DE1012912B

DE1012912B - Process for the preparation of 1, 4-pregnadiene-11ª ‰, 17ª ‡, 21-triol-3, 20-dione (1-dehydrocortisol; prednisolone)

Info

Publication number: DE1012912B
Application number: DEL24722A
Authority: DE
Inventors: Dr Robert Joly; Dr Gerard Nomine; Dr Daniel Bertin
Original assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Current assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Priority date: 1955-07-25
Filing date: 1956-04-26
Publication date: 1957-08-01

Description

Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Pregnadien- 11 ß, 17 a, 21 -triol-3, 20-dion (1-Dehydrocortisol; Prednisolon) Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Pregnadien-llfl, 17a, 21-triol-3,20-dion (Formel VI auf dem Formelschema; 1-Dehydrocortisol oder Prednisolon) aus 1,4-Pregnadien - 17 a, 21 - diol - 3, 11, 20 - trion - 21 - monoacetat (Formel I; Acetat des 1-Dehydrocortisons oder Prednisons).A process for the preparation of 1, 4-pregnadiene 11 beta, 17 a, 21-triol-3, 20-dione (1-Dehydrocortisol; prednisolone) The invention relates to a process for the preparation of 1,4-pregnadiene-LLFL, 17a, 21-triol-3,20-dione (formula VI on the formula scheme; 1-dehydrocortisol or prednisolone) from 1,4-pregnadiene - 17 a, 21 - diol - 3, 11, 20 - trione - 21 - monoacetate (formula I ; 1-dehydrocortisone acetate or prednisone).

Im Patent 1000 815 ist ein Verfahren zur Herstellung des 3,20-Disemicarbazons des Cortisonacetats durch Einwirkung eines großen Überschusses von Semicarbazidhydrochlorid auf 4-Brornpregnan-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat oder auf Cortisonacetat in Essigsäure und in Gegenwart von Dinatriumphosphat bei einer 50' nicht übersteigenden Temperatur beschrieben.In Patent 1000 815 a process for the preparation of 3,20-Disemicarbazons of Cortisonacetats by the action of a large excess of semicarbazide hydrochloride 4-Brornpregnan-17a, 21-diol-3, 11, 20-trione 21-acetate or cortisone acetate in Acetic acid and in the presence of disodium phosphate at a temperature not exceeding 50 '.

