DE10142178A1 - Verwendung von Clenbuterol zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen - Google Patents

Verwendung von Clenbuterol zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen

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Abstract

Es wird die Verwendung von Clenbuterol und/oder dessen Isomere zur Wiederherstellung und/oder Aufrechterhaltung der Funktion von partiell oder vollständig geschädigten/degenerierten Zellen des Zentralnervensystem und/oder anderer Nervenzellen beansprucht. Durch den Einsatz von Clenbuterol werden Astrozyten aktiviert und endogene Prozesse der Neuroprotektion in Gang gesetzt, wodurch die Schädigung bzw. Zerstörung von Nervenzellen vermindert und in einigen Fällen sogar verhindert werden kann. Die Substanzen eignen sich insbesondere zur Behandlung von Morbus Alzheimer, zerebrovaskuläre Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus Pick, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose, Lewy-Körper-Demenz, Schlaganfall und/oder Gehirntraumata, wie Contusio und Commotio cerebri sowie Hirn- und Rückenmarksverletzungen bzw. Querschnittsverletzungen, Spina bifida sowie Erkrankungen des Innenohres, beispielsweise Erkrankungen, die mit dem Auftreten eines Tinnitus, wie subakutem oder chronischen Tinnitus, verbunden sind, Hörsturz, Morbus Menière und Erkrankungen, die mit einer Einschränkung des Hörvermögens oder der Verminderung der Sehkraft verbunden sind etc.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Clenbuterol zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen.
  • Das menschliche Gehirn ist ein hochkompliziertes Organ mit mehr als 100 Milliarden Nervenzellen (= Neuronen) und etwa 10 000 Verschaltungen (= Synapsen) pro Zelle. Das Gehirn ist das Zentralorgan der bewussten und unbewussten Verarbeitung der auf den Körper des Menschen einwirkenden Reize, des Denkens und Fühlens, des zielgerichteten Tuns, des Lernens und der Erinnerung. Eine der wichtigsten Leistungen des menschlichen Gehirns ist die Informationsverarbeitung in Sprache; auch Steuerungszentrale einer Vielzahl von Organfunktionen sowie der Atmung, der Herzfrequenz und der Temperaturregelung.
  • Es gibt eine Vielzahl von Erkrankungen, die zum Absterben von Nervenzellen und/oder einer Verminderung der Synapsen und somit zu einer Einschränkung der Hirnleistung führen. Beispiele für derartige Krankheitsbilder sind Morbus Alzheimer, zerebrovaskuläre Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus Pick, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose, Lewy-Körper-Demenz, Schlaganfall und Gehirntraumata, wie Contusio und Commotio cerebri sowie Hirn- und Rückenmarksverletzungen bzw. Querschnittsverletzungen, Spina bifida etc., sowie Erkrankungen des Innenohres, beispielsweise Erkrankungen die mit dem Auftreten eines Tinnitus, wie subakutem oder chronischem Tinitus, verbunden sind, Hörsturz, Morbus Menière, und Erkrankungen, die mit einer Einschränkung des Hörvermögens oder der Verminderung der Sehkraft verbunden sind Eine klinisch etablierte neuroprotektive Therapie der genannten Krankheitsbilder gibt es bisher nicht. Nach dem Auftreten der Symptome werden lediglich diese, nicht aber deren Ursachen, therapiert.
  • Ziel einer kausalen Therapie von Hirnleistungsstörungen ist es, den Untergang von Nervenzellen zu verhindern.
  • Derzeit gibt es keine etablierte Therapie, mit der es möglich ist, die Nervenzellen vor Schädigungen zu schützen oder zu regenerieren. Ein wesentliches Element bei der Therapie der oben genannten Krankheiten ist, Schädigungsprozesse an Nervenzellen zu verhindern, die zerebrale Durchblutung zu steigern oder bei Verschluss eines Gefäßes wieder herzustellen, um drohende Schädigungen zu minimieren. Diese Therapieform ist jedoch, wenn überhaupt, nur erfolgreich, wenn sie rasch nach dem akuten Ereignis eingesetzt werden kann.
  • Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Arzneistoffe zu finden, die Nervenzellen vor einer Schädigung schützen und die Funktion von partiell oder vollständig geschädigten Zellen zumindest teilweise wiederherstellen können.
  • Überraschenderweise wurde festgestellt, dass durch die Aktivierung von Astrozyten mit einem Arzneistoffe wie Clenbuterol, endogene Prozesse der Neuroprotektion in Gang gesetzt werden, wodurch die Schädigung bzw. Zerstörung von Nervenzellen vermindert und in einigen Fällen sogar verhindert werden kann.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß die Verwendung von Clenbuterol und/oder dessen Isomeren zur Wiederherstellung und/oder Aufrechterhaltung der Funktion von partiell oder vollständig geschädigten Zellen des Zentralnervensystems und/oder anderer Nervenzellen.
