Verfahren zur Herstellung von neuen quaternären Tropeinen Das Atropin findet seine besondere Anwendung in der Heilkunde als Spasmolytikum. Für eine solche Verwendung eignet es sich auf Grund seiner guten krampflösenden Eigenschaften sowie seiner geringen Toxizität. Es besitzt jedoch auch erhebliche Nach teile, die vor allem in unerwünschten Nebenwirkun gen liegen, welche schon bei geringen Dosen unan genehm in Erscheinung treten. So hemmt das Atro- pin die Speichelsekretion, erzeugt Mydriasis und wirkt frequenzbeschleunigend auf das Herz.
Es besteht des halb ein Bedürfnis nach Mitteln, bei denen das Ver hältnis der gewünschten Hauptwirkung zu den uner wünschten Nebenwirkungen günstiger liegt als beim Atropin. Ein solches Mittel ist beispielsweise das Scopolaminbrombutylat (vgl. deutsche Patentschrift Nr.
856890), eine quaternäre Ammoniumverbindung, deren spasmolytische Wirkung vor allem auf den Magen-Darm-Trakt dem Atropin ähnlich ist, die an derseits aber nur 1/,,0o der mydriatischen Wirkung, 1/#,0 der Pulsbeschleunigung und 1/50 der Speichel sekretionshemmung des Atropins zeigt. Ausserdem besitzt dieses Spasmolytikum die erwünschte Fähig keit zur Ganglienblockade, besonders des vagalen Nervensystems.
Jedoch ist es schwierig, Scopolamin in ausreichender Menge zu beschaffen, dessen Preis zudem noch verhältnismässig hoch ist.
Es wurde deshalb versucht, ob nicht aus den leichter zugänglichen Tropeinen durch Quaternisie- ren in wirtschaftlicher Weise Substanzen mit ebenso günstigen Wirkungen hergestellt werden können. Da bei wurde jedoch festgestellt, dass zum Beispiel qua- ternäre Alkylverbindungen der Tropeine mit steigen der Alkylkettenlänge zunächst in ihrer spasmolyti- schen Wirkung stark absinken;
beispielsweise ist das dem Scopolaminbrombutylat entsprechende Atropin- brombutylat spasmolytisch praktisch unwirksam. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass bei quaternären Alkylderivaten der Tropeine, bei denen der Alkylrest 7-11 Kohlenstoffatome enthält, die spasmolytische Wirkung wieder stark ansteigt und sogar diejenige des Atropins übertrifft,
wobei jedoch gleichzeitig die unerwünschten Nebenwirkungen nur einen geringen Bruchteil derjenigen des Atropins be tragen. Eine graphische Darstellung des Zusammen hanges der Atropinwirkung mit der Alkylkettenlänge befindet sich in der schweizerischen Patentschrift Nr. 339212.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von quaternären Tropeinen der Formel
EMI0001.0053
In dieser Formel bedeutet R einen Alkylrest mit 7-11 Kohlenstoffatomen, der gerade, verzweigt oder cyclisch, gesättigt oder ungesättigt sein kann, R1 den Rest einer Säure, die ein aromatisches oder hetero- cyclisches Ringsystem enthält, z.
B. den Rest der Benzoesäure, Mandelsäure, Tropasäure, Benzilsäure, Nikotinsäure usw., und X ein Halogenatom, insbe sondere Brom.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tropein mit einer Verbindung RX quater- nisiert.
Die Reaktionsbedingungen bei der Quaternisie- rung hängen von der Natur der Verbindung RX ab, u. a. von der Länge der Alkylkette. Die Quaternisie- rung wird zweckmässig unter gelindem Erwärmen und während längerer Zeit durchgeführt. Beispielsweise kann man mehrere Stunden bis zu 2 Wochen auf etwa 60 C erwärmen oder einige Tage bis zu eini gen Monaten bei 20 C stehenlassen. Man kann auch ein Lösungsmittel verwenden, vorteilhaft von stark polarem Charakter, z.
B. Acetonitril. Auch das zur Quaternisierung verwendete Alkylhalogenid kann, im überschuss angewendet, als Lösungsmittel geeignet sein. Falls der Rest R1 durch Hydroxylgruppen sub stituiert ist, können diese nach erfolgter Quaternisie- rung veräthert oder verestert werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind in Wasser löslich und kristallisieren aus organi schen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Acetonitril, Aceton usw.
Wie schon oben erwähnt, sind die erfindungs gemäss erhältlichen neuen Verbindungen ausgezeich nete Spasmolytika, wobei jedoch unerwünschte Ne benwirkungen, wie sie zum Beispiel beim Atropin auftreten, völlig zurücktreten. Darüberhinaus zeich nen sich die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen dadurch aus, dass sie die Wirkung von ganglionär erregenden Stoffen aufzuheben vermögen, wobei zum Beispiel das erfindungsgemäss hergestellte N-Octyl- atropiniumbromid die Wirkung des allgemein als Standard geltenden Te.traäthylammoniums um das 20- bis 30fache übertrifft.
