-
Die
Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren und eine Einrichtung zur
molekularen Bilderzeugung mit einer molekularen Sonde. Die Erfindung
bezieht sich außerdem
auf eine zur Durchführung
des Verfahrens geeignete molekulare Sonde.
-
Bei
der molekularen Bilderzeugung („molecular imaging") handelt es sich
um ein diagnostisches bildgebendes Verfahren mit dem die Erzeugung
eines Bildes auf molekularer oder zellulärer Ebene möglich ist. Hierzu werden sogenannte
molekulare Sonden verwendet, die in das zu untersuchende Objekt
eingebracht werden und auf ein spezifisches pathologisches Ziel
abgestimmt sind. Die derart abgestimmten molekularen Sonden lagern
sich an diesem pathologischen Ziel an und reichern sich in Gebieten
mit entsprechenden pathologischen Eigenschaften an.
-
Eine
solche molekulare Sonde besteht aus einem selektiv auf das jeweilige
pathologische Ziel reagierenden Träger in Form eines Moleküls oder
eines Nanoteilchens, das an Rezeptoren an Zelloberflächen ankoppelt,
die für
den nachzuweisenden pathologischen biochemischen Vorgang charakteristisch
sind. Dieser Träger
ist mit einem diagnostischen Signalgeber oder einer kontrastgebenden
Komponente versehen, mit der ein zur Bildgebung erforderlicher Nachweis
der molekularen Sonde möglich
ist.
-
Die
im Stand der Technik zum Nachweis von molekularen Sonden bekannten
Verfahren sind beispielsweise in „MEDICAMUNDI" 47/1, April 2003, Seiten
2 bis 9, näher
erläutert.
Eine Gruppe von Verfahren beruht auf nuklearmedizinischen Methoden, bei
denen als kontrastgebende Komponente ein Radionuklid verwendet wird.
Diese Verfahren haben zwar eine hohe Nach weisempfindlichkeit, haben aber
den Nachteil, dass die Herstellung und Handhabung der benötigen Radionuklide
sehr aufwendig ist. Ein alternatives Nachweisverfahren besteht darin, eine
geeignete kontrastgebende Komponente mit Hilfe der Magnetfeld-Resonanz-Tomographie
nachzuweisen. Die hierzu benötigten
Geräte
sind jedoch sehr teuer. Ein anderes bekanntes Verfahren beruht auf
dem Nachweis einer Fluoreszenzstrahlung im nahen Infrarot. Diese
Methode ist zwar relativ kostengünstig
und empfindlich, ermöglicht
jedoch nur den Nachweis molekularer Sonden, die sich in der Nähe der Oberfläche eines
zu untersuchenden Objektes befinden. Darüber hinaus ist auch bei diesem
Verfahren die örtliche
Auflösung
aufgrund der Streuung des Infrarotlichtes innerhalb des Objektes
nicht zufriedenstellend.
-
Der
Erfindung liegt nun die Aufgabe zu Grunde, ein Verfahren zur molekularen
Bilderzeugung mit einer molekularen Sonde anzugeben, bei dem eine hohe
Nachweisempfindlichkeit mit geringem technischen Aufwand möglich ist.
Außerdem
liegen der Erfindung die Aufgaben zu Grunde, eine Einrichtung zur
Durchführung
des Verfahrens sowie eine zur Durchführung des Verfahrens geeignete
molekulare Sonde anzugeben.
-
Die
genannten Aufgaben werden jeweils gelöst mit den Merkmalen der Patentansprüche 1, 7 bzw.
17.
-
Bei
dem erfindungsgemäßen Verfahren
zur molekularen Bilderzeugung mit einer molekularen Sonde enthält diese
eine kontrastgebende Komponente die durch Röntgenfluoreszenzstrahlung nachgewiesen
wird. Mit einem solchen Verfahren kann eine hohe Ortsauflösung und
Nachweisempfindlichkeit mit relativ geringem technischen Aufwand
erzielt werden.
-
Eine
gute Nachweisempfindlichkeit wird erzielt, wenn die kontrastgebende
Komponente ein Element enthält,
dessen Ordnungszahl größer als
30 ist. Dann ist die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Fluoreszenzstrahlung
größer als
die Wahrscheinlichkeit für
einen konkurrierenden Augerprozess.
