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Technisches Gebiet
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Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Trennung oder Reinigung chemischer
und biochemischer Stoffe oder Stoffgemische mittels einer mit einer
Kolonnenpackung befüllten
Kolonne, eine Kolonne zu seiner Durchführung und mit Molecular Imprinted Materials
(MIM) beschichtete Formkörper,
die als Kolonnenpackung verwendet werden. Technisches Anwendungsgebiet
der Erfindung ist insbesondere die Produktreinigung in der pharmazeutischen
und biotechnologischen Industrie. Weitere Anwendungsgebiete liegen
z. B. in der Herstellung von Spezialchemikalien sowie der selektiven
Stofftrennung innerhalb chemischer Produktionsprozesse.
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Stand der Technik
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In
der pharmazeutischen Industrie fallen Produkte in der Regel in flüssiger Phase
mit Verunreinigungen an, deren chemische Struktur der des Produktes
stark ähnelt.
Chirale Substanzen treten zudem meist als Razemate (50:50-Mischung
der Enantiomere) auf, wobei normalerweise nur ein Enantiomer die
gewünschten
therapeutischen Eigenschaften aufweist.
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Technisch
gelöst
wird dieses Problem zur Zeit durch präparative HPLC, durch Fällungskristallisation
oder durch eine Kombination beider Verfahren. Nachteilig ist hier
der hohe apparative und finanzielle Aufwand sowie bei der präparativen
HPLC die lange Entwicklungszeit.
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Eine
relativ neue Entwicklung (erste Synthese: 1977) in diesem Problemfeld
stellen synthetische Stoffe mit molekularer Erkennung, sogenannte
Molecular Imprinted Materials (im Folgenden auch MIM genannt) dar,
welche als Adsorbentien mit hoher Struktur- und Enantioselektivität verwendet
werden können.
MIM werden klassisch als Polymere (Molecular Imprinted Polymers,
im Folgenden auch MIP genannt), aber auch als Keramiken (Molecular
Imprinted Ceramics, im Folgenden auch MIC genannt) hergestellt,
und finden heute in erster Linie als Chromatographiematerialien
in der Analytik Verwendung (vgl. K. Ensing et al. In ”Selective
Sorbents for Solid-Phase Extraction Based an Molecularly Imprinted Polymers”, LC•GC Europe,
January 2002, S. 2-8).
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Mittelfristig
ist mit Entwicklungszeiten von 6 Monaten für maßgeschneiderte MIM für gegebene Trennaufgaben
zu rechnen, womit die Hälfte
der Entwicklungszeit für
Trennaufgaben in der pharmazeutischen Industrie eingespart und damit
der für
diese Branche essentielle Time-to-market-Wert deutlich verkürzt würde. Der
Verwendung in der Produktion steht entgegen, dass zur Erzielung
hoher massenspezifischer Arbeitskapazitäten sehr kleine Partikel notwendig
sind, was wiederum zu hohen Druckverlusten der Adsorberkolonnen
führt.
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Ein
Ansatz zur Anwendung dieser High-rech-Materialien in Produktionsprozessen
besteht in der Integration nanoskaliger MIPS in Kompositmembranen
(M. Lehmann et al. in ”Molekular
geprägte
Nanopartikel als selektive Phase in Kompositmembranen: Hydrodynamik
und Stofftrennung in nanoskaligen Schüttungen, Chemieingenieur-Technik 75, 2003,
S. 149-153).
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Nachteilig
sind hier die geringen erreichbaren flächenspezifischen Durchsätze, welche
die Parallelschaltung einer großen
Anzahl an Membranmodulen zur Erzielung technisch relevanter Durchsätze notwendig
machen.
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Die
DE19936992A1 und
die
WO01/19886A1 beschreiben
die Beschichtung von Trägermaterialien,
z. B. Membranen, mit MIM-Material sowie die Funktionalisierung gegebener
Oberflächen
zur molekularen Erkennung (Surface Molecular Imprinting, SMI) und
deren Einsatz in Trennverfahren, insbesondere chromatographischen
Verfahren und.
