Verfahren zur Herstellung von quaternären Tropeinen Verfahren zur
Herstellung von mit niedermolekularen Alkylhalogeniden und Halogenessigsäurealkylestern
(Alkyl 1 bis 5 Kohlenstoffatome) quaternisierten Tropeinen sind bekannt. Diese Verbindungen
zeigen entweder eine erheblich geringere spasmolytische Wirkung als Atropin oder
rufen bei brauchbarer spasmolytischer Wirkung Nebenwirkungen hervor, die ihre therapeutische
Verwendung nicht ratsam erscheinen lassen.Process for the production of quaternary tropeine Process for
Production of low molecular weight alkyl halides and alkyl haloacetates
(Alkyl 1 to 5 carbon atoms) quaternized tropeins are known. These connections
show either a significantly lower spasmolytic effect than atropine or
cause side effects with a useful spasmolytic effect that make their therapeutic
Use inadvisable.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel
wertvolle krampflösende Mittel darstellen, die nur geringe Nebenwirkungen, wie Pupillenerweiterung,
Pulsbeschleunigung, Verringerung der Speichelabsonderung, besitzen. In der Formel
bedeutet R einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest oder einen cycloaliphatischen
Rest mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen und R1 den Rest einer Säure, die einen aromatischen
Ring enthält; X und Y bedeuten je 1 Wasserstoffatom oder bilden zusammen eine Sauerstoffbrücke.It has now been found that compounds of the general formula represent valuable antispasmodic agents which have only minor side effects, such as pupil dilation, pulse acceleration, reduction in saliva secretion. In the formula, R denotes a straight-chain or branched-chain alkyl radical or a cycloaliphatic radical having 6 to 11 carbon atoms and R1 the radical of an acid which contains an aromatic ring; X and Y each denote 1 hydrogen atom or together form an oxygen bridge.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der oben angegebenen allgemeinen Formel, wobei tertiäre Tropeine mit Estern aus
Halogenessigsäuren und aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkoholen mit 6 bis
11 Kohlenstoffatomen quaternisiert werden.The invention therefore relates to a process for the preparation of compounds
of the general formula given above, where tertiary tropeins are made up of esters
Haloacetic acids and aliphatic or cycloaliphatic alcohols with 6 to
11 carbon atoms are quaternized.
Als Ausgangsstoff kann ein beliebiger Ester des Tropins oder eines
dem Tropin nahestehenden Alkohols, z. B. des Scopins, mit einer ein aromatisches
Ringsystem enthaltenden Säure dienen. Besonders geeignet sind Atropin, Homatropin,
Tropinbenzilsäureester und Scopolamin. Die Quaternisierung des Tropeins mit Halogenessigsäurealkyl-
oder -cycloalkylestern, die schneller und mit besseren Ausbeuten verläuft als diejenige
mit Alkylhalogeniden, kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln bei
Zimmertemperatur erfolgen. Als Lösungsmittel können beispielsweise Acetonitril,
Chloroform, Aceton oder Methanol verwendet werden. In manchen Fällen ist ein Erwärmen
auf etwa 60° angebracht. Bei der Durchführung der Quaternisierung werden die Reaktionsteilnehmer
entweder direkt oder in Form von Lösungen bei der durch einen einfachen Vorversuch
zu ermittelnden Temperatur je nach ihrer Reaktionsfähigkeit und dem Einfluß des
verwendeten Lösungsmittels innerhalb mehrerer Stunden bis zu einigen Monaten miteinander
umgesetzt.Any ester of tropine or one can be used as the starting material
alcohol related to tropine, e.g. B. Scopin, with an aromatic one
Ring system containing acid serve. Atropine, homatropine,
Tropine benzilic acid ester and scopolamine. The quaternization of tropein with haloacetic acid alkyl
or cycloalkyl esters, which proceeds faster and with better yields than that
with alkyl halides, can in the presence or absence of solvents
Room temperature. As a solvent, for example, acetonitrile,
Chloroform, acetone or methanol can be used. In some cases there is a warming
attached to about 60 °. When performing the quaternization, the respondents will
either directly or in the form of solutions by means of a simple preliminary experiment
to be determined temperature depending on their reactivity and the influence of the
used solvent within several hours to several months with each other
implemented.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wurden die in der folgenden Tabelle
aufgeführten Verbindungen hergestellt und auf ihre krampflösende und pupillenerweiternde
Wirkung geprüft. Die Angaben über die pharmakologische Wirkung sind auf Atropin
= 1 bezogen.
