DE10118792A1

DE10118792A1 - Anordnung zur Aufnahme von Projektionsmammogrammen und Verwendung parenteraler Kontrastmittel zur Herstellung eines diagnostischen Mittels für die Projektionsmammographie

Info

Publication number: DE10118792A1
Application number: DE2001118792
Authority: DE
Inventors: Ruediger Lawaczeck; Wolf-Ruediger Press; Bernd Raduechel; Hanns-Joachim Weinmann
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2001-04-05
Filing date: 2001-04-05
Publication date: 2002-11-07
Anticipated expiration: 2021-04-06
Also published as: DE10118792B4

Abstract

Zur Darstellung von Tumoren in der Projektionsmammographie sind in der Vergangenheit bereits intravenöse Kontrastmittel vorgeschlagen worden. Jedoch sind die bekannten Verfahren hinsichtlich der Durchführung und der Auflösung und des Bildkontrastes nicht zufriedenstellen. Bei Einsatz der erfindungsgemäßen Anordnung wird dieser Nachteil behoben. Die Anordnung umfaßt eine Röntgeneinrichtung mit zwei Röntgenanoden aus unterschiedlichen Materialien, wobei jede Röntgenanode i im Betrieb mindestens eine charakteristische Emissionsstrahlung bei einer Emissionsenergie E¶i¶ liefert, sowie ein vom menschlichen Körper aufnehmbares Röntgenkontrastmittel, enthaltend mindestens ein eine Röntgenabsorptionskante bei einer Absorptionsenergie A¶j¶ aufweisendes kontrastgebendes Element des Periodensystems der Elemente (PSE) mit der Ordnungszahl j, wobei die erste Emissionsenergie E¶1¶ maximal 3,5 keV unterhalb der Absorptionsenergie A¶j¶ und die zweite Emissionsenergie E¶2¶ maximal 3,5 keV oberhalb der Absorptionsenergie A¶j¶ liegt.

Description

Die Erfindung betrifft eine Anordnung zur Aufnahme von Projektionsmam mogrammen und eine Verwendung parenteraler Kontrastmittel zur Her stellung eines diagnostischen Mittels für die Projektionsmammographie.

Die Röntgenmammographie ist eine seit Jahrzehnten etablierte und im mer weiter verbesserte Technik zur Früherkennung, zum röntgenologi schen Nachweis, zur Charakterisierung und zur Lokalisation von Tumoren der weiblichen Brust. Sie ist sehr leistungsfähig und weist eine hohe Ver fügbarkeit auf. Untersuchungen haben ergeben, daß die Mortalitätsrate durch Brusttumoren durch Screening-Programme zu deren Entdeckung um 30 bis 50% gesenkt werden kann. Daher wird die Mammographie als klinische Primärbefundsmethode eingesetzt. Sie wird ergänzt durch Tast befundung und Ultraschall. In Zweifelsfällen werden zusätzlich kontrast mittelgestützte Magnetresonanz-(MR)-Untersuchungen durchgeführt. Mammographische Aufnahmen werden weiterhin bei röntgenogra phisch geführten Biopsien eingesetzt.

Die Mammographie wird als Projektions-Röntgentechnik des Brustweich teilgewebes mit Beschleunigungsspannungen < 50 keV durchgeführt. Technisch stehen hierzu Röntgenröhren mit Mo- bzw. Rh-Drehanoden mit kleinem Fokus und Mo- und Rh-Filtern und mit einer ausgereiften Streu lichtfiltertechnik zur Verfügung. Als Detektoren werden entweder konven tionelle Röntgenfilme oder neuerdings auch digitale Flachbrettdetekto ren eingesetzt. Zur Bildaufnahme wird die Brust eingespannt. Von beiden Mammae werden zwei Aufnahmen in cranio-caudaler und in lateraler Richtung aufgenommen. Da die Fixierung und Komprimierung der Brust schmerzhaft ist, sollten die Aufnahmen zügig vorgenommen werden. Die Mammographie wird mit speziell für diesen Zweck optimierten Röntgen anlagen durchgeführt. Eine hohe Ortsauflösung und die Darstellung von Mikrokalk und Weichteilgewebe sind essentielle Voraussetzungen der mammographischen Befundung auch kleinster Tumoren (< 5 mm). Dies gelingt mit der konventionellen Mammographie nur sehr unvollkommen, da die Nachweisempfindlichkeit für Tumoren mit geringer Größe und oh ne erkennbaren Mikrokalk äußerst gering ist. Zudem ist die Spezifität zur Unterscheidung zwischen gut- und bösartigen Tumoren nur gering.

Zur verbesserten Darstellung von Tumoren und von Weichteilgewebe können Kontrastmittel in der Projektionsmammographie angewendet werden. Allerdings sind i. v.-Anwendungen praktisch nicht bekannt. Statt dessen wurde beispielsweise versucht, Tumoren der Milchgänge durch lokale Applikation geeigneter Iod enthaltender Kontrastmittel mit einer Konzentration von < 100 mg Iod/ml in die Milchgänge sichtbar zu ma chen (Galaktographie). Der Kontrast wird durch konzentrierte Iod enthal tende Kontrastmittel erzielt (< 100 mg Iod/ml). Eine Übersicht gibt die Ar beit von R. Bjørn-Hansen: Contrast-mammography, Brit. J. Radiol., 38, 947 -951 (1965). Diese Methode hat sich aber nicht durchgesetzt.

Weiterhin wurden Kontrastmittel auch direkt in verdächtige oder tumo röse Läsionen der Brust injiziert, um diese entweder zu charakterisieren [beispielsweise M. Lehto, T. I. Mathiesen: Adenography: An ancillary di agnostic method of circumscribed lesions of the breast with a positive contrast agent, Breast Dis., 6. 259-268 (1993)] oder zu markieren [z. B. R. Raininko, M. I. Linna, O. Rasanen: Preoperative localization of nonpal pable breast tumors, Acta Chir. Scand., 142, 575-578 (1976)]. In beiden Fällen werden unverdünnte, handelsübliche Iod enthaltende Kontrast mittel direkt dargestellt.

Die Computertomographie (CT) und insbesondere die Magnetresonanz tomographie sind für ihre hohe Meßempfindlichkeit für Kontrastmittel be kannt. Mit der CT werden Schnittbilder durch den Körper erhalten, mit denen eine bessere räumliche Auflösung erreicht wird als mit der her kömmlichen Projektionsradiographie. Obwohl auch die Dichteauflösung der CT deutlich höher ist als die Dichteauflösung der konventionellen Röntgentechnik, werden zur sicheren Erkennung vieler krankhafter Ver änderungen dennoch Kontrastmittel benötigt. Mit der CT- wie auch mit der MR-Tomographie können Brusttumoren nach intravenöser Kontrast mittelinjektion mit großer Sicherheit nachgewiesen werden [J. J. Gisvold, P. R. Karsell, E. C. Reese: Clinical evaluation of computerized tomographic mammography, Mayo Clin. Proc., 52, 181-185 (1977); A. Teifke, F. Schweden, H. Cagil, H. U. Kanczor, W. Mohr, M. Thelen: Spiral-Computer tomographie der Mamma, Fortschr. Röntgenstr., 161, 495-500 (1994), S. H. Heywang, D. Hahn, H. Schmidt, I. Krischke, W. Eiermann, R. Basser mann, J. Lissner: MR imaging of the breast using Gadolinium DTPA, J. Comp. Ass. Tomogr., 10, 199-204 (1986)).

