DE102004039048A1 - Verfahren und Einrichtung zur molekularen Bilderzeugung mit einer molekularen Sonde - Google Patents

Verfahren und Einrichtung zur molekularen Bilderzeugung mit einer molekularen Sonde Download PDF

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Abstract

Bei einem Verfahren zur molekularen Bilderzeugung mit einer molekularen Sonde (A) enthält diese eine kontrastgebende Komponente, die durch von dieser emittierten Röntgenfluoreszenzstrahlung (5) nachgewiesen wird. Eine zur Durchführung des Verfahrens geeignete Einrichtung enthält eine Röntgenquelle (1) zum Bestrahlen eines mit der molekularen Sonde (A) versehenen Objektes (3) mit Röntgenstrahlung (2) sowie einen Röntgenempfänger zum Empfangen einer von der kontrastgebenden Komponente (A) emittierten Röntgenfluoreszenzstrahlung (5).

Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren und eine Einrichtung zur molekularen Bilderzeugung mit einer molekularen Sonde. Die Erfindung bezieht sich außerdem auf eine zur Durchführung des Verfahrens geeignete molekulare Sonde.
  • Bei der molekularen Bilderzeugung („molecular imaging") handelt es sich um ein diagnostisches bildgebendes Verfahren mit dem die Erzeugung eines Bildes auf molekularer oder zellulärer Ebene möglich ist. Hierzu werden sogenannte molekulare Sonden verwendet, die in das zu untersuchende Objekt eingebracht werden und auf ein spezifisches pathologisches Ziel abgestimmt sind. Die derart abgestimmten molekularen Sonden lagern sich an diesem pathologischen Ziel an und reichern sich in Gebieten mit entsprechenden pathologischen Eigenschaften an.
  • Eine solche molekulare Sonde besteht aus einem selektiv auf das jeweilige pathologische Ziel reagierenden Träger in Form eines Moleküls oder eines Nanoteilchens, das an Rezeptoren an Zelloberflächen ankoppelt, die für den nachzuweisenden pathologischen biochemischen Vorgang charakteristisch sind. Dieser Träger ist mit einem diagnostischen Signalgeber oder einer kontrastgebenden Komponente versehen, mit der ein zur Bildgebung erforderlicher Nachweis der molekularen Sonde möglich ist.
  • Die im Stand der Technik zum Nachweis von molekularen Sonden bekannten Verfahren sind beispielsweise in „MEDICAMUNDI" 47/1, April 2003, Seiten 2 bis 9, näher erläutert. Eine Gruppe von Verfahren beruht auf nuklearmedizinischen Methoden, bei denen als kontrastgebende Komponente ein Radionuklid verwendet wird. Diese Verfahren haben zwar eine hohe Nach weisempfindlichkeit, haben aber den Nachteil, dass die Herstellung und Handhabung der benötigen Radionuklide sehr aufwendig ist. Ein alternatives Nachweisverfahren besteht darin, eine geeignete kontrastgebende Komponente mit Hilfe der Magnetfeld-Resonanz-Tomographie nachzuweisen. Die hierzu benötigten Geräte sind jedoch sehr teuer. Ein anderes bekanntes Verfahren beruht auf dem Nachweis einer Fluoreszenzstrahlung im nahen Infrarot. Diese Methode ist zwar relativ kostengünstig und empfindlich, ermöglicht jedoch nur den Nachweis molekularer Sonden, die sich in der Nähe der Oberfläche eines zu untersuchenden Objektes befinden. Darüber hinaus ist auch bei diesem Verfahren die örtliche Auflösung aufgrund der Streuung des Infrarotlichtes innerhalb des Objektes nicht zufriedenstellend.
  • Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zu Grunde, ein Verfahren zur molekularen Bilderzeugung mit einer molekularen Sonde anzugeben, bei dem eine hohe Nachweisempfindlichkeit mit geringem technischen Aufwand möglich ist. Außerdem liegen der Erfindung die Aufgaben zu Grunde, eine Einrichtung zur Durchführung des Verfahrens sowie eine zur Durchführung des Verfahrens geeignete molekulare Sonde anzugeben.
  • Die genannten Aufgaben werden jeweils gelöst mit den Merkmalen der Patentansprüche 1, 7 bzw. 17.
  • Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur molekularen Bilderzeugung mit einer molekularen Sonde enthält diese eine kontrastgebende Komponente die durch Röntgenfluoreszenzstrahlung nachgewiesen wird. Mit einem solchen Verfahren kann eine hohe Ortsauflösung und Nachweisempfindlichkeit mit relativ geringem technischen Aufwand erzielt werden.
  • Eine gute Nachweisempfindlichkeit wird erzielt, wenn die kontrastgebende Komponente ein Element enthält, dessen Ordnungszahl größer als 30 ist. Dann ist die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Fluoreszenzstrahlung größer als die Wahrscheinlichkeit für einen konkurrierenden Augerprozess.
  • In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung wird in der kontrastgebenden Komponente ein Element verwendet, dessen Ordnungszahl größer als 30, vorzugsweise größer als 55 ist. Insbesondere ist das verwendete Element aus der Gruppe der Lanthaniden, insbesondere Gadolinium Gd. Durch diese Maßnahme wird erreicht, dass die Energie der Fluoreszenzquanten ausreicht, um die molekulare Sonde auch in größerer Tiefe innerhalb eines schwach absorbierenden Objekts, beispielsweise in Gewebeweichteilen oder der Mamma, oder, insbesondere bei einer Ordnungszahl die größer als 55 ist, in einer stärker absorbierenden Matrix, beispielsweise in Extremitäten mit Knochen oder im Körperstamm, nachzuweisen.
  • Eine besonders hohe Nachweisempfindlichkeit wird erreicht, wenn die molekulare Sonde von dem Element wenigstens 104 Atome enthält.
  • In einer besonders vorteilhaften Ausgestaltung des Verfahrens wird zur Anregung der Röntgenfluoreszenzstrahlung eine Röntgenstrahlung verwendet, deren spektrales Maximum oberhalb der K-Kante des Elementes liegt. Durch diese Maßnahme ist sichergestellt, dass der überwiegende Anteil des Spektrums der Röntgenstrahlung zur Anregung einer Röntgenfluoreszenzstrahlung beitragen kann, so dass die Strahlenbelastung eines Patienten oder des Bedienpersonals möglichst gering gehalten werden kann. Besonders vorteilhaft ist ein Spektrum der anregenden Röntgenstrahlung, das praktisch keine oder nur eine vernachlässigbare Anzahl von Röntgenquanten unterhalb der K-Kante des betreffenden Elements emittiert, so dass das gesamte Spektrum diagnostisch nutzbar ist.
  • Eine Einrichtung gemäß der Erfindung umfasst eine Röntgenquelle zum Bestrahlen eines mit der molekularen Sonde versehenen Objektes mit Röntgenstrahlung sowie ein Röntgenempfän ger zum Empfangen einer von der kontrastgebenden Komponente emittierten Röntgenfluoreszenzstrahlung.
  • Wenn die Röntgenquelle Röntgenstrahlung erzeugt, deren spektrales Maximum oberhalb der K-Kante eines als kontrastgebende Komponente dienenden Elementes liegt und insbesondere der Röntgenquelle insbesondere eine Einrichtung zum Erzeugen eines schmalbandigen Röntgenspektrums nachgeordnet ist, ist der Wirkungsgrad der Anregung besonders hoch, da nahezu das gesamte Spektrum der auf das Objekt gerichteten Röntgenstrahlung Fluoreszenz erzeugen kann. Eine solche Einrichtung kann insbesondere ein Kristallmonochromator oder eine Filteranordnung sein.
  • Alternativ oder ergänzend hierzu weist die Röntgenquelle eine Röntgenröhre mit einer Anode auf, die von vornherein die angestrebte schmalbandige Röntgenstrahlung emittiert.
  • Vorzugsweise erzeugt die Röntgenquelle einen kollimierten Röntgenstrahl. Durch diese Maßnahme wird eine hohe Ortsauflösung auch bei Verwendung eines großflächigen Detektors ermöglicht, da die Fluoreszenzstrahlung nur aus einem durch den kollimierten Röntgenstrahl begrenztem Raumgebiet kommen kann. Da der Detektor großflächig sein kann, kann durch diesen Fluoreszenzstrahlung aus einem großen Raumwinkel erfasst werden, so dass die Nachweisempfindlichkeit entsprechend erhöht ist.
  • Insbesondere ist als Röntgenempfänger ein flächiger energiediskriminierender Detektor vorgesehen. Auf diese Weise werden durch den selektiven Nachweis der Fluoreszenzquanten der Untergrundanteil reduziert und die Nachweisempfindlichkeit entsprechend erhöht.
