-
Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden
durch Reduktion der entsprechenden 5-Arylnicotinsäuren mittels katalytischer
Hydrierung mit einem durch ein Phosphin stabilisierten Palladium-Komplex
in Gegenwart von Di-tert.-butyldicarbonat,
wobei das molare Verhältnis
Palladium-Komplex zu 5-Arylnicotinsäure zwischen
1 : 500 bis 1 : 8000 und das molare Verhältnis von 5-Arylnicotinsäure zu Di-tert.-butyldicarbonat
zwischen 1 : 1 und 1 : 5 liegt.
-
5-Arylnicotinaldehyde
sind bedeutende Zwischen- oder Endprodukte in der industriellen
Organischen Chemie. Entsprechend substituierte Derivate stellen
insbesondere wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von hochveredelten
Endprodukten dar oder sind selbst solche Endprodukte insbesondere
für den
Pflanzenschutz, wie z.B. Fungizide, Insektizide, Herbizide oder
Pestizide oder zur Herstellung von pharmazeutisch hochwirksamen
Substanzen. Eine Produktion der entsprechenden 5-Arylnicotinaldehyde im großtechnischen Maßstab macht
die möglichst
wirtschaftliche und umweltverträgliche
Darstellung erforderlich.
-
Methoden
zur Reduktion der Nicotinsäure
sind bekannt. So wird beispielsweise die Reduktion von Nicotinsäure durch
Palladium-katalysierte Hydrierung in Chemistry Letters 1998, 1143-1144
beschrieben. In dem darin offenbarten Verfahren wird in Gegenwart
von Pivalinsäureanhydrid
(Trimethylessigsäureanhydrid)
gearbeitet, wodurch bei der unsubstituierten Nicotinsäure der
entsprechende Aldehyd in guten Ausbeuten erhalten wird.
-
Die
WO 01/58873 (Merck Patent GmbH) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung
von 5-Arylnicotinaldehyden, durch Reduktion der entsprechenden 5-Arylnicotinaldehyden
mittels katalytischer Hydrierung in Gegenwart von Pivalinsäureanhydrid,
bei der als Katalysator ein Palladium- Komplex verwendet wird, wobei das molare
Verhältnis
von Palladium zu Ligand bei einzähnigen
Liganden bei 1 zu 5 bis 1 zu 15 und bei zweizähnigen Liganden bei 1 zu 2.5
bis 1 zu 7.5 liegt.
-
Die
EP 1108706 (Japan Science
and Technology Corp.) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung aromatischer
Aldehyde, durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren mittels
katalytischer Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-Komplexes
und eines Dehyratisierungsagenz wie Pivalinsäureanhydrid oder eines Dicarbonats,
wobei Pivalinsäureanhydrid
bevorzugt ist.
-
Die
gemäß dem Stand
der Technik beschriebenen Hydrierungen benötigen zur Erzielung guter Umsätze im Allgemeinen
relativ grosse Mengen Palladiumkomplex von etwa 1 mol % bezogen
auf die umzusetzende Carbonsäure.
Weiterhin ist zur Erzielung von guten Umsätzen der Einsatz des teuren
Pivalinsäureanhydrid
in dreifachem molaren Überschuss,
bezogen auf die umzusetzende Carbonsäure, notwendig.
-
Die,
der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, ein Verfahren
zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden aufzufinden, das auch
für diese
Substanzklasse eine kostengünstigere
und umweltfreundlichere Herstellung ermöglicht, ohne die oben genannten
Nachteile aufzuweisen.
-
Es
wurde nun überraschend
gefunden, dass sich 5-Arylnicotinaldehyde durch Reduktion der entsprechenden
5-Arylnicotinsäuren
mittels katalytischer Hydrierung mit einem durch ein Phosphin stabilisierten
Palladium-Komplex in Gegenwart von Di-tert.-butyldicarbonat erhalten
lassen, wobei das molare Verhältnis
Palladium-Komplex zu 5-Arylnicotinsäure zwischen
1 : 500 bis 1 : 8000 und das molare Verhältnis von 5-Arylnicotinsäure zu Di-tert.-butyldicarbonat
zwischen 1 : 1 und 1 : 5 liegt.
-
Besonders
bevorzugt ist ein molares Verhältnis
von 5-Arylnicotinsäure
zu Di-tert.-butyldicarbonat
zwischen 1 : 1 und 1 : 2, am bevorzugtesten ist ein Verhältnis von
1 : 1,5.
-
Weiterhin
bevorzugt ist ein molares Verhältnis
Palladium-Komplex zu 5-Arylnicotinsäure zwischen
1 : 3000 und 1 : 5000.
-
Das
erfindungsgemäße Verfahren
ermöglicht
durch Verwendung des deutlich preiswerteren und besser verfügbaren Di-tert.-butyldicarbonats
und Stabilisierung des Palladiumkatalysators durch einen hohen Phosphinüberschuss,
die Reduzierung der eingesetzten Palladiummenge auf unter 0.025
mol % bezogen auf die Menge Carbonsäure.