-
In
einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung wird in der kontrastgebenden
Komponente ein Element verwendet, dessen Ordnungszahl größer als
30, vorzugsweise größer als
55 ist. Insbesondere ist das verwendete Element aus der Gruppe der Lanthaniden,
insbesondere Gadolinium Gd. Durch diese Maßnahme wird erreicht, dass
die Energie der Fluoreszenzquanten ausreicht, um die molekulare Sonde
auch in größerer Tiefe
innerhalb eines schwach absorbierenden Objekts, beispielsweise in Gewebeweichteilen
oder der Mamma, oder, insbesondere bei einer Ordnungszahl die größer als
55 ist, in einer stärker
absorbierenden Matrix, beispielsweise in Extremitäten mit
Knochen oder im Körperstamm,
nachzuweisen.
-
Eine
besonders hohe Nachweisempfindlichkeit wird erreicht, wenn die molekulare
Sonde von dem Element wenigstens 104 Atome
enthält.
-
In
einer besonders vorteilhaften Ausgestaltung des Verfahrens wird
zur Anregung der Röntgenfluoreszenzstrahlung
eine Röntgenstrahlung
verwendet, deren spektrales Maximum oberhalb der K-Kante des Elementes
liegt. Durch diese Maßnahme
ist sichergestellt, dass der überwiegende
Anteil des Spektrums der Röntgenstrahlung
zur Anregung einer Röntgenfluoreszenzstrahlung
beitragen kann, so dass die Strahlenbelastung eines Patienten oder
des Bedienpersonals möglichst
gering gehalten werden kann. Besonders vorteilhaft ist ein Spektrum
der anregenden Röntgenstrahlung,
das praktisch keine oder nur eine vernachlässigbare Anzahl von Röntgenquanten
unterhalb der K-Kante des betreffenden Elements emittiert, so dass
das gesamte Spektrum diagnostisch nutzbar ist.
-
Eine
Einrichtung gemäß der Erfindung
umfasst eine Röntgenquelle
zum Bestrahlen eines mit der molekularen Sonde versehenen Objektes
mit Röntgenstrahlung
sowie ein Röntgenempfän ger zum Empfangen
einer von der kontrastgebenden Komponente emittierten Röntgenfluoreszenzstrahlung.
-
Wenn
die Röntgenquelle
Röntgenstrahlung erzeugt,
deren spektrales Maximum oberhalb der K-Kante eines als kontrastgebende
Komponente dienenden Elementes liegt und insbesondere der Röntgenquelle
insbesondere eine Einrichtung zum Erzeugen eines schmalbandigen
Röntgenspektrums
nachgeordnet ist, ist der Wirkungsgrad der Anregung besonders hoch,
da nahezu das gesamte Spektrum der auf das Objekt gerichteten Röntgenstrahlung
Fluoreszenz erzeugen kann. Eine solche Einrichtung kann insbesondere
ein Kristallmonochromator oder eine Filteranordnung sein.
-
Alternativ
oder ergänzend
hierzu weist die Röntgenquelle
eine Röntgenröhre mit
einer Anode auf, die von vornherein die angestrebte schmalbandige
Röntgenstrahlung
emittiert.
-
Vorzugsweise
erzeugt die Röntgenquelle
einen kollimierten Röntgenstrahl.
Durch diese Maßnahme
wird eine hohe Ortsauflösung
auch bei Verwendung eines großflächigen Detektors
ermöglicht, da
die Fluoreszenzstrahlung nur aus einem durch den kollimierten Röntgenstrahl
begrenztem Raumgebiet kommen kann. Da der Detektor großflächig sein kann,
kann durch diesen Fluoreszenzstrahlung aus einem großen Raumwinkel
erfasst werden, so dass die Nachweisempfindlichkeit entsprechend
erhöht ist.
-
Insbesondere
ist als Röntgenempfänger ein flächiger energiediskriminierender
Detektor vorgesehen. Auf diese Weise werden durch den selektiven Nachweis
der Fluoreszenzquanten der Untergrundanteil reduziert und die Nachweisempfindlichkeit
entsprechend erhöht.
-
In
einer alternativen Ausgestaltung der Erfindung ist eine Röntgenquelle
vorgesehen, die einen unkollimierten Röntgenstrahl erzeugt. Durch
diese Maßnahme
wird die Messdauer verkürzt,
da das Objekt großflächig von
der Anregungsstrahlung erfasst wird.
-
Um
auch bei dieser Ausgestaltung eine hohe Ortsauflösung zu erzielen, ist als Röntgenempfänger ein
flächiger,
ortsauflösender
und energiediskriminierender Detektor mit einer vorgeschalteten
Kollimatoreinrichtung vorgesehen.