Die Giftigkeit der erfin dungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist sehr ge ring. Die LD5p beträgt für die genannte Verbin dung bei subkutaner Injektion bei weissen Mäusen 335 mg/kg, bei peroraler Verabreichung 410 mg/kg.
Wie ebenfalls schon oben erwähnt, steht die spas- molytische Wirkung der neuen Verbindungen in einem gewissen Verhältnis zur Kettenlänge des am. Stickstoff befindlichen Alkylrestes. Die spasmolytische Wirkung, beispielsweise der quaternären Atropinium- bromalkylate, besitzt bei steigender Alkylkettenlänge nach einem anfänglichen starken Wirkungsabfall bei einer Kettenlänge von C7 bis C0 ein ausgeprägtes Maximum; anderseits betragen bei dieser Ketten länge die Nebenwirkungen nur einen Bruchteil der Anfangswerte.
Bei noch längeren Ketten sinkt die spasmolytische Wirkung wieder auf Bruchteile der Atropinwirkung ab. Gleichartige Werte ergeben sich bei den andern quaternären Tropeinen.
Es sind zwar schon verschiedene quaternäre Ver bindungen der Tropeine bekannt und untersucht wor den. Es sei zum Beispiel auf die deutsche Patent schrift Nr.<B>145996</B> hingewiesen, in der die Herstellung von Methyltropeiniumhalogeniden beschrieben ist.
Auch in den Arbeiten von Gyermek und Nador (Acta physiol. Acad. Hung., Band 3, Seiten 183 bis 193 [1952], und Band 4, Seiten 325-337 [1953]) sind einige Tropeine mit niederen Alkylresten be schrieben, die zwar eine ganglienblockierende Wir kung besitzen, deren spasmolytische Wirkung jedoch nur einen ganz geringen Bruchteil derjenigen des Atropins beträgt.
Die spasmolytische Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen ist daher besonders überraschend, und diese Substanzen sind auf Grund der ausgeprägten Haupt- und sehr gerin gen Nebenwirkungen für die Heilkunde ausserordent lich wertvoll. <I>Beispiel 1</I> N-Octylatropiniumbromid 58 g Atropin (etwa 1/5 Mol) werden mit 105 g Octylbromid (etwa 3/5 Mol) in 100 ml Acetonitril plus 100 ml Methanol etwa eine Woche im Ölbad bei 60 C gehalten. Dann wird auf dem Wasserbad im Vakuum zur Trockne gebracht.
Der Rückstand wird mit kaltem Aceton verrieben und das N-Octyl-atropi- niumbromid kristallisiert aus. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Aceton wird analysenreines N- Octyl-atropiniumbromid vom F. = l39-140" C er halten. Der Gehalt an Salz der tertiären Ausgangs base beträgt unter 0,4 0/0. Bei Aufarbeitung der Mut terlaugen beträgt die Ausbeute etwa 80-85 0l0 der Theorie.
Man kann auch mehrere Monate bei 20 C ste henlassen und ferner auch statt der Lösungsmittel einen grösseren überschuss an Alkylhalogenid verwen den.
In ähnlicher Weise können folgende Verbindun gen hergestellt werden: N-Heptyl-atropiniumbromid, aus Aceton F.<B>=</B> 133 bis 136 C, Ausbeute etwa 50 % der Theorie. N-Nonyl-atropiniumbromid, aus Aceton F.
= 128 bis 131 C, Ausbeute 50 % der Theorie. N-Decyl-atropiniumbromid, aus Dioxan nach mehrmaligem Lösen in Äthanol und Fällen mit Essig- ester F. = 109-1120 C,
Ausbeute 32 % der Theorie.
N-Undecyl-atropiniumbromid, aus Aceton F. _ 116-119 C, Ausbeute 58 % der Theorie. N-(2-Äthyl-hexyl)-atropiniumbromid, aus Isopro- panol F. = 166-170 C, Ausbeute etwa 50 % der Theorie.
N - Undecylenyl - atropiniumbromid, aus Aceton F. = 105-106^ C, Ausbeute etwa 30 % der Theo- rie.
<I>Beispiel 2</I> N-Octyl-ho iatropininrnbi-ornid 50 g Homatropin-Base (Mandelsäure-tropinester) werden' mit 105 g Octylbromid (etwa 33/5 Mol) in 100 ml Acetonitril plus<B>100</B> ml Methanol 1 bis 2 Wochen im Ölbad auf 60 C erhitzt. Der nach dem Abdestillieren der Flüssigkeiten verbleibende Rück stand wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 22 g analysenreines Salz vom F. =<B>137</B> bis 139 C, das praktisch frei von Homatropinhydro- bromid ist.