  • In einer alternativen Ausgestaltung der Erfindung ist eine Röntgenquelle vorgesehen, die einen unkollimierten Röntgenstrahl erzeugt. Durch diese Maßnahme wird die Messdauer verkürzt, da das Objekt großflächig von der Anregungsstrahlung erfasst wird.
  • Um auch bei dieser Ausgestaltung eine hohe Ortsauflösung zu erzielen, ist als Röntgenempfänger ein flächiger, ortsauflösender und energiediskriminierender Detektor mit einer vorgeschalteten Kollimatoreinrichtung vorgesehen.
  • Eine zur Verwendung in einem erfindungemäßen Verfahren besonders geeignete molekulare Sonde enthält wenigstens 104 Atome eines Elementes, das durch Röntgenfluoreszenzstrahlung nachweisbar ist. Vorteilhafte Ausgestaltungen der molekularen Sonde sind in den Unteransprüchen 18 bis 20 wiedergegeben.
  • Zur weiteren Erläuterung der Erfindung wird auf die Ausführungsbeispiele der Zeichnung verwiesen. Es zeigen:
  • 1 eine Einrichtung gemäß der Erfindung in einer schematischen Prinzipdarstellung,
  • 2a, b jeweils verschiedene Abtastmöglichkeiten eines zu untersuchenden Objektes mit einem kollimierten Röntgenstrahl,
  • 3 ein Diagramm, in dem der Massenabsorptionskoeffizient von Gadolinium Gd sowie ein ideales und reales Anregungsspektrum gegen die Energie der Röntgenquanten aufgetragen sind,
  • 4a, b jeweils in schematischer Darstellung eine Anordndung, in dem zur Anregung der Röntgenfluoreszenz ein unkollimierter Röntgenstrahl verwendet wird.
  • Gemäß 1 enthält die Einrichtung gemäß der Erfindung eine Röntgenquelle 1, die einen Röntgenstrahl 2 emittiert, mit dem ein zu untersuchendes Objekt 3, beispielsweise ein Patient oder eine Probe, bestrahlt wird. In das zu untersuchende Objekt 3 sind molekulare Sonden A eingebracht, die eine kontrastgebende Komponente enthalten, die durch den Röntgenstrahl 2 zur Emission von Röntgenfluoreszenzstrahlung 5 angeregt wird. Die Röntgenfluoreszenzstrahlung 5 wird mittels eines großflächigen Röntgenempfängers 6, beispielsweise ein Szintillator mit einem nachgeschalteten Fotomultiplier, nachgewiesen. Dem Röntgenempfänger 6 ist eine elektronische Signalverarbeitungseinheit 7 nachgeordnet, in der die vom Röntgenempfänger weiter geleiteten Messsignale verarbeitet, insbesondere nach deren Amplituden diskriminiert werden. Durch Schwenken oder Linearverschieben der Röntgenquelle 1 wird das zu untersuchende Objekt 3 abgetastet.
  • Aus der Positions- und Lageinformation 10 der Röntgenquelle 1, d.h. der Kenntnis der Lage des Ortes in dem der kollimierte Röntgenstrahl 2 auf das zu untersuchende Objekt 3 auftrifft und den zu diesem Ort gehörenden verarbeiteten Messsignalen 8 wird in einer Recheneinheit 9 ein vom Ort x,y abhängiges Ausgangssignal S(x,y) erzeugt, das die Verteilung der molekularen Sonden A in der Fläche (x,y) darstellt. Zwischen dem zu untersuchenden Objekt 3 und dem Röntgenempfänger 6 befindet sich außerdem ein Strahlenstopper 13, um sicherzustellen, dass der von der Röntgenquelle 1 emittierte Röntgenstrahl 2 nicht unmittelbar auf den Röntgenempfänger 6 auftrifft.
  • Gemäß 2a kann der kollimierte Röntgenstrahl 2 den diagnostisch zu erfassenden Flächenbereich eines zu untersuchenden Objektes 3 durch Schwenkbewegungen um eine zur x und y-Achse parallele Achse in der zy- bzw. zx-Ebene abgetastet werden, wie es in der Figur durch den Doppelpfeil veranschaulicht ist.
  • Alternativ hierzu ist gemäß 2b auch eine Translation in x- bzw. y-Richtung möglich, wie es in der Figur durch die beiden Doppelpfeile dargestellt ist.