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Die
DE19936992A1 beschreibt
die Beschichtung von Membranen mit MIM-Material und es wird ausdrücklich (auch
in den Ansprüchen)
die »Stofftrennung
und/oder Analytik« genannt,
ohne dass jedoch explizit auf Produktionsvorgänge eingegangen wird.
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Die
DE 29913649 U1 beschreibt
Materialien, die templat-geprägte
Polymere auf beliebigen Oberflächen
aufweisen. Als Oberflächen
werden beispielsweise Membranen und Mikrotiterplatten genannt. Die
DE 19832598 C2 offenbart
ebenfalls die Oberflächenmodifizierung
von Mikrotiterplatten mit molekular geprägten Polymeren.
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Die
DE 19946674 A1 offenbart
polymere organische Formkörper,
die erhalten werden, indem Matrizenformkörper, wie z. B. Kieselgel,
mit Templatmolekülen
behandelt werden. Anschließend
werden die Zwischenräume
oder Poren des so behandelten Matrizenformkörpers mit einer Monomerlösung ausgefüllt und
schließlich
auspolymerisiert. Der Matrizenformkörper und die daran gebundenen
Templatmoleküle
werden aus dem so erhaltenen polymeren Formkörper ausgewaschen (vgl. Sp.
4, Z. 54 ff.). Außerdem
wird ein Trennverfahren beschrieben, bei dem eine Trennsäule mit
derartigen Formkörpern
beschickt wird.
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Beschreibung
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Der
vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, die Nachteile
des Standes der Technik zu überwinden
und ein gegenüber
dem Stand der Technik vereinfachtes und/oder wirtschaftlicheres
Verfahren zur Trennung oder Reinigung chemischer und biochemischer
Stoffe oder Stoffgemische anzugeben. Insbesondere soll das Verfahren auch
für Produktionsprozesse
geeignet sein und eine hochselektive Stofftrennung (vor allem bezüglich Struktur-
und Enantioselektivität)
ermöglichen.
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Diese
Aufgabe wird gelöst
durch das Verfahren nach Anspruch 7, die Kolonne zu seiner Durchführung nach
Anspruch 13 und die für
die Kolonnenpackung verwendeten beschichteten Formkörper nach
Anspruch 1. Unteransprüche
geben vorteilhafte Weiterbildungen an, Anspruch 16 lehrt eine vorteilhafte
Verwendung des Verfahrens und der Kolonne.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
zur Trennung und/oder Reinigung chemischer und biochemischer Stoffe
oder Stoffgemische wird folgendermaßen durchgeführt. Zunächst wird
eine Kolonne bereitgestellt, die eine Kolonnenpackung enthält, die
zumindest teilweise Formkörper
enthält,
die eine Beschichtung, die aus einem Stoff mit molekularer Erkennung
(molecular imprinted material – MIM)
besteht oder einen derartigen Stoff enthält, aufweisen.
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Anschließend wird
eine Suspension oder eine Lösung,
die den zu trennenden und/oder zu reinigenden Stoff oder das zu
trennende und/oder zu reinigende Stoffgemisch enthält, über diese
Kolonne geleitet, so dass die mindestens eine abzutrennende Substanz
von der Kolonnenpackung sorbiert wird (im Folgenden Sorptionsphase
genannnt).
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Schließlich wird
die mindestens eine abzutrennende Substanz während einer Desorptionsphase
abgelöst,
wobei während
der Desorptionsphase gegenüber
der Sorptionsphase geänderte
physikalische und/oder chemische Bedingungen herrschen. Die abzutrennende
Substanz kann dabei insbesondere das gewünschte Reinprodukt oder ein
Nebenprodukt oder eine Verunreinigung sein.
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Der
Kern der Erfindung besteht also in der adsorptiven Stofftrennung
an Kolonnenfüllmaterial, welches
mit einer Schicht polymerer oder keramischer MIM oder einer Kombination
aus polymeren und keramischen MIM ganz oder teilweise überzogen
ist. Alternativ kann auch die gegebene Oberfläche des Kolonnenfüllmaterials
mit Hilfe von Surface Molecular Imprinting nachträglich funktionalisiert werden.
