DE1138045B

DE1138045B - Process for the preparation of 16ª,17ª-methylene-21-acyloxy-?-pregnene-3,11,20-trione or its 21-alcohol

Info

Publication number: DE1138045B
Application number: DEL35760A
Authority: DE
Inventors: Dr Gerard Nomine; Dr Daniel Bertin; Jean Jolly
Original assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Current assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Priority date: 1959-03-27
Filing date: 1960-03-28
Publication date: 1962-10-18
Also published as: DE1138045C2

Description

Verfahren zur Herstellung von 16a,17a-Methylen-21-acyloxy-A4-pregnen-3,11,20-trionen bzw. deren 21-Alkohol Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 16a,17a-Methylen-21-hydroxy-J4-pregnen-3,11,20-trion-21-estem organischer, insbesondere niederer aliphatischer Säuren bzw. des entsprechenden 21-Alkohols; diese Verbindungen besitzen antientzündliche Wirksamkeit.Process for the preparation of 16a, 17a-methylene-21-acyloxy-A4-pregnen-3,11,20-triones or their 21-alcohol. The invention relates to a process for production of 16a, 17a-methylene-21-hydroxy-J4-pregnen-3,11,20-trione-21-esters organic, in particular lower aliphatic acids or the corresponding 21-alcohol; these connections have anti-inflammatory effectiveness.

Als Ausgangsverbindung für das erfindungsgemäße Verfahren dient das 16,17-Pyrazolin von 3a-Acetoxy-AI6(I7)-pregnen-11,20-dion. Aus der Arbeit von Wettstein (Helv. Chim. Acta, 27, 1944, S. 1803) ist bekannt, daß Steroide, die in 16(I7)-Stellung nicht gesättigt -sind, durch Einwirkung von Diazomethan in einem neutralen Lösungsmittel, z. B, Benzol, Äther oder Isopropyläther, in Pyrazoline umgewandelt werden können, die durch Erhitzen 16-Methylderivate der Formel liefern. So haben 0 1 i v e t o und Mitarbeiter (J. Am. Chem.The starting compound for the process according to the invention is the 16,17-pyrazoline of 3a-acetoxy-AI6 (I7) -pregnen-11,20-dione. From the work of Wettstein (Helv. Chim. Acta, 27, 1944, p. 1803) it is known that steroids which are not saturated in the 16 (I7) position - are caused by the action of diazomethane in a neutral solvent, e.g. B, benzene, ether or isopropyl ether, can be converted into pyrazolines, which by heating 16-methyl derivatives of the formula deliver. For example, 0 1 iveto et al . (J. Am. Chem.

Soc. 80, 1958, S. 4428) aus 3a-Acetoxy-A16(17)-pregnen- 1 1,20-dion durch Einwirkung von Diazomethan das entsprechende Pyrazolin hergestellt, dessen thermische Zersetzung zum 3a-Acetoxy-16-methyl-.116(17)pregnen-11,20-dion führte.Soc. 80, 1958, p. 4428) from 3a-acetoxy-A16 (17) -pregnen- 1 1,20-dione produced the corresponding pyrazoline by the action of diazomethane, the thermal decomposition of which to 3a-acetoxy-16-methyl-.116 ( 17) pregnen-11,20-dione.

Aus den Mutterlaugen dieser 16-Methylsteroide können als Nebenprodukte in sehr geringen Mengen von etwa 1 bis 50/0 des Ausgangspyrazolins 16a,17a-Methylensteroide isoliert werden, die somit wegen der geringen Ausbeuten schwer zugänglich sind.From the mother liquors of these 16-methyl steroids, very small amounts of about 1 to 50/0 of the starting pyrazoline 16a, 17a-methylene steroids can be isolated as by-products, which are therefore difficult to obtain because of the low yields.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das 16,17-Pyrazolin von 3a-Acetoxy--116(I7)-pregnen-1 1,20-dion durch saure Spaltung (Aeidolyse), insbesondere durch die Einwirkung starker Säuren oder Lewissäuren, mit günstigen Ausbeuten zu dem 3a-Acetoxy-11,20-diketo-16a,17a-methylenpregnan umgesetzt. Das erhaltene Produkt wird durch fraktionierte Kristallisation oder durch zusätzliche Behandlung mit Girard-ReagensT in an sich bekannter Weise gereinigt, mit dem es sich nicht verbindet und das die Entfernung des Ausgangssteroids ermöglicht.According to the process of the invention, the 16,17-pyrazoline of 3a-acetoxy-116 (I7) -pregnen-1 1,20-dione by acidic cleavage (aeidolysis), in particular by the action of strong acids or Lewis acids, with favorable yields implemented the 3a-acetoxy-11,20-diketo-16a, 17a-methylenpregnane. The product obtained is achieved by fractional crystallization or by additional treatment with Girard's reagentT Purified in a manner known per se, with which it does not connect and which the Removal of the parent steroid allows.

