DE10133783A1 - Verfahren zur Racemisierung von Alkoholen - Google Patents
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Abstract
Beschrieben wird ein Verfahren zur Racemisierung von Alkoholen unter Verwendung einer Mischung aus Rutheniumkomplexen mit chaltisierenden N-Donorliganden als Katalysatorprecursor und dessen Anwendung in der dynamischen kinetischen Racematspaltung.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Racemisierung von Alkoholen und dessen Anwendung in der dynamisch kinetischen Racematspaltung.
- Enantiomerenreine Alkohole sind von enormer Wichtigkeit im Pharma- und Agrobereich. Die Herstellung enantiomerenreiner Alkohole stellt sich allerdings häufig als sehr schwierg heraus, insbesondere wenn die Herstellungsverfahren für eine großtechnische Umsetzung geeignet sein sollen. Die direkte asymmetrische Synthese ist häufig nur unter hohem synthetischen Aufwand oder überhaupt nicht möglich. Ein alternativer Zugang zu enantiomerenreinen Alkoholen bietet die Racematspaltung, die klassisch durch Kristallisation der Diastereomere oder mittels kineticher Racematspaltung erfolgt. Der große Nachteil der Racematspaltung liegt in der Beschränkung der Ausbeute auf maximal 50%. Bei der Kristallisationsmethode sind darüber hinaus stöchiometrische Mengen eines chiralen Kristallisationspartners zur Bildung der Diastereomeren nötig. Weiterer Nachteil dieser Verfahren ist, dass üblicherweise das Racematspaltungsreagenz kovalent mit dem Alkohol verknüpft werden muss, was das Verfahren sehr aufwendig macht.
- Mit der dynamisch kinetischen Racematspaltung, die eine kinetische Racematspaltung mit gekoppelter in situ Racemisierung umfasst (z. B. U. T. Strauss, U. Felfer, K. Faber, Tetrahedron: Asymmetry 1999 (10) 107) können enantiomerenreine Produkte in Ausbeuten über 50% erhalten werden. Die Trennung der Enantiomere erefolgt dabei durch einen kinetischen Racematspaltungsschritt, so dass auch hier auf die Direktsynthese des enantiomeren Produktes verzichtet werden kann.
- Bei der Herstellung enantiomerenreiner Alkohole ist die kinetische Racematspaltung durch enzymatische Acylierung Stand der Technik, eine Übersicht zu dieser Technik wird in R. Azerad et al. Curr. Opinion Biotechnol. 2000 (11) 565 gegeben. Kritisch im Zusammenhang mit den dort beschriebenen dynamisch kinetischen Racematspaltungen von Alkoholen ist die geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen, da insbesondere die schnelle Racemisierung die kinetische Racematspaltung nicht negativ beeinflussen darf. Übliche Racemisierungsmethoden für Alkohole greifen auf starke Basen oder starke Säuren bei erhöhten Temperaturen (E. J. Ebbers et al. Tetrahedron 1997 (53) 9417) zurück. Unter diesen Bedingungen ist z. B. eine Racematspaltung in Gegenwart von Enzymen nicht möglich, da dazu milde Reaktionsbedingungen benötigt werden.
- Eine Lösung dieses Problems bietet die Racemisierung von Alkoholen durch homogene Übergangsmetallkatalysatoren. Eine Übersicht über die dazu bekannten Verfahren wird z. B. in R. Stürmer, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997 (36) 1173 gegeben. Eine übergangsmetallkatalysierte Racemisierung von sekundären Alkoholen wird z. B. in P. M. Dinh et al. Tetrahedron Lett. 1996 (42) 7623 beschrieben. Bei diesem Verfahren werden verschiedene Metalle und Additive getestet, wobei auch einige enzymatische Racematspaltungsbeispiele beschrieben sind. Die beschriebenen Verfahren besitzen allerdings schlechte Ausbeuten und schlechte Selektivitäten. J. H. Koh et al. Tetrahedron Lett. 1998 (39) 5545 führen die dynamisch kinetische Racematspaltung mit kommerziell erhältlichen Rutheniumkomplexen und katalytischen Mengen einer Starken Base durch, wobei dieses Verfahren ebenfalls nur geringe Ausbeuten an enantiomerenreinen Alkoholen liefert. Der selbe katalytische Ansatz wird durch J. H. Koh et al. Tetrahedron Letters 1999 (40) 6281 unter Verwendung milderer Basen verfolgt. Dadurch wird die Verwendung von Enzymen bei den beschriebenen Synthesen möglich. Bei diesem Verfahren werden allerdings stöchiometrische Mengen von Sauerstoff benötig. Dadurch ist die industrielle Anwendbarkeit dieses Verfahrens nicht möglich, da unter Schutzgas gearbeitet und dann eine geringe Menge Sauerstoff exakt zudosiert werden muss. In der Angew. Chem. 1997 (109) 12 56 und J. Am. Chem. Soc. 1999 (121) 1645 wird von Bäckvall, J.-E. et al. eine enzymatische dynamisch kinetische Racematspaltung von Alkoholen unter Verwendung von Rutheniumkatalysatoren für die Racemisierung beschrieben. Dabei können mit hoher Selektivität enantiomere Alkohole in hohen Ausbeuten erhalten werden. Der entscheidende Nachteil dieses Verfahrens liegt in der großen Luftempfindlichkeit des Katalysators. Die verwendeten Rutheniumkatalysatoren müssen über mehrere Stufen unter Schutzgas synthetisiert werden, womit sie für eine großtechnische Anwendung nicht in Frage kommen.