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Bei
dem Kolonnenfüllmaterial
kann es sich um Füllkörper (z.
B. Berlsättel,
Raschigringe, Pallringe, Zylinder, Kugeln, Hohlkugeln, Granulate
oder Gemische aus zwei oder mehreren dieser Füllkörper) oder um eine zusammenhängende,
beispielsweise gitterförmige
Kolonnenfüllung
oder auch um eine Kombination beider Füllungen handeln. Das unbeschichtete
Füllkörpermaterial
kann nicht porös
sein oder aber ein Porensystem, vorzugsweise hauptsächlich aus
Makroporen (Poren mit Porenradius > 25
nm) aufweisen. Die Gesamtheit des mit MIM überzogenen Kolonnenfüllmaterials
(d. h. beschichtete Füllkörper und/oder
zusammenhängende
Kolonnenfüllung)
inklusive des MIM-Überzugs
wird im Rahmen dieser Erfindung als Kolonnenpackung bezeichnet.
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Gegenüber herkömmlichen
Sorptionsverfahren einschließlich
HPLC mit konventionellen Sorbentien ohne molekulare Erkennung hat
das erfindungsgemäße Verfahren
den Vorteil einer stark erhöhten Struktur-
und Enantioselektivität
und der mittelfristig zu erwartenden reduzierten Entwicklungszeit
für konkrete
Trennaufgaben. Gegenüber
HPLC ist weiterhin der geringere Energiebedarf durch den reduzierten Druckverlust
vorteilhaft.
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Gegenüber der
Fällungskristallisation
liegt der Vorteil insbesondere in verringerten Betriebskosten.
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Gegenüber den
bestehenden MIM-Technologien (z. B. chromatographischen Verfahren)
erhöht das
erfindungsgemäße Verfahren
die Anwendbarkeit in der pharmazeutischen und chemischen Produktion erheblich,
indem sie eine hohe Arbeitskapazität, bezogen auf das eingesetzte
MIM-Volumen, mit moderaten Druckverlusten kombiniert. Weiterhin
bietet die Erfindung gegenüber
diesen Verfahren den Vorteil, Produktionsprozesse wie die Produktreinigung
in der pharmazeutischen Industrie und Biotechnologie als Anwendungsgebiet
für MIM
zu erschließen,
weil eben diese Eigenschaften (hohe Arbeitskapazität, bezogen
auf das eingesetzte MIM-Volumen, bei moderaten Druckverlusten) den
MIM-Einsatz auch für Produktionsmaßstäbe hinsichtlich
der Invest- und Betriebskosten
interessant machen.
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Die
Stofftrennung und/oder Stoffreinigung mit dem erfindungsgemäßen Verfahren
kann zyklisch oder nicht zyklisch durchgeführt werden. Prinzipiell erfolgt
das erfindungsgemäße Verfahren
dabei folgendermaßen:
Zunächst wird
bei definierten physikalischen Bedingungen (d. h. insbesondere bei
definierter Temperatur und definiertem Druck) und definierten chemischen
Bedingungen (d. h. insbesondere bei definiertem pH-Wert, definierten
Zusammensetzungen des Lösemittels)
die zu trennende Lösung
oder Suspension durch oder über
die Kolonnenpackung geleitet, wobei die abzutrennende Substanz bevorzugt
an der Kolonnenpackung sorbiert (Sorptionsphase). Nach einer vordefinierten
Zeit oder nach Erreichen eines vordefinierten Zustandes (beispielsweise
der Überschreitung
eines Grenzwertes für
die Produktkonzentration oder die Konzentration eines bestimmten
Stoffes oder Stoffgemisches im Kolonnenablauf) wird die Sorptionsphase
eingestellt, indem der Zufluss beendet wird. Es folgt eine Desorptionsphase,
in welcher bei wiederum definierten physikalischen und chemischen
Bedingungen, welche sich in mindestens einer chemischen und/oder
physikalischen Bedingung von den Bedingungen der Sorptionsphase
unterscheiden, die zuvor sorbierten Stoffe von der Kolonnenpackung
abgelöst
werden.
