DE1015800B

DE1015800B - Process for the preparation of 3-keto steroids which are unsaturated in the 1 (2) and / or 4 (5) position

Info

Publication number: DE1015800B
Application number: DEE12247A
Authority: DE
Inventors: Alberto Ercoli; Dr Pietro De Ruggieri
Original assignee: Francesco Vismara SpA
Current assignee: Francesco Vismara SpA
Priority date: 1956-04-18
Filing date: 1956-04-18
Publication date: 1957-09-19

Description

Verfahren zur Herstellung von in 1 (2)- und/oder 4 (5)-Stellung ungesättigten 3-Ketosteroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung ungesättigter Steroidketone aus Halogenverbindungen von entsprechenden gesättigten Ketonen.Process for the preparation of 1 (2) and / or 4 (5) -position unsaturated 3-Keto steroids The invention relates to a process for the production of unsaturated ones Steroid ketones from halogen compounds of corresponding saturated ketones.

Es ist bereits bekannt, daß, von den Halogenketonen ausgehend, durch Behandlung mit 2, 4-Dinitrophenylhydrazin unter Bromwasserstoffabspaltung a, ß-ungesättigte Ketone erhalten werden können (V. M at t o x und E. C. Kendall, Journ. Chem. Soc., 70, 882, 1948).It is already known that, starting from the halogen ketones, through Treatment with 2,4-dinitrophenylhydrazine with elimination of hydrogen bromide a, ß-unsaturated Ketones can be obtained (V. M at t o x and E. C. Kendall, Journ. Chem. Soc., 70, 882, 1948).

Es ist auch bekannt, daß man vorzugsweise als Reagenz zur Abspaltung von Halogenwasserstoffsäure, insbesondere von Bromwasserstoffsäure, aus einem Bromketon außer dem 2, 4-Dinitrophenylhydrazin auch das Semicarbazid anwenden kann (C. Djerassi, Journ. Am. Chem. Soc., 71, 1003, 1949).It is also known that one is preferably used as a reagent for cleavage of hydrohalic acid, especially hydrobromic acid, from a bromine ketone in addition to 2,4-dinitrophenylhydrazine, semicarbazide can also be used (C. Djerassi, Journ. At the. Chem. Soc., 71, 1003, 1949).

Die bekannten Verfahren bestehen im wesentlichen darin, daß man das Bromderivat des 3-Ketosteroids mit einem der obengenannten Ketonreagenzien umsetzt und das aus dem a, ß-ungesättigten 3-Keton entstehende Hydrazonderivat einer sauren Hydrolyse unterwirft, damit die freie Carbonylgruppe in 3-Stellung wieder hergestellt wird.The known methods consist essentially in that one Reacts bromine derivative of 3-keto steroid with one of the above-mentioned ketone reagents and the hydrazone derivative of an acidic one formed from the α, β-unsaturated 3-ketone Subjects to hydrolysis so that the free carbonyl group in the 3-position is restored will.

2, 4-Dinitrophenylhydrazin und Semicarbazid haben jedoch verschiedene Nachteile. Sie führen z. B. zu Kondensationsprodukten, die der Hydrolyse gegenüber besonders widerstandsfähig sind und sich nur schwer zersetzen lassen. Man muß im allgemeinen in der Hitze arbeiten, die jedoch hinsichtlich der Ausbeute und der Reinheit der darzustellenden Produkte nicht ohne schädlichen Einfluß bleibt. Oder man muß in Gegenwart von Akzeptoren arbeiten, die das während der Verseifung allmählich frei werdende Ketonreagenz fixieren (man verwendet üblicherweise als Hydrozinakzeptoren die Brenztraubensäure und aromatische Aldehyde, wie m- und p-Hydroxybenzaldehyd und m- und p-Carboxybenzaldehyd. Nur ausnahmsweise kann man die Hydrolyse bei Raumtemperatur durchführen, wobei die Hydrolyse nach längerer Berührung manchmal auch nach mehreren Tagen mit den obengenannten Agenzien sich vervollständigt.However, 2,4-dinitrophenylhydrazine and semicarbazide have different Disadvantage. You lead z. B. to condensation products that oppose hydrolysis are particularly resistant and are difficult to decompose. You have to be in generally work in the heat, however, in terms of the yield and the The purity of the products to be represented does not remain without a harmful influence. or one must work in the presence of acceptors, which gradually do this during the saponification Fix released ketone reagent (usually used as hydrozine acceptors the pyruvic acid and aromatic aldehydes such as m- and p-hydroxybenzaldehyde and m- and p-carboxybenzaldehyde. Only in exceptional cases can the hydrolysis be carried out at room temperature perform, the hydrolysis after prolonged contact sometimes even after several Days with the above agents is completed.

Falls 2, 4-Dinitrophenylhydrazin angewandt wird, muß man außerdem an die leichte Autoxydierbarkeit der 2, 4-Dinitrophenylhydrazonen denken, wodurch man z. B. zu einem 4 "-6-Dien-3-on statt zu einem 44-3-Keton gelangen kann; dies ist ein nicht unbedeutender Nachteil.If 2,4-dinitrophenylhydrazine is used, one must also think of the easy auto-oxidation of 2, 4-Dinitrophenylhydrazonen, whereby one z. B. to a 4 "-6-dien-3-one instead of a 44-3-ketone; this is a not insignificant disadvantage.