Mitte der achtziger Jahre wurde versucht, die Digitalangiographie (DSA) mit intravenöser Injektion von Kontrastmitteln einzusetzen. Dieses Verfah ren setzte sich jedoch nicht durch, da sich die Zuverlässigkeit und Em pfindlichkeit als zu gering herausstellte und in jedem Falle eine zusätzli che Untersuchung erforderlich war [P. B. Dean, E. A. Stickles: Invest. Ra diol., 20, 698-699 (1985)].

Die genannten Methoden haben Vorteile gegenüber der konventionel len Projektionsmammographie, aber auch bedeutende Nachteile, wie hohe Kosten und beschränkte Verfügbarkeit, den fehlenden Nachweis des für die Tumordiagnostik wichtigen Mikrokalk, eine geringe räumliche Auflösung, lange Untersuchungsdauern, eine schwierige Zugänglichkeit für Biopsien bzw. eine höhere Strahlenexposition. Wenn auch nicht jeder Nachteil für jede Technik zutrifft, werden CT-Mammographie und CT-Un tersuchungen mit Iod enthaltenden Kontrastmitteln nur in sehr geringem Umfange eingesetzt, weil in diesen Fällen eine hohe Dosierung der Kon trastmittel erforderlich ist und diese Techniken in Konkurrenz zur MR-Tomo graphie mit Gd-Kontrastmitteln stehen. Die DSA wird praktisch überhaupt nicht für den Nachweis von Brusttumoren eingesetzt.

Wegen der nahezu universellen Verfügbarkeit, der geringen Kosten und der hohen Leistungsfähigkeit ist daher eine Verbesserung der eingeführ ten Projektionsmammographie im Hinblick auf einen sicheren Tumor nachweis von großer Bedeutung. Insbesondere wurden die Aufnahme technik und das verwendete Filmmaterial über Jahrzehnte optimiert, und die Xeroradiographie wurde erprobt. Durch neue Empfängersysteme und die Digitalisierung wurden weitere Fortschritte erreicht.

Eine weitere Verbesserung der Projektionsmammographie zum Einsatz in der Mammographie ist in EP 0 885 616 A1 beschrieben. Obwohl die Kon trastmittel auf dem Weg durch Herz und Lunge sehr stark verdünnt wer den und eine aktive Anreicherung in Brusttumoren nicht bekannt ist, wur de die als recht kontrastmittelunempfindlich bekannte Projektions mammographie durch intravenöse Kontrastmittelgabe verbessert, indem zunächst ein normales Mammogramm aufgenommen wird (Prä-Kontrast aufnahme), der Patientin dann ein gebräuchliches urographisches Rönt genkontrastmittel in einer Dosis von etwa 0,5 g bis 1,5 Iod/kg Körperge wicht rasch intravenös injiziert oder infundiert wird und anschließend 30 sec bis 1 min nach Ende der Injektion ein zweites Mammogramm auf genommen wird (Post-Kontrastaufnahme). Es wird weiter vorgeschlagen, gegebenenfalls weitere Aufnahmen bis etwa 5 min nach Injektionsende zu erstellen, über die bei Bedarf zusätzliche Informationen über die Eigen schaften der Läsion erhalten werden können. Es wird angegeben, daß Geräte und Geräteeinstellungen von weniger als 50 kV geeignet seien, besonders bevorzugt sei eine Strahlenenergie von 25 kV bis 35 kV. Es wird auch vorgeschlagen, Aufnahmen mit unterschiedlichen Strahlenener gien zu erstellen und zu korrelieren. Beispielsweise könnte bei Verwen dung von Brom enthaltenden Kontrastmitteln eine erste Aufnahme bei einer Strahlenenergie von 35 kV und anschließend eine Aufnahme mit einer Strahlenenergie von 25 kV angefertigt werden.

Als kontrastgebende Elemente werden in EP 0 885 616 A1 alle Verbin dungen als geeignet empfohlen, die für die Herstellung wasserlöslicher urographischer Kontrastmittel üblicherweise eingesetzt werden. Für Iod enthaltende Kontrastmittel werden folgende Verbindungen beispielhaft genannt: Meglumin oder Lysin Diatrizoat, Iothalamat, Ioxithalamat, Io promid, Iohexol, Iomeprol, Iopamidol, Ioversol, Iobitridol, Iopentol, Iotro lan, Iodixanol und Ioxilan (INN). Es wird ferner angegeben, daß auch Iod freie Verbindungen eingesetzt werden können, beispielsweise Kontrast mittel, die Brom, Elemente der Ordnungszahlen 34, 42, 44-52, 54-60, 62- 79, 82 oder 83 oder die Chelatverbindungen von Elementen der Ord nungszahlen 56-60, 62-79, 82 oder 83 als bildgebendes Element enthal ten. In den Ausführungsbeispielen werden Phantomuntersuchungen mit Wismut, Iod und Brom sowie eine Projektionsmammographie unter i. v.- Applikation von Iopromid beschrieben.

In DE 44 26 438 A1 ist die Verwendung von Metallkomplexen unter Ein schluß von Komplexen von Zr, Nb und Mo offenbart, wobei Synchrotron strahlung, (nahezu) monochromatische Röntgenstrahlung oder Röntgen strahlung oberhalb eines definierten Energiebereiches eingesetzt wer den.

In DE 196 46 762 A1 wird die Verwendung von Metallchelaten als Radio sensitizer für die NMR-Diagnostik, die Röntgendiagnositk und die Radio diagnostik beschrieben. Als Radiosensitizer werden Chelate von Metallen der Ordnungszahlen 20-32, 39-51 oder 57-83 beansprucht, beispiels weise für die NMR-Diagnostik Chelate von Cr-, Fe-, Co-, Ni-, Cu-, Pr-, Nd-, Sm- und Yb-Ionen und für die Radiodiagnostik Chelate der Elemente Cu, Co, Ga, Ge, Y, Ho, Lu, Sc, Fe, Te, In, Yb, Gd, Sa und Ir. Als Chelatbildner werden Polyaminopolycorbonsäuren eingesetzt.

K. Herrlin, C. Tillman, M. Grätz, C. Olsson, H. Pettersson, G. Svahn, C. G. Wahlström und S. Svanberg berichten in: Contrast-enhanced radiography by differential absorption using a laser-produced X-ray source, Invest. Ra diol., 32, 306-310 (1997) über ein modifiziertes Verfahren zur Darstellung von Röntgenkontrastmittelaufnahmen, bei dem charakteristische Emis sionsstrahlung von Gd- und Ta-Targets im Röntgenbereich, erzeugt mittels eines Terawatt-Lasers, nacheinander durch Gd-, Yb-, W- bzw. Ce- Verbindungen enthaltende Kontrastmittellösungen gestrahlt werden. Die Emissionsenergien von Gd und Ta liegen für Gd oberhalb bzw. unterhalb der Schwellenenergie der K-Absorptionskante, für Yb und W oberhalb und für Ce unterhalb der Schwellenenergie der K-Absorptionskante. Durch Quotientenbildung der nach Absorption durch die Lösungen er haltenen Intensitäten, die mit der Gd- bzw. der Ta-Röntgenstrahlung ge messen wurden, konnte ein verbesserter Kontrast erreicht werden. Dies wurde beispielhaft für tote Ratten verifiziert, deren Mägen mit Gd(NO₃)₃- bzw. mit Ce(NO₃)₃-Lösung in hoher Konzentration (0,28 bis 2,3 molar) ge füllt worden waren. Es wird weiter darauf hingewiesen, daß der Kontrast mit monochromatischer Röntgenstrahlung noch verbessert werden kön ne.