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Soll
die Stofftrennung und/oder Stoffreinigung zyklisch erfolgen, so
schließen
sich erfindungsgemäß folgende
Schritte an:
Nach einer vordefinierten Zeit oder nach Erreichen eines
vordefinierten Zustandes (beispielsweise der Überschreitung eines Grenzwertes
für die
Produktkonzentration oder die Konzentration eines bestimmten Stoffes
oder Stoffgemisches im Kolonnenablauf) wird die Desorptionsphase
wiederum eingestellt, indem der Zufluss beendet wird. Es folgt eine
erneute Sorptionsphase, die den nächsten Zyklus einleitet.
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Bevorzugt
wird das erfindungsgemäße Verfahren
in einer der drei folgenden Varianten durchgeführt.
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In
der ersten Variante des Verfahrens wird der Stofftrennprozess derart
gestaltet, dass das gewünschte
Produkt bevorzugt von der Kolonnenpackung sorbiert wird und sich
im Ablauf der Desorptionsphase anreichert.
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In
einer zweiten Variante des Verfahrens wird der Stofftrennprozess
derart gestaltet, dass nicht das gewünschte Produkt, sondern ein
oder mehrere nicht gewünschte
Nebenprodukte oder Verunreinigungen bevorzugt von der Kolonnenpackung
sorbiert werden und sich das erwünschte
Produkt somit im Ablauf der Sorptionsphase anreichert.
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In
einer dritten Variante des Verfahrens werden zwei verschiedene erwünschte Produkte
voneinander getrennt. Hier wird der Stofftrennprozess derart gestaltet,
dass das eine gewünschte
Produkt bevorzugt von der Kolonnenpackung sorbiert wird und sich
im Ablauf der Desorptionsphase anreichert, während sich das andere gewünschte Produkt
im Ablauf der Sorptionsphase anreichert. Allerdings kann das Verfahren
auch so durchgeführt
werden, dass sich die zwei (oder mehreren) erwünschten Produkte im Ablauf
zweier (oder mehrerer) Desorptionsphasen anreichert, wobei während diesen
zwei (oder mehreren) aufeinanderfolgender Desorptionsphasen auch jeweils
zueinander unterschiedliche physikalische und/oder chemische Bedingung
vorherrschen. Die nachfolgend beschriebenen vorteilhaften Verfahrensparameter
und Verfahrensschritte für
aufeinanderfolgende Sorptions- und Desorptionsphasen gelten entsprechend
auch für
zwei (oder mehrere) aufeinanderfolgende Desorptionsphasen.
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Bezüglich der
im Reaktor vorherrschenden Aggregatszustände sind zwei bevorzugte Varianten des
Verfahrens zu unterscheiden:
Entweder erfolgt die Stofftrennung
komplett in der flüssigen
Phase. Hierbei wird der Reaktor beispielsweise waagerecht oder vorteilhafterweise
senkrecht von unten nach oben durchströmt. Die letztgenannte Variante
hat den Vorzug, dass gravitationsbedingte Gradienten quer zur Strömungsrichtung
(höhere Randgängigkeit
im oberen Bereich, Sedimantation von Abriebmaterial und dadurch
Verblocken von Strömungswegen
im unteren Bereich der Schüttung) ohne
zusätzliche
Maßnamen
verhindert werden.
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Alternativ
erfolgt die Stofftrennung in Form einer Berieselung. Hierbei wird
die Flüssigkeit
vorteilhafterweise senkrecht von oben nach unten geführt, während die
Gasphase im Gleichstrom oder aber vorteilhafterweise (da hierdurch
höhere
Stoffübertragungsraten
zu erzielen sind) im Kreuz- oder Gegenstrom geführt wird.
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Die
gewählte
Fahrweise bezüglich
der vorherrschenden Aggregatzustände
und der Stromführung
kann zwischen Sorptionsphase und Desorptionsphase oder aber auch
innerhalb der Sorptions- und/oder Desorptionsphase variieren.