-
Überraschenderweise
ermöglicht
die Verwendung von Di-tert.-butyldicarbonat
höhere
Ausbeuten an 5-Arylnicotinaldehyd bei niedrigeren Katalysatormengen,
als es nach dem Stand der Technik (siehe
EP 1108706 ) zu erwarten gewesen wäre.
-
Bevorzugter
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein Verfahren zur Herstellung
von 5-Arylnicotinaldehyden der Formel I
worin
A einen unsubstituierten
oder oder ein- oder mehrfach durch R, F, Cl, -CN, -NO
2,
-CF
3, -OCF
3, -OCHF
2, -OCF
2CF
3 -OCHFCF
3 oder – OAlkyl-substituierten
Phenylrest oder Naphthylrest, worin auch eine oder mehrere CH-Gruppen
durch N ersetzt sein können,
und
R
H, einen einfach durch -CF
3 oder einen mindestens
einfach durch Fluor substituierten geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen, wobei in diesen Resten auch eine
oder mehrere CH
2-Gruppen jeweils unabhängig voneinander
durch -S-, -O-, -O-CO-,
-CO-O- oder -CH=CH- so ersetzt sein können, daß Heteroatome nicht direkt
benachbart sind,
bedeuten, durch Reduktion der entsprechenden
5-Arylnicotinsäuren
mittels katalytischer Hydrierung mit einem durch ein Phosphin stabilisierten
Palladium -Komplex in Gegenwart von Di-tert.-butyldicarbonat, dadurch
gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis Palladium-Komplex zu
5-Arylnicotinsäure zwischen
1 : 500 und 1 : 8000 und das molare Verhältnis von 5-Arylnicotinsäure zu Di-tert.-butyldicarbonat
zwischen 1 : 1 und 1 : 5 liegt.
-
Bevorzugt
ist ein Aldehyd der Formel I, worin A eine 4-Fluorphenyl-gruppe
bedeutet.
-
Die
als Ausgangsstoffe für
das erfindungsgemäße Verfahren
verwendeten 5-Arylnicotinsäuren sind entweder
bekannt oder werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt,
wie sie in der Literatur beschrieben sind (z.B. in Standardwerken
wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart) und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten
Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Man kann aber auch von an
sich bekannten, hier nicht näher
erwähnten
Varianten Gebrauch machen.
-
Vorzugsweise
werden die 5-Arylnicotinsäuren
durch Suzuki-Kupplung (N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457
(1995)) hergestellt, indem man 5-Brom-nicotinsäure, 5-Brom-nicotinsäurealkylester,
5-Brom-nicotinalkohol oder seinen Alkylcarbonsäureester mit den entsprechenden
Arylboronsäuren
unter bekannten Reaktionsbedingungen zu den Verbindungen der Formeln
II, III oder IV oder V umsetzt:
worin A die oben angegebene
Bedeutung aufweist und R
3 Methyl, Ethyl,
n-Propyl, iso-Propyl,
n-Butyl, sek-Butyl oder tert-Butyl bedeutet,
die Ester der
Formeln III und V anschließend
nach üblichen
Verfahren hydrolysiert, um die freie Säure der Formel II oder den
Alkohol der Formel IV zu erhalten und den Alkohol der Formel IV
durch übliche
Methoden zur Säure
Formel II oxidiert.
-
Die
auf diese Weise erhaltenen Säuren
der Formel II können
ohne Weiteres für
das erfindungsgemäße Verfahren
verwendet werden.
-
Aus
Tabelle 1 wird der stabilisierende Effekt eines großen Überschusses
Triphenylphosphin (PPh3) auf den Katalysator
deutlich, wodurch der Umsatz an Säure erhöht wird. Deutlich wird auch,
dass gute Umsatzraten bei kleinen Palladium-Katalysatormengen nur
mit Di-tert-butyldicarbonat als aktivierenden Reagens möglich sind.
Der zur Stabilisierung des Katalysators nötige grosse Phosphinüberschuss
führt im
Falle der Verwendung des teuren Pivalinsäureanhydrids als aktivierenden
Reagens zu einer vermehrten Bildung des unerwünschten Nebenprodukts 3-(4-Fluorphenyl)-pyridin durch Decarboxylierung.
-
-
Bevorzugt
ist ein molares Verhältnis
Palladium-Komplex zu Phosphin zwischen 1 : 20 und 1 : 100, wobei
dieses Verhältnis
in Bezug zur Carbonsäurekonzentration
gesetzt werden muss, da ein größeres Carbonsäure : Pd-Verhältnis auch
einen größeren Phosphinüberschuss
erfordert. Wie aus der Tabelle ersichtlich, ist bei 0.1 mol % Pd
ein 8-facher Phosphinüberschuss
ausreichend (gilt nur für
Di-tert.butyldicarbonat). Besonders bevorzugt ist ein molares Verhältnis Palladium-Komplex
zu Phosphin zwischen 1 : 25 und 1 : 50.