Verbindung F. Spasmolyse Pupillen-
erweiterung
N-Carboheptoxymethyl-atropiniumbromid aus Äthanol 160 bis 164°
1 1/1o
N-Carbononoxymethyl-atropiniumbromid aus Acetonitril 140 bis
143° 1i5 1%1000
\-Carbodecyloxymethyl-atropiniumbromid aus Acetonitril 127
bis 130° 1%50 1/1a00
N-Carbocyclohexyloxymethyl-atropiniumbromid aus Acetonitril
170 bis 172° 1 1/10
N-Carbohexoxymethyl-scopolaminiumbromid aus Aceton 118 bis
120° 1/2 1(50
N-Carboheptoxymethyl-scopolaminiumbromid aus Isopropanol 130°;
[a] D = - 9,7° (in Äthanol) 1 1f l0
Verbmdüng Spasmolyse Pupillen-
erweiterung
Diphenyloxyacetyl-N-carbohexoxymethyl-tropinium-
bromid aus Äthanol "199b 1/2 1/100
Diphenyloxyäcetyl-N-carböheptoxymethyl=tropiniüm-
bromid aus Äthanol 193° 1 1/50o
Diphenyloxyacetyl-N-carboctyloxymethyl-tropinium-
bromid " _ aus Äthanol 184° 1 bis 1/2 1/l000
Diphenyloxyacetyl-N-carbönonoxymethyl-tropinium-
bromid aus Äthanol 188° 1/2 1/l00
Diphenyloxyacetyl-N-carbodecyloxymethyl-tropinium-
bromid aus Äthanol 190°
1/2 < 1/200
In der folgenden Tabelle werden die entsprechenden Werte einer Reihe bekannter Verbindungen
aufgeführt, die unter den gleichen Bedingungen wie die für die erfindungsgemäß hergestellten
Verbindungen angegebenen Werte erhalten wurden.
Verbindung Spasmolyse Pupillen-
erweiterung
N-Carbäthoxymethyl-
atropiniumbromid ... . . . . 1/sobis 1/l00 1/sobis 1/l00
N-n-Butylatropiniumbromid. 1/3 1,I5
Diphenylacetyl-N-carbo-
propoxymethyl-tropinium-
bromid . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1/l00
Diphenyloxyacetyl-N-carbo-
propoxymethyl-tropinium-
bromid .............,...
/lUU0
Diphenyloxyacetyl-N-carbo-
butoxymethyl-tropinium-
bromid ................. 1/1o 1/s
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 Diphenyloxyacetyl-N-carboheptoxymethyltropiniumbromid
20 g Diphenyloxyacetyltropinbase (Tropinbenzilsäureesterbase) werden in 75 ccm Chloroform
gelöst, mit 27 g Bromessigsäureheptylester (Molverhältnis 1 : 2) versetzt, und die
Mischung wird 4 Wochen bei 20' sich selbst überlassen. Die ausgefallenen Kristalle
(8,2 g) werden abfiltriert und aus dem Filtrat das Lösungsmittel und der Esterüberschuß,
zuletzt im Vakuum unter 3 mm Druck, abdestilliert. Kristalle und Rückstand werden
zusammen aus Äthanol umkristallisiert. F. = 193°-, Ausbeute 24,3 g (= 72,5°/o der
Theorie). Beispiel 2 N-Carbohexyloxymethyl-scopolaminiumbromid 30,3 g (0,1 Mol)
Scopolaminbase werden mit 90 g (etwa 0,4 Mol) Bromessigsäurehexylester gemischt
und 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach dieser Zeit ist die quartäre
Verbindung zum größten Teil auskristallisiert.. Durch Umkristallisieren aus Aceton
erhält. man insgesamt 50,8 g (= 96,3% der Theorie) N - Carbohexoxymethyl - scopolaminiumbromid
vom F. = 118 bis 120°, [a] ö = -10,0° (in Äthanol).According to the method according to the invention, the compounds listed in the table below were prepared and tested for their anticonvulsant and pupil-expanding effects. The information on the pharmacological effect is based on atropine = 1. Compound F. Spasmolysis Pupil
extension
N-Carboheptoxymethyl-atropinium bromide from ethanol 160 to 164 ° 1 1 / 1o
N-carbononoxymethyl atropinium bromide from acetonitrile 140 to 143 ° 15 1% 1000
\ -Carbodecyloxymethyl-atropinium bromide from acetonitrile 127 to 130 ° 1% 50 1 / 1a00
N-carbocyclohexyloxymethyl atropinium bromide from acetonitrile 170 to 172 ° 1 1/10
N-carbohexoxymethyl-scopolaminium bromide from acetone 118 to 120 ° 1/2 1 (50
N-carboheptoxymethyl-scopolaminium bromide from isopropanol 130 °;
[a] D = -9.7 ° (in ethanol) 11f 10
Verbmdüng spasmolysis pupil
extension
Diphenyloxyacetyl-N-carbohexoxymethyl-tropinium-
bromide from ethanol "199b 1/2 1/100
Diphenyloxyacetyl-N-carböheptoxymethyl = tropiniüm-
bromide from ethanol 193 ° 1 1 / 50o
Diphenyloxyacetyl-N-carboctyloxymethyl-tropinium-
bromide "_ from ethanol 184 ° 1 to 1/2 1/1000
Diphenyloxyacetyl-N-carbononoxymethyl-tropinium-
bromide from ethanol 188 ° 1/2 1 / l00
Diphenyloxyacetyl-N-carbodecyloxymethyl-tropinium-
bromide from ethanol 190 °
1/2 <1/200
The table below lists the corresponding values for a number of known compounds which were obtained under the same conditions as the values given for the compounds prepared according to the invention. Connection spasmolysis pupil
extension
N-carbethoxymethyl
atropinium bromide .... . . . 1 / sob to 1 / l00 1 / sob to 1 / l00
Nn-butylatropinium bromide. 1/3 1, I5
Diphenylacetyl-N-carbo-
propoxymethyl tropinium
bromide. . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 / l00
Diphenyloxyacetyl-N-carbo-
propoxymethyl tropinium
bromide ............., ...