Es wurde nun ein sehr mildes Verfahren zur Herstellung der ungesättigten, freien Ketone aus den entsprechenden Halogenketonen gefunden. Das Verfahren ist nicht nur einfacher anzuwenden und in den Ausbeuten vorteilhafter als die obengenannten Methoden, sondern es ist auch bei empfindlichen Produkten anwendbar, die eine allzu energische Behandlung nur schlecht ertragen. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man das Halogenketon der Einwirkung von Hadraziden unterwirft, die ein quaternäres Stickstoffatom des Ammonium- bzw. Pyridiniumtypus, wie die P- und T-Reagenzien nach Girard, enthalten.A very mild process for the production of the unsaturated, found free ketones from the corresponding halogen ketones. The procedure is not only easier to use and more advantageous in yields than the above Methods, but it is also applicable to delicate products that are an overly hard to bear vigorous treatment. The method according to the invention exists in that the haloketone is subjected to the action of hadrazides, which a quaternary nitrogen atom of the ammonium or pyridinium type, like the P and T reagents according to Girard.

Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß sich aus den 4-Bromderivaten von 3-Ketosteroiden Bromwasserstoffsäure mit den P- und T-Reagenzien nach Girard quantitativ abspalten läßt, wobei die entsprechenden d 4-3-Ketohydrazone entstehen. Da die letztgenannten Verbindungen leicht wasserlöslich und wesentlich besser hydrolysierbar sind als die üblichen Hydrazone, so können sie ganz einfach mit verdünnten Mineralsäuren zersetzt werden, gegebenenfalls auch in Abwesenheit von Akzeptoren, auch bei niedrigeren Temperaturen als bei Raumtemperatur; das Verseifungsverfahren ist meistens in wenigen Stunden beendet.According to the invention it was found that from the 4-bromo derivatives of 3-keto steroids hydrobromic acid with the P and T reagents according to Girard Can be split off quantitatively, forming the corresponding d 4-3-ketohydrazones. Since the last-mentioned compounds are easily soluble in water and much more hydrolyzable are than the usual hydrazones, so they can easily be mixed with dilute mineral acids are decomposed, possibly also in the absence of acceptors, even at lower Temperatures than room temperature; the saponification process is mostly in a few Hours ended.

Wird z. B. das 4-Brom-21-acetoxy-5ß-pregnan-17a-ol-3, 11, 20-trion mit dem P-Reagenz nach Girard umgesetzt, so erhält man durch gleichzeitige Kondensation und H Br-Abspaltung das P-Hydrazon des Cortisonacetats, das durch verdünnte Salzsäure in der Kälte schnell verseifbar ist, wobei es reines Cortisonacetat mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 241' ergibt.Is z. B. 4-Bromo-21-acetoxy-5β-pregnan-17a-ol-3, 11, 20-trione reacted with the P reagent according to Girard, it is obtained by simultaneous condensation and H Br-cleavage of the P-hydrazone of cortisone acetate, which by dilute hydrochloric acid Can be quickly saponified in the cold, being pure cortisone acetate with a melting point results in from 239 to 241 '.

Die Behandlung mit 2, 4-Dinitrophenylhydrazin führt zu einem Dinitrophenylhydrazon, dessen Hydrolyse nur durch längeres Erhitzen (etwa 48 Stunden bei 45°) in Eisessig und in Gegenwart eines erheblichen Überschusses an Brenztraubensäure erzielt werden kann (A. W. M at t o x und E. C. Kendall, Journ. Biol. Chem., 188, 287, 1951).Treatment with 2,4-dinitrophenylhydrazine leads to a dinitrophenylhydrazone, its hydrolysis only by prolonged heating (about 48 hours at 45 °) in glacial acetic acid and in the presence of a substantial excess of pyruvic acid can (A. W. M at t o x and E. C. Kendall, Journ. Biol. Chem., 188, 287, 1951).

Die Girardschen Reagenzien können außer bei 4-Brom-3-ketonen auch für die HBr-Abspaltung aus 2-Brom- 3-ketosteroiden sehr vorteilhaft angewandt werden, wobei die entsprechenden d 1-3-Ketone erhalten werden. Wenn man z. B. auf das 2-Brom-21 -acetoxy-5a-pregnan-17a-ol-3, 11, 20-trion das T-Reagenz nach Girard einwirken läßt, so erhält man das T-Hydrazon des d l-Allocortisonacetats, das schon in der Kälte durch einfache Behandlung mit verdünnten Mineralsäuren verseifbar ist (die Abspaltung des entsprechenden Dinitrophenylhydrazons fordert dagegen eine stärkere Behandlung) (E. Wilson und M. Tishler, Journ. Am. Chem. Soc., 74, 1609, 1952).In addition to 4-bromo-3-ketones, Girard's reagents can also for the elimination of HBr from 2-bromine 3-keto steroids are very beneficial can be applied, the corresponding d 1-3-ketones being obtained. If z. B. to the 2-bromo-21-acetoxy-5a-pregnan-17a-ol-3, 11, 20-trione the T-reagent lets act according to Girard, so one obtains the T-hydrazone of the d l-allocortisone acetate, that can be saponified even in the cold by simple treatment with diluted mineral acids is (the cleavage of the corresponding dinitrophenylhydrazone, on the other hand, requires a stronger treatment) (E. Wilson and M. Tishler, Journ. Am. Chem. Soc., 74, 1609, 1952).