  • Im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet "geschädigte Zelle", daß die Zelle reversibel durch äußere Einwirkungen geschädigt wurde oder im Sinne einer Degeneration durch in der Zelle ablaufende Prozesse partiell oder vollständig zerstört wird, was mit einer Beeinträchtigung von Körperfunktionen einhergehen kann. Der Ausdruck "Schädigung der Zelle" umfasst sowohl die Schädigung einzelner Zellen bzw. Zellarten als auch die Schädigung von Strängen oder Bahnen von Nervenzellen.
  • Zu den Nervenzellen zählen neben den Zellen des zentralen Nervensystems auch die Zellen des Rückenmarks und alle weiteren sich im Körper befindenden Nervenzellen.
  • Aus dem Stand der Technik ist der Einsatz von Clenbuterol als Asthmamittel bekannt.
  • Anhand von Versuchen konnte beispielsweise nachgewiesen werden, dass Clenbuterol, das ein lipophiler β2-Adrenozeptor-Agonist ist, in das Gehirn permeieren kann und dort die β2- Adrenozeptoren der Astrozyten stimuliert. Die Stimulation dieser Rezeptoren führt wiederum zu einer Aktivierung der Astrozyten und in Folge davon zu einer gesteigerten Freisetzung von Wachstumsfaktoren, wie NGF, welche Nervenzellen vor einer krankheitsbedingten Schädigung schützen können.
  • Das erfindungsgemäß verwendete Clenbuterol bzw. dessen Isomere werden in üblichen pharmazeutischen Mengen appliziert, wobei eine besonders gute neuroprotektive Wirkung in einem Applikationsbereich von 0,01 bis 5 mg/Tag erhalten wird.
  • Das erfindungsgemäß verwendete Clenbuterol sowie ggf. weitere übliche Arzneistoffe, die die Therapie nicht negativ beeinflussen bzw. unterstützen und übliche Inhaltsstoffe, können in pharmazeutisch üblichen Darreichungsformen vorliegen, insbesondere als Lösung, Suspension, Emulsion, Tabletten, Zäpfchen, usw. Auch der Einsatz in Spezialformulierungen wie Liposomen, Nanosomen, Slow-release-pellets etc. ist möglich. Es kann in üblicher Weise, beispielsweise oral, parenteral, intravenös, inhalativ, rectal, intraventriculär, intraarteriell, intraperitoneal und/oder intramusculär oder als Implantat verabreicht werden. Die Art der Verabreichung wird vorzugsweise derart ausgewählt, dass die beeinträchtigten Zellen in schnellstmöglicher Weise von dem erfindungsgemäßen Arzneistoff erreicht werden können.
  • Das erfindungsgemäß verwendete Clenbuterol eignet sich insbesondere zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen. Beispiele für derartige Erkrankungen sind Morbus Alzheimer, zerebrovaskuläre Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus Pick, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose, Lewy-Körper- Demenz, Schlaganfall und/oder Gehirntraumata, wie Contusio und Commotio cerebri sowie Hirn- und Rückenmarksverletzungen bzw. Querschnittsverletzungen, Spina bifida sowie Erkrankungen des Innenohres, beispielsweise Erkrankungen die mit dem Auftreten eines Tinnitus, wie subakutem oder chronischem Tinitus, verbunden sind, Hörsturz, Morbus Menière, und Erkrankungen, die mit einer Einschränkung des Hörvermögens oder der Verminderung der Sehkraft verbunden sind etc.
  • In einer weiteren Auführungsform der vorliegenden Erfindung wird das erfindungsgemäß verwendete Clenbuterol und/oder dessen Isomere zur Prävention für die voranstehend genannten Erkrankungen eingesetzt.
  • In einer weiteren Auführungsform der vorliegenden Erfindung wird das erfindungsgemäß verwendete Clenbuterol und/oder dessen Isomere als Zusatzstoff(e) für Kulturmedien zur Förderung von Wachstum und/oder Differenzierung und/oder Protektion von Säugetierzellen und menschlichen Zellen eingesetzt.