Gemäß der vorliegenden Erfindung führt man das Acetat des 1-Dehydrocortisons (I) in sein Disemicarbazon (II) über, wobei man unter den oben angegebenen Bedingungen arbeitet. Das Acetat des 1-Dehydrocortisons (I) kann man beispielsweise aus 4-Brompregnan-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat, Pregnan - 17 a, 21 - diol-3, 11, 20 - trion - 21 - acetät oder Pregnan-3 a, 17 a, 21-triol-1 1, 20-dion-21-acetat erhalten, die Zwischenprodukte der Cortisonsynthese nach Gallagher (journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 74, 1952, S, 483) darstellen und im Fall der beiden ersten Verbindungen durch Bromierung, im Fall der letzten durch Bromoxydation in 2,4-Dibrompregnan-17a, 21-diol-3,11,20-trion-21-acetat übergeführt werden, aus dem nach an sich bekannten Methoden Bromwasserstoff abgespalten wird. Das Disemicarbazon (II) wird dann durch Einwirkung eines gemischten Hydrids, beispielsweise von Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid oder von Lithiumaluminiumhydrid, an der Ilständigen Ketogruppe reduziert, wobei man zum 3,20-Disemicarbazon des 1,4-Pregnadien-llß, 17 a, 21-triol-3, 20-dions (III) gelangt; die Reduktion in 11-Stellung wird von einer Verseifung der Acetoxygruppe in 21-Stellung begleitet. Vor der Freisetzung der beiden Ketogruppen in 3- und 20-Stellung durch doppelte Umsetzung mit Brenztraubensäure wird die Verbindung (III) in Gegenwart einer tert. Base mit Essigsäureanhydrid acetyliert, wobei das 3, 20-Disemicarbazon des 1, 4-Pregnadien-11 ß, 17 a, 21-triol-3, 20-dion-21-acetats (IV) erhalten wird.According to the present invention, the 1-dehydrocortisone acetate (I) is converted into its disemicarbazone (II), operating under the conditions given above. The acetate of 1-dehydrocortisone (I) can be obtained, for example, from 4-bromopregnane-17a, 21-diol-3, 11, 20-trione-21-acetate, pregnane - 17 a, 21 - diol-3, 11, 20 - trione - 21 - acetate or pregnan-3 a, 17 a, 21-triol-1 1, 20-dione-21-acetate obtained, the intermediate products of the cortisone synthesis according to Gallagher (journ. Amer. Chem. Soc., Vol. 74, 1952, p. 483) and in the case of the first two compounds are converted by bromination, in the case of the last by bromine oxidation into 2,4-dibromopregnane-17a, 21-diol-3,11,20-trione-21-acetate, from which hydrogen bromide is split off by methods known per se. The disemicarbazone (II) is then reduced by the action of a mixed hydride, for example of sodium, potassium or lithium borohydride or of lithium aluminum hydride, at the terminal keto group, resulting in the 3,20-disemicarbazone of 1,4-pregnadiene-11ß, 17 a, 21-triol-3, 20-dione (III) arrives; the reduction in position 11 is accompanied by saponification of the acetoxy group in position 21. Before the release of the two keto groups in the 3- and 20-positions by double reaction with pyruvic acid, the compound (III) in the presence of a tert. Base acetylated with acetic anhydride, the 3, 20-disemicarbazone des 1, 4-pregnadiene-11 ß, 17 a, 21-triol-3, 20-dione-21-acetate (IV) is obtained.

Durch die Austauschreaktion mit Brenztraubensäure erhält man das 21-Acetat des 1-Dehydrocortisols oder Prednisolons (V), das bei der Verseifung das 1-Dehydrocortisol (VI) ergibt.The 21-acetate is obtained through the exchange reaction with pyruvic acid of 1-dehydrocortisol or prednisolone (V), the 1-dehydrocortisol during saponification (VI) results.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die angegebenen Schmelzpunkte sind die auf dein Block Maquenne bestimmten augenblicklichen Schmelzpunkte. B e i s p i e 1 e a) Herstellung des 3, 20-Disemicarbazons des 1-Dehydrocortisonacetats (II) Man vermischt unter mechanischem Rühren und unter Durchleiten eines Stickstoffstroms 325 ccin Eisessig, 50 g 1-Dehydrocortisonacetat und 60 g Semicarbazidhydrochlorid. Nach dem Erwärmen der Mischung auf etwa 35' gibt man nach und nach 120 g trockenes Dinatriumphosphat zu. Die Temperatur steigt leicht an, und man erwärmt unter fortgesetztem Rühren 6 Stunden auf 45'. Die gelb gewordene Masse beginnt sich dann übrigens zu verdichten. Man läßt auf gewöhnliche Temperatur abkühlen, gießt langsam in das 3- bis 4fache Volumen Wasser ein und bringt den pEE-Wert durch Zugabe von etwa 550 ccm einer wäßrigen Ammoniaklösung (22' B#) auf 8. Man saugt ab und wäscht bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 60 g des rohen Disemicarbazons der Formel II, was einer Ausbeute von 94% entspricht. Das Produkt ist hygroskopisch und enthält 6,91/a Wasser. Der Schmelzpunkt liegt über 250'; [a] 'DO = + 140 bis 145' (für das trockene Produkt; c = 1 II/o in Dimethylformamid). Es kann direkt rettuziert werden.The following examples explain the process according to the invention. The melting points given are the instantaneous melting points determined on your block maquenne. B ice p y 1 ea) Preparation of 3, 20-Disemicarbazons of 1-Dehydrocortisonacetats (II) is mixed with mechanical stirring and while passing a stream of nitrogen 325 CCIN glacial acetic acid, 50 g 1-Dehydrocortisonacetat and 60 g of semicarbazide hydrochloride. After the mixture has been heated to about 35 ' , 120 g of dry disodium phosphate are gradually added. The temperature rises slightly and the mixture is heated to 45 'for 6 hours with continued stirring. The yellow mass then begins to condense, by the way. It is allowed to cool to normal temperature, slowly poured into 3 to 4 times the volume of water and the pEE value is brought to 8 by adding about 550 ccm of an aqueous ammonia solution (22 'B #) . It is suctioned off and washed until the Washing water with water. After drying in vacuo, 60 g of the crude disemicarbazone of the formula II are obtained, which corresponds to a yield of 94%. The product is hygroscopic and contains 6.91 / a water. The melting point is above 250 '; [a] 'DO = + 140 to 145' (for the dry product; c = 1 II / o in dimethylformamide). It can be rescued directly.