Erfindungsgemäß wird das 3a-Acetoxy-11,20-diketo-16a,17a-methylenpregnan z. B. durch Einwirkung einer der folgenden Säuren auf das Ausgangspyrazolin gebildet: Schwefelsäure, Perchlorsäure, Essigsäure oder Ameisensäure, wobei bei Zimmertemperatur oder in der Wärme gearbeitet wird.According to the invention, 3a-acetoxy-11,20-diketo-16a, 17a-methylenepregnane is used z. B. formed by the action of one of the following acids on the starting pyrazoline: Sulfuric acid, perchloric acid, acetic acid or formic acid, taking at room temperature or work is carried out in the warmth.

Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 3a-Acetoxy- 1 1,20-diketo-16a,17a-methylenpregnan durch Acidolyse des Ausgangspyrazolins mit einem Borhalogenid in einem ketonischen Lösungsmittel hergestellt. Es ist in diesem Fall besonders vorteilhaft, Bortrifluorid in Aceton zu verwenden.According to another embodiment of the process according to the invention, 3a-acetoxy- 1 1,20-diketo-16a, 17a-methylenepregnane is produced by acidolysis of the starting pyrazoline with a boron halide in a ketonic solvent. It is particularly advantageous in this case to use boron trifluoride in acetone.

Nach einer speziellen Ausführungsform wird das 3a-Acetoxy-11,20-diket,o-16a,17a-methylenpregnan durch Einwirkung von Bortrifluoridätherat auf das Pyrazolin von 3a-Acetoxy-A16(I7)-pregnen-11,20-dion in Aceton, anschließendes Absaugen, Waschen und Umkristallisieren erhalten.According to a special embodiment, the 3a-acetoxy-11,20-diket, o-16a, 17a-methylenpregnane by the action of boron trifluoride etherate on the pyrazoline of 3a-acetoxy-A16 (I7) -pregnen-11,20-dione obtained in acetone, subsequent suction, washing and recrystallization.

In die so erhaltene Verbindung I werden nach der Freisetzung der Hydroxylgruppe in 3-Stellung durch übliches Verseifen oder Umestern mittels Methanol 2 Jodatome in 21-Stellung nach dem in Patenianmeldung L35272IVb/12o (deutsche Auslegeschrift 1133725) beschriebenen Verfahren durch Einwirkung von etwa 2 Moläquivalenten Jod in Gegenwart von Calciumoxyd und Calciumchlorid eingeführt. Dabei konnte es jedoch nicht vorhergesehen werden, daß das Verfahren des genannten Patents auch auf gesättigte 16a,17a-Methylensteroide angewendet werden kann. Durch Behandlung des so erhaltenen 21-Dijodderivats IH mit einem Alkalisalz einer organischen Säure, vorzugsweise in Gegenwart der betreffenden Säure und eines Lösungsmittels, wie Aceton oder Dimethylformamid, erhält man in an sich bekannter Weise das entsprechende 3a-Hydroxy-21 -acyloxy-16a, 17a-methylen-pregnan-11,20-dion (IV), das man nach an sich bekannten Methoden oxydiert, um die Ketofunktion in 3-Stellung zu erhalten; dann führt man die Doppelbindung in 4(5)-Stellung durch Bromierung und Bromwasserstoffabspaltung nach an sich bekannten Methoden ein, z. B. über ein Hydrazon als Zwischenprodukt oder durch Einwirkung einer Base. Man kann auch, ohne aus dem Bereich des erfindungsgemäßen Verfahrens zu gelangen, die Verbindung IV gleichzeitig oxydieren und bromieren, um zum Bromketon V zu gelangen. Das erhaltene 21-Acyloxy-16a,17a-methylen-,j4-pregnen-3,11,20-trion wird gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden verseift.In the compound I obtained in this way, after the hydroxyl group in the 3-position has been liberated by conventional saponification or transesterification using methanol, 2 iodine atoms in the 21-position according to the method described in patent application L35272IVb / 12o (German Auslegeschrift 1133725) by the action of about 2 molar equivalents of iodine introduced in the presence of calcium oxide and calcium chloride. However, it could not be foreseen that the process of the patent mentioned could also be applied to saturated 16a, 17a-methylene steroids. By treating the 21-diiodine derivative IH obtained in this way with an alkali salt of an organic acid, preferably in the presence of the acid in question and a solvent such as acetone or dimethylformamide, the corresponding 3a-hydroxy-21-acyloxy-16a is obtained in a manner known per se, 17a-methylene-pregnane-11,20-dione (IV), which is oxidized by methods known per se in order to obtain the keto function in the 3-position; the double bond in the 4 (5) position is then introduced by bromination and elimination of hydrogen bromide by methods known per se, e.g. B. via a hydrazone as an intermediate or by the action of a base. It is also possible, without departing from the scope of the process according to the invention, to oxidize and brominate the compound IV at the same time in order to obtain the bromoketone V. The 21-acyloxy-16a, 17a-methylene, j4-pregnen-3,11,20-trione obtained is optionally saponified by methods known per se.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform. des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man die 3-ständige Hydroxylgruppe aus dem erhaltenen 3a-Acetoxy-16a,17a-methylenpregnan-11,20-dion (1) durch Einwirkung von Alkalien in wäßrig-alkoholischem Milieu frei, läßt auf das erhaltene 3a-Hydroxy-16a, 17a-methylenpregnan- 1 1,20-dion (II) etwa 2 Moläquivalente Jod in Gegenwart von gebranntem Kalk und Calciumchlorid in methanolischem Milieu einwirken,bildetsodas 3a-Hydroxy-21-dijod-16a,17a-methylenpregnan-1 1,20-dion (111), das durch Einwirkung eines Alkaliacetats das 3a-Hydroxy-21-acetoxy-16a,17a-methylenpregnan-11,20-dion (IV) liefert. Die Verbindung IV liefert durch Behandlung mit N-Bromsuccinimid in einem tertiären Alkohol, z. B. tertiärem Butanol, das 21-Acetoxy-4-brom-16a,17a-methylenpregnan-3,11,20-trion (V), das durch Bromwasserstoffabspaltung mit dem Verbindungspaar Lithiumcarbonat-Lithiumbromidzu21-Acetoxy-16a,17a-methylen-J4-pregnen-3,11,20-trion (VI) führt. Die Verseifung der Verbindung VI nach üblichen Methoden liefert das 21-Hydroxy-16a,17a-methylen-Z14-pregnen-3,11,20-trion (VII).According to a preferred embodiment. of the process according to the invention, the 3-position hydroxyl group is released from the 3a-acetoxy-16a, 17a-methylenepregnan-11,20-dione (1) obtained by the action of alkalis in an aqueous-alcoholic medium, and the 3a-hydroxy- 16a, 17a-methylenpregnan- 1 1,20-dione (II) about 2 molar equivalents of iodine in the presence of quick lime and calcium chloride in a methanolic medium thus forms 3a-hydroxy-21-diiodo-16a, 17a-methylenpregnan-1 1,20 -dione (111), which by the action of an alkali acetate gives the 3a-hydroxy-21-acetoxy-16a, 17a-methylenepregnane-11,20-dione (IV). Compound IV upon treatment with N-bromosuccinimide in a tertiary alcohol, e.g. B. tertiary butanol, the 21-acetoxy-4-bromo-16a, 17a-methylenpregnan-3,11,20-trione (V), which by splitting off hydrogen bromide with the pair of compounds lithium carbonate-lithium bromide to 21-acetoxy-16a, 17a-methylene-J4 -pregnen-3,11,20-trione (VI) leads. The saponification of the compound VI by customary methods gives the 21-hydroxy-16a, 17a-methylene-Z14-pregnen-3,11,20-trione (VII).