/ lUU0
Diphenyloxyacetyl-N-carbo-
butoxymethyl tropinium
bromide ................. 1 / 1o 1 / s
The following examples illustrate the invention. EXAMPLE 1 Diphenyloxyacetyl-N-carboheptoxymethyltropinium bromide 20 g of diphenyloxyacetyltropine base (tropinbenzilic acid ester base) are dissolved in 75 cc of chloroform, mixed with 27 g of heptyl bromoacetate (molar ratio 1: 2), and the mixture is left to stand for 4 weeks at 20 '. The precipitated crystals (8.2 g) are filtered off and the solvent and the excess ester are distilled off from the filtrate, finally in vacuo under 3 mm pressure. Crystals and residue are recrystallized together from ethanol. M.p. = 193 ° -, yield 24.3 g (= 72.5% of theory). Example 2 N-Carbohexyloxymethyl-scopolaminium bromide 30.3 g (0.1 mol) of scopolamine base are mixed with 90 g (about 0.4 mol) of hexyl bromoacetate and left to stand for 48 hours at room temperature. After this time, most of the quaternary compound has crystallized out. Obtained by recrystallization from acetone. a total of 50.8 g (= 96.3% of theory) N-carbohexoxymethyl-scopolaminium bromide with a melting point of 118 to 120 °, [a] δ = -10.0 ° (in ethanol).
Beispiel 3 N-Carboctyloxymethyltropiniumbromid-benzilsäureester 10
g (1/35 Mol) Tropinbenzilsäureesterbase werden in 35 ccm Chloroform und 20 ccm Acetonitril
gelöst, und diese Lösung wird mit 15 g (etwa 2/35 Mol) Bromessigsäureoctylester
versetzt. Die Lösung wird einige Tage bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Nach der
Entfernung des Lösungsmittels sowie des Esterüberschusses (zuletzt im Vakuum) kristallisiert
der Rückstand in kurzer Zeit aus. Er wird mit Aceton gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält 13 g (75 % der Theorie) N-Carboctyloxymethyltropiniumbromid-benzilsäureester
vom F. = 184°. Durch Aufarbeiten der Mutterlaugen kann die Ausbeute noch verbessert
werden. Beispiel 4 N-Carbocyclohexyloxymethyl-atropiniumbromid Zu einer Lösung von
50 g Atropin in 20 ccm Chloroform und 100 ccm Acetonitril werden 80 g Bromessigsäurecyclohexylester
gegeben. Nach 1/2 Stunde erwärmt sich die Lösung und bildet im Verlauf des nächsten
Tages eine kristalline Masse, die abgesaugt und anschließend aus Acetonitril umkristallisiert
wird. Ohne Aufarbeitung der Mutterlaugen erhält man 60 g (= 72 % der Theorie) N-Carbocyclohexyloxymethyl-atropiniumbromid
vom F. = 170 bis 172°.Example 3 N-Carboctyloxymethyltropinium bromide benzilic acid ester 10
g (1/35 mol) of tropinbenzilic acid ester base are dissolved in 35 cc of chloroform and 20 cc of acetonitrile
dissolved, and this solution is mixed with 15 g (about 2/35 mol) of octyl bromoacetate
offset. The solution is kept at room temperature for a few days. After
Removal of the solvent and the excess ester (finally in vacuo) crystallized
the backlog in a short time. It is washed with acetone and recrystallized from ethanol.
13 g (75% of theory) of N-carboctyloxymethyltropinium bromide benzilic acid ester are obtained
from F. = 184 °. The yield can be further improved by working up the mother liquors
will. Example 4 N-Carbocyclohexyloxymethyl-atropinium bromide To a solution of
50 g of atropine in 20 cc of chloroform and 100 cc of acetonitrile are 80 g of cyclohexyl bromoacetate
given. After 1/2 hour the solution heats up and forms in the course of the next
Day a crystalline mass, which is suctioned off and then recrystallized from acetonitrile
will. Without working up the mother liquors, 60 g (= 72% of theory) of N-carbocyclohexyloxymethyl atropinium bromide are obtained
from F. = 170 to 172 °.