- Folglich liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde ein Verfahren bereitzustellen, die einfach zugänglich sind und die unter milden Bedingungen Alkohole racemisieren können, wobei in Kombination mit einer Racematspaltung enantiomere Alkohole mit hoher Selektivität und Ausbeute erhalten werden können.
- Die Aufgabe kann überraschend mit einer Mischung von Rutheniumkomplexen mit chaltisierenden N-Donorliganden gelöst werden.
- Somit ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Racemisierung von Alkoholen unter Zugabe mindestens eines Rutheniumprecursors und mindestens eines chelatisierenden N-Donorliganden. Dabei kann der Rutheniumprecursor vorab mit dem chelatisierenden N-Donorliganden versetzt werden, um den katalytisch aktiven Komplex vor der Racemisierung zu erzeugen. Der katalytisch aktive Komplex kann allerdings auch im Racemisierungsansatz in Gegenwart des Alkohols gebildet werden, so kann die Racemisierung in einer Eintopfreaktion durchgeführt werden.
- Als chelatisierende N-Donorliganden können Amine, wie z. B. Hydroxy-, Alkoxy- Aminverbindungen oder Diamine verwendet werden. Dabei sind Liganden bevorzugt, die mit dem Ruthenium fünf- bis zwölfgliedrige Chelatringe bilden, dabei kann der chelatisierende Ligand ein C2-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C2-C10- Alkenyl- oder Alkinyl-, C5-C8-Cycloalkenyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Fluorenyl- oder ein C5-C14-Arylgrundgerüst enthalten, wobei ein bis zwei Kohlenstoffatome durch Heteroatome aus der Gruppe N, O, S ersetzt sein können.
- Das Grundgerüst kann neben Wasserstoff weitere Substituenten aus der Gruppe C1- C10-Alkyl-, C2-C10-Alkenyl- oder Alkinyl, C5-C14-Aryl, C1-C10-Alkoxy, C1-C10-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, C6-C8-Aryl, Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl, C2- C9-Heteroalkyl, C1-C9-Heteroalkenyl, C2-C6 Heteroaryl, wobei die Zahl der Heteroatome, aus der Gruppe N, O, S, eins bis vier betragen kann, C1-C9- Trihalomethylalkyl, O-Aryl-(C5-C10), OCO-Alkyl-(C1-C8), OCO-Aryl-(C5-C10), O- Phenyl, OH, NO2, COOH, SO3H, NH-Alkyl-(C1-C8), NH-Aryl, N-Alkyl2-(C1-C8), N- Aryl2, SO2-Alkyl-(C1-C6), SO2-Aryl-(C6-C10), SO-Alkyl-(C1-C6), NHCO-Alkyl-(C1-C4), COO-Alkyl-(C1-C8), COOAryl-(C6-C10), CONH2, CO-Alkyl-(C1-C8), CO-Aryl, NHCOH, NHCOO-Alkyl-(C1-C4), CO-Phenyl, COO-Phenyl, CHCH-CO2-Alkyl-(C1-C8), PO- Phenyl2, POAlkyl2-(C1-C4), PO3H2, PO(O-Alkyl-(C1-C6))2, SO3-Alkyl-(C1-C4), Trifluormethyl, Trichlormethyl, Fluoro, Chloro, Bromo, Iodo, Cyano oder Tri-(C1-C6)- Alkylsilyl sein können,
- Bevorzugt sind chelatisierende Diaminliganden der Formel (I) zur Anwendung,
R1R2N-(CR2)n-NR3R4 Formel (I)
wobei n eine ganze Zahl zwischen 2 und 9 sein kann und
worin R, für jeden der bis zu 18 Substituenten R in Formel (I) unabhängig voneinander, Wasserstoff (C1-C10)-Alkyl, (C5-C10)-Aryl sein kann und
worin R1 bis R4 unabhängig voneinander für Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, (C5-C10)-Aryl stehen. - In einer bevorzugten Ausführungsform ist n gleich zwei, drei oder vier. R ist besonders bevorzugt Wasserstoff und R1 bis R4 stellen unabhängig voneinander besonders bevorzugt einen (C1-C4)-Alkylrest, insbesondere einen Methylrest dar.