  • In 3 ist der Massenabsorptionskoeffizient α von Gadolinium Gd in willkürlichen Einheiten (w.E.) gegen die Energie E der Röntgenquanten aufgetragen. In der Fig. ist bei etwa 50keV die K-Absorptionskante K von Gadolinium Gd zu erkennen. Bei der Verwendung einer molekularen Sonde A, bei der die kontrastgebende Komponente als durch Röntgenfluoreszenzspektroskopie nachweisbares Element Gadolinium Gd enthält, ist die Verwendung einer Röntgenquelle zweckmäßig, die ein relativ schmalbandiges, Idealerweise rechteckiges Anregungsspektrum 20 oberhalb der K-Kante emittiert. Ein solches schmalbandiges Anregungsspektrum 20 kann zumindest annähernd mit einer Höchstleistungsröntgenröhre in Kombination mit einem Kristallmonochromator erzeugt werden. Eine solche Anordnung hat den Vorteil, dass mit ein und derselben Röntgenquelle unterschiedliche mittlere Anregungsenergien eingestellt werden können, die auf das in der kontrastgebenden Komponente jeweils enthaltene Element abgestimmt sind.
  • Alternativ zur Verwendung eines Kristallmonochromators ist es auch möglich in der Röntgenröhre Anoden aus Werkstoffen einzusetzen, die eine geeignete charakteristische Strahlung zeigen. Für Gadolinium Gd als fluoreszierendes Element in der kontrastgebenden Komponente der molekularen Sonde A ist beispielsweise Ytterbium Yb als Anodenmaterial geeignet, das charakteristische Röntgenstrahlungen mit Energien von etwa 52keV und 59keV emittiert.
  • Das gewünschte schmalbandige Anregungsspektrum kann auch mit geeigneten Filtermaterialien erzeugt werden. In der Figur ist ein Anregungsspektrum 22 eingetragen, wie es sich bei Verwendung einer Röntgenröhre mit einer Wolfram-Anode und einem Wolfram-Filter ergibt, die bei einer Hochspannung von 60keV betrieben wird. Auch in diesem Fall liegen nahezu alle Anregungsquanten oberhalb der K-Kante von Gadolinium Gd.
  • Auch Kombinationen der drei vorstehend genannten Alternativen sind möglich, so dass angepasstes Anodenmaterial, angepasstes Filtermaterial und ein Monochromator in Kombination zum Einsatz gelangen. Bei Verwendung von Gadolinium Gd als kontrastgebendem Element kann Ytterbium Yb als Anodenmaterial oder zumindest als Legierungsbestandteil der Röntgenanode in Kombination mit einem Kristallmonochromator verwendet werden. Alternativ hierzu ist die Verwendung von Hafnium Hf als Anodenmaterial, das eine charakteristische Röntgenstrahlung bei 55,8keV zeigt, in Kombination mit einem Wolframfilter möglich.
  • In der Figur ist außerdem noch die signifikante K-Fluoreszenzlinie 24 von Gadolinium Gd bei etwa 43keV eingezeichnet.
  • Gemäß 4a, b wird anstelle eines kollimierten Röntgenstrahls ein kegelförmiger Röntgenstrahl 2 emittiert. Mit einem solchen kegelförmigen divergenten Röntgenstrahl 2 kann ein zu untersuchender Flächenbereich eines Objektes 3 vollständig erfasst werden, ohne das es hierzu einer Relativbewegung zwischen dem Objekt 3 und der Röntgenquelle 1 bedarf. Zum Nachweis der Röntgenfluoreszenzstrahlung 5 ist ein flächiger ortsauflösender energiedispersiver Röntgenempfänger 6 mit einer Vielzahl von Detektorelementen 60 vorgesehen, die in Form eines zweidimensionalen Empfängerarrays angeordnet sind und denen jeweils eine Signalverarbeitungselektronik 70 nachgeschaltet ist. Besonders geeignet als Detektorelement 60 ist eine direkt wandelnde Absorberschicht aus einem Halbleiter, beispielsweise Cadmiumtellurid CdTe oder Galliumarsenid GaAs geeignet, wobei jedes Detektorelement 60 direkt mit einer CMOS-Elektronik gekoppelt ist, in der die Messsignale zugleich verstärkt und diskriminiert werden.