Die bekannten Verfahren der herkömmlichen Röntgentechnik weisen im allgemeinen den Nachteil auf, daß eine hohe Ortsauflösung mit ausrei chendem Kontrast der zu untersuchenden Läsionen in der Mammogra phie nicht gelingt. Insbesondere ist es erforderlich, den für die Tumordia gnostik wichtigen Mikrokalk nachweisen zu können. Die hierfür eher ein setzbaren Methoden der CT und MR sind dagegen zu aufwendig und damit mit hohen Kosten und einer geringen Verfügbarkeit verbunden; zudem lässt sich Mikrokalk mit MR-Methoden nur schwer nachweisen. Das aus EP 0 885 616 A1 bekannte Verfahren zeigt an einem Beispiel, dass ein zuvor diagnostizierter großer Tumor Kontrastmittel aufnimmt. Die ses Verfahren stellt jedoch eine Belastung der Patientin dar, da zwei Auf nahmen zeitlich versetzt angefertigt werden müssen, wobei die erste Aufnahme vor der Injektion des Kontrastmittels und die zweite bis zu 5 min nach der Injektion erhalten wird. Während dieser Zeit ist die Brust der Pa tientin eingespannt, um Bewegungsartefakte zu vermeiden. Dies gelingt während der genannten langen Zeitspanne jedoch nur unvollkommen. Außerdem verursacht das Fixieren der Brust der Patientin Schmerzen.

Die von K. Herrlin et al. beschriebene Methode hat den Nachteil, daß die Röntgenstrahlerzeugung mittels Laserbestrahlung von Gd- bzw. Ta-Tar gets apparativ äußerst aufwendig ist. Eine derartige Technik ist daher zu teuer für eine breite Anwendung und weder im gewünschten Umfange verfügbar noch validiert. Außerdem hat sich herausgestellt, daß die Ver hältniswerte der nach Absorption in den Phantomlösungen gemessenen Röntgenintensitäten mit der genannten Technik nahe bei 1 lagen: Mit 1,7- bis 3,3-molarer Lösung wurden Intensitätsverhältnisse für die Gd-, Yb-, W- und Ce-Lösungen im Bereich von 0,97 bis 1,03 gefunden. Diese Quo tienten weichen von 1 sehr wenig ab und erlauben daher noch nicht den gewünschten Kontrast zwischen den darzustellenden, zum Teil sehr kleinen Tumoren und dem umliegenden Gewebe. Zwar wird angege ben, daß eine Verbesserung durch Monochromatisierung der Strahlung erreicht werden könne. Dies erfordert jedoch einen zusätzlichen Auf wand durch eine spezielle apparative Technik, so dass sich zusätzliche Kosten ergeben.

Der vorliegenden Erfindung liegt von daher das Problem zugrunde, die Nachteile der bekannten Methoden zu vermeiden und insbesondere Möglichkeiten zu finden, Mammogramme in einfacher Weise aufzuneh men, ohne dass hohe Kosten entstehen. Die Technik soll auf breiter Basis verfügbar sein. Auch kleine Läsionen sollen in hoher Ortsauflösung bei möglichst geringer Strahlendosis sichtbar gemacht werden können, so dass sich die Erfindung für den Nachweis fokaler Läsionen in der Brust und für die weitere Charakterisierung bereits erkannter Läsionen eignet. Diese Voraussetzungen schließen auch ein, dass Bewegungsartefakte, die durch zeitversetztes Aufnehmen von Mammogrammen entstehen, vermieden werden.

Das Problem wird gelöst durch die Anordnung zur Aufnahme von Projek tionsmammogrammen nach Anspruch 1 und die Verwendung eines pa renteralen Kontrastmittels zur Herstellung eines diagnostischen Mittels für die Projektionsmammographie nach Anspruch 19. Bevorzugte Ausfüh rungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.

Die erfindungsgemäße Anordnung zur Aufnahme von Projektionsmam mogrammen umfaßt

a) eine Röntgeneinrichtung mit zwei Röntgenanoden aus unter schiedlichen Materialien, wobei jede Röntgenanode i im Betrieb mindestens eine charakteristische Emissionsstrahlung bei einer Emis sionsenergie E_i liefert, sowie
b) ein vom menschlichen Körper parenteral, bevorzugt intravenös, aufnehmbares Röntgenkontrastmittel, enthaltend mindestens ein eine Röntgenabsorptionskante bei einer Absorptionsenergie E_j aufweisendes kontrastgebendes Element des Periodensystems der Elemente (PSE) mit der Ordnungszahl j,

wobei die erste Emissionsenergie E₁

maximal 3,5 keV unterhalb der Ab sorptionsenergie A_j

und die zweite Emissionsenergie E₂

maximal 3,5 keV oberhalb der Absorptionsenergie A_j

liegt. Zur Festlegung des Bereiches von ±3,5 keV werden für die Emissionsenergien E₁

und E₂

tabellarisch an gegebene Emissionsenergien der K_α ₁

-Emissionslinie, beispielsweise die in dem Tabellenwerk: Handbook of Chemistry and Physics, CRC-Press, Cleveland, Ohio, 55^th

ed. (1974, 1975) angegebenen Werte sowie tabella risch angegebene Absorptionsenergien A_j

der K-Absorptionskante defi niert (beispielsweise die in demselben Tabellenwerk publizierten Daten für A_i

).

Das parenterale Kontrastmittel ist verwendbar zur Herstellung eines dia gnostischen Mittels für die Projektionsmammographie, wobei nach dem Zuführen des Kontrastmittels zum Patienten

a) unter Verwendung einer ersten der beiden genannten Röntgen anoden zunächst ein erstes Projektionsmammogramm aufgenom men wird,
b) danach unter Verwendung einer zweiten der beiden Röntgen anoden ein zweites Projektionsmammogramm aufgenommen wird und
c) durch eine Überlagerung jedes einzelnen Bildpunktes aus dem ersten Projektionsmammogramm mit jedem einzelnen entspre chenden Bildpunkt aus dem zweiten Projektionsmammogramm ein Korrelationsbild erstellt wird,

wobei die Emissionsenergie E₁

der einen Röntgenanode maximal 3,5 keV unterhalb der Absorptionsenergie A_j

des kontrastgebenden Elements und die Emissionsenergie E₂

der anderen Röntgenanode maximal 3,5 keV oberhalb der Absorptionsenergie A_j

liegt.

Mit der Erfindung werden folgende Verbesserungen gegenüber den be kannten Methoden erreicht:

1. Es wird eine hohe Ortsauflösung ermöglicht, so dass auch kleinste Brusttumoren noch sicher erkannt werden können. Dies ist dadurch mög lich, dass ein hoher Kontrast zwischen dem bildgebenden Kontrastmittel, das sich in der Brust befindet, und dem Gewebe, in dem das Kontrast mittel nicht oder nicht in derselben Konzentration vorliegt, entsteht. Da durch dass zeitlich versetzt zwei Projektionsmammogramme aufgenom men werden, deren Röntgenenergien E_i oberhalb bzw. unterhalb der Schwellenenergie A_j der K-Absorptionskante des kontrastgebenden Ele ments liegen, wird die Röntgenstrahlung dort, wo sich das kontrastge bende Element in der Brust befindet, anders absorbiert als im übrigen Gewebe, so dass durch eine Korrelation der Intensitätswerte, die mit Röntgenstrahlung der beiden Anoden erhalten werden, auf einfache Weise ein kontrastreiches und damit auch ortsaufgelöstes Bild von Tu morgewebe in der Brust erhalten werden kann.
Indem insbesondere die Art der Anoden und damit deren charakteristi sche Emissionsstrahlungsenergie E_i auf die Art des kontrastgebenden Ele ments und damit dessen K-Absorptionskantenenergie A_j abgestimmt wird, kann der gewünschte Kontrast und damit die Ortsauflösung noch erhöht werden: Indem die Energie E_i der charakteristischen Emissions strahlung der Röntgenanoden maximal 3,5 keV oberhalb bzw. unterhalb der Energie A_j der K-Absorptionskante liegt, wird ein besonders großer Kontrast erreicht. Dies liegt daran, dass der Unterschied der Absorption der von den beiden Röntgenanoden abgestrahlten Röntgenstrahlung durch das kontrastgebende Element umso größer ist, je geringer der Energieunterschied der Emissionsstrahlungen (E₁, E₂) zur K-Absorptions kante E_j ist.
2. Ein weiterer wichtiger Vorteil der Erfindung besteht darin, daß nicht wie bei EP 0 885 616 A1 zwei Aufnahmen in erheblichem zeitlichem Ab stand zueinander erstellt werden. Um eine hohe Boluskonzentration bei dieser bekannten Methode noch der Injektion des diagnostischen Mittels auszunutzen, wird die Kontrastmittel-Aufnahme zeitlich so gelegt, dass mit einer optimalen Konzentration des Kontrastmittels im Zielgebiet zu rech nen ist. Dies dürfte beim Bolustracking innerhalb einer Zeitspanne von 20 bis 120 sec nach dem Ende der Bolusapplikation der Fall sein. Während dieser langen Zeitspanne sind Bewegungsartefakte kaum vermeidbar. Diese könnten allenfalls durch Algorithmen der Bildauswerteverfahren nachträglich korrigiert werden.
Mit der erfindungsgemäßen Methode können beide Mammogramme vielmehr äußerst kurzzeitig zeitlich versetzt erstellt werden. Der zeitliche Versatz ist nur dadurch bestimmt, daß das erste Kontrastmammogramm aufgenommen und gespeichert werden muss, bevor das zweite Mam mogramm erstellt und gespeichert wird. Das Kontrastmittel wird vor der Aufnahme beider Mammogramme intravenös verabreicht. Wie bei der herkömmlichen Mammographie wird die Brust der Patientin eingespannt. Bei der klassischen Projektionsmammographie wird jeweils nur eine Mam ma untersucht. Zur Limitierung der nötigen Kontrastmittelmenge ist es beim Einsatz der erfindungsgemäßen Anordnung vorteilhaft, beide Mam mae simultan zu untersuchen. Anschließend werden bei fixierter Brust se quentiell mit unterschiedlichen Anoden in erfindungsgemäßer Weise die zwei zu korrelierenden Aufnahmen hergestellt. Daher kann die Zeitspan ne zwischen den beiden Aufnahmen äußerst kurz gehalten werden, bei spielsweise im Sekunden- oder sogar Subsekundenbereich.
Die erfindungsgemäße Aufnahmetechnik ermöglicht damit, dass Bewe gungsartefakte minimiert werden oder erst garnicht entstehen. Außer dem ist die erfindungsgemäße Methode schonender für die Patientin, da das schmerzhafte Fixieren der Brust auf einen sehr kurzen Zeitraum be schränkt wird.
3. Indem ein großer Kontrast des Gewebes in der Brust erhalten wird, kann die Strahlendosis gegenüber der herkömmlichen Projektionsmam mographie gegebenenfalls auch verringert werden, so dass die Belas tung der Patientinnen gegenüber klassischen Verfahren verringert ist.
4. Mit der mit der erfindungsgemäßen Anordnung durchführbaren Me thode wird eine mit den modernsten Verfahren, wie der MR-Tomogra phie vergleichbare Empfindlichkeit bei deutlich vielseitigerer Einsetzbar keit und unter Vermeidung der Kosten der MR-Tomographie erreicht.

Geräte und Geräteeinstellungen von weniger als 50 kV sind für den Ein satz der erfindungsgemäßen Anordnung geeignet. Bevorzugt ist die Nut zung von Strahlung entsprechend 20 kV bis 40 kV, besonders bevorzugt ist eine Strahlenenergie bei Anodenspannungen von 25 kV bis 35 kV.

Um die Aufnahmen in der genannten Weise aufnehmen und verarbeiten zu können, weist die Anordnung weiterhin folgende Bestandteile auf:

a) eine Detektoreinheit;
b) eine erste Speichereinheit, mit der einzelne Bildpunkte des Pro jektionsmammogramms speicherbar sind;
c) eine Recheneinheit, mit der mit der ersten Emissionsenergie E₁ erhaltene Intensitäten I_1j der Bildpunkte eines ersten Kontrastmam mogramms mit den mit der zweiten Emissionsenergie E₂ erhaltenen entsprechenden Intensitäten I_2j der Bildpunkte eines zweiten Kon trastmammogramms korrelierbar sind;
d) eine Ausgabeeinheit, mit der die Intensitäten I_1,2j der korrelierten Bildpunkte als Projektionsmammogramm darstellbar sind.

Die Detektoreinheit kann beispielsweise ein Flachbrettdetektor sein, mit dem die Intensitäten I_j der Bildpunkte des Mammogramms ermittelt werden. Weiterhin können auch Speicherfolien eingesetzt werden, wobei bei schneller Abfolge beider Aufnahmen ein automatischer Kassetten wechsler verwendet werden kann. Selbstverständlich sind auch her kömmliche Filmmaterialien einsetzbar, wobei die aufgenommene Inten sitätsverteilung in diesen Materialien dann durch geeignete Mittel digita lisiert werden muss, um eine weitere Bildverarbeitung (Korrelation) zu ge währleisten.

Die Intensitätsverteilungen des ersten und des zweiten Mammogramms werden nach der Aufnahme mit der Detektoreinheit in einer ersten Spei chereinheit gespeichert und die gespeicherten Intensitätswerte I_1j und I_2j der einzelnen Bildpunkte in einer Recheneinheit korreliert. Hierzu werden übliche Datenverarbeitungsanlagen eingesetzt, beispielsweise ein in ge eigneter Weise programmierter Personalcomputer.

Die durch Korrelation erhaltenen Intensitätswerte I_1,2j der Bildpunkte wer den auf einer Ausgabeeinheit dargestellt, beispielsweise einem üblichen Monitor mit Kathodenstrahlröhre oder LCD-Anzeige.

Ferner kann eine zweite Speichereinheit vorgesehen sein, mit der die durch Korrelation erhaltenen Intensitäten I_1,2j der Bildpunkte zwischenge speichert werden können. Dadurch können die durch Korrelation der Intensitäten I_1,2j der Bildpunkte erhaltenen Mammogramme noch weiter verarbeitet werden. Beispielsweise könnte es vorteilhaft sein, eine Bildfol ge zur Verfolgung von zeitlichen Veränderungen aufzunehmen, zu spei chern und die einzelnen Bilder wiederum durch Korrelation der entspre chenden Bildpunkte miteinander in Beziehung zu setzen. Vorteilhaft ist eine derartige Zwischenspeicherung auch zur Erstellung einer Bibliothek.

Das erste Projektionsmammogramm und das zweite Projektionsmammo gramm können auf unterschiedliche Weise korreliert werden. Hierzu sind beliebige einschlägige mathematische Operationen einsetzbar, bei spielsweise die Subtraktion oder Division der jeweiligen beiden Werte I_1j und I_21j. Hierzu wird die jeweilige Intensität/Schwärzung I_1j der Bildpunkte des ersten Mammogramms von der jeweiligen Intensität/Schwärzung I_2j der entsprechenden Bildpunkte des zweiten Mammogramms subtrahiert oder durch diese dividiert, wobei im ersten Falle üblicherweise der Betrag der Differenz zu bilden ist und im zweiten Falle auch der Kehrwert be rechnet werden kann.