-
Eine
zur Verwendung in einem erfindungemäßen Verfahren besonders geeignete
molekulare Sonde enthält
wenigstens 104 Atome eines Elementes, das
durch Röntgenfluoreszenzstrahlung
nachweisbar ist. Vorteilhafte Ausgestaltungen der molekularen Sonde
sind in den Unteransprüchen
18 bis 20 wiedergegeben.
-
Zur
weiteren Erläuterung
der Erfindung wird auf die Ausführungsbeispiele
der Zeichnung verwiesen. Es zeigen:
-
1 eine
Einrichtung gemäß der Erfindung in
einer schematischen Prinzipdarstellung,
-
2a,
b jeweils verschiedene Abtastmöglichkeiten
eines zu untersuchenden Objektes mit einem kollimierten Röntgenstrahl,
-
3 ein
Diagramm, in dem der Massenabsorptionskoeffizient von Gadolinium
Gd sowie ein ideales und reales Anregungsspektrum gegen die Energie
der Röntgenquanten
aufgetragen sind,
-
4a,
b jeweils in schematischer Darstellung eine Anordndung, in dem zur
Anregung der Röntgenfluoreszenz
ein unkollimierter Röntgenstrahl verwendet
wird.
-
Gemäß 1 enthält die Einrichtung
gemäß der Erfindung
eine Röntgenquelle 1,
die einen Röntgenstrahl 2 emittiert,
mit dem ein zu untersuchendes Objekt 3, beispielsweise
ein Patient oder eine Probe, bestrahlt wird. In das zu untersuchende
Objekt 3 sind molekulare Sonden A eingebracht, die eine
kontrastgebende Komponente enthalten, die durch den Röntgenstrahl 2 zur
Emission von Röntgenfluoreszenzstrahlung 5 angeregt
wird. Die Röntgenfluoreszenzstrahlung 5 wird
mittels eines großflächigen Röntgenempfängers 6,
beispielsweise ein Szintillator mit einem nachgeschalteten Fotomultiplier,
nachgewiesen. Dem Röntgenempfänger 6 ist
eine elektronische Signalverarbeitungseinheit 7 nachgeordnet,
in der die vom Röntgenempfänger weiter
geleiteten Messsignale verarbeitet, insbesondere nach deren Amplituden
diskriminiert werden. Durch Schwenken oder Linearverschieben der
Röntgenquelle 1 wird
das zu untersuchende Objekt 3 abgetastet.
-
Aus
der Positions- und Lageinformation 10 der Röntgenquelle 1,
d.h. der Kenntnis der Lage des Ortes in dem der kollimierte Röntgenstrahl 2 auf
das zu untersuchende Objekt 3 auftrifft und den zu diesem
Ort gehörenden
verarbeiteten Messsignalen 8 wird in einer Recheneinheit 9 ein
vom Ort x,y abhängiges
Ausgangssignal S(x,y) erzeugt, das die Verteilung der molekularen
Sonden A in der Fläche
(x,y) darstellt. Zwischen dem zu untersuchenden Objekt 3 und
dem Röntgenempfänger 6 befindet
sich außerdem
ein Strahlenstopper 13, um sicherzustellen, dass der von
der Röntgenquelle 1 emittierte
Röntgenstrahl 2 nicht
unmittelbar auf den Röntgenempfänger 6 auftrifft.
-
Gemäß 2a kann
der kollimierte Röntgenstrahl 2 den
diagnostisch zu erfassenden Flächenbereich
eines zu untersuchenden Objektes 3 durch Schwenkbewegungen
um eine zur x und y-Achse
parallele Achse in der zy- bzw. zx-Ebene abgetastet werden, wie
es in der Figur durch den Doppelpfeil veranschaulicht ist.
-
Alternativ
hierzu ist gemäß 2b auch
eine Translation in x- bzw. y-Richtung möglich, wie es in der Figur
durch die beiden Doppelpfeile dargestellt ist.
-
In 3 ist
der Massenabsorptionskoeffizient α von
Gadolinium Gd in willkürlichen
Einheiten (w.E.) gegen die Energie E der Röntgenquanten aufgetragen. In
der Fig. ist bei etwa 50keV die K-Absorptionskante K von Gadolinium
Gd zu erkennen. Bei der Verwendung einer molekularen Sonde A, bei
der die kontrastgebende Komponente als durch Röntgenfluoreszenzspektroskopie
nachweisbares Element Gadolinium Gd enthält, ist die Verwendung einer
Röntgenquelle
zweckmäßig, die
ein relativ schmalbandiges, Idealerweise rechteckiges Anregungsspektrum 20 oberhalb
der K-Kante emittiert. Ein solches schmalbandiges Anregungsspektrum 20 kann
zumindest annähernd
mit einer Höchstleistungsröntgenröhre in Kombination
mit einem Kristallmonochromator erzeugt werden. Eine solche Anordnung
hat den Vorteil, dass mit ein und derselben Röntgenquelle unterschiedliche
mittlere Anregungsenergien eingestellt werden können, die auf das in der kontrastgebenden
Komponente jeweils enthaltene Element abgestimmt sind.