    • Beispiele 1) Aktivierung von Astrozyten
  • Primärkulturen von Astrozyten wurden aus dem Hirnrindengewebe von neugeborenen Fischer-344-Ratten innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt gewonnen. Die Gehirne wurden unter sterilen Bedingungen aus der Schädelkalotte herauspräpariert, das Rindengewebe (Cortex) isoliert und die Zellen durch ein engmaschiges Drahtnetz dissoziiert. Die Zellen wurden in Zellkulturflaschen gebracht und in serumhaltiger DMEM-Lösung (enthielt fötales Kälberserum und ein Penicillin-Streptomycin Gemisch) bis zur Konfluenz der Zellen kultiviert. Oligodendrozyten und Mikroglia wurden durch Waschen mit kalter Pufferlösung entfernt. Danach wurden die konfluenten Astrozyten mit einer Trypsinlösung vom Boden der Kulturflaschen abgelöst und in einer Dichte von 20.000 Zellen/cm2 in Petrischalen auf Deckgläschen ausgesät und in serumhaltigem Medium bis zur erneuten Konfluenz der Zellen kultiviert. Zwei Tage nach Konfluenz erfolgte ein Mediumwechsel mit serumfreiem Medium und nach 24 Stunden ein weiterer Mediumwechsel, ebenfalls mit serumfreiem Medium. Vierundzwanzig Stunden nach dem zweiten Mediumwechsel wurden die Adrenozeptoragonisten und -antagonisten zugegeben. Sechs Stunden nach der Behandlung wurden die Astrozyten in 200-facher mikroskopischer Vergrößerung zur Dokumentation der morphologischen Veränderungen photographiert und anschließend in Formalinlösung fixiert. Die fixierten Zellen wurden mittels Standardmethoden der Immunzytochemie mit einem primären Antikörper inkubiert, der gegen das Astrozytenspezifische saure gliale fibrilläre Protein (GFAP) gerichtet war. Nach Inkubation mit einem fluoreszierenden sekundären Antikörper wurde die GFAP Immunreaktivität mit Hilfe eines Fluoreszenz-Laser-Scanning-Mikroskops detektiert (Abb. 1).
    • 2) Induktion von NGF in kultivierten hippokampalen Neuronen der Ratte
  • Primäre Mischkulturen mit einem Anteil von jeweils 50% Neuronen und Astrozyten wurden aus dem Hippokampus von neugeborenen Fischer-344-Ratten innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt gewonnen. Der Hippokampus wurde unter sterilen Bedingungen aus dem Gehirn der Ratten isoliert und nach kurzer Inkubation in einer Papainlösung mit Hilfe einer Glaspipette vorsichtig trituriert. Die so dissoziierten Zellen wurden in einer Dichte von 3 × 105 Zellen in 35 mm Petrischalen ausgesät und in serumhaltigem Medium (MEM mit 10% NU- Serum und einem Penicillin-Streptomycin Gemisch) kultiviert. Zwei Tage nach Kultivierung wurde für 24 Stunden Cytosinarabinofuranosid in das Medium gegeben, um das Wachstum der Astrozyten zu hemmen. Alle 3-4 Tage wurde ein Mediumwechsel mit frischem serumhaltigem Medium durchgeführt. Nach 14 Tagen in Kultur wurde ein Mediumwechsel mit serumfreiem Medium durchgeführt und nach weiteren 24 Stunden Clenbuterol zugegeben. Vier Stunden nach Beginn der Inkubation mit Clenbuterol wurde das Kulturmedium gesammelt. Der NGF-Gehalt im Medium wurde mit Hilfe einer standardisierten Enzym-gekoppelten Immunreaktion (ELISA) bestimmt. Dazu wurden die Kammern einer Multiwell-Platte mit einem NGF-Antikörper beschichtet und dann in den Einzelkammern mit dem Medium der verschiedenen Gruppen inkubiert. Das so in den Kammern gebundene NGF aus dem Medium wurde dann mit einem beta-Galaktosidase-konjugierten NGF- Antikörper inkubiert. Anschließend erfolgte eine beta-Galaktosidase-katalysierte Umsetzung von Chlorphenolrot-beta-galactopyranosid zu einem roten Farbstoff, der photometrisch vermessen wurde. Zur Erstellung einer Standardkurve wurden neben den Proben Standardverdünnungen von NGF mit vermessen. Der NGF Gehalt in den Proben wurde anhand der Standardkurve ermittelt (Abb. 2).