Es wurde außerdem gefunden, daß das Verfahren mit den P- und T-Reagenzien nach Girard auch für die Herstellung von Steroid-1, 4-Dienonen aus den entsprechenden 2, 4-Dibromv erbindungen vorteilhaft angewandt werden kann, für welchen Zweck das Dinitrophenylhydrazin- und das Semicarbazidverfahren erfolglos bleiben. Mit den genannten Reagenzien ist es zwar möglich, Bromwasserstoffsäure aus den 2, 4-Dibrom-3-ketonen abzuspalten, um die entsprechenden Hydrazone der 1, 4-Dien-3-one zu erhalten, aber diese Hydrazone erwiesen sich der sauren Verseifung gegenüber so widerstandsfähig, daß sie keine Zersetzung erfahren (D j erassi, C., Journ. Chem. Soc., 71, 1003, 1949).It was also found that the procedure with the P and T reagents according to Girard also for the production of steroid-1,4-dienones from the corresponding 2, 4-dibromine compounds can advantageously be used for what purpose the Dinitrophenylhydrazine and the semicarbazide process remain unsuccessful. With the It is possible to use hydrobromic acid from the 2, 4-dibromo-3-ketones split off in order to obtain the corresponding hydrazones of the 1,4-dien-3-ones, but these hydrazones proved so resistant to acid saponification, that they do not undergo decomposition (D j erassi, C., Journ. Chem. Soc., 71, 1003, 1949).

Wendet man dagegen die P- und T-Reagenzien nach Girard an, so erhält man wasserlösliche, schon in der Kälte verseifbare Hydrazonderivate, so daß man aus solchen Kondensationsprodukten die A'-`` -ungesättigten Ketone in Kristallform und in guter chemischer Reinheit darstellen kann.If, on the other hand, the P and T reagents according to Girard are used, one obtains one water-soluble hydrazone derivatives that can be saponified even in the cold, so that one from such condensation products the A'- `` -unsaturated ketones in crystal form and can represent it in good chemical purity.

Wenn man z. B. das P-Reagenz auf das 2, 4-Dibrom-5 a-bzw. 5ß-pregnan-21-acetoxy-17a-ol-3, 11, 20-trion einwirken läßt, so erhält man durch gleichzeitige Kondensation und HBr-Abspaltung das P-Hydrazon des 41-Cortisonacetats, aus dem die freie Carbonylgruppe in 3-Stellung unter Bildung des 41-Cortisonacetats durch Behandlung mit verdünnten Mineralsäuren schon in der Kälte wieder hergestellt wird.If you z. B. the P reagent to the 2, 4-dibromo-5 a- or. 5ß-pregnan-21-acetoxy-17a-ol-3, If 11, 20-trione is allowed to act, then by simultaneous condensation and HBr cleavage of the P-hydrazone of 41-cortisone acetate, from which the free carbonyl group in the 3-position with formation of the 41-cortisone acetate by treatment with dilute Mineral acids are restored even in the cold.

Die heute so bedeutende Frage der Einführung von zwei Doppelbindungen in das Molekül von Steroidketonen wird so durch ein leicht und unter sehr gelinden Reaktionsbedingungen. durchführbares Verfahren gelöst.The question of the introduction of two double bonds, which is so important today in the molecule of steroid ketones is so by a light and under very gentle Reaction conditions. feasible procedure solved.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich praktisch in der Weise durchführen, daß man das 2- und/oder 4-Brom-3-keton in einem geeigneten sauerstoffhaltigen, keine Carbonygruppe enthaltenden und in Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel, wie in einem ein- oder mehrwertigen, niedrigmolekularen Alkohol, oder in einem cyclischen Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, löst und es dann mit einem Hydrazid der Reihe der P- oder T-Reagenzien nach Girard, in theoretischer Menge oder besser in LTberschuß, behandelt.The method according to the invention can be carried out in practice in the manner that the 2- and / or 4-bromo-3-ketone in a suitable oxygen-containing, no Carbony group-containing and water-miscible organic solvents, as in a mono- or polyhydric, low molecular weight alcohol, or in a cyclic one Ether, such as dioxane or tetrahydrofuran, dissolves and then it with a hydrazide of the Series of P or T reagents according to Girard, in theoretical amount or better in LT excess, treated.

