DE10052511A1 - Verfahren und Vorrichtung zur Evaluierung chemischer Reaktionsabläufe - Google Patents

Verfahren und Vorrichtung zur Evaluierung chemischer Reaktionsabläufe

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Abstract

Beschrieben wird ein System zur Überwachung chemischer Reaktionsabläufe, insbesondere zur Erfassung exothermer chemischer Reaktionsabläufe, mit einer eine Vielzahl räumlich getrennter Reaktionskammern zur Aufnahme von Reaktionsmischungen aufweisenden Reaktionseinrichtung und mit einer Dosiereinrichtung zum Zuführen von Reaktionskomponenten der Reaktionsmischungen in die Reaktionskammern, wobei dieses System mindestens eine wärmestrahlungsensitive Sensoreinrichtung zur Erfassung der von in den Reaktionskammern befindlichen Reaktionsmischungen abgegebenen Wärmestrahlung aufweist.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein System zur Überwachung chemischer Reaktionsabläufe, insbesondere zur Erfassung exothermer chemischer Reak­ tionsabläufe, und die Verwendung eines derartigen Systems bzw. einer wär­ mestrahlungssensitiven Sensoreinrichtung sowie ein Verfahren zum Überwa­ chen einer Vielzahl chemischer Reaktionmischungen.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung das Gebiet der kombinatori­ schen Chemie, insbesondere ein Verfahren sowie eine Vorrichtung zur Kon­ trolle und gegebenenfalls Steuerung von exothermen Reaktionsabläufen, vorzugsweise in sogenannten Screening-Verfahren.
Hoher Wirkungsgrad, effiziente kostengünstige Inhaltsstoffe und schnelle Marktreife sind heutzutage die ergebnisorientierten Parameter für zentrale Forschungsprojekte. In der Forschung werden neue Techniken, Methoden, Formulierungen und Produktkonzepte für zukünftige Geschäftsfelder ent­ wickelt. Eines dieser neuen Konzepte ist die sogenannte "kombinatorische Chemie" bzw. "kombinatorische Synthese". Hierbei laufen tagtäglich zahlrei­ che Versuchsreihen parallel und automatisiert, schnell und im Miniaturformat ab, so daß für die Versuche nur geringste Komponentenmengen erforderlich sind.
Während in der Vergangenheit insbesondere die organische Synthese inner­ halb der Chemie bestrebt war, einzelne Zielverbindungen definierter Struktur möglichst selektiv und in hohen Ausbeuten herzustellen und dann einem Screening zu unterwerfen, stellt die kombinatorische Synthese dieses Prinzip auf den Kopf. Nun wird die Synthese von vielen Verbindungen definierter Struktur aus einer Anzahl strukturell ähnlicher Ausgangsverbindungen gleichzeitig angestrebt. Grundgedanke ist dabei, daß die konventionelle ra­ tionale Synthese im Hinblick auf die Herstellung von Leitsubstanzen mit der Leistungsfähigkeit der zur Verfügung stehenden Testsysteme, die Tausende von neuen Verbindungen pro Tag auf ihre Wirksamkeit und Effizienz über­ prüfen können, nicht mehr Schritt halten können. Während die kombinatorische Synthese zunächst Anwendung überwiegend im Bereich der pharma­ zeutisch-medizinischen Chemie fand, hat sie nunmehr auch weiten Eingang in anderen technischen Bereichen der Chemie gefunden. Mit den Verfahren der kombinatorischen Chemie gelingt es, einen Pool von durch kombinatori­ sche Synthese erzeugten Mischungen von vielen Verbindungen mit Hilfe der modernen Testmethoden schnell zu überprüfen, wodurch die wirksamen Ver­ bindungen relativ leicht herauszufiltern sind. Nachteilig kann allerdings sein, daß nur sehr aktive Substanzen erkannt werden können. Das Prinzip der kombinatorischen Synthese ist sehr einfach: Statt die Verbindung A mit der Verbindung B zu der neuen Verbindung AB umzusetzen, werden die Verbin­ dungen A1-m mit B1-n unter Bildung von A1-nB1-m, wobei m und n ganze Zahlen darstellen, zur Reaktion gebracht, wobei alle Kombinationen herge­ stellt werden können.