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Die Formeln der Verbindungen, die bei der vorstehend beschriebenen Reaktionsfolge erhalten werden, sind in dem Schema dargestellt, die Schmelzpunkte sind die auf dem Block von Maquenne bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte.The following example explains the method according to the invention. the Formulas of the compounds obtained in the reaction sequence described above are shown in the scheme, the melting points are those on the block Instantaneous melting points determined by Maquenne.

Beispiel Herstellung von 21-Hydroxy-16a,17a-methylen-A4-pregnen-3,11,20-trion A. Herstellung von 16a,17a-Methylen-3a-acetoxypregnan- 1 1,20-dion (1) a) durch Einwirkung von Schwefelsäure in der Kälte 2 g des Pyrazolins von 3a-Acetoxy-J16(I7)-pregnen-1 1,20-dion werden in 20 ccm konzentrierter Schwefelsäure aufgelöst, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung O'C beträgt. Sofort nach dem Auflösen beginnt die Stickstoffentwicklung, die 1/4 Stunde anhält. Man gießt in Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Isopropyläther um. Obwohl das Ausgangsprodukt sich leicht mit Girard-Reagens T umsetzt, verbindet sich das 16a,17a-Methylenderivat damit nicht. Man unterwirft daher das aus Isopropyläther umkristallisierte Produkt (1,32 g) der Behandlung mit Girard-Reagens T und reinigt die »nicht ketonische« Fraktion, die mit einer Ausbeute von 460/0 erhalten wird, durch Umkristallisation aus Isopropyläther und Methanol. F. = 174? C, [al -", = + 175> (c = 10/0 in Chloroform). Die Verbindung ist unlöslich in Wasser und in der Kälte in Methanol und Isopropyläther wenig löslich. Analyse: C24H3404 = 386,5. Example Preparation of 21-hydroxy-16a, 17a-methylene-A4-pregnen-3,11,20-trione A. Preparation of 16a, 17a-methylene-3a-acetoxypregnan- 1 1,20-dione (1) a) by Exposure to sulfuric acid in the cold 2 g of the pyrazoline of 3a-acetoxy-J16 (17) -pregnen-1 1,20-dione are dissolved in 20 cc of concentrated sulfuric acid, the temperature of the reaction mixture being O'C. Immediately after dissolving, nitrogen evolution begins, which lasts for 1/4 hour. It is poured into water, filtered off with suction, washed with water, dried and recrystallized from isopropyl ether. Although the starting product reacts easily with Girard's reagent T, the 16a, 17a-methylene derivative does not combine with it. The product recrystallized from isopropyl ether (1.32 g) is therefore subjected to treatment with Girard's reagent T and the "non-ketonic" fraction, which is obtained in a yield of 460/0, is purified by recrystallization from isopropyl ether and methanol. Q. = 174? C, [a1- ", = + 175> (c = 10/0 in chloroform). The compound is insoluble in water and only slightly soluble in the cold in methanol and isopropyl ether. Analysis: C24H3404 = 386.5.