Aus den Mutterlaugen werden noch 15 g erhalten. Ausbeute etwa 50 % der Theorie. <I>Beispiel 3</I> N-Octyl-benzoyltropiniainabromid 50 g Benzoyltropin werden wie in Beispiel 2 be schrieben mit Octylbromid quaternisiert. Man erhält nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Isopropanol und Aufarbeitung der Mutterlaugen insgesamt 51 g N-Octyl-benzoyltropiniumbromid vom F. = 227 C.
Ausbeute etwa 60 % der Theorie.
<I>Beispiel 4</I> 5 g Xanthencarbonsäuretropinester, hergestellt durch Überführung des Hydrochlorids in die freie Base, werden mit 3,6g Heptylbromid 14 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Das feste Re aktionsprodukt wird mit Äther verrieben, abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 70 1/o, F. - 216 C.
In gleicher Weise werden hergestellt: N-Octyl-xanthen-9-carbonsäure-tropiniumbromid, F. = 213ü C (aus Isopropanol).
N-Nonyl-xanthen- 9 -carbonsäure-tropiniumbro- mid, F. = 207 C (aus Aceton). N-Decyl-xanthen-9-carbonsäure-tropiniumbromid, F. = 209 C (aus Aceton/Isopropanol).
Process for the production of new quaternary tropeins Atropine is particularly used in medicine as a spasmolytic. It is suitable for such use due to its good antispasmodic properties and its low toxicity. However, it also has considerable disadvantages, which are mainly in undesirable side effects, which are unpleasant in appearance even at low doses. The atropine inhibits the secretion of saliva, creates mydriasis and accelerates the heart rate.
There is therefore a need for agents in which the ratio of the desired main effect to the undesirable side effects is more favorable than with atropine. One such agent is, for example, scopolamine bromobutylate (see German Patent No.
856890), a quaternary ammonium compound whose spasmolytic effect is similar to atropine, especially on the gastrointestinal tract, but which on the other hand only has 1 / ,, 0o of the mydriatic effect, 1 / #, 0 of the pulse acceleration and 1/50 of the Shows inhibition of the secretion of saliva by atropine. In addition, this antispasmodic has the desired ability to block the ganglia, especially of the vagal nervous system.
However, it is difficult to obtain sufficient quantities of scopolamine, the price of which is also relatively high.
An attempt was therefore made to find out whether substances with equally beneficial effects could not be produced economically from the more easily accessible tropeins by quaternizing. Since, however, it was found that, for example, quaternary alkyl compounds of tropeins initially decrease in their spasmolytic effect with increasing alkyl chain length;
For example, the atropine bromobutylate corresponding to scopolamine bromobutylate is practically ineffective in terms of spasmolysis. It has now surprisingly been found that in the case of quaternary alkyl derivatives of tropeins in which the alkyl radical contains 7-11 carbon atoms, the spasmolytic effect increases sharply again and even exceeds that of atropine,
but at the same time the undesirable side effects are only a small fraction of those of atropine. A graphic representation of the relationship between the effect of atropine and the length of the alkyl chain can be found in Swiss Patent No. 339212.
The invention relates to a method for the produc- tion of quaternary tropeins of the formula
EMI0001.0053
In this formula, R denotes an alkyl radical with 7-11 carbon atoms, which can be straight, branched or cyclic, saturated or unsaturated, R1 denotes the radical of an acid which contains an aromatic or heterocyclic ring system, e.g.
B. the remainder of benzoic acid, mandelic acid, tropic acid, benzilic acid, nicotinic acid, etc., and X is a halogen atom, in particular special bromine.
The process is characterized in that a tropeine is quaternized with a compound RX.
The reaction conditions in the quaternization depend on the nature of the compound RX, u. a. on the length of the alkyl chain. The quaternization is expediently carried out with gentle heating and for a longer period of time. For example, it can be heated to around 60 C for several hours up to 2 weeks or left to stand at 20 C for a few days up to a few months. One can also use a solvent, advantageously of a strongly polar character, e.g.
B. acetonitrile. The alkyl halide used for quaternization can also be suitable as a solvent, if used in excess. If the radical R1 is substituted by hydroxyl groups, these can be etherified or esterified after quaternization has taken place.
The compounds prepared according to the invention are soluble in water and crystallize from organic solvents such as alcohols, acetonitrile, acetone, etc.
As already mentioned above, the new compounds available according to the invention are excellent antispasmodics, although undesirable side effects, such as occur, for example, with atropine, are completely receded. In addition, the substances obtainable according to the invention are distinguished by the fact that they are able to neutralize the effect of ganglionic excitatory substances, with the N-octylatropinium bromide produced according to the invention, for example, exceeding the effect of the generally accepted standard tetraethylammonium by 20 to 30 times .