- Insbesondere Liganden aus der Gruppe N,N,N',N'-Tetraethylethylendiamin, N,N,N',N'-Tetraethyl-1,3-propandiamin, N,N,N',N'-Tetraethyldiethylentriamin, N,N,N',N'-Tetramethyl-1,3-butandiamin, N,N,N',N',N''-Pentamethyldiethylentriamin, N,N,N'-Trimethyl-1,3-propandiamin, N,N,N',N'-Tetramethyl-1,6-hexandiamin, N,N,N',N'-Tetramethyl-1,4-butandiamin, N,N,N',N'-Tetramethyl-1,3-propandiamin, N,N,N',N'-Tetraisopropylethylendiamin, N,N,N',N'-Tetraisopropylethylendiamin, N,N,N',N'-Tetrabutyl-1,6-hexandiamin. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin oder N,N,N',N'-Tetramethyl- 1,3-propandiamin als Ligand für das erfindungsgemäße Verfahren.
- Beispiele für geeignete Hydroxy-Aminverbindungen sind z. B. 2-Methoxybenzylamin oder 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin. Daneben können aber auch Liganden verwendet werden die mit dem Ruthenium einen Chelatring bilden, der ein bis zwei weitere Heteroatome aus der Gruppe N, O, S enthält. Ein solcher Ligand ist z. B. N,N,N',N'- Tetramethyldipropylentriamin.
- Mit steigender Menge an eingesetztem Liganden bezogen auf das Substrat steigt auch die Effizienz der Racemisierung. Das molare Verhältnis von Ligand zu Rutheniumprecursor liegt vorteilhaft zwischen 1 : 1 und 200 : 1, wobei das optimale molare Verhältnis für jeden Liganden, insbesondere in Kombination mit dem jeweiligen Rutheniumprecursor und dem jeweiligen Substrat, einfach bestimmt werden kann. So ist z. B. bei der Verwendung von N,N,N',N'-Tetramethyl-1,3- propandiamin als Ligand ein molares 10 : 1 zu dem Di-µ-chlorobis[p-cymen]chlorruthenium(II) Precursor ausreichend, um eine nahezu vollständige Racemisierung von (+)-1-Phenylethanol in kurzer Zeit zu erreichen.
- Als Rutheniumprecursor können z. B. Ruthenium(II)-carbonyl-tris- (triphenylphosphin)-dihydrid, Ruthenium(II)-acetylacetonat, Trirutheniumdodecacarbonyl, Ruthenium(II)chlorid Hydrat, Chloro(cyclopentadienyl)bis(triphenylphosphan)ruthenium, Dichlorordicarbonylbis(triphenylphosphan)ruthenium(II), Tris(triphenylphosphan)- ruthenium(II)chlorid, Ruthenium auf Aktivkohle, Chloro(indenyl)bis(triphenylphosphan)ruthenium(II), Cis-Dichlorobis(2,2'- bipyridin)ruthenium(II) Dihydrat oder Dichloro[(S)-(-)-2-2'-bisdiphenylphosphan)-2,2'- binaphyl]ruthenium(II) verwendet werden.
- Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Di-µ-chlorobis[p-cymen]chlorruthenium(II) oder Benzenruthenium(II)chlorid-Dimer.