-
Alternativ
zur Verwendung eines Kristallmonochromators ist es auch möglich in
der Röntgenröhre Anoden
aus Werkstoffen einzusetzen, die eine geeignete charakteristische
Strahlung zeigen. Für
Gadolinium Gd als fluoreszierendes Element in der kontrastgebenden
Komponente der molekularen Sonde A ist beispielsweise Ytterbium
Yb als Anodenmaterial geeignet, das charakteristische Röntgenstrahlungen mit
Energien von etwa 52keV und 59keV emittiert.
-
Das
gewünschte
schmalbandige Anregungsspektrum kann auch mit geeigneten Filtermaterialien erzeugt
werden. In der Figur ist ein Anregungsspektrum 22 eingetragen,
wie es sich bei Verwendung einer Röntgenröhre mit einer Wolfram-Anode
und einem Wolfram-Filter ergibt, die bei einer Hochspannung von
60keV betrieben wird. Auch in diesem Fall liegen nahezu alle Anregungsquanten
oberhalb der K-Kante von Gadolinium Gd.
-
Auch
Kombinationen der drei vorstehend genannten Alternativen sind möglich, so
dass angepasstes Anodenmaterial, angepasstes Filtermaterial und
ein Monochromator in Kombination zum Einsatz gelangen. Bei Verwendung
von Gadolinium Gd als kontrastgebendem Element kann Ytterbium Yb
als Anodenmaterial oder zumindest als Legierungsbestandteil der
Röntgenanode
in Kombination mit einem Kristallmonochromator verwendet werden.
Alternativ hierzu ist die Verwendung von Hafnium Hf als Anodenmaterial,
das eine charakteristische Röntgenstrahlung
bei 55,8keV zeigt, in Kombination mit einem Wolframfilter möglich.
-
In
der Figur ist außerdem
noch die signifikante K-Fluoreszenzlinie 24 von Gadolinium
Gd bei etwa 43keV eingezeichnet.
-
Gemäß 4a,
b wird anstelle eines kollimierten Röntgenstrahls ein kegelförmiger Röntgenstrahl 2 emittiert.
Mit einem solchen kegelförmigen
divergenten Röntgenstrahl 2 kann
ein zu untersuchender Flächenbereich
eines Objektes 3 vollständig
erfasst werden, ohne das es hierzu einer Relativbewegung zwischen
dem Objekt 3 und der Röntgenquelle 1 bedarf.
Zum Nachweis der Röntgenfluoreszenzstrahlung 5 ist
ein flächiger
ortsauflösender
energiedispersiver Röntgenempfänger 6 mit
einer Vielzahl von Detektorelementen 60 vorgesehen, die
in Form eines zweidimensionalen Empfängerarrays angeordnet sind
und denen jeweils eine Signalverarbeitungselektronik 70 nachgeschaltet
ist. Besonders geeignet als Detektorelement 60 ist eine
direkt wandelnde Absorberschicht aus einem Halbleiter, beispielsweise Cadmiumtellurid
CdTe oder Galliumarsenid GaAs geeignet, wobei jedes Detektorelement 60 direkt
mit einer CMOS-Elektronik gekoppelt ist, in der die Messsignale
zugleich verstärkt
und diskriminiert werden.
-
Zur
Verbesserung der Ortsauflösung
ist es gemäß 4b vorteilhaft,
eine Kollimatoreinrichtung 12 einzusetzen, die sicherstellt,
dass nur Fluoreszenzstrahlung 5 nachgewiesen wird, die
sich, wie im Beispiel der Figur gezeigt, annähernd parallel zur Mittenachse
des Röntgenstrahls 2 ausbreitet,
so dass jedes Detektorelement 60 des zweidimensionalen Empfängerarrays
eindeutig einer Position in der x,y-Ebene (senkrecht zur Zeichenebene)
zugeordnet werden kann. Mit anderen Worten: Jedes Detektorelement 60 ist
einem definierten, im Beispiel annähernd quaderförmigen Volumenbereich
des zu untersuchenden Objektes 3 zugeordnet.