In einem typischen Beispiel einer erfindungsgemäßen Anordnung wer den bei fixierter Brust sequentiell mit einer Emissionsenergie E_Mo = 17,5 keV (Röntgenanode aus Mo) und E_Rh = 20,2 keV (Röntgenanode aus Rh) zwei Aufnahmen hergestellt. Ferner wird ein Kontrastmittel eingesetzt, bei dem die Schwellenenergie der K-Absorptionskante E_i zwischen den genann ten Energiewerten E_Mo und E_Rh liegt, so dass der Schwächungskoeffizient durch einfaches Umschalten von der Mo- auf die Rh-Röntgenanode bei der ersten Messung unterhalb und bei der zweiten Messung oberhalb der Schwellenenergie A_j der jeweiligen K-Absorptionskante liegt. Bei einer Vielzahl moderner Mammographiegeräte kann zwischen den beiden genannten Röntgenanoden praktisch ohne Zeitverzögerung umgeschal tet werden, wobei die Beschleunigungsspannung und der Versorgungs strom unverändert bleiben können. Die Belichtungszeit kann so gewählt werden, dass für einen Probekörper (Referenz) identische Filmschwä chungen bzw. identische Intensitätswerte erhalten werden.

Die erzeugte Röntgenstrahlung besteht aus mehreren Linien: Es handelt sich hierbei um die K_α ₁-, die K_α ₂-, die K_β ₁- und die K_β ₂-Linie. Die entspre chenden Energien für die Mo- und die Rh-Anode sind in Tab. 1 angege ben.

Zusätzlich ist in allen Fällen ein Bremsspektrum vorhanden. Die Spektren werden durch die intensiven K_α- und K_β-Linien dominiert. Die K_β-Linien sind allerdings etwas weniger intensiv als die K_α-Linien. Durch eine Filterung kann der energieärmere und nicht bildwirksame Teil der Strahlung, der nur zur Hautdosis, nicht aber zur Bildqualität beiträgt, verringert werden. Hierzu werden beispielsweise Filter aus demselben Material, aus dem auch die Anode besteht, eingesetzt. Im niederenergetischen Teil des Ab sorptionsspektrums des Filters wird die Emissionsstrahlung ebenso wirksam ausgefiltert wie durch die K-Absorptionskante des Filters der höherener getische Teil. Die Schwellenenergie der K-Absorptionskante des Materials weist eine höhere Energie auf als die Energie der charakteristischen Emis sionsstrahlung (K_α- und K_β-Linien) der Röntgenanode, so dass diese Strah lung praktisch ungehindert durch den Filter hindurchtreten kann.

Eine noch wirksamere Filterung der Strahlung der Röntgenanoden kann mit einem Monochromator zur Erzeugung monochromatischer Emissions strahlung erreicht werden.

Für den vorgenannten Fall, dass Mo und Rh als Material für die Röntgen anoden ausgewählt werden, kommen die Elemente Zr, Nb und Mo als kontrastgebende Elemente in Frage (siehe Tab. 2). Diese Elemente wei sen Energien A_j für die K-Absorptionskante von 18,0 keV (Zr), 19,0 keV (Nb) und 20,0 keV (Mo) auf, so dass die Energie E_Mo der K_α ₁-Emissionslinien von Mo (17,5 keV) und die Emissionsenergie E_Rh von Rh (20,2 keV) inner halb des Intervalls von ±3,5 keV zu den jeweiligen K-Absorptionskanten- (Schwellen)-energien A_j liegt (Intervall von 14,5 keV bis 21,5 keV für Zr, von 15,5 keV bis 22,5 keV für Nb und von 16,5 keV bis 23,5 keV für Mo).

Wird für die erste Kontrastaufnahme beispielsweise die Mo-Anode aus gewählt, so wird Strahlung mit einer Energie emittiert, die unterhalb der Schwellenenergie A_j der K-Absorptionskante von Zr, Nb und Mo liegt, so daß diese Strahlung vergleichsweise wenig geschwächt wird, wenn sie durch Gewebe hindurchtritt, das das kontrastgebende Element enthält. Wird in einer zweiten Kontrastaufnahme die Rh-Anode eingesetzt, so wird Strahlung emittiert, die oberhalb der jeweiligen Schwellenenergie A_j der K-Absorptionskante der genannten kontrastgebenden Elemente liegt. In diesem Fall ist der Schwächungskoeffizient wesentlich größer.

Selbstverständlich sind auch andere erfindungsgemäße Anordnungen von Röntgenanoden mit Energien E_i und dazugehörige kontrastgebende Elemente mit einer Schwellenenergie A_j für die K-Absorptionskante ein setzbar. Weitere Beispiele sind in Tab. 2 angegeben, wobei hier die spezi fischen Belange der Mammographie, Durchleuchtung von Weichteilge webe mit dafür geeigneten Röntgenröhren im Bereich um ca. 17 bis 20 keV Pate standen. Besonders geeignet sind Emissionsenergien ≦ 50 keV, insbesondere 15 keV bis 25 keV.

Für den Fall, daß eine Mo- und eine Rh-Anode eingesetzt wird, sind die Verhältnisse für verschiedene kontrastgebende Elemente in Fig. 1 wieder gegeben. Auf der rechten Ordinate sind die Energie E der emittierten bzw. absorbierten Strahlung in [keV] und auf der linken Ordinate die Schwächungskoeffizienten sigma1 unmittelbar unterhalb und sigma2 unmittelbar oberhalb der K-Absorptionskante als Wirkungsquerschnitt in [barn] in logarithmischer Aufteilung angegeben. Auf der Abszisse ist die Ordnungszahl der Elemente aufgetragen.

Zum einen sind in Fig. 1 die Energien E_i der K_α-Emissionslinien von Mo und Rh als horizontale Linien dargestellt. Ferner sind (als durchgezogene Linie) die Schwellenenergien A_j der K-Absorptionskante einer Auswahl von Ele menten mit den Ordnungszahlen von 38 (Sr) bis 44 (Ru) dargestellt. Ledig lich Zr, Nb und Mo weisen Schwellenenergien A_j innerhalb des durch die Emissionsenergien E_i von Mo und Rh bestimmten Energieintervalls von E_Mo = 17,5 keV bis E_Rh = 20,2 keV auf. Die übrigen Schwellenenergien A_j von Sr, Y, Tc und Ru liegen außerhalb dieses Intervalls.

Ferner sind in Fig. 1 auch die Schwächungskoeffizienten (Wirkungsquer schnitte) für die kontrastgebenden Elemente mit den Ordnungszahlen 38 bis 44 jeweils bei Energien oberhalb (Δ) bzw. unterhalb (∎) der K-Absorp tionskante angegeben. Direkt an der K-Absorptionskante unterscheiden sich die Schwächungskoeffizienten jeweils etwa um den Faktor 6,5. Für die Absorption der von der Mo- und der Rh-Anode emittierten Röntgen strahlung ist das Verhältnis der Schwächungskoeffzienten allerdings et was geringer als 6,5, da die Schwächungskoeffizienten beiden Emissions energien E_i der Elemente Mo und Rh im Absorptionsspektrum der kon trastgebenden Elemente berücksichtigt werden müssen und nicht direkt an der K-Absorptionskante. Die Schwächungskoeffizienten unterscheiden sich unter diesen Verhältnissen allerdings immer noch um einen Faktor von etwa 4. Da die Schwächung von Röntgenstrahlung einer exponen tiellen Abhängigkeit vom Schwächungskoeffzient folgt, führt der ge nannte Unterschied für die Absorption zu einer deutlichen Änderung der . Schwächung der Röntgenstrahlung beim Übergang von der einen Ano de zur anderen.