- Als Lösemittel eignen sich organische Lösemittel. So ermöglichen z. B. Ester, Ether, tert.-Alkohole oder alihatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe eine gute Racemisierung, wobei insbesondere Dietylenglycol-dimetylester, Xylol und Toluol auch sehr gute Ausbeuten liefern. N,N-Dimethylacetamid, Ethylenglycol, 1,4-Dioxan, 1-Methyl-2-pyrolidon, Dimethylformamid liefern ebenso hohe Ausbeuten, allerdings bei geringerem Racemisierungserfolg.
- Dem Reaktionsansatz können darüber hinaus weitere Additive hinzugesetzt werden. Die wichtigsten in Frage kommende Additive sind Basen, Säuren und/oder Ketone. Bevorzugtes Additive ist das zu dem racemisierenden Alkohol korrespondierende Keton.
- Die Racemisierung von Alkoholen unter Verwendung von chelatisierenden N- Donorliganden unterliegt hinsichtlich des alkoholischen Substrates keinerlei Beschränkung
- Als Substrat können sekundäre Alkohole der Form R'-CHOH-R'' sein, wobei die Reste R' und R'' unabhängig voneinander eine -Alkyl-(C1-C20), -Cycloalky-(C3-C20), - Hetreocycloalky-(C3-C20), -Alkenyl-(C2-C20), -Alkinyl-(C2-C20), -Aryl-(C5-20), - Heteroaryl-(C3-20), -Cycloalkenyl-(C5-C20), Phenyl-, Naphthyl-, Fluorenyl- Gruppe sein können, wobei die Zahl der Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O, S ein bis 4 betragen kann und wobei
die Reste R' und R'' neben Wasserstoff weitere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C10-Alkyl-, C2-C10-Alkenyl- oder Alkinyl, C5-C14-Aryl, C1-C10-Alkoxy, C1- C10-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, C6-C8-Aryl, Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl, C2-C9-Heteroalkyl, C1-C9-Heteroalkenyl, C2-C6 Heteroaryl, wobei die Zahl der Heteroatome, aus der Gruppe N, O, S, eins bis vier betragen kann, C1-C9- Trihalomethylalkyl, O-Aryl-(C6-C10), OCO-Alkyl-(C1-C8), OCO-Aryl-(C6-C10), O- Phenyl, OH, NO2, COOH, SO3H, NH-Alkyl-(C1-C8), NH-Aryl, N-Alkyl2-(C1-C8), N- Aryl2, SO2-Alkyl-(C1-C6), SO2-Aryl-(C6-C10), SO-Alkyl-(C1-C6), NHCO-Alkyl-(C1-C4), COO-Alkyl-(C1-C8), COOAryl-(C6-C10), CONH2, CO-Alkyl-(C1-C8), CO-Aryl, NHCOH, NHCOO-Alkyl-(C1-C4), CO-Phenyl, COO-Phenyl, CHCH-CO2-Alkyl-(C1-C8), PO- Phenyl2, POAlkyl2-(C1-C4), PO3H2, PO(O-Alkyl-(C1-C6))2, SO3-Alkyl-(C1-C4), Trifluormethyl, Trichlormethyl, Fluoro, Chloro, Bromo, Iodo, Cyano oder Tri-(C1-C6)- Alkylsilyl tragen können. - Bevorzugte -Alkyl, -Cycloalkyl, -Heterocycloalkyl, -Alkeny, -Cycloalkenyl und - Alkinyl-Gruppen enthalten bis zu 10 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt bis zu 3 Kohlenstoffatome. Bevorzugte Aryl und Heteroarylgruppen enthalten bis zu 10 Kohlenstoffatome besonders bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatome. In den Heteroatome enthaltenden Gruppen sind bevorzugt ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Kohlenstoffatom durch ein Sauerstoff oder Schwefelatom ersetzt.
- Besonders bevorzugte Alkoholsubstrate sind sekundäre Alkohole der Form (C5-10)- Aryl-CHOH-Alkyl-(C1-C10), Phenyl-CHOH-R'' oder Naphthyl-CHOH-R''.
- Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur dynamisch kinetischen Racematspaltung, wobei dieses Verfahren einen erfindungsgemäßen Racemisierungsschritt umfasst. Insbesondere die Kombination der beschriebenen Racemisierung mit einer enzymatischen Racematspaltung z. B. durch Zugabe einer Hydrolase in Gegenwart eines Acyldonors.
- Dabei können enantiomere Alkohole mit einem Enantiomerenüberschuss (ee) von über 90% bei guten Ausbeuten in einer "Eintopf"-Reaktion hergestellt werden, ohne auf ein technisch aufwendiges Verfahren oder technisch aufwendig herzustellende Katalysatoren zurückgreifen zu müssen.
- Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Rutheniumkomplexen enthaltend mindestens einen chelatisierenden N- Donorliganden oder einer Mischung enthaltend mindestens einen Rutheniumprecursor und mindestens einen chelatisierenden N-Donorliganden zur Racemisierung oder zur dynamisch kinetischen Racematspaltung von sekundären Alkoholen.
- In einem Schienkrohr wird bei Raumtemperatur unter Schutzgas 15 mg (0,025 mmol) Di-µ-chlorobis[(p-cymen)chlororuthenium(II)] in 2,5 ml wasserfreiem Toluol suspendiert und mit unterschiedlichen Liganden (siehe Tabelle 1) und unterschiedlichen Ligandenmengen (siehe Tabelle 2) versetzt.
- Nach etwa 10 min werden 0,8 mmol (+)-1-Phenylethanol zugegeben und 5 h bei 80°C gerührt. Die Ausbeuten und Enantiomerenüberschüsse (ee) werden mittels gaschromatographischer Untersuchungen bestimmt (interner Standart 100 µl Hexadecan). Tabelle 1 Variation der Liganden
Tabelle 2 Variation der Ligandenmenge
- Die Reaktionen wurden entsprechend den Beispielen 1 bis 23 unter Zusatz von 0,4 mmol Acetophenon als Additiv durchgeführt. Tabelle 3 Ansätze mit zusätzlichem Acetophenon
- In einem Schienkrohr werden bei Raumtemperatur unter Schutzgas 15 mg ein Metallprecursor (Tabelle 4) in 2,5 ml wasserfreiem Toluol suspendiert und mit 0,25 mmol N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin versetzt.
- Nach etwa 10 min werden 0,8 mmol (+)-1-Phenylethanol zugegeben und 5 h bei 80°C gerührt. Die Ausbeuten und Enantiomerenüberschüsse (ee) werden mittels gaschromatographischer Untersuchungen bestimmt (interner Standart 100 µl Hexadecan). Tabelle 4 Variation der eingesetzten Metallprecorsoren
- In einem Schienkrohr wird bei Raumtemperatur unter Schutzgas 15 mg (0,025 mmol) Di-µ-chlorobis[(p-cymen)chlororuthenium(II)] in 2,5 ml wasserfreiem Lösemittel (Tabelle 5) suspendiert und mit 0,25 mmol N,N,N',N'-Tetramethyl-1,3- propandiamin versetzt.
- Nach etwa 10 min werden 0,8 mmol (+)-1-Phenylethanol zugegeben und 5 h bei 80°C gerührt. Die Ausbeuten und Enantiomerenüberschüsse (ee) werden mittels gaschromatographischer Untersuchungen bestimmt (interner Standart 100 µl Hexadecan). Tabelle 5 Variation der verwendeten Lösemittel
- In einem Schienkrohr wird bei Raumtemperatur unter Schutzgas 15 mg (0,025 mmol) Di-µ-chlorobis[(p-cymen)chlororuthenium(II)] in 2,5 ml wasserfreiem Toluol suspendiert und mit 0,25 mmol N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin.