Zur Analyse wird das Produkt durch Waschen.mit 10 Volumina Methyläthylketon mit 4114 Wassergehalt und Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Ausbeute 35 "/o; [a] ',0 = + 150 ± 2' (c = 10/0 in Dimethylformarnid). Analyse für C25H3406N6 = 514,57. Berechnet ......................... N 16,3 119; gefunden .................. N16,2%. b) Herstellung des 3, 20-Disemicarbazons des 1, 4-Pregnadien-1 1 fl, 17 a, 21-triol-3, 20-dions (III) Man löst 50 g der rohen Substanz der Verbindung II in 500 ccm Tetrahydrofuran und 50 ccm Wasser. Man kühlt auf +5' ab und sättigt mit Stickstoff. Außerdem stellt man eine Lösung her, die in 450 ccm Wasser 8,3 ccm Kalilauge (72 g Kaliumhydroxyd auf 100ccm) enthält, kühlt auf +5', sättigt mit Stickstoff und führt 15 g Kaliumborhydrid ein. Man gießt unter Rühren die Alkali-Borhydrid-Lösung in die Lösung der Verbindung II. Die Temperatur steigt auf 12', und man erwärmt dann während 3 Stunden und 45 Minuten auf 45'. Das Medium wird nach 30 Minuten durch Ausbildung von zwei Flüssigkeitsschichten heterogen. Nach dem Ende des Erwärmens kühlt man auf + 10' ab und gibt langsam etwa 48 ccm 5011/olger wäßriger Essigsäure zu, um bis zu einem pli-Wert von 6 zu neutralisieren. Durch Abdestillieren des Tetrahydrofurans im Vakuum wird eingeengt. Das Produkt kristallisiert durch Kühlen aus. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 42,5 g der Verbindung der Formel III mit einem Gehalt von 5,511/o Wasser, was einer Ausbeute von 92% entspricht.For analysis, the product is purified by washing with 10 volumes of methyl ethyl ketone with 4114 water content and recrystallization from ethanol. Yield 35 "/ o; [a] ', 0 = + 150 ± 2' (c = 10/0 in dimethylformarnide). Analysis for C25H3406N6 = 514.57. Calculated ............. ............ N 16.3 119; found .................. N16.2%. B) Production of the 3, 20- Disemicarbazons of 1, 4-pregnadiene-1 1 fl, 17 a, 21-triol-3, 20-dione (III) dissolve 50 of the crude substance g of the compound II cc in 500 of tetrahydrofuran and 50 ml of water. cool to + 5 ' and saturate with nitrogen. In addition, a solution is prepared which contains 8.3 cc of potassium hydroxide solution (72 g of potassium hydroxide per 100 cc) in 450 cc of water, cools to +5', saturates with nitrogen and introduces 15 g of potassium borohydride. The alkali borohydride solution is poured into the solution of compound II with stirring. The temperature rises to 12 'and then heated to 45' for 3 hours and 45 minutes. The medium becomes heterogeneous after 30 minutes due to the formation of two layers of liquid After the end of the heating, cool down to + 10 ' and slowly add about 48 cc of 5011 / olger aqueous Es Acetic acid to neutralize up to a pli value of 6. It is concentrated by distilling off the tetrahydrofuran in vacuo. The product crystallizes out on cooling. It is filtered off with suction, washed with water and dried in vacuo. 42.5 g of the compound of the formula III with a water content of 5.511 / o are obtained, which corresponds to a yield of 92%.