Welche Dimensionen die Kombinatorik in der Chemie bei der Suche nach so­ genannten "Hits" eröffnet, d. h., mit anderen Worten neuen, effizienten Ver­ bindungen und Substanzkombinationen, die z. B. innerhalb einer Versuchs­ reihe auffällig werden, kann an einem einfachen Beispiel verdeutlicht wer­ den: Von den auf der ganzen Welt vorkommenden Elementen Kohlenstoff (C), Sauerstoff (O), Wasserstoff (H), Schwefel (S) und Stickstoff (N) sind rund 20 Millionen organische Verbindungen bekannt. Aus bis zu dreißig Atomen dieser Elemente lassen sich theoretisch mit Hilfe der kombinatorischen Chemie 1063 Verbindungen herstellen. Würde von jeder Verbindung nur ein Gramm produziert, wäre sogar die Masse des Weltalls dagegen ver­ schwindend gering. Dieses Beispiel macht deutlich, daß die Entwicklung und Entdeckung innovativer chemischer Verbindungen und Produkte allein durch Wissen oder Verstand unmöglich ist, will der Forscher alle sinnvollen Möglichkeiten in Betracht ziehen. Intuition, Glück, Versuch und Irrtum ebenso wie langwierige, kostspielige Versuchsreihen prägten die bisherige Forschungsarbeit. Dabei geht es nicht durchaus immer um völlig neue Verbin­ dungen, sondern genauso um die Verbesserung bekannter Synthesen oder die Verringerung des Einsatzes teurer Rohstoffe bei gleicher Qualität des Endprodukts. Diese langwierige Routine- und Präzisionsarbeit übernimmt heute in den automatisierten Versuchsanordnungen ein Roboter.
Für weitere Einzelheiten zur kombinatorischen Chemie wird auf den folgen­ den Stand der Technik verwiesen, dessen Inhalt hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist: Römpp Lexikon Chemie, 10. Auflage, Band 3, 1997, 5. 2217, Stichwort "kombinatorische Synthese" und Band 5, 1998, S. 4025, Stichwort "Screening" sowie Nachr. Chem. Tech. Lab. 44 (1996) Nr. 12, S. 1182-1188 und Nachr. Chem. Tech. Lab. 45 (1997) Nr. 2, S. 157-159; Chemical Reviews, Band 97, Nr. 2, März/April 1997, S. 347/348; Angew. Chem. 1996, 108, Nr. 11, S. 1235-1237 und Angew. Chem. 1997, 109, Nr. 8, S. 857-859.
Bei der Vielzahl von in der kombinatorischen Synthese anfallenden Proben besteht die Notwendigkeit, diese systematisch zu untersuchen. Dieses syste­ matische Durchmustern von Proben natürlichen oder synthetischen Ur­ sprungs mit geeigneten Systemen auf die Anwesenheit von nieder- oder hochmolekularen Stoffen mit bestimmten Eigenschaften wird als "Screening" bezeichnet. Insbesondere in der industriellen Pharmaforschung, aber auch in der Landwirtschaft, der Lebensmitteltechnologie und der synthetischen Chemie auf anderen technischen Gebieten der Chemie ist das Screening ein wichtiges Instrumentarium, um Zugang zu neuen oder verbesserten Produk­ ten oder Produktionsverfahren zu erhalten. Erfolgskriterium für die in einem Screening erzielten Ergebnisse sind die eingesetzten Auswahl- oder Testsys­ teme. Sie müssen selektiv und möglichst eindeutig in ihrer Aussagekraft sein, einfach in der Handhabung, schnell in der Durchführung und gut reprodu­ zierbar. Im Zuge der stetig zunehmenden Testprobenzahl, die sich z. B. im Wirkstoffscreening mittlerweile auf etliche hunderttausend pro Test und Jahr beläuft - mit weiter steigender Tendenz - kommen der Automatisierung und der Miniaturisierung wachsende Bedeutung zu. Damit wird das Spektrum der Fachdisziplinen, die beim Screening zusammenwirken müssen, noch erwei­ tert. Ein hoher Durchsätz an Testverbindungen und Testkombinationen und deren Auswertung wird auch mit dem Begriff "High-Throughput-Screening" (HTS) bezeichnet. Für weitere Einzelheiten kann auf die oben zitierte Litera­ tur verwiesen werden.