- Nach etwa 10 min werden 0,8 mmol (+)-1-Phenylethanol und ein Additiv (Tabelle 6) zugegeben und 5 h bei 80°C gerührt. Die Ausbeuten und Enantiomerenüberschüsse (ee) werden mittels gaschromatographischer Untersuchungen bestimmt (interner Standart 100 µl Hexadecan). Tabelle 6 Variation der Zusätze
- In einem Schienkrohr wird bei Raumtemperatur unter Schutzgas 15 mg (0,025 mmol) Di-µ-chlorobis[(p-cymen)chlororuthenium(II)] in 2,5 ml wasserfreiem Toluol suspendiert und mit 0,25 mmol N,N,N',N'-Tetramethyl-1,3-propandiamin versetzt. Nach etwa 10 min werden 0,8 mmol eines enantiomerenreinen sekundären Alkohols (Tabelle 7) zugegeben und 5 h bei 80°C gerührt. Die Ausbeuten und die Enantiomerenüberschüsse (ee) werden mittels gaschromatographischer Untersuchungen bestimmt (interner Standart 100 µl Hexadecan). Tabelle 7 Racemisierung verschiedener sekundärer Alkohole
- In einem Schienkrohr wird bei Raumtemperatur unter Schutzgas 15 mg (0,025 mmol) Di-µ-chlorobis[(p-cymen)chlororuthenium(II)] in 2,5 ml wasserfreiem Toluol suspendiert und mit 0,25 mmol N,N,N',N'-Tetramethyl-1,3-ethylendiamin versetzt. Nach etwa 10 min werden 0,8 mmol eines enantiomerenreinen sekundären Alkohols (Tabelle 8) und zugegeben und 5 h bei 80°C gerührt. Die Ausbeuten und Enantiomerenüberschüsse (ee) werden mittels gaschromatographischer Untersuchungen bestimmt (interner Standart 100 µl Hexadecan). Tabelle 8 Racemisierung weiterer sekundärer Alkohole
- In einem Schienkrohr wird bei Raumtemperatur unter Schutzgas 15 mg (0,025 mmol) Di-µ-chlorobis[(p-cymen)chlororuthenium(II)] in 2,5 ml wasserfreiem Toluol suspendiert und mit 0,25 mmol N,N,N',N'-Tetramethyl-1,3-propandiamine versetzt. Nach etwa 10 min werden 0,8 mmol eines racemischen sekundären Alkohols (Tabelle 9), gegebenenfalls 0,4 mmol eines Additivs (Tabelle 9), 1,8 mmol p- Clorphenplacetat und 60 mg Chirazym l-2, c-f, lyo zugegeben und 45 Stunden bei 80°C gerührt. Die Ausbeuten und Enantiomerenüberschüsse (ee) werden mittels gaschromatographischer Untersuchungen bestimmt (interner Standart 100 µl Hexadecan). Tabelle 9 Dynamisch kinetische Racematspaltung von sekundären Alkoholen
Claims (15)
1. Verfahren zu Racemisierung von sekundären Alkoholen, dadurch
gekennzeichnet, dass die Racemisierung unter Zugabe mindestens eines
Rutheniumprecursors und mindestens eines chelatisierenden N-
Donorliganden oder eines Komplexes enthaltend Ruthenium und mindestens
einen chelatisierenden N-Donorliganden erfolgt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als
chelatisierende N-Donorliganden Amine, Hydroxy-, Alkoxy-Amine oder
Diamine verwendet werden.
3. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
dass Liganden eingesetzt werden, die mit Ruthenium fünf- bis zwölfgliedrige
Chelatringe bilden.
4. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
dass die chelatisierenden Liganden ein C2-C10-Alkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C2-
C10-Alkenyl- oder Alkinyl-, C5-C8-Cycloalkenyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Fluorenyl-
oder ein C5-C14-Arylgrundgerüst enthalten, wobei ein bis zwei
Kohlenstoffatome durch Heteroatome aus der Gruppe N, O, S ersetzt sein
können, und worin das Grundgerüst neben Wasserstoff weitere Substituenten
aus der Gruppe C1-C10-Alkyl-, C2-C10-Alkenyl- oder Alkinyl, C5-C14-Aryl, C1-
C10-Alkoxy, C1-C10-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl, C6-C8-
Aryl, Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl, C2-C9-Heteroalkyl, C1-C9-Heteroalkenyl, C2-
C6 Heteroaryl, wobei die Zahl der Heteroatome, aus der Gruppe N, O, S, eins
bis vier betragen kann, C1-C9-Trihalomethylalkyl, O-Aryl-(C6-C10), OCO-Alkyl-
(C1-C8), OCO-Aryl-(C6-C10), O-Phenyl, OH, NO2, COOH, SO3H, NH-Alkyl-(C1-
C8), NH-Aryl, N-Alkyl2-(C1-C8), N-Aryl2, SO2-Alkyl-(C1-C6), SO2-Aryl-(C6-C10),
SO-Alkyl-(C1-C6), NHCO-Alkyl-(C1-C4), COO-Alkyl-(C1-C8), COOAryl-(C6-C10),
CONH2, CO-Alkyl-(C1-C8), CO-Aryl, NHCOH, NHCOO-Alkyl-(C1-C4), CO-
Phenyl, COO-Phenyl, CHCH-CO2-Alkyl-(C1-C8), PO-Phenyl2, POAlkyl2-(C1-
C4), PO3H2, PO(O-Alkyl-(C1-C6))2, SO3-Alkyl-(C1-C4), Trifluormethyl,
Trichlormethyl, Fluoro, Chloro, Bromo, Iodo, Cyano oder Tri-(C1-C6)-Alkylsilyl
enthalten können.
5. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
dass chelatisierende Diaminliganden der Formel (I) eingesetzt werden,
R1R2N-(CR2)n-NR3R4 Formel (I)
wobei n eine ganze Zahl zwischen 2 und 9 sein kann und
worin R, für jeden der bis zu 18 Substituenten R in Formel (I) unabhängig voneinander, Wasserstoff (C1-C10)-Alkyl, (C5-C10)-Aryl sein kann und worin R1 bis R4 unabhängig voneinander für Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, (C5-C10)-Aryl stehen.
R1R2N-(CR2)n-NR3R4 Formel (I)
wobei n eine ganze Zahl zwischen 2 und 9 sein kann und
worin R, für jeden der bis zu 18 Substituenten R in Formel (I) unabhängig voneinander, Wasserstoff (C1-C10)-Alkyl, (C5-C10)-Aryl sein kann und worin R1 bis R4 unabhängig voneinander für Substituenten aus der Gruppe Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, (C5-C10)-Aryl stehen.
6. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
dass mindestens ein Ligand aus der Gruppe N,N,N',N'-
Tetraethylethylendiamin, N,N,N',N'-Tetraethyl-1,3-propandiamin, N,N,N',N'-
Tetraethyldiethylentriamin, N,N,N',N'-Tetramethyl-1,3-butandiamin,
N,N,N',N',N''-Pentamethyldiethylentriamin, N,N,N'-Trimethyl-1,3-
propandiamin, N,N,N,N'-Tetramethyl-1,6-hexandiamin, N,N,N',N'-
Tetramethyl-1,4-butandiamin, N,N,N',N'-Tetramethyl-1,3-propandiamin,
N,N,N',N'-Tetraisopropylethylendiamin, N,N,N',N'-
Tetraisopropylethylendiamin, N,N,N',N'-Tetrabutyl-1,6-hexandiamin. Ganz
besonders bevorzugt ist die Verwendung von N,N,N,N'-
Tetramethylethylendiamin oder N,N,N',N'-Tetramethyl-1,3-propandiamin
verwendet werden.
7. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
dass als Rutheniumprecursor Ruthenium(II)-carbonyl-tris-(triphenylphosphin)-
dihydrid, Ruthenium(II)-acetylacetonat, Trirutheniumdodecacarbonyl,
Ruthenium(II)chlorid Hydrat,
Chloro(cyclopentadienyl)bis(triphenylphosphan)ruthenium,
Dichlorordicarbonylbis(triphenylphosphan)ruthenium(II),
Tris(triphenylphosphan)-ruthenium(II)chlorid, Ruthenium auf Aktivkohle,
Chloro(indenyl)bis(triphenylphosphan)ruthenium(II), Cis-Dichlorobis(2,2'-
bipyridin)ruthenium(II) Dihydrat oder Dichloro[(S)-(-)-2-2'-
bisdiphenylphosphan)-2,2'-binaphyl]ruthenium(II) verwendet werden.
8. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
dass Additive aus der Gruppe der Basen, Säuren und/oder Ketone zugesetzt
werden.
9. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
dass sekundäre Alkohole der Form R'-CHOH-R" racemisiert werden, wobei
die Reste
R' und R'' unabhängig voneinander eine -Alkyl-(C1-C20), -Cycloalky-(C3-C20), -Hetreocycloalky-(C3-C20), -Alkenyl-(C2-C20), -Alkinyl-(C2-C20), -Aryl-(C5- 20), -Heteroaryl-(C3-20), -Cycloalkenyl-(C5-C20), Phenyl-, Naphthyl-, Fluorenyl-Gruppe sein können, wobei die Zahl der Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O, S ein bis vier betragen kann und wobei die Reste R' und R'' neben Wasserstoff weitere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C10-Alkyl-, C2-C10-Alkenyl- oder Alkinyl, C5-C14-Aryl, C1-C10-Alkoxy, C1-C10-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkenyl, C6-C8-Aryl, Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl, C2-C9-Heteroalkyl, C1-C9-Heteroalkenyl, C2-C6 Heteroaryl, wobei die Zahl der Heteroatome, aus der Gruppe N, O, S, eins bis vier betragen kann, C1-C9- Trihalomethylalkyl, O-Aryl-(C6-C10), OCO-Alkyl-(C1-C8), OCO-Aryl-(C6- C10), O-Phenyl, OH, NO2, COOH, SO3H, NH-Alkyl-(C1-C8), NH-Aryl, N- Alkyl2-(C1-C8), N-Aryl2, SO2-Alkyl-(C1-C6), SO2-Aryl-(C6-C10), SO-Alkyl- (C1-C6), NHCO-Alkyl-(C1-C4), COO-Alkyl-(C1-C8), COOAryl-(C6-C10), CONH2, CO-Alkyl-(C1-C8), CO-Aryl, NHCOH, NHCOO-Alkyl-(C1-C4), CO- Phenyl, COO-Phenyl, CHCH-CO2-Alkyl-(C1-C8), PO-Phenyl2, POAlkyl2- (C1-C4), PO3H2, PO(O-Alkyl-(C1-C6))2, SO3-Alkyl-(C1-C4), Trifluormethyl, Trichlormethyl, Fluoro, Chloro, Bromo, Iodo, Cyano oder Tri-(C1-C6)- Alkylsilyl tragen können.