In Fig. 2 sind Ausschnitte aus den Absorptionsspektren der kontrastge benden Elemente dargestellt: Auf der Ordinate sind die Schwächungs koeffizienten sigma für die kontrastgebenden Elemente und auf der Abs zisse die Absorptionsenergie A_j bzw. die Emissionsenergie E_i aufgetragen. Als vertikale Linien bei den Energien 17,5 keV und 20,2 keV sind wiederum die Emissionsenergien E_i der Mo- und der Rh-Anode dargestellt.

Wie aus Fig. 1 und Fig. 2 erkennbar, fallen die Schwellenenergien A_j der K-Absorptionskanten der kontrastgebenden Elemente Zr, Nb und Mo in das durch die Emissionsenergien E_i von Mo und Rh festgelegte Energie intervall. Bei Wahl der Mo-Anode werden damit die Elemente Zr, Nb und Mo bei einer Energie unterhalb der Schwellenenergie A_j der K-Absorp tionskante dieser Elemente und bei Wahl der Rh-Anode oberhalb dieser Energien angeregt. Der Sprung der Schwächungskoeffizienten an der K- Absorptionskante bei diesem Übergang geht aus Fig. 2 hervor.

Das Röntgenkontrastmittel ist vorzugsweise ein Chelatkomplex des kon trastgebenden Elements, insbesondere ein Chelatkomplex des Elements mit Polyaminocarbonsäuren und besonders bevorzugt mit cyclischen Polyaminocarbonsäuren. Bei Verwendung von Zr, Nb und Mo als kon trastgebende Elemente kann das Röntgenkontrastmittel insbesondere ein Metallchelatkomplex, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Zr- DTPA-, Zr-TTHA-, Zr-DOTA-, Zr-EDTA-, Nb-DTPA-, Nb-TTHA-, Nb-DOTA-, Nb- EDTA, Mo-DTPA-, Mo-TTHA-, Mo-DOTA- und Mo-EDTA-Komplexe, sein (DTPA: 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxylatomethyl)-1,11-undecandicarbon säure, TTHA: 3,6,9,12-Tetra-3,6,9,12-tetra(carboxylatomethyl)-1,14-te tradecandicarbonsäure, DOTA: 1,4,7,10-Tetraaza-1,4,7,10-tetra(carboxy latomethyl)-cyclododecan [D. Meyer, M. Schaefer, D. Doucet: Physico chemical properties of the macrocyclic chelate gadolinium-DOTA, in P. A. Rinck, R. N. Muller (Hrgb.): Contrast and contrast agents in magnetic resonance imaging, European Workshop an Magnetic Resonance in Medicine, Trondheim, Norway, 1988, 33-43], EDTA: 3,6-Diaza-3,6- bis(carboxylatomethyl)-1,8-octandicarbonsäure). Diese Verbindungen sind ausscheidbar und verträglich.

Die diagnostischen Mittel werden in pharmazeutisch üblicher Form in physiologisch verträglichen Trägermedien, bevorzugt Wasser, unter Ver wendung gebräuchlicher Hilfsstoffe, wie Stabilisatoren (beispielsweise Antioxidantien und weiteren Komplexen und Komplexbildnern), Puffern (beispielsweise Tris, Citrat, Bicarbonat), Emulgatoren und Substanzen zur Anpassung der Osmolalität und des Elektrolythaushaltes je nach Bedarf, zubereitet.

Mit der erfindungsgemäßen Anordnung der ausgewählten Anoden und des kontrastgebenden Elements (Zr-, Nb-, Mo-Komplex) besteht die Mög lichkeit, die physikalischen Voraussetzungen der modernen Mammogra phiegeräte bereits ohne Monochromator zur Kontrasterhöhung auszunut zen. Die zusätzliche Einengung der Spektren mit Hilfe eines Röntgenmo nochromators würde die physikalischen Möglichkeiten aber weiter er heblich verbessern. Parallel mit der Anodenwahl könnte der Monochro mator automatisch nachgeregelt werden, so dass für beide Einstellun gen bei der Emission der Mo- und der Rh-Anode ausschließlich jeweils eine scharfe Linie bei 17,5 keV und 20,2 keV für die Aufnahme des Kon trastmammogramms eingesetzt würde. Unterschiedliche Photonenflüsse bei den genannten Emissionsenergien könnten entweder durch Nachre gelung des Versorgungsstromes für die Anoden oder durch eine nach trägliche Korrektur mittels Datenverarbeitung ausgeglichen werden.

Zur erfindungsgemäßen Aufnahme von Kontrastmammogrammen wird das Röntgenkontrastmittel vorzugsweise intravenös injiziert. Innerhalb ei ner kurzen Zeitspanne nach der Injektion kann das erste Paar der Kon trastmammogramme aufgenommen werden, wobei für jeden Bildpunkt jeweils entweder die Differenz der transmittierten Strahlung oder deren Quotient oder deren logarithmierte Differenz ermittelt wird.

Wie bekannt und auch aus Fig. 2 deutlich wird, nimmt der Röntgen schwächungskoeffizient außerhalb der K-Kanten mit steigender Energie ab. Unter sonst gleichen Bedingungen wird damit für alle Substanzen mit zunehmender Energie der Röntgenstrahlung deren Schwächung ab nehmen. Die Transmission nimmt zu, das Bild wird heller. Dies gilt für Ge webe und alle Substanzen, deren K-Kantenenergie außerhalb der ge wählten Anfangs- und Endenergie liegen. Für Substanzen, deren K- Kantenenergie in dieses Intervall fällt, nimmt die Röntgenschwächung zu, das Bild wird lokal dort dunkler, wo Substanzen mit der entsprechenden K-Kante eingetragen sind. Dies geht auch aus den Resultaten des nach folgend aufgeführten Beispiels 1 hervor. Für alle dort aufgeführten Sub stanzen mit Ausnahme von Zirconium wird eine Abnahme der Röntgen schwächung registriert, so dass damit auch ein Auswerte-Algorithmus er zeugt werden kann. Gesucht werden die lokalen Graustufenwerte, die beispielsweise beim Übergang von der Mo- zur Rh-Anodenanregung kei ne Signalabnahme zeigen.

Mit den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert, ohne dass diese auf die Beispiele beschränkt werden soll:

Beispiel 1 Untersuchung von Testlösungen, die Br, I, Y und Zr enthalten

Es wurden zunächst Testlösungen verschiedener kontrastgebender Ele mente mit einer Konzentration der Testverbindungen von 100 mmol/l un tersucht. Für die Versuche wurden die in Tab. 3 angegebenen und näher charakterisierten Verbindungen verwendet, um Zr mit anderen Elemen ten (I, Br, Y) vergleichen zu können. Die Versuche wurden mit einem Röntgengerät (Typ GE Senographe 2000D) mit konventioneller Röntgen strahlungserzeugung unter Verwendung von Mo-Drehanode und Mo- Filter sowie Rh-Drehanode und Rh-Filter bei sonst identischen Bedingun gen mit einer Beschleunigungsspannung von 35 kV und einem Versor gungsstrom von 20 mA durchgeführt.

Die Testlösungen wurden in verschlossene Einmalküvetten mit 1 cm Schichtdicke gegeben. Die Signalintensitäten wurden mit einem digita len Flachbrettdetektor gemessen und konnten digital mit einer Pixeltiefe von 16 bit ausgelesen werden. Wahlweise wurde ein AGFA- Speicherfoliensystem benutzt, das eine digitale Auflösung von 12 bit auf wies.