Berechnet .... C 74,570/(), H 8,870/0; gefunden .... C 74,30/0, H 8,9070. b) durch Einwirkung von Ameisensäure in der Hitze 1 g des Pyrazolins von 3a-Acetoxy--116(I7)-pregnen-11,20-dion wird in 10 ccm 850/0iger Ameisensäure aufgelöst und die Lösung auf 95'C erhitzt. Nach 2 Minuten ist die theoretische Menge Stickstoff entwichen. Man gießt in Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet, unterwirft der im Beispiel A, a) beschriebenen Behandlung und erhält nach abwechselndem Umkristallisieren aus Isopropyläther und Methanol die gesuchte 16a,17a-Methylenverbindung, die mit dem gemäß Beispiel A, a) erhaltenen Produkt genau identisch ist. c) durch Einwirkung von Ameisensäure in der Kälte 1 g des Ausgangspyrazolins wird unter mechanischem Rühren in lOccm 850/0iger Ameisensäure aufgelöst, und man rührt 2 Stunden mechanisch weiter, obwohl die Stickstoffentwicklung nach einer Stunde beendet ist. Man gießt in Wasser, saugt ab, trocknet und reinigt durch aufeinanderfolgende Umkristallisation aus Methanol und Isopropyläther. F. = 174'C. Die Verbindung ist mit dem gemäß Beispiel A, a) erhaltenen Produkt genau identisch. d) durch Einwirkung von Perchlorsäure in Essigsäure Unter mechanischem Rühren versetzt man die Mischung aus 6 ccm Essigsäure und 5 ccm einer 10%igen Perchlorsäurelösung in Essigsäure mit 1 g des Ausgangspyrazolins. Die Stickstoffentwicklung beginnt sofort und ist nach 10 Minuten beendet. Man gießt in Wasser und erhält das gewünschte Produkt durch Umkristallisation unter den gleichen Bedingungen. wie vorhergehend beschrieben. e) Eine Suspension von 20g des Pyrazolins von 3a-Acetoxy-J16(17)-pregnen-11,20-dion in 100 ccm Aceton wird bei Zimmertemperatur und unter Rühren mit lOccm 300/0igem Bortrifluoridätherat behandelt. Nach 10minutigem Rühren wird die erhaltene Lösung in 11 Eiswasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird durch Anteigen mit Wasser bis zur Neutralität der Waschflüssigkeiten gewaschen, abgesaugt und bei 80'C getrocknet. Das erhaltene Produkt wird unter Rückfluß in Methanol aufgelöst und kristallisiert beim Abkühlen auf - lO'C. Man saugt ab und wäscht mit eiskaltem Methanol. Die Ausbeute beträgt 14,2 g 3 a-Acetoxy- 11,20-diketo- 16 a, 17a-methylenpregnan entsprechend 760/0, F. = 175'C, [a]20 175' D (c = 10/0 in Chloroform). Die Verbindung ist in Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in der Hitze in Methanol löslich, in Äthanol wenig löslich und in Wasser, verdünnten Säuren und wäßrigen Alkalien unlöslich. Analyse: C24H3404 = 386,5. Berechnet .... C 74,60/0, H 8,9%; gefunden .... C 74,3%, H 8,9%. B. Herstellung von 3a-Hydroxy-16a,17a-methylenpregnan- 1 1,20-dion (II) aus dem Acetat I Man löst 31 g der nach Beispiel A erhaltenen Verbindungl unter Rückfluß in 310ccm Methanol auf und fügt 31 ccm 10 n-Natronlauge hinzu, setzt das Erhitzen unter Rückfluß 1 Stunde fort und verdünnt dann mit etwa 600 ccm heißem Wasser. Die VerbindunglI beginnt zu kristallisieren. Man läßt über Nacht stehen, saugt ab, wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Wachflüssi-keit und trocknet. Man erhält 27 g der Verbindun- Il vom F. = 192'C (entsprechend einer Ausbeute von 97,50/0), die direkt für die folgenden Verfahrensschritte verwendet werden kann. Zur Analyse reinigt man sie durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester. Nach dem Absaugen, Waschen mit eiskaltem Essigsäureäthylester und Trocknen erhält man die reine Verbindung II vom F. = 194'C und [a] 10' # # 157,5' (c = 10/() in Chloroform). Die Verbindung ist unlöslich in Wasser, verdünnten, v ji '13ri geii Säuren und Alkalien, wenig löslich in Alkohol und löslich in Chloroform. Analyse: C",H3203 = 344,48. Berechnet .... C 76,70/0, H 9,360/0; gefunden .... C 77,00/0, H 9,4%.Calculated .... C 74.570 / (), H 8.870 / 0; found .... C 74.30 / 0, H 8.9070. b) by the action of formic acid in the heat 1 g of the pyrazoline of 3a-acetoxy-116 (17) -pregnen-11,20-dione is dissolved in 10 cc of 850/0 formic acid and the solution is heated to 95 ° C. After 2 minutes the theoretical amount of nitrogen has escaped. It is poured into water, filtered off with suction, washed with water, dried, subjected to the treatment described in Example A, a) and, after alternating recrystallization from isopropyl ether and methanol, the 16a, 17a-methylene compound sought, which is mixed with the compound according to Example A, a) received product is exactly identical. c) by the action of formic acid in the cold 1 g of the starting pyrazoline is dissolved in 10ccm 850/0 formic acid with mechanical stirring, and stirring is continued mechanically for 2 hours, although the evolution of nitrogen has ended after one hour. It is poured into water, filtered off with suction, dried and purified by successive recrystallization from methanol and isopropyl ether. F. = 174'C. The compound is exactly identical to the product obtained according to Example A, a). d) by the action of perchloric acid in acetic acid With mechanical stirring, the mixture of 6 cc acetic acid and 5 cc of a 10% perchloric acid solution in acetic acid is mixed with 1 g of the starting pyrazoline. The evolution of nitrogen begins immediately and ends after 10 minutes. It is poured into water and the desired product is obtained by recrystallization under the same conditions. as previously described. e) A suspension of 20 g of the pyrazoline of 3a-acetoxy-J16 (17) -pregnen-11,20-dione in 100 cc of acetone is treated 300 / 0igem boron trifluoride etherate at room temperature and under stirring with lOccm. After 10minutigem stirring, the solution obtained is poured into 11 of ice water. The precipitate formed is washed by pasting with water until the washing liquids are neutral, filtered off with suction and dried at 80.degree. The resulting product is dissolved in refluxing methanol and crystallized upon cooling to - lO'C. It is suctioned off and washed with ice-cold methanol. The yield is 14.2 g of 3 a-acetoxy-11,20-diketo- 16 a, 17a-methylenepregnane corresponding to 760/0, F. = 175'C, [a] 20 175 ' D (c = 10/0 in Chloroform). The compound is soluble in acetone, benzene and chloroform, soluble in methanol when hot, sparingly soluble in ethanol and insoluble in water, dilute acids and aqueous alkalis. Analysis: C24H3404 = 386.5. Calculated .... C 74.60 / 0, H 8.9%; found .... C 74.3%, H 8.9%. B. Preparation of 3a-Hydroxy-16a, 17a-methylenpregnan- 1 1,20-dione (II) from the acetate I Dissolve 31 g of the compound 1 obtained in Example A under reflux in 310ccm of methanol and add 31 ccm of 10 n- Add sodium hydroxide solution, continue heating under reflux for 1 hour and then dilute with about 600 cc of hot water. The compound III begins to crystallize. It is left to stand overnight, filtered off with suction, washed with water until the wax liquid is neutral and dried. This gives 27 g of the compound II from F. = 192'C (corresponding to a yield of 97.50 / 0), which can be used directly for the following process steps. For analysis, they are purified by recrystallization from ethyl acetate. After suctioning off, washing with ice-cold ethyl acetate and drying, the pure compound II of F. = 194'C and [a] 10 '# # 157.5' (c = 10 / () in chloroform) is obtained. The compound is insoluble in water, in dilute acids and alkalis, sparingly soluble in alcohol and soluble in chloroform. Analysis: C ", H3203 = 344.48. Calculated .... C 76.70 / 0, H 9.360 / 0; found .... C 77.00 / 0, H 9.4%.

Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.The connection has not yet been described in the literature.

C. Herstellung von 3a-Hydroxy-21-dijod-16a, 17a-methylenpregnan- 1 1,20-dion (III) aus dem Pregnan II Unter mechanischem Rühren und im Stickstoffstrom mischt man 2 g der Verbindung Il mit 8 ccm absolutem Methanol, 1 - Caiciumoxyd und 2 ccm Methanol, das 100/0 Calciumchlorid enthält. Die Temperatur wird auf 26 bis 28'C gebracht, man versetzt mit einer Lösung von 2,9 g Jod in einer Mischung von 4 cem reinem Methanol und 6 ccm einer methanolischen Calciumchloridlösung (mit 10% Calciumchlorid) in kleinen Anteilen im Maße der Jodabsorption. Nach Beendigung der Jodzugabe rührt man noch mehrere Minuten und kühlt dann auf etwa -IO'C ab. Die Dijodverbindung kristallisiert und setzt sich gleichzeitig mit dem Kalk ab. Man saugt ab und wäscht nüt eiskaltem Methanol, gibt dann die auf dem Filter gebliebene Mischung des Dijodderivats III mit dem Kalk in eine Eiswassermischung mit 15010 Essigsäure und rührt 1/2 Stunde zwischen 0 und +5'C. Man saugt die ijodverbindung ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 1,214 g der gewünschten Dijodverbindung, die 41,20/0 Jod enthält (theoretischer Gehalt 42,56%). C. Preparation of 3a-hydroxy-21-diiodo-16a, 17a-methylenpregnan- 1 1,20-dione (III) from the pregnane II 2 g of the compound II are mixed with 8 cc of absolute methanol with mechanical stirring and in a stream of nitrogen, 1 - calcium oxide and 2 cc of methanol containing 100/0 calcium chloride. The temperature is brought to 26 to 28 ° C, and a solution of 2.9 g of iodine in a mixture of 4 cem of pure methanol and 6 cc of a methanolic calcium chloride solution (with 10% calcium chloride) is added in small proportions to the extent of the iodine absorption. After the addition of iodine, the mixture is stirred for several minutes and then cooled to about -IO'C. The diiodine compound crystallizes and settles out at the same time as the lime. It is suctioned off and washed with ice-cold methanol, then the mixture of the diiodine derivative III with the lime remaining on the filter is added to an ice-water mixture with 15010 acetic acid and stirred for 1/2 hour between 0 and + 5'C. The iodine compound is filtered off with suction, washed with water and dried in vacuo. 1.214 g of the desired diiodine compound are obtained, which contains 41.20 / 0 iodine (theoretical content 42.56%).