R' und R'' unabhängig voneinander eine -Alkyl-(C1-C20), -Cycloalky-(C3-C20), -Hetreocycloalky-(C3-C20), -Alkenyl-(C2-C20), -Alkinyl-(C2-C20), -Aryl-(C5- 20), -Heteroaryl-(C3-20), -Cycloalkenyl-(C5-C20), Phenyl-, Naphthyl-, Fluorenyl-Gruppe sein können, wobei die Zahl der Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O, S ein bis vier betragen kann und wobei die Reste R' und R'' neben Wasserstoff weitere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C10-Alkyl-, C2-C10-Alkenyl- oder Alkinyl, C5-C14-Aryl, C1-C10-Alkoxy, C1-C10-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkenyl, C6-C8-Aryl, Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl, C2-C9-Heteroalkyl, C1-C9-Heteroalkenyl, C2-C6 Heteroaryl, wobei die Zahl der Heteroatome, aus der Gruppe N, O, S, eins bis vier betragen kann, C1-C9- Trihalomethylalkyl, O-Aryl-(C6-C10), OCO-Alkyl-(C1-C8), OCO-Aryl-(C6- C10), O-Phenyl, OH, NO2, COOH, SO3H, NH-Alkyl-(C1-C8), NH-Aryl, N- Alkyl2-(C1-C8), N-Aryl2, SO2-Alkyl-(C1-C6), SO2-Aryl-(C6-C10), SO-Alkyl- (C1-C6), NHCO-Alkyl-(C1-C4), COO-Alkyl-(C1-C8), COOAryl-(C6-C10), CONH2, CO-Alkyl-(C1-C8), CO-Aryl, NHCOH, NHCOO-Alkyl-(C1-C4), CO- Phenyl, COO-Phenyl, CHCH-CO2-Alkyl-(C1-C8), PO-Phenyl2, POAlkyl2- (C1-C4), PO3H2, PO(O-Alkyl-(C1-C6))2, SO3-Alkyl-(C1-C4), Trifluormethyl, Trichlormethyl, Fluoro, Chloro, Bromo, Iodo, Cyano oder Tri-(C1-C6)- Alkylsilyl tragen können.
10. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
dass sekundäre Alkohole der Form (C5-10)-Aryl-CHOH-Alkyl-(C1-C10), Phenyl-
CHOH-R'' oder Naphthyl-CHOH-R'' racemisiert werden.
11. Verfahren zur dynamisch kinetischen Racematspaltung umfassend einen
Racemisierungsschritt gemäß den Ansprüchen 1 bis 10.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der
Racemisierungsschritt mit einer enzymatischen Racematspaltung gekoppelt
wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die
Racematspaltung mit einer Hydrolase in Gegenwart eines Acyldonors erfolgt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet,
dass die dynamisch kinetische Racematspaltung in einer Eintopfreaktion
erfolgt.
15. Verwendung von Rutheniumkomplexen enthaltend mindestens einen
chelatisierenden N-Donorliganden oder einer Mischung enthaltend
mindestens einen Rutheniumprecursor und mindestens einen
chelatisierenden N-Donorliganden zur Racemisierung oder zur dynamisch
kinetischen Racematspaltung von sekundären Alkoholen.
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2006046062A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Avecia Pharmaceuticals Limited | Process for the de-enrichment of enantiomerically enriched substrates |
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- 2002-07-11 JP JP2003513922A patent/JP2004534856A/ja active Pending
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