Man fügt auch im allgemeinen eine gewisse Menge einer schwachen organischen Säure, wie Essigsäure, zu, die stöchiometrisch nicht kleiner als jene des Reagenz ist. Es ist in vielen Fällen vorteilhaft, dem Gemisch auch einen Pufferstoff, z. B. ein Alkaliacetat, zuzugeben. Das Gemisch wird dann kurze Zeit unter inerter Gasatmosphäre zur vollständigen Abspaltung der Bromwasserstoffsäure erhitzt, und das so in Lösung erhaltene Hydrazon des A:- und/oder A4-ungesättigten Ketons wird unmittelbar der sauren Hydrolyse unterworfen. Die Hydrolyse selbst kann auch bei niedrigeren Temperaturen als den üblichen, auch bei 0', durch einfache Zugabe von verdünnten Mineralsäuren, -eventuell in Anwesenheit von Akzeptoren, durchgeführt werden. Die Zugabe geeigneter Akzeptoren - z. B. aliphatischer Aldehyde, wie Formaldehyde und Acetaldehyd - ist jedoch oft vorteilhaft, da auf diese Weise die Ausbeute verbessert werden kann. Die bei solchen Bedingungen durchgeführte Hydrolyse ist meist in wenigen Stunden praktisch beendet. Das d 1- und/oder d4-3-Ketosteroid wird dann entweder durch Filtration oder durch Extraktion mit einem wasserlöslichen, organischen Lösungsmittel aus dem Gemisch getrennt.A certain amount of a weak organic acid, such as acetic acid, which is stoichiometrically not less than that of the reagent, is also generally added. In many cases it is advantageous to add a buffer substance, e.g. B. an alkali acetate to add. The mixture is then heated for a short time under an inert gas atmosphere to completely split off the hydrobromic acid, and the hydrazone of the A: - and / or A4-unsaturated ketone thus obtained in solution is immediately subjected to acid hydrolysis. The hydrolysis itself can also be carried out at lower temperatures than the usual, even at 0 ', by simply adding dilute mineral acids, possibly in the presence of acceptors. The addition of suitable acceptors - e.g. B. aliphatic aldehydes, such as formaldehyde and acetaldehyde - is often advantageous, as in this way the yield can be improved. The hydrolysis carried out under such conditions is usually practically complete in a few hours. The d 1- and / or d4-3-ketosteroid is then separated from the mixture either by filtration or by extraction with a water-soluble organic solvent.

Beispiel 1 Einer Lösung von 20 g 4-Bröm-21-acetoxy-5ß-pregnan-17a-ol-3, 11, 20-trion (Schmelzpunkt 196 bis 197°) in 200 ccm absolutem Methanol werden 24 g des P-Reagenz nach Girard und 12 ccm einer 4,1 g wasserfreies Natriumacetat enthaltenden Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wird dann unter Stickstoffatmosphäre und Feuchtigkeitsausschluß auf dem Wasserbad einige Stunden erhitzt und dann nach Erkalten im Scheidetrichter mit Methylenchlorid und gekühlter, verdünnter Salzsäure behandelt. Nach Abscheidung des chlorhaltigen Lösungsmittels wird die wäßrige Schicht dreimal mit Methylenchlorid ausgezogen, immer unter Stickstoff und Eiskühlung, wobei man 1 Stunde vor jeder Extraktion wartet; dann werden die Methylenchloridauszüge vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über CaC12 getrocknet und im Vakuum unter Stickstoff und bei niedriger Temperatur eingedampft. Aus dem so erhaltenen kristallischen Rückstand erhält man nach LTmlösen aus Aceton etwa 10 g Cortisonacetat mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 241'. Der Schmelzpunkt bleibt auch im Gemisch mit reinem Cortisonacetat unverändert.Example 1 A solution of 20 g of 4-Bröm-21-acetoxy-5ß-pregnan-17a-ol-3, 11, 20-trione (melting point 196 to 197 °) in 200 ccm of absolute methanol are 24 g of Girard's P reagent and 12 cc of a 4.1 g of anhydrous sodium acetate Acetic acid added. The mixture is then placed under a nitrogen atmosphere and with exclusion of moisture Heated on a water bath for a few hours and then after cooling in a separating funnel treated with methylene chloride and cooled, dilute hydrochloric acid. After deposition of the chlorine-containing solvent, the aqueous layer is washed three times with methylene chloride undressed, always under nitrogen and ice cooling, taking 1 hour before each Extraction waiting; then the methylene chloride extracts are combined with water washed neutral, dried over CaC12 and in vacuo under nitrogen and with evaporated at a low temperature. From the crystalline residue thus obtained after dissolving from acetone, about 10 g of cortisone acetate with a melting point are obtained from 238 to 241 '. The melting point remains even when mixed with pure cortisone acetate unchanged.

In ähnlicher `reise erhält man das Cortisontrimethylacetat (Schmelzpunkt 260 bis 262') aus dem 4-Brom-21-trimethylacetoxy-5ß-pregnan-17a-ol-3, 11, 20-trion; das Cortisonönanthat (Schmelzpunkt 138 bis 140') aus dem 4-Brom-21-önanthoxy-5ß-pregnan-17a-ol-3, 11, 20-trion ; das Cortisoncyclopenthylpropionat (Schmelzpunkt 154 bis 156') aus dem 4-Brom-21-cyclopenthylpropionoxy-5ß-pregnan-17a-ol-3, 11, 20-trion.Cortisone trimethylacetate (melting point 260 to 262 ') from 4-bromo-21-trimethylacetoxy-5β-pregnan-17a-ol-3, 11, 20-trione; cortisone enanthate (melting point 138 to 140 ') from 4-bromo-21-oenanthoxy-5ß-pregnan-17a-ol-3, 11, 20-trione; the cortisone cyclopenthyl propionate (melting point 154 to 156 ') 4-bromo-21-cyclopenthylpropionoxy-5β-pregnan-17a-ol-3, 11, 20-trione.