Die Dijodverbindung Ill ist unlöslich in Wasser und instabil in Gegenwart verdünnter Säuren und Alkalien. Sie schmilzt bei etwa 215 bis 220'C unter Zersetzung.The diiodine compound III is insoluble in water and unstable in the presence of dilute acids and alkalis. It melts at about 215 to 220 ° C with decomposition.

D. Herstellung von 3a-Hydroxy-21-acetoxy-16a,17a-methylenpregnan-11,20-dion (IV) aus dem Dijodderivat III Unter mechanischem Rühren und im Stickstoffstrom gibt man zu einer Mischung von 20 cem Aceton 0,1 ccm Essigsäure und 2 g wasserfreiem Kaliumacetat 1 g der Verbindung 111 hinzu und bringt die Suspension unter ständigem Rühren zum Kochen unter Rückfluß. Nach etwa 10minutigem Sieden wird die Reaktionsmischung orangerot und entfärbt sich dann allmählich. Nach 11/2stündigem Erhitzen unter Rückfluß ist die Lösung fast farblos geworden, man engt im Wasserstrahlvakuum auf ein Viertel des ursprünglichen Volumens ein, versetzt mit einigen Kubikzentimeter Wasser und schüttet unter Rühren in eine Mischung von Eis und Wasser. Na ch Istündigem Stehenlassen zwischen 0 und 5#C saugt man die Verbindung IV ab, wäscht mit Wasser, bis die Waschflüssigkeiten halogenfrei sind, saugt ab und trocknet. Man erhält 0,6 g der Acetoxyverbindung IV, die man zur Analyse durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester reinigt. Nach dem Waschen mit Essigsäureäthylester und Trocknen schmilzt die Verbindung IV bei 140oC, wobei Lösungsmittel abgespalten wird, kristallisiert von neuem auf dem Block und schmilzt dann bei 174'C. [a]20 = + 122,5 0 (c # 10/0 in Chloroform), das entspricht einem [a]-,0 = + 135' für das desolvatisierte Produkt. Durch Trocknen bei 135'C verliert die Verbindung 9,20/0 ihres Gewichts an solvatisiertern Essigsäureäthylester. Man kann die Verbindung IV auch desolvatisieren, indem man sie 1 Stunde mit siedendem Wasser rührt und sie heiß absaugt. Die Verbindung ist unlöslich in Wasser und wenig löslich in Essigsäureäthylester. Analyse: C24H3405 = 402,51. Berechnet .... C 71,610/0, H 8,510/0; gefunden .... C 71,60/0, H 8,40/0. E. Herstellung von 4-Brom-21-acetoxy-16a,17a-methylenpregnan-3,11,20-trion (V) aus der 3-Hydroxylverbindung IV Man erhitzt bei 50'C unter Rühren bis zur vollständigen Auflösung eine Mischung von entsolvatisierter Verbindung IV . . 10,6 g tertiärem Butylalkohol ......... 106 cem Wasser ....................... 2 ccm läßt auf 45'C abkühlen und versetzt dann mit 10,3 g N-Bromsuccinimid. Die Temperatur fällt auf 40'C, und nach 10minutigem Rühren bei dieser Temperatur ist die Auflösung vollständig. Die Lösung ist dunkelrot, und die Temperatur neigt dazu, auf 45'C zu steigen. Man erhitzt jetzt rasch auf 60'C, wobei nach Erreichen dieser Temperatur noch 15 Minuten gerührt wird. Man kühlt anschließend auf 30'C und gießt in Eiswasser, versetzt mit Natriumbisulfit bis zur Zerstörung des überschüssigen Broms, saugt ab und wäscht mit Wasser, bis das Waschwasser neutral und halogenfrei ist, saugt von neuem ab und trocknet. Man erhält 12,4 g entsprechend einer Ausbeute von 990/0 an rohem, bromiertem Trion V, das gereinigt wird, indem man es bei Zimmertemperatur mit einer Mischung aus 1 Volumen'Essigsäureäthylester und 2 Volumen Äther verrührt. Nach dem Absaugen, Waschen mit der gleichen Lösungsmittelmischung und Trocknen erhält man das gereinigte Bromketon V vom F. = +218'C und [al-'D" = + 151,5' (c = 1 % in Chloroform). Die Verbindung ist unlöslich in Wasser und Äther und wenig löslich in Essigsäureäthylester. D. Preparation of 3a-hydroxy-21-acetoxy-16a, 17a-methylenepregnane-11,20-dione (IV) from the diiodine derivative III With mechanical stirring and in a stream of nitrogen, 0.1 cc of acetic acid is added to a mixture of 20 cem of acetone and 2 g of anhydrous potassium acetate, 1 g of the compound 111 added, bringing the suspension with constant stirring to boiling under reflux. After boiling for about 10 minutes, the reaction mixture turns orange-red and then gradually fades. After refluxing for 11/2 hours, the solution has become almost colorless, it is concentrated in a water jet vacuum to a quarter of the original volume, a few cubic centimeters of water are added and poured into a mixture of ice and water with stirring. After standing for 1 hour between 0 and 5 ° C., compound IV is suctioned off, washed with water until the washing liquids are halogen-free, suctioned off and dried. 0.6 g of the acetoxy compound IV is obtained, which is purified for analysis by recrystallization from ethyl acetate. After washing with ethyl acetate and drying, the compound IV melts at 140 ° C., during which solvent is split off, crystallizes again on the block and then melts at 174 ° C. [a] 20 = + 122.5 0 (c # 10/0 in chloroform), this corresponds to an [a] -, 0 = + 135 ' for the desolvated product. On drying at 135 ° C., the compound loses 9.20 / 0 of its weight in solvated ethyl acetate. The compound IV can also be desolvated by stirring it with boiling water for 1 hour and sucking it off while hot. The compound is insoluble in water and sparingly soluble in ethyl acetate. Analysis: C24H3405 = 402.51. Calculated .... C 71.610 / 0, H 8.510 / 0; found .... C 71.60 / 0, H 8.40 / 0. E. Preparation of 4-bromo-21-acetoxy-16a, 17a-methylenepregnan-3,11,20-trione (V) from the 3-hydroxyl compound IV A mixture of desolvated is heated at 50 ° C. with stirring until complete dissolution Compound IV . . 10.6 g tertiary butyl alcohol ......... 106 cem water ....................... 2 ccm lets cool to 45'C and then added 10.3 g of N-bromosuccinimide. The temperature drops to 40'C, and after stirring for 10 minutes at this temperature, the dissolution is complete. The solution is dark red and the temperature tends to rise to 45'C. The mixture is now heated rapidly to 60.degree. C., stirring for a further 15 minutes after this temperature has been reached. It is then cooled to 30 ° C. and poured into ice water, mixed with sodium bisulfite until the excess bromine is destroyed, filtered off with suction and washed with water until the wash water is neutral and halogen-free, then suctioned off again and dried. 12.4 g, corresponding to a yield of 990/0, of crude, brominated Trione V are obtained, which is purified by stirring it at room temperature with a mixture of 1 volume of ethyl acetate and 2 volumes of ether. After filtering off with suction, washing with the same solvent mixture and drying, the purified bromoketone V is obtained from F. = + 218'C and [al-'D " = + 151.5 ' (c = 1% in chloroform). The compound is insoluble in water and ether and sparingly soluble in ethyl acetate.