    • 3) Neuroprotektive Wirkung von Clenbuterol in vitro
  • Primäre Mischkulturen aus dem Hippokampus der Ratte wurden wie in Beispiel 2 geschildert angelegt und nach 14 Tagen in Kultur einem Mediumwechsel auf serumfeies Medium unterzogen. Vierundzwanzig Stunden nach dem Mediumwechsel wurde der Adrenozeptorantagonist Propranolol in das Medium gegeben. Weitere 20 Minuten später wurde der β2-Adrenozeptor-Agonist Clenbuterol zugegeben und die Zellen so für 4 Stunden inkubiert. Schwesterkulturen der so behandelten hippokampalen Zellen erhielten lediglich Vehikel, Propranolol oder Clenbuterol alleine. Nach 4 Stunden wurde ein Mediumwechsel durchgeführt und die Zellen für 1 Stunde mit L-Glutamat (1 mM) in serumfreiem Medium inkubiert. Danach erfolgte ein erneuter Mediumwechsel mit serumfreiem Medium, um das Glutamat aus den Kulturen zu entfernen. Propranolol und Clenbuterol wurden bei jedem Mediumwechsel wieder frisch zugegeben und waren so während der Glutamatbehandlung und bis 18 Stunden danach im Medium vorhanden. Achtzehn Stunden nach der Glutamatschädigung wurden die Zellen mit einer Trypanblaulösung inkubiert, fixiert und die geschädigten, blau angefärbten Neurone unter 200-facher mikroskopischer Vergrößerung quantifiziert (Abb. 3).
    • 4) Zerebroprotektive Wirkung von Clenbuterol in einem Modell der Gehirnischämie an der Ratte
  • Durch einen permanenten Verschluß der mittleren Großhirnschlagader (Arteria cerebri media, MCA) wurde eine Ischämie im Rindengewebe (Cortex) von männlichen Long Evans Ratten induziert. Der operative Eingriff erfolgte unter Inhalationsnarkose (1.5% Halothan in einem Sauerstoff/Lachgasgemisch 30 : 70). In tiefer Narkose wurde der linke Temporalismuskel zwischen Auge und Ohr eingeschnitten, und der so freigelegte Schädelknochen unter stereomikroskopischer Kontrolle aufgebohrt. Die harte Hirnhaut wurde entfernt, und die MCA mittels bipolarer Elektrokoagulation an drei Stellen verödet. Danach wurde die Wunde im Temporalismuskel verschlossen, um die Funktion des Muskels für die Nahrungsaufnahme zu erhalten. Die Körpertemperatur der Ratten wurde während der Operation über eine Heizunterlage auf 37 ± 0.5°C reguliert und nach dem Eingriff mit Hilfe einer Wärmelampe bei einer Umgebungstemperatur von 30°C für 2 Stunden weiter stabil gehalten. Während des Eingriffs wurden zudem physiologische Parameter (Blutdruck, Plasmaglukosespiegel, arterieller pH-Wert, CO2 und O2-Partialdrücke) kontrolliert und dokumentiert. Sieben Tage nach dem Verschluß der MCA wurden die Gehirne entnommen und eingefroren. Mit Hilfe eines Kryomikrotoms wurden von den Gehirnen coronale Schnitte (20 µM) in definierten Abständen von 0.5 mm angefertigt. Die Hirnschnitte wurden anschließend mit Kresylviolett angefärbt, wobei der Infarktbereich nur eine schwache Färbung zeigte und sich so vom gesunden Gewebe abgrenzen ließ. Die Infarktfläche der Einzelschnitte wurde vermessen und aus den Flächenwerten und dem definierten Abstand der Folgeschnitte das Infarktvolumen berechnet. Clenbuterol wurde in den verschiedenen Dosen 3 Stunden vor dem Verschluß der MCA intraperitoneal appliziert (Abb. 4).

Claims (6)

1. Verwendung von Clenbuterol und/oder dessen Isomere zur Wiederherstellung und/oder Aufrechterhaltung der Funktion von partiell oder vollständig geschädigten Zellen des Zentralnervensystems und/oder anderer Nervenzellen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Astrozyten und/oder endogene Schutzmechanismen aktiviert bzw. stimuliert werden.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Clenbuterol bzw. dessen Isomere in einer Menge von 0,01 bis 5 mg/Tag appliziert werden.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die neurodegenerativen Erkrankungen ausgewählt sind aus Morbus Alzheimer, zerebrovaskulären Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus Pick, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose, Lewy-Körper-Demenz, Schlaganfall und/oder Gehirntraumata, wie Contusio und Commotio cerebri sowie Hirn- und Rückenmarksverletzungen bzw. Querschnittsverletzungen, Spina bifida sowie Erkrankungen des Innenohres, beispielsweise Erkrankungen die mit dem Auftreten eines Tinnitus, wie subakutem oder chronischem Tinitus, verbunden sind, Hörsturz, Morbus Menière, und Erkrankungen, die mit einer Einschränkung des Hörvermögens oder der Verminderung der Sehkraft verbunden sind etc.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen zur Prävention von neurodegenerativen Erkrankungen eingesetzt werden.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 als Zusatzstoff für Kulturmedien zur Förderung von Wachstum und/oder Differenzierung und/oder Protektion von Säugetierzellen und menschlichen Zellen.
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