So erhält man aus dem 4-Brom-21-acetoxy-5ß-pregnan-3, 20-dion das Desoxycorticosteronacetat mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 156' und aus der entsprechenden 4-Brom-21-trimethylacetoxy-pregnanverbindung das Desoxycorticosterontrimethylacetat mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 202'.So you get from the 4-bromo-21-acetoxy-5ß-pregnane-3, 20-dione that Deoxycorticosterone acetate with a melting point of 155 to 156 'and from the corresponding 4-Bromo-21-trimethylacetoxy-pregnane compound the deoxycorticosterone trimethylacetate with a melting point of 200 to 202 '.

Aus dem 4-Brom-5ß-pregnan-17a-ol-3, 20-dion erhält man ferner das 17a-oxy-progesteron mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 218° und aus dem 4-Brom-5ß-pre.-nan-17a-ol-3, 11, 20-trion das 17a-oxy-11-ketoprogesteron mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 231'. Beispiel 2 10 g 2-Brom-21-acetoxy-5a-pregnan-17a-ol-3, 11, 20-trion (Schmelzpunkt 178 bis 183') werden in 100 ccm absolutem Methanol gelöst und mit 12 g des P-Reagenz nach Girard und 6 ccm einer Lösung behandelt, die eine gleichmolekulare Menge Natriumacetat in Essigsäure enthält. Das Gemisch wird unter Stickstoff und bei Feuchtigkeitsausschluß auf dem siedenden Wasserbad einige Stunden erhitzt, dann nach Abkühlung bis auf etwa 0' mit Methylchlorid und mit bei 0' vorgekühlter, verdünnter Salzsäure behandelt. Nach Abscheidung des halogenhaltigen Lösungsmittels extrahiert man mehrmals mit Methylchlorid, indem man zwischen jeder Extraktion mit Eis abkühlt. Die Methylenchloridauszüge werden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem CaC12 getrocknet und dann im Vakuum unter Stickstoff eingedampft. Der kristallinische Rückstand besteht aus 2,5g 5a-Pregn-l-en-21-acetoxy-17a-ol-3, 11, 20-trion (41 Allocortisonacetat) mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 228', das nach zweifachem Umkristallisieren aus Essigester bei 245 bis 250' schmilzt. In ganz ähnlicher Weise kann man herstellen: das d l-Allopregnan-3, 20-dion aus dem 2-Brom-allopregnandion und das 17a-Oxy-dl-alloprogesteron aus dem entsprechenden 2-Brom-allo-pregnanderivat.The 4-bromo-5ß-pregnan-17a-ol-3, 20-dione is also obtained 17a-oxy-progesterone with a melting point of 215 to 218 ° and from 4-bromo-5ß-pre.-nan-17a-ol-3, 11, 20-trione 17a-oxy-11-ketoprogesterone with a melting point of 230 to 231 '. Example 2 10 g of 2-bromo-21-acetoxy-5a-pregnan-17a-ol-3, 11, 20-trione (melting point 178 to 183 ') are dissolved in 100 cc of absolute methanol and mixed with 12 g of the P reagent treated according to Girard and 6 ccm of a solution containing an equal molecular amount of sodium acetate in acetic acid. The mixture is under nitrogen and with exclusion of moisture heated on the boiling water bath for a few hours, then after cooling down to treated about 0 'with methyl chloride and with dilute hydrochloric acid pre-cooled at 0'. After the halogen-containing solvent has been separated off, it is extracted several times with Methyl chloride by cooling with ice between each extraction. The methylene chloride extracts are combined, washed neutral with water, dried over anhydrous CaC12 and then evaporated in vacuo under nitrogen. The crystalline residue exists from 2.5g 5a-Pregn-l-en-21-acetoxy-17a-ol-3, 11, 20-trione (41 allocortisone acetate) with a melting point of 220 to 228 ', which after double recrystallization Ethyl acetate melts at 245 to 250 '. In a very similar way you can to prepare: the d l-allopregnan-3, 20-dione from the 2-bromo-allopregnandione and the 17a-oxy-dl-alloprogesterone from the corresponding 2-bromo-allo-pregnane derivative.