Durch Behandlung mit Zink und Essigsäure liefert sie das 21-Acetoxy-16a,17a-methylenpregnan-3,11,20-trion, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton den F. = 190'C und [a]-£')" = +39' (c = l% in Chloroform) hat. Diese Verbindung ist auch nicht in der Literatur beschrieben, und die Bromierung ergibt wiederum das bromierte Keton.V. Analyse dieses Trions: C24H3205 = 400,5. Berechnet .... C 71,970/0, H 8,05%; gefunden .... C 72,3%, H 8,0%. F. Herstellung von 21-Acetoxy-16a,17a-methylen-,14-pregnen-3,11,20-trion (VI) aus dem Bromketon V Man mischt unter mechanischem Rühren 5,850 g des Bromketons V, 5,850 g wasserfreies Lithiumcarbonat, 2,925 g wasserfreies Lithiumbromid und 60 ccm Dünethylforinamid und bringt diese Mischung so rasch wie möglich zum Sieden unter Rückfluß, daß man 1/2 Stunde fortsetzt, man kühlt rasch auf 50 bis 60'C und gießt unter Rühren in Eiswasser. Das Pregnen-trion VI fällt aus. Man säuert die Mischung durch Zugabe von Essigsäure bis auf einen pH-Wert von 4 bis 5 an, saugt ab und wäscht mit Wasser bis zur Neutralität des Waschwassers und bis zur Abwesenheit von Halogenid, saugt ab und trocknet. Man erhält 4,6 g an gewünschter Verbindung vom F. = 187'C. Zur Analyse reinigt man die Verbindung durch Auflösen in siedendem Aceton und Einengen der acetonischen Lösung. Nach Eiskühlung saugt man die Kristalle ab und wäscht mit eiskaltem Aceton. F. # 190'C, [a] 211 = + 276' (c = 10/0 in Chloroform);,4.a., = 238 m#t; e = 15700 (Äthanol). Die Verbindung ist unlöslich in Wasser, wenig löslich in Aceton, löslich in Alkohol.By treatment with zinc and acetic acid it gives the 21-acetoxy-16a, 17a-methylenpregnan-3,11,20-trione, which after recrystallization from acetone the F. = 190'C and [a] - £ ') " = +39 ' (c = 1% in chloroform). This compound is also not described in the literature, and the bromination in turn gives the brominated ketone.V. Analysis of this trione: C24H3205 = 400.5. Calculated .... C 71.970 / 0, H 8.05%; found .... C 72.3%, H 8.0%. F. Preparation of 21-acetoxy-16a, 17a-methylene-14, 14-pregnen-3.11, 20-trione (VI) from the bromine ketone V 5.850 g of the bromine ketone V, 5.850 g of anhydrous lithium carbonate, 2.925 g of anhydrous lithium bromide and 60 ccm of thinethylforinamide are mixed with mechanical stirring and this mixture is brought to the boil under reflux as quickly as possible / 2 hour, the mixture is rapidly cooled to 50 to 60 ° C. and poured into ice water with stirring. The pregnene-trione VI precipitates. The mixture is acidified by adding acetic acid to a pH of 4 to 5, see also Fig sucks off and washes with water until the washing water is neutral and until there is no halide, sucks off and dries. This gives 4.6 g of the desired compound, mp = 187'C. For analysis, the compound is purified by dissolving it in boiling acetone and concentrating the acetone solution. After cooling with ice, the crystals are filtered off with suction and washed with ice-cold acetone. F. # 190'C, [a] 211 = + 276 ' (c = 10/0 in chloroform);, 4.a., = 238 m # t; e = 15700 (ethanol). The compound is insoluble in water, slightly soluble in acetone, soluble in alcohol.