Im Diagramm der Fig. 3 sind die Ergebnisse der Untersuchungen wieder gegeben. In dem Diagramm sind auf der Ordinate die Verhältnisse I_Wasser/I(x) für die einzelnen Elemente bei den beiden Emissionsenergien der Mo- und der Rh-Anode (E_Mo = 17,5 keV und E_Rh = 20 keV) eingetra gen, wobei I_Wasser die Signalintensität von Röntgenstrahlung ist, die durch mit Wasser befüllte Küvetten hindurchgetreten ist, und I(x) die Signalin tensität von Röntgenstrahlung, die das Zentrum der mit den Testlösungen befüllten Küvetten passiert hat.

Wäre die Röntgenstrahlung rein monochromatisch, so wäre für die ein zelnen Elemente in den Testlösungen bei der Emissionsenergie E_Mo = 17,5 keV zu erwarten gewesen, dass die Röntgenschwächung in der Richtung Wasser, Zr, I, Br, Y ansteigt, so dass das Verhältnis I_Wasser/I(x) in derselben Richtung zunehmen würde. Bei einer Einstrahlung von Rönt genstrahlung mit einer Emissionsenergie E_Rh = 20,2 keV wäre der Anstieg in der Reihenfolge Wasser, I, Br, Y, Zr zu erwarten gewesen.

Im vorliegenden Fall ist aber davon auszugehen, dass durch die ober halb und unterhalb der Mo- und Rh-Emissionslinien noch vorhandene Röntgenbremsstrahlung die physikalischen Bedingungen im Vergleich zu monochromatischer Strahlung nicht optimal erfüllt sind.

Unter diesen klinisch allerdings relevanten Verhältnissen entspricht die beobachtete Reihenfolge der Röntgenschwächung durch die Elemente nicht vollständig der für monochromatisierle Röntgenstrahlung zu erwar tenden Reihenfolge (Fig. 3). Es stellt sich aber schon unter diesen Voraus setzungen heraus, dass die Röntgenschwächung bei Anwendung von I, Br und Y beim Übergang von der Einstrahlung mit der Emissionsenergie E_Mo = 17,5 keV zur Einstrahlung mit der Emissionsenergie E_Rh = 20,2 keV abnimmt. Im Gegensatz dazu nimmt die Röntgenschwächung unter die sen Bedingungen bei Anwendung von Zr zu.

Die gefundenen Reihenfolgen für die Röntgenschwächung stimmen also mit der Vorhersage für monochromatische Röntgenstrahlung zwar nicht überein. Jedoch wird durch das unterschiedliche Schwächungsverhal ten für Zr einerseits und die übrigen Elemente sowie für Wasser anderer seits die Möglichkeit einer Kontrasterhöhung bei Röntgenbestrahlung er möglicht. Dieses unterschiedliche Verhalten liegt daran, dass die Rönt genschwächung durch Zr bei Einstrahlung mit der Mo-Röntgenanode deutlich unter dem entsprechenden Wert beispielsweise für Y liegt, wäh rend die entsprechende Röntgenschwächung bei Anwendung der Rh- Röntgenanode über dem entsprechenden Wert für Y liegt. Damit würde sich auch schon unter den klinisch verfügbaren Voraussetzungen eine klare Unterscheidung von Zr enthaltendem Gewebe von dem übrigen Gewebe und damit der Sprung der Röntgendichte an der K-Absorptions kante für Zr beobachten lassen. Für alle untersuchten Substanzen mit Ausnahme von Zr nahm die Röntgenschwächung beim Übergang von der Mo- auf die Rh-Anode ab; für Zr nahm sie dagegen zu.

Beispiel 2 Herstellung von 3,6,9-Triaza-3,6,9-tris(carboxylatomethyl)-1,11-undecandi carbonsäure, Zirconiumkomplex, Mononatriumsalz (ZrNa-DTPA)

10,0 g (20,5 mmol) Zr(acac)₄ wurden mit 7,87 g (20,00 mmol) 3,6,9-Triaza- 3,6,9-tris(carboxylatomethyl)-1,11-undecandicarbonsäure in 200 ml Was ser suspendiert und 5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit 2 n NaOH-Lösung neutralisiert (pH = 7,0). An schließend wurde die Reaktionsmischung dreimal mit je 50 ml n-Butanol extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann vollständig i. Vac. einge dampft, der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst, blankfiltriert und gefrier getrocknet. Es wurden 9,8 g der vorgenannten Zr-Komplexverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 97,5%
Wassergehalt: 5,2%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 33.46; H 3.61; N 8.36; Na 4.57.
gefunden:
C 33.37; H 3.72; N 8.29; Na 4.48.

Beispiel 3 Herstellung von 3,6,9,12-Tetraaza-3,6,9,12-tetra(carboxylatomethyl)-1,14- tetradecandicarbonsäure, Zirconiumkomplex, Dinatriumsalz (ZrNa₂-TTHA)

10,0 g (20,5 mmol) Zr(acac)₄ wurden mit 9,89 g (20,00 mmol) 3,6,9,12- Tetraaza-3,6,9,12-tetra(carboxylatomethyl)-1,14-tetradecandicarbon säure in 200 ml Wasser suspendiert und 5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit 2 n NaOH-Lösung neu tralisiert (pH = 7,0). Anschließend wurde die Reaktionsmischung dreimal mit je 50 ml n-Butanol extrahiert. Die wässrige Phase wurde vollständig i. Vac. eingedampft, der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst, blankfiltriert und gefriergetrocknet. Es wurden 12,0 g der vorstehend genannten Kom plexverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
Ausbeute: 95,8%
Wassergehalt: 4,8%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 34.56; H 3.87; N 8.96; Na 7.35.
gefunden:
C 34.50; H 3.92; N 8.81; Na 7.29.

Beispiel 4 Herstellung von 1,4,7,10-Tetraaza-1,4,7,10-tetra(carboxylatomethyl)cyclo dodecan, Zirconiumkomplex, (Zr-DOTA)

10,0 g (20,5 mmol) Zr(acac)₄ wurden mit 8,09 g (20,00 mmol) 1,4,7,10- Tetraaza-1,4,7,10-tetra(carboxylatomethyl)cyclododecan in 200 ml Was ser suspendiert und 5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung dreimal mit je 50 ml n-Butanol extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann vollständig i. Vac. eingedampft, der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst, durch Zugabe von Ionentauscher [IR 120 (H-Form) und IR 67 (OH-Form)] auf minimale Leitfä higkeit eingestellt, blankfiltriert und gefriergetrocknet. Es wurden 8,42 g der vorstehend genannten Komplexverbindung als farbloser Feststoff er halten.
Ausbeute: 85,6%
Wassergehalt: 6,3%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 39.09; H 4.92; N 11.40.
gefunden:
C 38.96; H 5.01; N 11.30.

Beispiel 5 Herstellung von 3,6-Diaza-3,6-bis(carboxylatomethyl)-1,8-octandicarbon säure, Zirconiumkomplex, (Zr-EDTA)

10,0 g (20,5 mmol) Zr(acac)₄ wurden mit 5,84 g (20,00 mmol) 3,6-Diaza- 3,6-bis(carboxylatomethyl)-1,8-octandicarbonsäure in 200 ml Wasser sus pendiert und 5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raum temperatur wurde die Reaktionsmischung dreimal mit je 50 ml n-Butanol extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann vollständig i. Vac. einge dampft, der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst, durch Zugabe von Ionen tauscher [IR 120 (H-Form) und IR 67 (OH-Form)] auf minimale Leitfähigkeit eingestellt, blankfiltriert und gefriergetrocknet. Es wurden 6,4 g der vor stehend genannten Zr-Komplexverbindung als farbloser Feststoff erhal ten.
Ausbeute: 84,3%
Wassergehalt: 5,9%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
berechnet:
C 31.65; H 3.19; N 7.38.
gefunden:
C 31.49; H 3.22; N 7.33.