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Um
die Trennschärfe
des Verfahrens zu erhöhen,
können
ein oder mehrere zusätzliche
Schritte beim Übergang
von der Sorptionsphase zur Desorptionsphase und/oder beim Übergang
von der Desorptionsphase zur Sorptionsphase vorgesehen werden. Diese Übergänge können wie
folgt gestaltet sein:
- • Spülen der Kolonnenpackung, vorteilhafterweise mit
dem Lösemittel
der abgelaufenen Phase, insbesondere unter den physikalischen und
chemischen Bedingungen der abgelaufenen Phase, wobei der Ablauf
des Spülvorgangs
entweder verworfen oder aber (insbesondere beim mit Produkt angereicherten
Ablauf vorteilhafterweise) zum Beginn der übernächsten Phase (d. h. einer Sorptionsphase)
wieder aufgegeben werden kann.
- • Trocknen
der Kolonnenpackung. Dies kann beispielsweise durch Durchleiten
eines Gasstroms geschehen, der das verbliebene Lösemittel verdampft. Der Trocknungsprozess
kann durch Aufheizen des Gasstroms und/oder der Kolonnenpackung
gefördert
und/oder beschleunigt werden.
- • Kombination
aus den genannten Maßnahmen Spülen und
Trocknen, gegebenenfalls auch mehrfach hintereinandergeschaltet.
Erfolgen mehrere Spülvorgänge, so
können
in den einzelnen Spülvorgängen auch
unterschiedliche Lösemittel
verwendet werden oder zueinander unterschiedliche physikalische
und chemische Bedingungen vorherrschen, etwa wenn dabei eine zusätzliche
Reinigung des sorbierten erwünschten
Produkts erfolgt.
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Um
den Trocknungsprozess durch Aufheizen der Kolonnenpackung zu fördern und/oder
zu beschleunigen, kann die Kolonnenpackung ganz oder teilweise aus
elektrisch leitendem Material ausgeführt werden und aufgeheizt werden,
indem eine elektrische Wechsel- oder Gleichspannung über der Kolonnenpackung
derart angelegt wird, dass sich diese aufgrund ihres elektrischen
Widerstandes erwärmt.
Vorzugsweise wird hierzu eine zusammenhängende, beispielsweise gitterförmige Kolonnenfüllung verwendet
und nur das Kolonnenfüllmaterial, nicht
aber der MIM-Überzug,
elektrisch leitend ausgeführt.
Dies kann beispielsweise durch Verwendung von Metallen oder Ruß als Bestandteil
bei der Herstellung des Basismaterials erzielt werden. Besonders
vorteilhaft wird dabei die Spannung nicht durch punktförmige, sondern
durch flächige
Elektroden aufgebracht, welche sich an die obere und untere (beziehungsweise
rechte und linke etc.) Endfläche
der Kolonnenfüllung
anschmiegen beziehungsweise in diese eingearbeitet sind.
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Zur
Erhöhung
der Trennschärfe
kann es weiterhin vorteilhaft sein, das Trennverfahren mehrfach hintereinander
zu durchlaufen, den mit Produkt angereicherten Ablauf also einem
oder mehreren weiteren Trennschritten nach dem beschriebenen Verfahren zu
unterziehen. Des Weiteren kann es vorteilhaft sein, das beschriebene
Trennverfahren sequentiell mit anderen Stofftrennverfahren zu kombinieren,
also beispielsweise das hier beschriebene Trennverfahren als Vorstufe
einer Trennung durch Fällungskristallisation
zu verwenden.
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Für das erfindungsgemäße Verfahren
werden Formkörper
eingesetzt, die aus einem Basismaterial bestehen, das zumindest
teilweise mit einer Schicht überzogen
ist, die aus einem Stoff mit molekularer Erkennung (molecular imprinted
material – MIM)
besteht oder einen derartigen Stoff enthält. Als zu beschichtende Formkörper werden
Füllkörper eingesetzt,
die üblicherweise
in Destillationsverfahren Verwendung finden bzw. finden können. Die
beschichteten Formkörper
besitzen daher eine üblicherweise
geordnete dreidimensionale Struktur, die mindestens einen Sattelpunkt
(wobei unter einem Sattelpunkt die mathematische Definition dieses
Begriffs zu verstehen ist) und/oder mindestens eine Aussparung aufweist.