-
Als
Katalysatoren geeignet zur Erzielung hoher Umsätze in der Hydrierung von Nicotinsäuren sind durch
Phosphine stabilisierte Metallkomplexe des Palladiums. Auch Platin-Komplexe
sind denkbar.
-
Die
katalytisch aktiven Komplexe erhält
man in situ aus Metallprecursorkomplexen mit entsprechenden Phosphinen
bzw. direkt durch definierte Metall-Phosphin-Komplexe. Geeignete
Metallprecursorkomplexe sind:
PdX2;
Pd(OAc)2; Pd(acac)2;
Pd2(dba)3; PdX2(L2); PdL4; Pd(COD)Cl2 Pd/C
(5%w/w),
wobei X = Cl, Br, I
acac: acetylacetonat
dba:
Dibenzylidenaceton
COD: 1,5-Cyclooctadien
L: Phosphorligand
Besonders
bevorzugt ist Pd(OAc)2.
-
Geeignete
Phosphine können
sein:
P(Aryl)3, P(Alkyl)3 (Alkyl
= C1 bis C10; Cyclohexyl,
Isopropyl, tert-Butyl) P(Aryl)3 können Triphenylphosphin,
Diphenyl-(2-methoxyphenyl)-phosphin, Tris-(4-methoxyphenyl)phosphin
oder 2-(Diphenylphosphino)-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl
sein, aber auch Alkyl- und Alkoxysubstituierte Triarylphosphine
wie z.B. Tris-(p-Tolyl)phosphin.
-
Bevorzugt
sind Triphenylphosphin und Diphenyl(2-methoxyphenyl)-phosphin, da diese
beiden Phosphinderivate zu Produkten mit über 91 Anteil Aldehyd führen bzw.
der Anteil an dem Nebenprodukt 3-(4-Fluorphenyl)-pyridin (im Falle von 5-(4-Fluorphenyl)-nicotinsäure als
Edukt und Palladiumacetat als Pd-Katalysator) unter 5,5 % liegt.
-
Weitere
Bestandteile im Reaktionsgemisch sind nicht umgesetztes Edukt bzw.
durch Reaktion der Carbonsäure
mit Di-tert.-butyldicarbonat entstandenes, nicht weiter umgesetztes
Anhydrid.
-
Besonders
bevorzugt ist Triphenylphosphin.
-
Als
Lösungsmittel
eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol;
chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1.2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff,
Chloroform oder Dichlormethan; Ether wie Diethylether, Diisopropylether,
Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl-
oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether
(Dglyme), PEG; Ketone wie Aceton, Mehtylethylketon oder Butanon;
Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF);
Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO);
Schwefelkohlenstoff; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol;
Ester wie Methylacetat oder Ethylacetat, gegebenenfalls auch Gemische
der genannten Lösungsmittel
untereinander. Besonders bevorzugt sind Ether, insbesondere THF.
-
Die
Reaktionszeit der Hydrierung liegt je nach den angewendeten Bedingungen
zwischen einigen Minuten und 14 Tagen.
-
Die
Reaktionstemperatur zwischen 50 und 150°C, vorzugsweise zwischen 80
und 100°C.
-
Die
Hydrierung wird bei 1-200 bar Wasserstoff durchgeführt, vorzugsweise
bei 80 bis 120 bar.
-
Vorzugsweise
werden die Umsetzungen unter sauerstofffreien Reaktionsbedingungen
durchgeführt.
-
Das
folgende Beispiel soll die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen.
Sofern nichts anderes angegeben ist, bedeuten Prozentangaben Gewichtsprozent.
Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
-
Beispiel:
-
In
einem Stahlautoklaven gibt man 10.9 g (50 mmol) 5-(4-Fluorphenyl)-nicotinsäure, 0.0028
g (0.013 mmol) Palladiumacetat, 0.131 g (0.5 mmol) Triphenylphosphin,
16 ml (74.8 mmol) Di-tert-butyldicarbonat und zum Schluss 100 ml
THF. Nach Verschließen
des Autoklaven wird die Lösung
durch dreimaliges Aufpressen von 7 bar Stickstoff und anschließendem Entspannen
inertisiert. Dann wird bis zu einem Innendruck von 90 bar Wasserstoff
aufgepresst und auf 100°C
temperiert, wobei der Innnendruck auf ca. 110 bar ansteigt. Nach 24
h Reaktionszeit wird der Autoklav nach dem Abkühlen entspannt und das Reaktionsgemisch
mittels HPLC analysiert.
-
Der
Umsatz beträgt
97 % bei einer Selektivität
zum Aldehyd von 94 %.