Tabelle 1

Tabelle 3

Tabelle 2

Claims

1. Anordnung zur Aufnahme von Projektionsmammogrammen, umfas send

a) eine Röntgeneinrichtung mit zwei Röntgenanoden aus unter schiedlichen Materialien, wobei jede Röntgenanode i im Betrieb mindestens eine charakteristische Emissionsstrahlung bei einer Emis sionsenergie E_i liefert, sowie
b) ein vom menschlichen Körper aufnehmbares Röntgenkontrast mittel, enthaltend mindestens ein eine Röntgenabsorptionskante bei einer Absorptionsenergie A_j aufweisendes kontrastgebendes Element des Periodensystems der Elemente (PSE) mit der Ord nungszahl j,

dadurch gekennzeichnet, dass
die erste Emissionsenergie E₁ maximal 3,5 keV unterhalb der Absorptions energie A_j und die zweite Emissionsenergie E₂ maximal 3,5 keV oberhalb der Absorptionsenergie A_j liegt.

2. Anordnung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass weiterhin vorgesehen sind:

a) eine Detektoreinheit;
b) eine erste Speichereinheit, mit der die Intensitäten einzelner Bildpunkte des Projektionsmammogramms speicherbar sind;
c) eine Recheneinheit, mit der mit der ersten Emissionsenergie E₁ erhaltene Intensitäten I_2j der Bildpunkte eines ersten Kontrastmam mogramms mit den mit der zweiten Emissionsenergie E₂ erhaltenen entsprechenden Intensitäten I_2j der Bildpunkte eines zweiten Kon trastmammogramms korrelierbar sind;
d) eine Ausgabeeinheit, mit der die Intensitäten I_1,2j der korrelierten Bildpunkte als Projektionsmammogramm darstellbar sind.

3. Anordnung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine zweite Speichereinheit vorgesehen ist, mit der die durch Korrelation er haltenen Intensitäten I_1,2j der Bildpunkte zwischenspeicherbar sind.

4. Anordnung nach einem der Ansprüche 2 und 3, dadurch gekenn zeichnet, dass die Recheneinheit derart ausgebildet ist, dass die Intensi täten I_1,2j der korrelierten Bildpunkte durch Differenzbildung oder Quo tientenbildung aus den Intensitäten I_1j und I_2j der entsprechenden Bild punkte oder aus den logarithmierten Intensitäten I_1j und I_2j erhältlich sind.

5. Anordnung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass den Röntgenanoden Mittel zur Ausfilterung austre tender Bremsstrahlung zugeordnet sind.

6. Anordnung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass den Röntgenanoden mindestens ein Monochroma tor zur Bildung monochromatischer Emissionsstrahlung zugeordnet ist.

7. Anordnung noch einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass die Emissionsenergien E_i≦ 50 keV betragen.

8. Anordnung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Emis sionsenergien 15 keV ≦ E_i ≦ 25 keV betragen.

9. Anordnung nach einem der Ansprüche 7 und 8, dadurch gekenn zeichnet, dass die erste Röntgenanode eine Mo-Anode und die zweite Röntgenanode eine Rh-Anode ist.

10. Anordnung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass das mindestens eine kontrastgebende Element aus gewählt ist aus der Gruppe, umfassend Elemente mit der Ordnungszahl j < 38.

11. Anordnung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine kontrastgebende Element ausgewählt ist aus der Grup pe, umfassend Zr, Nb und Mo.

12. Anordnung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass das Röntgenkontrastmittel ein Chelatkomplex des kontrastgebenden Elements ist.

13. Anordnung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Röntgenkontrastmittel ein Chelatkomplex des kontrastgebenden Ele ments mit einer Polyaminocarbonsäure ist.

14. Anordnung nach einem der Ansprüche 12 und 13, dadurch gekenn zeichnet, dass das Röntgenkontrastmittel ein Chelatkomplex des kon trastgebenden Elements mit einer cyclischen Polyaminocarbonsäure ist.

15. Anordnung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekenn zeichnet, dass das Röntgenkontrastmittel ein Metallchelatkomplex ist, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Zr-DTPA-, Zr-TTHA-, Zr-DOTA-, Zr- EDTA-, Nb-DTPA-, Nb-TTHA-, Nb-DOTA-, Nb-EDTA, Mo-DTPA-, Mo-TTHA-, Mo-DOTA- und Mo-EDTA-Komplexe.

16. Anordnung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass das Röntgenkontrastmittel parenteral applizierbar ist.

17. Anordnung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass das Röntgenkontrastmittel intravenös injizierbar ist.

18. Anordnung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass die Röntgeneinrichtung derart ausgebildet ist, dass die simultane Untersuchung beider Mammae möglich ist.

19. Verwendung eines parenteralen Kontrastmittels zur Herstellung eines diagnostischen Mittels für die Projektionsmammographie, bei der

a) eine Röntgeneinrichtung mit zwei Röntgenanoden aus unter schiedlichen Materialien eingesetzt wird, wobei jede Röntgen anode i im Betrieb mindestens eine charakteristische Emissions strahlung bei einer Emissionsenergie E_i liefert, und
b) das vom menschlichen Körper aufnehmbare Kontrastmittel, enthaltend mindestens ein eine Röntgenabsorptionskante bei ei ner Absorptionsenergie A_j aufweisendes kontrastgebendes Ele ment des Periodensystems der Elemente (PSE) mit der Ordnungs zahl j, eingesetzt wird, wobei
- a) dem zu untersuchenden Körper das Kontrastmittel zugeführt wird,
- b) dann unter Verwendung einer ersten der beiden Röntgenanoden zu nächst ein erstes Projektionsmammogramm aufgenommen wird,
- c) danach unter Verwendung einer zweiten der beiden Röntgenanoden ein zweites Projektionsmammogramm aufgenommen wird und
- d) durch eine Überlagerung jedes einzelnen Bildpunktes aus dem ersten Projektionsmammogramm mit jedem einzelnen entsprechenden Bild punkt aus dem zweiten Projektionsmammogramm ein Korrelationsbild erstellt wird,

dadurch gekennzeichnet, dass die erste Emissionsenergie E₁ maximal 3,5 keV unterhalb der Absorptionsenergie A_j und die zweite Emissions energie E₂ maximal 3,5 keV oberhalb der Absorptionsenergie A_j liegt.

20. Verwendung des intravenösen Kontrastmittels nach Anspruch 19, da durch gekennzeichnet, dass die erste Röntgenanode aus Rh und die zweite Röntgenanode aus Mo besteht.

21. Verwendung des intravenösen Kontrastmittels nach einem der An sprüche 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine kontrastgebende Element ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Elemente mit der Ordnungszahl j < 38.

22. Verwendung des intravenösen Kontrastmittels nach Anspruch 21, da durch gekennzeichnet, dass das mindestens eine kontrastgebende Ele ment ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Mo, Nb und Zr.

23. Verwendung des intravenösen Kontrastmittels nach einem der An sprüche 19 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Röntgenkon trastmittel ein Chelatkomplex des kontrastgebenden Elements ist.

24. Verwendung des intravenösen Kontrastmittels nach einem der An sprüche 19 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Röntgenkon trastmittel ein Metallchelatkomplex ist, ausgewählt aus der Gruppe, um fassend Zr-DTPA-, Zr-TTHA-, Zr-DOTA-, Zr-EDTA-, Nb-DTPA-, Nb-TTHA-, Nb- DOTA-, Nb-EDTA, Mo-DTPA-, Mo-TTHA-, Mo-DOTA- und Mo-EDTA-Komple xe.