Die oben angegebenen Bedingungen können auf verschiedene Weise geändert werden. So kann man z. B. als Pufferstoff das Zinkacetat an Stelle des Natriumacetats vorteilhaft anwenden. Bei der Durchführung der Hydrolyse kann man der Salzsäure einen geeigneten Akzeptor zufügen, wie Formaldehyd oder Acetaldehyd, wobei bessere Ausbeuten in manchen Fällen erzielt werden. Beispiel 3 3,5g 2-Brom-21-acetoxy-5a-pregnan-17a-ol-3, 11, 20-trion (Schmelzpunkt 180 bis 185' unter Zersetzung) werden in 35 ccm Chloroform gelöst; man gibt 12 ccm Methanol und 12,5 ccm Wasser zu und behandelt 48 Stunden mit 7,5 ccm konzentrierter Salzsäure bei Raumtemperatur. Dann fügt man 420 ccm Wasser zu, scheidet die Chloroformschicht ab und extrahiert die Mutterlauge dreimal mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum unter Stickstoff bei niedriger Temperatur bis zur Trockne eingedampft.The above conditions can be changed in various ways will. So you can z. B. as a buffer substance zinc acetate instead of sodium acetate apply advantageously. Hydrochloric acid can be used when carrying out the hydrolysis add a suitable acceptor, such as formaldehyde or acetaldehyde, better Yields can be achieved in some cases. Example 3 3.5 g of 2-bromo-21-acetoxy-5a-pregnan-17a-ol-3, 11, 20-trione (melting point 180 to 185 'with decomposition) are dissolved in 35 cc of chloroform solved; 12 cc of methanol and 12.5 cc of water are added and the mixture is treated for 48 hours with 7.5 cc of concentrated hydrochloric acid at room temperature. Then 420 cc of water are added to, the chloroform layer separates and the mother liquor is extracted three times Chloroform. The combined chloroform extracts are washed with water and im Evaporated to dryness in vacuo under nitrogen at low temperature.

Der kristallinische Rückstand (Schmelzpunkt 189 bis 192' unter Zersetzung) wird in rohem Zustand für die nachfolgende Behandlung verwendet.The crystalline residue (melting point 189 to 192 'with decomposition) is used in the raw state for the subsequent treatment.

Der obengenannte Rückstand wird in 100 ccm absolutem Äthanol gelöst und unter Stickstoff mit 4 g P-Reagenz nach Girard und 2,1 ccm eines 620 mg wasserfreies Natriumacetat enthaltenden Eisessigs im Rückfluß gekocht.The above residue is dissolved in 100 cc of absolute ethanol and under nitrogen with 4 g of Girard's P reagent and 2.1 cc of a 620 mg anhydrous Glacial acetic acid containing sodium acetate was refluxed.

Nach Abkühlen mit Eis wird das Reaktionsgemisch mit 0,5 n-Schwefelsäure angesäuert und mehrmals mit Methylenchlorid, immer unter Stickstoff, extrahiert. Die Extraktionen werden mit je 25 ccm CH,C12 und in etwa j e 15 Minuten 2 Stunden lang durchgeführt. Die vereinigten Auszüge werden mit Wasser gewaschen und nach Trocknung im Vakuum unter N2 eingeengt. Durch Zugabe von Äther erhält man 110 mg 5a-Pregn-l-en-17a-21-diol-3, 11, 20-trion (41-Allocortison) mit einem Schmelzpunkt von 213 bis 218', das nach Umlösen aus Chloroform bei 210 bis 215' schmilzt (unkorrigiert).After cooling with ice, the reaction mixture is acidified with 0.5N sulfuric acid acidified and extracted several times with methylene chloride, always under nitrogen. The extractions are carried out with 25 cc of CH, C12 each and every 15 minutes for 2 hours long carried out. The combined extracts are washed with water and after Drying concentrated in vacuo under N2. Adding ether gives 110 mg 5a-Pregn-l-en-17a-21-diol-3, 11, 20-trione (41-allocortisone) with a melting point from 213 to 218 'which, after redissolving from chloroform, melts at 210 to 215' (uncorrected).

In ähnlicher Weise stellt man das Pregn-4-en-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion (Cortison), Schmelzpunkt 230 bis 232', aus der entsprechenden 4-Brom-5ß-pregnanverbindung her. Beispiel 4 Der rohe kristallinische Rückstand, der aus der Bromierung von 20 g 5a- oder 5ß-Pregnan-21-acetoxy-17a-ol-3, 11, 20-trion sowie auch des Gemisches beider Komponenten mit 2 Mol Brom in Essigsäure erhalten wurde, wird in 100 ccm absolutem Methanol gelöst; dieser Lösung werden 24g des P-Reagenz nach Girard und 10,5 ccm einer 2,6 g wasserfreies Natriumacetat enthaltenden Essigsäure zugegeben.The Pregn-4-en-17a, 21-diol-3, 11, 20-trione is prepared in a similar manner (Cortisone), melting point 230 to 232 ', from the corresponding 4-bromo-5β-pregnane compound here. Example 4 The crude crystalline residue resulting from the bromination of 20 g of 5a- or 5β-pregnane-21-acetoxy-17a-ol-3, 11, 20-trione and also of the mixture of both components with 2 mol of bromine in acetic acid is obtained in 100 ccm dissolved in absolute methanol; this solution is 24g of the P reagent according to Girard and 10.5 cc of acetic acid containing 2.6 g of anhydrous sodium acetate were added.