Eine Schwierigkeit bei den herkömmlichen Screening-Systemen des Standes der Technik besteht jedoch darin, geeignete Systeme, insbesondere Assay- Systeme, aufzufinden, die selektiv die wirksamen Verbindungen bzw. Zusanimensetzungen aus einer Vielzahl von zu untersuchenden Proben heraus­ finden. Die Entwicklung eines geeigneten Assay-Systems ist oft sehr Zeit- und kostenaufwendig.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein gut handhabbares System zur Uberwachung chemischer Reaktionsabläufe, insbesondere zur Er­ fassung exothermer chemischer Reaktionsabläufe, bereitzustellen sowie ein Verfahren zur Überwachung chemischer Reaktionsabläufe, insbesondere für eine Vielzahl von chemischen Reaktionsmischungen, anzugeben.
Eine weitere Aufgabe der folgenden Erfindung besteht darin, massenweise anfallende Substanzen, wie sie beispielsweise im Rahmen kombinatorischer Techniken anfallen, in einer kurzen Zeiteinheit insbesondere thermogra­ phisch zu überprüfen sowie insbesondere ein System, eine Verwendung und ein Verfahren anzugeben, die bei relativ geringem Aufwand auf relativ einfa­ che, sichere Weise eine vorzugsweise automatisierte Überwachung insbe­ sondere für eine Vielzahl chemischer Reaktionsabläufe, zur Detektion von Exothermie ermöglichen. Insbesondere soll ein solches System dazu verwen­ det werden können, im Rahmen kombinatorischer Techniken, insbesondere in automatisierten Screening-Verfahren, zur selektiven Detektion wirksamer Verbindungen bzw. Zusammensetzungen verwendet zu werden.
Die obige Aufgabe wird vorschlagsgemäß durch ein System gemäß Anspruch 1, eine Verwendung gemäß Anspruch 28 bzw. 35 oder ein Verfahren gemäß Anspruch 38 gelöst. Vorteilhafte Weiterbildungen sind Gegenstand der Un­ teransprüche.
Eine grundliegende Idee der vorliegenden Erfindung besteht darin, einen wärmesensitiven Sensor, insbesondere eine IR-Kamera oder dergleichen, vor­ zusehen, um die von Reaktionsmischungen abgegebene Wärmestrahlung zu erfassen. So ist auf einfache, kostengünstige Weise eine Detektion von Exo­ thermie möglich.
Unter "IR" ist hier Infrarotstrahlung zu verstehen. Dementsprechend ist eine IR-Kamera als wärmestrahlungssensitive Kamera zu verstehen. Gemäß einer Weiterbildung kann die Kamera auch sonstige optische Signale, beispielsweise hinsichtlich einer Farbänderung von Reaktionsmischungen, das Auftreten von Blasen (z. B. beim Sieden) oder dergleichen liefern.
Unter dem Begriff "Detektion von Exothermie" ist primär zu verstehen, daß das Auftreten von Exothermie, also das exotherme Ablaufen von chemischen Reaktionen, erkannt und dementsprechend anzeigbar bzw. diesbezügliche Daten ausgebbar sind. Vorzugsweise ist der Begriff weit zu fassen, so daß insbesondere auch das Erfassen der Stärke der Exothermie (Intensität der Wärmestrahlung) und/oder des zeitlichen Ablaufs der exothermen Reaktio­ nen erfaßbar ist bzw. sind.
Die Erfassung und Auswertung erfolgt vorzugsweise mittels der Sensorein­ richtung und einer zugeordneten Auswerteeinrichtung. Jedoch kann die Auswertung wahlweise auch zum Teil oder insgesamt in der Sensoreinrich­ tung erfolgen.