Unter einer Aussparung ist hierbei insbesondere eine schalenförmige bzw.
linsenförmige
bzw. kugelförmige
Einbuchtung, eine Ausstanzung oder eine Durchbohrung zu verstehen. Besonders
geeignet sind auch Formkörper,
bei denen das Verhältnis
Oberfläche/Volumen
größer oder gleich
dem von Raschigringen und/oder Torussätteln ist bzw. dieses nur wenig
unterschreitet. Unter Formkörpern
mit einer Aussparung sind ferner auch Formkörper mit mindestens einer Durchbohrung
oder Einbuchtung oder Ausstanzung zu verstehen, die zumindest angenähert zylinderförmig, kegelförmig, hyperboloid,
ellipsoid oder torusförmig
ist oder einen Ausschnitt aus diesen geometrischen Formen beschreibt.
Derartige Formkörper
können
auch wie z. B. in Pallringen ihrerseits Durchbrechungen und Formkörperausbuchtungen,
die in die Aussparung hineinragen, aufweisen.
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Besonders
bevorzugt werden als beschichtete Formkörper Berlsättel, Raschigringe, Pallringe, Intaloxsättel, Interpackkörper oder
Sattelkörper
eingesetzt.
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Das
Kolonnenfüllmaterial
besteht aus einem Basismaterial, das organischer oder anorganischer, beispielsweise
keramischer oder polymerer Natur sein oder auch aus einer Werkstoffkombination
bestehen kann. Besonders vorteilhaft ist es, wenn das Kolonnenfüllmaterial
zumindest teilweise aus einem Basismaterial hergestellt ist, welches
auch als Grundstoff für
die MIM Verwendung findet, oder dieses Basismaterial enthält.
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Der
zumindest teilweise vorhandene Überzug
des Kolonnenfüllmaterials
mit den MIM kann mit oder ohne Binde- oder Hilfsmittel erfolgen.
Die MIM können
beispielsweise als homogenes, zusammenhängendes Material (beispielsweise
als Polymerschicht) oder auch als feine, beispielsweise nanoskalige
Partikel auf das Kolonnenfüllmaterial
aufgebracht und dort fixiert werden. Im Falle der Fixierung von
Partikeln mit Hilfe eines Binde- oder Hilfsmittels ist es besonders
vorteilhaft, wenn dieses Binde- oder Hilfsmittel für die zu
adsorbierenden Stoffe durchlässig
ist und/oder die aufgebrachten MIM-Partikel nicht umschließt, sondern
nur eine möglichst
geringe Fläche
der MIM-Partikel umgibt und sie damit an dem Kolonnenfüllmaterial
fixiert. Hierbei kann es wiederum vorteilhaft sein, dass das Kolonnenfüllmaterial nicht
dicht von den MIM-Partikeln umschlossen wird, sondern zwischen diesen
Partikeln ein geringer Abstand bleibt, welcher die Zugangsmöglichkeit
für die zu
ad- oder desorbierenden Stoffe erhöht.
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Bevorzugt
weist die MIM-Schicht über
den gesamten beschichteten Bereich des Formkörpers eine homogene und gleichmäßige Dicke
auf. Besonders bevorzugt beträgt
die lokale Schichtdicke zwischen 75% und 125% der durchschnittlichen
Schichtdicke der Beschichtung des Formkörpers.
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Die
MIM-Schicht auf dem Kolonnenfüllmaterial
ist dabei vorzugsweise dünn
genug, so dass das gesamte MIM-Material während des Sorption-Desorptions-Zyklusses
merklich zur Arbeitskapazität beiträgt. Weiterhin
ist diese Schicht vorzugsweise dick genug, so dass sich durch eine
weitere Erhöhung
der Schichtdicke die gesamte Arbeitskapazität der Kolonne nicht mehr merklich
erhöht.