Man erhitzt einige Stunden am Rückflußkühler bei Feuchtigkeitsausschluß und in inerter Gasatmosphäre. Man kühlt dann mit Eis, säuert mit 0,5 n-H, S 04 an und extrahiert das Reaktionsgemisch mehrmals mit Methylenchlorid immer unter inertem Gas. Die Methylenchloridauszüge werden vereinigt, sorgfältig mit Wasser neutral gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und schließlich im Vakuum unter N2 eingeengt. Durch Zugabe von Äther fällt ein kristallinisches Produkt aus, das nach geeigneter Reinigung die folgenden physikalischen Eigenschaften aufweist: Schmelzpunkt 230 bis 232°; [a]D = +185' (Aceton).The mixture is heated for a few hours in a reflux condenser with exclusion of moisture and in an inert gas atmosphere. It is then cooled with ice, acidified with 0.5 NH, S 04 and the reaction mixture is extracted several times with methylene chloride, always under inert gas. The methylene chloride extracts are combined, carefully washed neutral with water, dried over calcium chloride and finally concentrated in vacuo under N2. The addition of ether precipitates a crystalline product which, after suitable purification, has the following physical properties: melting point 230 to 232 °; [a] D = +185 '(acetone).

Der Schmelzpunkt bleibt bei der Mischprobe mit reinem d 1-Dehydrocortison-21-acetat unverändert.The melting point remains in the mixed sample with pure d 1-dehydrocortisone-21-acetate unchanged.

In ganz ähnlicher Weise erhält man aus dem 2, 4-Dibrom-5a- oder -5ß-pregnan-21-trimethylacetoxy-17a-ol-3, 11, 20-triondasAi-Dehydrocortison-21-trimethylacetat vom Schmelzpunkt 256 bis 267'.In a very similar way is obtained from 2,4-dibromo-5a- or -5ß-pregnane-21-trimethylacetoxy-17a-ol-3, 11, 20-trione the AI-dehydrocortisone-21-trimethylacetate of melting point 256 to 267 '.

Auf ähnliche Weise stellt man das Pregn-1, 4-dien-17a-ol-3, 20-dion aus dem entsprechenden 2, 4-Dibromallopregnanderivat her: Beispiel 5 Der rohe kristallinische Rückstand aus der Bromierung von20 g 5a- oder 5ß-Pregnan-21-acetoxy-17a-ol-3, 11, 20-trion mit 2 Mol Brom in Eisessig wird in einer Mischung von 200 ccm Clhoroform, 68 ccm Methanol und 68 ccm Wasser gelöst und bei Raumtemperatur 48 Stunden mit 42 ccm konzentrierter Salzsäure behandelt.Pregn-1, 4-dien-17a-ol-3, 20-dione is prepared in a similar manner from the corresponding 2,4-dibromallopregnane derivative: Example 5 The crude crystalline Residue from the bromination of 20 g of 5a- or 5β-pregnan-21-acetoxy-17a-ol-3, 11, 20-trione with 2 moles of bromine in glacial acetic acid is added to a mixture of 200 ccm of chloroform, Dissolved 68 cc of methanol and 68 cc of water and at room temperature for 48 hours with 42 cc of concentrated hydrochloric acid.

Nach Zugabe von etwa 2,51 Wasser scheidet man im Scheidetrichter das Chloroform ab und extrahiert mehrmals die wäßrige Schicht mit Chloroform. Die Chloroformauszüge werden vereinigt; sie werden zuerst mit kalter und verdünnter Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser neutral gewaschen, über CaC12 getrocknet und im Vakuum in der Kälte unter Stickstoff zur Trockne eingedampft.After adding about 2.5 liters of water, the separating funnel is used Chloroform from and extracted the aqueous layer several times with chloroform. The chloroform extracts are united; they are first treated with cold and dilute sodium bicarbonate solution, then washed neutral with water, dried over CaC12 and in a vacuum in the cold evaporated to dryness under nitrogen.

Der trockne Rückstand, der aus 2, 4-Dibrom-5a- oder 5-ß-pregnan-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion besteht, wird in 200 ccm absolutem Äthanol gelöst und mit 24 g des P-Reagenz nach Girard und 10,6 ccm einer 2,8 g wasserfreies Natriumacetat enthaltenden Essigsäure behandelt. Das Gemisch wird am Rückfluß bei Feuchtigkeitsausschluß und in inerter Gasatmosphäre gekocht. Nach einigen Stunden kühlt man mit Eis; man säuert mit 0,5 H Cl an und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid, immer in inerter Gasatmosphäre; die Extraktionen werden im Abstand von je 1 Stunde durchgeführt, wobei das Gemisch sorgfältig eisgekühlt wird. Die Methylenchloridauszüge werden vereinigt, zuerst mit verdünnter und kalter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser neutral gewaschen, über CaCh getrocknet und endlich im Vakuum unter Stickstoff in der Kälte bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zuerst mit Äther digeriert, filtriert, dann aus Aceton umkristallisiert, wobei er ein Produkt ergibt, das die folgenden physikalischen Eigenschaften aufweist: Schmelzpunkt 233 bis 235'; 'fa] ö = -;-l70' (Dioxan).The dry residue, which consists of 2, 4-dibromo-5a- or 5-ß-pregnane-17a, 21-diol-3, 11, 20-trione, is dissolved in 200 cc of absolute ethanol and mixed with 24 g of the P- Girard reagent and 10.6 cc of acetic acid containing 2.8 g of anhydrous sodium acetate. The mixture is refluxed with exclusion of moisture and in an inert gas atmosphere. After a few hours, cool with ice; it is acidified with 0.5 H Cl and extracted several times with methylene chloride, always in an inert gas atmosphere; the extractions are carried out at intervals of 1 hour, the mixture being carefully ice-cooled. The methylene chloride extracts are combined, washed first with dilute and cold sodium bicarbonate solution and then with water until neutral, dried over CaCh and finally evaporated to dryness in vacuo under nitrogen in the cold. The residue is first digested with ether, filtered, then recrystallized from acetone to give a product having the following physical properties: melting point 233 to 235 ';'fa] ö = -; - 170' (dioxane).