Zur Reinigung wäscht man das Produkt außerdem zweimal mit 511/o Wasser enthaltendem Isopropanol, dann mit 4 Volumina Tetrahydrofuran (2 % Wasser) und läßt schließlich aus 8 Volumina 90%igem Äthanol kristallisieren. Man erhält so die VerbindunglII in reinem Zustand; [aI'D' = + 172' (für das trockene Produkt, c = 1% in Dimethylformamid). Der Schmelzpunkt liegt über 250'. Die Ausbeute bei der Reinigung beträgt 32"/o. Das Produkt ist hygroskopisch.For cleaning, the product is also washed twice with isopropanol containing 511 / o water, then with 4 volumes of tetrahydrofuran (2% water) and finally allowed to crystallize from 8 volumes of 90% ethanol. The compound III is thus obtained in the pure state; [aI'D ' = + 172' (for the dry product, c = 1% in dimethylformamide). The melting point is over 250 '. The purification yield is 32%. The product is hygroscopic.

Analyse für C 23H3405N(; = 474,55.Analysis for C, 23H3405N (; = 474.55.

Berechnet ........... C 58,2, 1-17,2, N 17,7%; gefunden ........... C 58,1, 1-17,4, N 17,5 "/0,. e) Herstellung des 3, 20-Disemicarbazons des 1, 4-Pregnadien-11 fl, 17a, 21-triol-3,20-dion-21-acetats (IV) 40 g der vorstehend erhaltenen rohen Verbindung III werden unter Rühren mit 80 ccm wasserfreiem Pyridin auf etwa 40' erwärmt. Dann gibt man langsam 25 ceni reines Essigsäureanhydrid zu, wobei so gekühlt wird, daß die Temperatur bei etwa, 45' bleibt. Dann läßt man 11/2 Stunden bei der gleichen Teniperatur stehen. Man kühlt auf gewöhnliche Temperatur ab und gießt unter Rühren in eine Mischung aus Wasser und Eis. Man läßt 1/p Stunde stehen, saugt dann ab und wäscht dann mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer. Nach dein Trocknen erhält man 40,5 g der Verbindung IV, was einer Ausbeute von 97,5% entspricht. Das Produkt enthält 7,6% Wasser; [a]21 == (berechnet für das trockene Pro-D dukt) = + 160 bis 17011, (c - 1 Olb in Dirnethylforniamid). Zur Reinigung zur Analyse wird das Produkt bei Rückflußtemperatur in 7 Volumina Methyläthylketon mit 10% Wassergehalt gelöst, über Tierkohle filtriert und durch Abkühlen auf +5' zum Kristallisieren gebracht. Das reine hygroskopische Produkt wird in einer Ausbeute von 300/9 erhalten. Der Schmelzpunkt liegt über 250'; [aI'Do = (berechnet für das trockene Produkt) + 189' ± l' (c = 1 % in Dimethylformamid). Analyse für C"H",0,N, = 516,58. Berechnet ......................... N 16,3 0/0; gefunden .......................... N 16,2 d) Herstellung des 1, 4-Pregnadien-11 fl, 17 a, 21-triol-3, 20-dion-21-acetats (V) Man gibt zu 15 g des vorstehend erhaltenen Rohproduktes der Verbindung IV 75 ccm Brenztraubensäure, 75 ccm Wasser und 75 ccm Essigsäure. Man erwärmt in einem Stickstoffstroni und unter Rühren während etwa 30 Minuten auf 90', kühlt dann auf gewöhnliche Temperatur ab und gießt in 1200 ccm einer Wasser-Eis-Mischung. Man saugt ab und wäscht das Produkt bis zur Neutralität mit Wasser und trocknet dann im Vakuum. Man erhält 6,1 g der rohen gelbgefärbten Verbindung V, was einer Ausbeute von 52,2% entspricht. Das Produkt wird dureh Waschen mit warmem Benzol und zweimaligem Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton nach Behandlung mit Tierkohle gereinigt. Man erhält schließlich 2,9 g der ungefärbten reinen Verbindung V, was einer Ausbeute von 27% entspricht. F. # 244', ra]'o D +115 ±2"(c=0,5% inDioxan); 9,"a"=243,Sm[t, a = 14400 (in Äthanol). e) Herstellung von 1, 4-Pregnadien-1 1 fl, 17 ci, 21-triol-3, 20-dion (VI) 3,58 g der vorstehend erhaltenen reinen Verbindung V werden im Stickstoffstrom und unter Rühren in 14,4 ccni absolutes Methanol eingebracht. Män kühlt auf +5' ab und sättigt die Mischung während 1/4 Stunde mit Stickstoff. Dann gibt man 0,7 ccm einer methalonischen Kalilauge mit einem Gehalt vön 10% Kaliumhydroxyd zu, die ebenfalls auf 5' abgekühlt und