische Zelle, die eine konkrete Ausführungsform der Zelle von 2 ist. Die photoakustische Zelle ist in 5 vergrößert dargestellt und mit Maßangaben in mm versehen. Sie ist im Querschnitt entlang der gleichen Ebene wie in 2 dargestellt und gleiche Elemente wie in 2 sind mit gleichen Bezugszeichen versehen.
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Die in 5 dargestellte photoakustische Zelle weist kein Fenster 27 auf. Die Öffnungen 25, 26 sind also fensterlos und unverschlossen, so daß der Hohlraum 21 durch diese Öffnungen belüftet ist und sich die eingangs genannten Vorteile für das Resonanzverhalten der Zelle ergeben.
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Wie aus den 2, 3 und 5 ersichtlich ist, weist der Hauptraum 22 eine zylindrische Form auf und die beiden Öffnungen 25, 26 befinden sich in den beiden einander gegenüberliegenden Endflächen der zylindrischen Form. Die Eintrittsöffnung 25 weist den gleichen Durchmesser wie der Hauptraum 22 auf. Bei der in 5 dargestellten photoakustischen Zelle beträgt der Durchmesser der Austrittsöffnung 26 etwa ein Drittel des Durchmessers des zylindrischen Hauptraums 22. Vorzugsweise beträgt der Durchmesser der Austrittsöffnung 26 ein Zehntel bis zur Hälfte des Durchmessers des zylindrischen Hauptraums 22. Denn in diesem Bereich wird einerseits eine ausreichende flächige Bestrahlung des vom Patienten außen auf die Austrittsöffnung 26 aufgelegten Fingers oder der Handfläche gewährleistet und andererseits verhindert, dass sich dabei die Haut des Patienten soweit in den Hohlraum 21 hineinwölben kann, dass dessen Geometrie und akustische Eigenschaften verändert werden.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- EP 1048265 A1 [0004, 0005]