Der Schmelzpunkt bleibt bei der Mischprob-- mit reinem Pregn-1, 4-dien-1 7a-21-diol-3, 11, 20-trion unverändert. Beispiel 6 5 g durch saure Verseifung des entsprechenden 17a-Acetoxyderivats erhaltenes 4-Bromaetiocholan-17a-ol-3-on werden in 50 ccm Dioxan gelöst, dann mit 5,5 g des P-Reagenz nach Girard und 3 ccm einer Lösung behandelt, die eine gleichmolekulare Menge Natriumacetat in Essigsäure enthält. Das Gemisch wird unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluß auf dem siedenden Wasserbad einige Stunden erhitzt, dann gekühlt und mit eisgekühlter, verdünnter Salzsäure und etwa 20 ccm Formalin behandelt. Man läßt einige Zeit im Kühlschrank zur Erleichterung der vollständigen Ausscheidung stehen, dann filtriert man den weißen, kristallinischen Niederschlag und wäscht denselben auf dem Filter mit Eiswasser. Das bei 100 bis 105' (Zersetzung) schm,-lzende Produkt besteht aus Testosteron und Formaldehyd; nach Erhitzung auf dem siedenden Wasserbad oder nach Umlösen aus Äthanol erhält man reines Testosteron vom Schmelzpunkt 153 bis 154°.The melting point remains with the mixed sample - with pure Pregn-1, 4-diene-1 7a-21-diol-3, 11, 20-trione unchanged. Example 6 5 g by acidic saponification of the corresponding 17a-acetoxy derivative 4-bromoetiocholan-17a-ol-3-one obtained Dissolved in 50 cc of dioxane, then with 5.5 g of the P-reagent according to Girard and 3 cc of one Treated solution containing an equal molecular amount of sodium acetate in acetic acid. The mixture is placed on a boiling water bath under nitrogen and with exclusion of moisture Heated for a few hours, then cooled and treated with ice-cold, dilute hydrochloric acid and treated about 20 cc of formalin. Leave in the refrigerator for some time for relief stand until complete elimination, then filter the white, crystalline Precipitate and wash the same on the filter with ice water. That at 100 to 105 '(decomposition) lubricating product consists of testosterone and formaldehyde; after heating on a boiling water bath or after dissolving the end Ethanol gives you pure testosterone with a melting point of 153 to 154 °.

In ganz ähnlicher Weise stellt man dar: das 4 I-Androsten-3, 17-dion aus dem 2-Brom-androstendion und das Progesteron aus dem 4-Brom-pregnandion.The following is represented in a very similar way: the 4 I-androstene-3, 17-dione from the 2-bromo-androstenedione and the progesterone from the 4-bromo-pregnandione.

Aus dem 2-Brom-cholestanon erhält man das A1-Cholestenon, während man aus dem Bromcoprostanon zum 44-Cholestenon gelangt.A1-cholestenone is obtained from 2-bromo-cholestanone, while one arrives at 44-cholestenone from bromcoprostanone.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. A process for the preparation of 3-keto steroids which are unsaturated in the 1 (2) and / or 4 (5) -position by splitting off hydrogen bromide from the corresponding saturated 2- and / or 4-bromo-3-ketones, characterized in that the elimination of HBr in the presence of a suitable oxygen-containing, water-miscible, organic solvent with a quaternary nitrogen atom of the ammonium or. Hydrazide containing pyridinium type, in particular with Girard's reagent P or T, and the hydrazone obtained is hydrolyzed in a known manner.

2. The method according to claim 1, characterized in that as a suitable oxygen-containing, water-miscible organic solvent a low molecular weight single or polyhydric alcohol or a cyclic ether, such as dioxane or tetrahydrofuran, Is used.

3. The method according to claim 1, characterized in that the Hydrazone formation in the presence of an alkali metal or heavy metal acetate as a buffer is carried out.

4. The method according to claim 1, characterized in that the Hydrolysis of the hydrazone with possibly dilute mineral acids at about room temperature is carried out.

5. The method according to claim 1 and 4, characterized in that the hydrolysis of the hydrazone with the addition of aliphatic aldehydes such as formaldehyde or acetaldehyde, as acceptors for that gradually released during saponification the ketone reagent to be carried out. References contemplated: United States Patent Specification No. 2,579,479.