Analyse: C24H3005 = 398,48. Berechnet .... C 72,330/0, H 7,580/0; gefunden .... C 72,50/0, H 7,50/().Analysis: C24H3005 = 398.48. Calculated .... C 72.330 / 0, H 7.580 / 0; found .... C 72.50 / 0, H 7.50 / ().

Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben. G. Herstellung des 21-Hydroxy-16a,17a-methylen-A4-pregnen-3,11,20-trions(VII) aus dem AcetatVI Man läßt 250 mg des in 2,5 ccm Chloroform aufgelösten Acetats VI mit 2 cem Methanol und 0,05 ccm 10%iger methanolischer Kalilauge 2 Stunden bei O'C stehen. Nach dem Neutralisieren und Wiederaufnehmen mit Wasser vejagt man das Lösungsmittel und fällt die erhaltene Verbindung VII um, die in Wasser unlöslich ist. Die Abtrennung erfolgt durch Filtration aus Methanol. F. = 247 bis 248'C, [a] 2D0 # +308' (c = 0,501() in Chloroform). Das UV-Spektrum zeigt ein Aa" bei 237,5 m#t; 15450 (Äthanol). Analyse: C22H2804 # 356,44. Berechnet .... C 74,130/0, H 7,920/0; gefunden .... C 74,3%, H 80/0. Die Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.The connection has not yet been described in the literature. G. Preparation of the 21-hydroxy-16a, 17a-methylene-A4-pregnen-3,11,20-trione (VII) from the acetate VI. 250 mg of the acetate VI dissolved in 2.5 cc of chloroform are mixed with 2 cem of methanol and Stand 0.05 ccm of 10% methanolic potassium hydroxide solution at O'C for 2 hours. After neutralizing and taking up again with water, the solvent is driven off and the compound VII obtained, which is insoluble in water, precipitates. It is separated off by filtration from methanol. F. = 247 to 248'C, [a] 2D0 # +308 ' (c = 0.501 () in chloroform). The UV spectrum shows an Aa "at 237.5 m # t; 15450 (ethanol). Analysis: C22H2804 # 356.44. Calculated .... C 74.130 / 0, H 7.920 / 0; found .... C 74.3%, H 80 / 0. The compound has not yet been described in the literature.

In den obigen Beispielen kann man, ohne aus dem Bereich des erfindungsgemäßen Verfahrens zu gelangen, die Art der Lösungsmittel und die Temperaturen abändern, für die Acyloxylierung ein Alkalisalz einer anderen organischen Säure als der Essigsäure verwenden.In the above examples one can, without leaving the scope of the invention Process, change the type of solvents and temperatures, for acyloxylation, an alkali salt of an organic acid other than acetic acid use.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of 16a, 17a-methylene - 21 - acyloxy -, d4 - pregnen - 3, 11, 20 -triones or their 21-alcohol, characterized in that the 16,17-pyrazone of 3a Acetoxy-, j16 (17) -pregnen-11,20-dione cleaves acidic, the 16a, 17a-methylene-3a-acetoxypregnane-11,20-dione obtained is purified in a manner known per se and saponified or with in an alkaline medium Methanol is transesterified, the 16a, 17a-methylene-3a-hydroxypregnan-1 1,20-dione obtained is allowed to act about 2 molar equivalents of iodine in the presence of calcium oxide and calcium chloride, the 21-diiodine derivative thus obtained with an alkali salt of an organic acid in itself Treated in a known manner, the 16a, 17a-methylene-3a-hydroxy-21-acyloxypregnan-1 1,20-dione obtained is oxidized by methods known per se in the 3-position, brominated in the 4-position, dehydrobrominated and optionally saponified in the 21-position .

2. The method according to claim 1, characterized in that the acidic cleavage of the pyrazoline is carried out with a strong acid or a Lewis acid. 3. The method according to claim 1, characterized in that the acidic cleavage of the pyrazoline a boron halide, in particular boron trifluoride or boron trifluoride etherate, is carried out in a ketonic solvent, in particular acetone.

When the registration is announced three priority documents have been laid out.