The toxicity of the compounds obtainable according to the invention is very low. The LD5p for the compound mentioned is 335 mg / kg for subcutaneous injection in white mice and 410 mg / kg for oral administration.
As already mentioned above, the spasmolytic effect of the new compounds is in a certain proportion to the chain length of the alkyl radical on the nitrogen. The spasmolytic action, for example of the quaternary atropinium bromine alkylates, has a pronounced maximum with increasing alkyl chain length after an initial sharp decrease in action with a chain length of C7 to C0; on the other hand, with this chain length the side effects are only a fraction of the initial values.
With even longer chains, the spasmolytic effect decreases again to a fraction of the atropine effect. Similar values result for the other quaternary tropeins.
It is true that various quaternary compounds of tropeins are known and investigated. Reference is made, for example, to the German patent publication No. 145996, in which the preparation of methyltropeinium halides is described.
Also in the work of Gyermek and Nador (Acta physiol. Acad. Hung., Volume 3, pages 183 to 193 [1952], and Volume 4, pages 325-337 [1953]) are some tropeins with lower alkyl be written which Although they have a ganglion-blocking effect, their spasmolytic effect is only a very small fraction of that of atropine.
The spasmolytic effect of the substances obtainable according to the invention is therefore particularly surprising, and these substances are extremely valuable for medicine because of the pronounced main and very minor side effects. <I> Example 1 </I> N-Octylatropinium bromide 58 g of atropine (about 1/5 mol) are mixed with 105 g of octyl bromide (about 3/5 mol) in 100 ml of acetonitrile plus 100 ml of methanol in an oil bath at 60 ° C. for about one week held. Then it is brought to dryness in a vacuum on the water bath.
The residue is triturated with cold acetone and the N-octylatropinium bromide crystallizes out. By repeated recrystallization from acetone, analytically pure N-octylatropinium bromide with a temperature of 139-140 "C is obtained. The salt content of the tertiary starting base is less than 0.4%. When the mother liquors are worked up, the yield is approximately 80-85 0l0 of theory.
You can also let it stand for several months at 20 ° C. and also use a larger excess of alkyl halide instead of the solvent.
The following compounds can be prepared in a similar manner: N-heptyl-atropinium bromide, from acetone F. 133 to 136 C, yield about 50% of theory. N-nonyl-atropinium bromide, from acetone F.
= 128 to 131 ° C., yield 50% of theory. N-decyl-atropinium bromide, from dioxane after dissolving several times in ethanol and precipitating with ethyl acetate F. = 109-1120 C,
Yield 32% of theory.
N-Undecyl-atropinium bromide, from acetone F. _ 116-119 C, yield 58% of theory. N- (2-ethyl-hexyl) -atropinium bromide, from isopropanol F. = 166-170 C, yield about 50% of theory.
N - undecylenyl - atropinium bromide, from acetone F. = 105-106 ^ C, yield about 30% of theory.
<I> Example 2 </I> N-Octyl-ho iatropininbi-ornid 50 g of homatropin base (mandelic acid-tropine ester) are 'with 105 g of octyl bromide (about 33/5 mol) in 100 ml of acetonitrile plus <B> 100 < / B> ml of methanol heated to 60 C in an oil bath for 1 to 2 weeks. The residue remaining after the liquids have been distilled off is recrystallized twice from isopropanol. 22 g of analytically pure salt from F. = 137 to 139 C, which is practically free from homatropin hydrobromide, are obtained.
15 g are still obtained from the mother liquors. Yield about 50% of theory. <I> Example 3 </I> N-Octylbenzoyltropiniainabromide 50 g of benzoyltropine are quaternized with octyl bromide as described in Example 2. After repeated recrystallization from isopropanol and work-up of the mother liquors, a total of 51 g of N-octylbenzoyltropinium bromide with a F. = 227 C.
Yield about 60% of theory.
<I> Example 4 </I> 5 g of tropine xanthene carboxylate, produced by converting the hydrochloride into the free base, are heated with 3.6 g of heptyl bromide for 14 hours on a boiling water bath. The solid reaction product is triturated with ether, filtered off with suction and recrystallized from isopropanol. Yield 70 1 / o, F. - 216 C.
The following are prepared in the same way: N-octyl-xanthene-9-carboxylic acid tropinium bromide, F. = 213 ° C. (from isopropanol).
N-nonyl-xanthene-9-carboxylic acid tropinium bromide, m.p. = 207 C (from acetone). N-decyl-xanthene-9-carboxylic acid tropinium bromide, m.p. = 209 C (from acetone / isopropanol).