mit Stickstoff gesättigt wurde. Man läßt die Temperatur wieder auf gewöhnliche Temperatur ansteigen und rührt während 2 Stunden unter Stickstoff. Die Verbindung V löst sich teilweise auf, und das eritacylierte Produkt VI fällt langsam aus. Man kühlt ab und neutralisiert mit 500/öiger wäßriger Essi98ätire" dann destilliert nian 7 rern Methanol ab und kühlt mit Eis. Nach dein Absaugen und Waschen mit eisgekühltem Methanol erhält man 2,3 g des ungefärbfen 1 -Dehydrocortisols der Formel VI, was einer Ausbeute von 75% entspricht. F. = 245#l.Calculated ........... C 58.2, 1-17.2, N 17.7%; found ........... C 58.1, 1-17.4, N 17.5 "/ 0 ,. e) Production of 3, 20-disemicarbazone des 1, 4-Pregnadien-11 fl , 17a, 21-triol-3,20-dione-21-acetate (IV) 40 g of the crude compound III obtained above are heated to about 40 'with 80 cc of anhydrous pyridine while stirring, 25 ceni of pure acetic anhydride are then slowly added The mixture is then left to stand for 11/2 hours at the same temperature, cooled to the usual temperature and poured into a mixture of water and ice with stirring / p hour, then suctioned off and then washed with water until the washing water is neutral. After drying, 40.5 g of compound IV are obtained, which corresponds to a yield of 97.5%. The product contains 7.6% water ; [a] 21 == (calculated for the dry product) = + 160 to 17011, (c - 1 olb in methyl formamide) For purification for analysis, the product is dissolved in 7 volumes of methyl ether at the reflux temperature ylketone dissolved with 10% water content, filtered through animal charcoal and brought to crystallize by cooling to +5 '. The pure hygroscopic product is obtained in a yield of 300/9. The melting point is above 250 '; [aI'Do = (calculated for the dry product) + 189 '± 1' (c = 1 % in dimethylformamide). Analysis for C "H", 0, N, = 516.58. Calculated ......................... N 16.3 0/0; found .......................... N 16.2 d) production of 1, 4-pregnadiene-11 fl, 17 a, 21-triol -3, 20-dione-21-acetate (V) 75 cc of pyruvic acid, 75 cc of water and 75 cc of acetic acid are added to 15 g of the crude product of compound IV obtained above. The mixture is heated to 90 ° in a nitrogen stream and with stirring for about 30 minutes, then cooled to the usual temperature and poured into 1200 cc of a water-ice mixture. The product is filtered off with suction and washed with water until neutral and then dried in vacuo. 6.1 g of the crude yellow-colored compound V are obtained, which corresponds to a yield of 52.2%. The product is purified by washing with warm benzene and recrystallizing twice from aqueous acetone after treatment with animal charcoal. Finally, 2.9 g of the uncolored pure compound V are obtained, which corresponds to a yield of 27%. F. # 244 ', ra]' o D +115 ± 2 "(c = 0.5% in dioxane); 9," a "= 243, Sm [t, a = 14400 (in ethanol). E) Manufacture of 1, 4-pregnadiene-1 1 fl, 17 ci, 21-triol-3, 20-dione (VI) 3.58 g of the above obtained pure compound V are incorporated in a nitrogen stream while stirring in 14.4 cc of absolute methanol. Man cools to +5 'and saturates the mixture with nitrogen for 1/4 hour. Then 0.7 cc of a methalonic potassium hydroxide solution containing 10% potassium hydroxide, which was also cooled to 5' and saturated with nitrogen, is added. The temperature is allowed to rise again to the usual temperature and the mixture is stirred for 2 hours under nitrogen. The compound V partially dissolves and the eritacylated product VI slowly precipitates. It is cooled and neutralized with 500% aqueous ethyl acetate, then distilled at 7 Remove methanol and cool with ice. After suctioning off and washing with ice-cold methanol, 2.3 g of the uncolored 1- dehydrocortisol of the formula VI are obtained, which corresponds to a yield of 75%. F. = 245 # l.