  • Zur Verbesserung der Ortsauflösung ist es gemäß 4b vorteilhaft, eine Kollimatoreinrichtung 12 einzusetzen, die sicherstellt, dass nur Fluoreszenzstrahlung 5 nachgewiesen wird, die sich, wie im Beispiel der Figur gezeigt, annähernd parallel zur Mittenachse des Röntgenstrahls 2 ausbreitet, so dass jedes Detektorelement 60 des zweidimensionalen Empfängerarrays eindeutig einer Position in der x,y-Ebene (senkrecht zur Zeichenebene) zugeordnet werden kann. Mit anderen Worten: Jedes Detektorelement 60 ist einem definierten, im Beispiel annähernd quaderförmigen Volumenbereich des zu untersuchenden Objektes 3 zugeordnet.

Claims (20)

  1. Verfahren zur molekularen Bilderzeugung mit einer molekularen Sonde (A), bei dem die molekulare Sonde (A) eine kontrastgebende Komponente enthält, die durch von dieser emittierter Röntgenfluoreszenzstrahlung (5) nachgewiesen wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die kontrastgebende Komponente ein Element enthält, dessen Ordnungszahl größer als 30 ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die Ordnungszahl des Elementes größer als 55 ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem das Element zu der Gruppe der Lanthaniden gehört.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, bei dem die molekulare Sonde (A) von dem Element wenigstens 104 Atome enthält.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, bei dem zur Anregung der Röntgenfluoreszenzstrahlung (5) eine Röntgenstrahlung (2) verwendet wird, deren spektrales Maximum oberhalb der K-Kante (K) des Elementes liegt.
  7. Einrichtung zur molekularen Bilderzeugung mit einer molekularen Sonde (A), die eine durch Röntgenfluoreszenzstrahlung (5) nachweisbare kontrastgebende Komponente enthält, mit einer Röntgenquelle (1) zum Bestrahlen eines mit der molekularen Sonde (A) versehenen Objektes (3) mit Röntgenstrahlung (2), und mit einem Röntgenempfänger (6) zum Empfangen einer von der kontrastgebenden Komponente emittierten Röntgenfluoreszenzstrahlung (5).
  8. Einrichtung nach Anspruch 7, bei dem die Röntgenquelle (1) Röntgenstrahlung (2) erzeugt, deren spektrales Maximum ober halb der K-Kante (K) eines als kontrastgebende Komponente dienenden Elementes liegt.
  9. Einrichtung nach Anspruch 7 oder 8, mit einer Einrichtung zum Erzeugen eines schmalbandigen Röntgenspektrums.
  10. Einrichtung nach Anspruch 9, mit einem der Röntgenquelle (1) nachgeordneten Kristallmonochromator zum Erzeugen eines schmalbandigen Röntgenspektrums.
  11. Einrichtung nach Anspruch 9 oder 10, mit einer der Röntgenquelle (1) nachgeordneten Filteranordnung zum Erzeugen eines schmalbandigen Röntgenspektrums.
  12. Einrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 11, bei der die Röntgenquelle (1) eine Röntgenröhre mit einer Anode aufweist, die schmalbandige Röntgenstrahlung emittiert.
  13. Einrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 12, bei der die Röntgenquelle (1) einen kollimierten Röntgenstrahl (2) erzeugt.
  14. Einrichtung nach Anspruch 13, bei der als Röntgenempfänger (6) ein flächiger energiediskriminierender Detektor vorgesehen ist.
  15. Einrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 12, bei der die Röntgenquelle (1) einen unkollimierten Röntgenstrahl (2) erzeugt.
  16. Einrichtung nach Anspruch 15, bei der als Röntgenempfänger (6) ein flächiger, ortsauflösender und energiediskriminierender Detektor mit einer vorgeschalteten Kollimatoreinrichtung (62) vorgesehen ist.
  17. Molekulare Sonde (A) für die molekulare Bilderzeugung, die eine kontrastgebende Komponente mit wenigstens 104 Atome eines Elementes enthält, das durch von diesem emittierter Röntgenfluoreszenzstrahlung nachweisbar ist.
  18. Molekulare Sonde (A) nach Anspruch 17, bei dem die kontrastgebende Komponente ein Element enthält, dessen Ordnungszahl größer als 30 ist.
  19. Molekulare Sonde (A) nach Anspruch 18, bei dem die Ordnungszahl des Elementes größer als 55 ist.
  20. Molekulare Sonde (A) nach Anspruch 19, bei dem das Element zu der Gruppe der Lanthaniden gehört.
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