Zur Analyse reinigt man durch einmaliges Unikristallisieren aus wäßrigem Aceton und durch ein zweites Umkristallisieren aus absolutem Äthänol; F. = 246'; [al-'0 = +100 ± 4' (c = 0,250/ö in DI-oxan) ; A."., = 244 mg; e = 14 400 (in Äthanol). Analyse für C., H28 05 = 360,43.For analysis, cleaning is carried out by single crystallization from aqueous acetone and a second recrystallization from absolute ethanol; F. = 246 ';[al-'0 = +100 ± 4 ' (c = 0.250 / δ in DI-oxane) ; A. "., = 244 mg; e = 14,400 (in ethanol). Analysis for C., H28 05 = 360.43.

Berechnet ................. C 69,97, H 7,83 O/ö,; gefunden ................. C 70,1, N 7,8 0/&.Calculated ................. C 69.97, H 7.83 O / δ ;; found ................. C 70.1, N 7.8 0 / &.

Claims

PATENT CLAIMS-1. A process for the preparation of 1, 4-Pregfiadien-11FL, 17a, 21-triol-3,20-dione (1-DPhydröcortisol; prednisolone), characterized in that 1, 4-pregnadiene - 17 a, 21 - diol - 3 , 11, 20-trione-21-acetate (1-dehydrocortisone acetate) is reacted with a large excess of semicarbazide hydrochloride in the presence of disodium phosphate or another buffering agent; the 3, 20-disemicarbazone obtained is reduced in a known manner with simultaneous saponification of the acetoxy group with a mixed hydride, the 3, 20-disemicarbazone obtained from 1, 4-pregnadiene-11β, 17 a, 21-triol-3,20-dione acetylated again in the 21-position in a known manner, the 1, 4-pregnadiene-11 ß, 17a, 21-tric> 1-21-acetate (1-dehydrocortisol-21-acetate) obtained by double reaction with pyruvic acid sets free and saponified in a known manner.

2. The method according to claim 1, characterized in that the formation of the disemicarbazone of 1, 4-pregnadiene-17a, 21-diol-3, 11, 20-trione-21-acetate (1-dehydrocortisone-21-acetate) at a temperature below 50 ' .