Die Sensoreinrichtung bzw. deren IR-Kamera liefert in Abhängigkeit von der erfaßten Wärmestrahlung Meßsignale, die durch die Auswertung - insbeson­ dere unter Berücksichtigung des zeitlichen Verlaufs bzw. Ablaufs - aufberei­ tet werden. Die aufbereiteten Signale, die beispielsweise den zeitlichen Ver­ lauf der Exothermie bzw. der Temperatur der einzelnen Reaktionsmischun­ gen darstellen, sind vorzugsweise anzeigbar, ausdruckbar und/oder zur Wei­ terverarbeitung oder Speicherung - beispielsweise über eine standardisierte Schnittstelle oder dergleichen - ausgebbar.
Die Meßsignale können, wie im Zusammenhang mit der IR-Kamera bereits angedeutet, auch zusätzliche Informationen, insbesondere bezüglich opti­ scher Parameter bzw. Veränderungen der überwachten Reaktionsmischun­ gen, umfassen. Vorzugsweise werden diese zusätzlichen Informationen mit ausgewertet und entsprechend als aufbereitete Signale separat oder mit den Signalen hinsichtlich Exothermie ausgegeben.
Grundsätzlich kann die Sensoreinrichtung die einzelnen Reaktionskammern bzw. die darin befindlichen Reaktionsmischungen einzeln oder gruppenwei­ se sequentiell - also nacheinander - überwachen, beispielsweise indem die einzelnen Reaktionskammern bzw. Gruppen von Reaktionskammern ent­ sprechend an der Sensoreinrichtung vorbeibewegt werden. Vorzugsweise ist die Sensoreinrichtung jedoch zur simultanen - also gleichzeitigen - Uberwa­ chung einer Vielzahl, insbesondere aller Reaktionskammern und der darin befindlichen Reaktionmischungen ausgebildet, gestattet also eine Identifizie­ rung und Unterscheidung der von den einzelnen Reaktionsmischungen ab­ gegebenen Wärmestrahlungen. Diese räumlich Differenzierung ist insbeson­ dere mit der vorzugsweise vorgesehenen IR-Kamera sehr einfach möglich, da eine Kamera grundsätzlich zur räumlichen Unterscheidung verschiedener Be­ reiche und damit der unterschiedlichen Reaktionsmischungen vorgesehen und geeignet ist.
Die Sensoreinrichtung bzw. deren IR-Kamera liefern, vorzugsweise in elektri­ scher Farm, insbesondere digitale Meßsignale, die - wie bereits erläutert - auswertbar sind. Entsprechend können Datenverarbeitungsgeräte mit ent­ sprechender Software auf einfache Weise eine insbesondere automatisierte Auswertung, Speicherung, Darstellung und dergleichen ausführen.
Es ist jedoch auch möglich, daß die Sensoreinrichtung bzw. die IR-Kamera Aufnahmen im herkömmlichen Sinne - insbesondere Fotos - erzeugt, die dann zur Erkennung von exothermen Reaktionsabläufen verwendet werden.
Insbesondere wird ein neu entwickeltes, automatisiertes und miniaturisiertes System mit einem Parallel-Array beschrieben, das als hochempfindliches Array für die Bestimmung von exothermen Reaktionsabläufen, wie Polymerisatio­ nen, Additionsreaktionen, Kondensationsreaktionen, Zerfallsreaktionen etc., sowie allen Reaktionen bzw. komplexen Reaktionsverläufen eingesetzt wer­ den kann, bei denen ein exothermer Reaktionsvorgang überwiegt. Wegen der Möglichkeit, innerhalb kürzester Zeit eine Vielzahl von Proben bzw. Reaktionsabläufe auf Exothermie zu untersuchen, wird das erfindungs­ gemäße System im folgenden gelegentlich auch synonym als "High-Scan- Thermo-Array" bezeichnet.
Vorzugsweise ist das System als Stand-Alone-Anlage aus drei kombinierten Arbeitsstationen aufgebaut. Zusätzlich ist eine Dosieranlage integriert. Im Ausführungsbeispiel besteht das System aus einer IR-Kamera (z. B. IR-Ka­ mera Thermoscan™ SC 500 von der Fa. FLIR), einem Multidrop (z. B. Mul­ tidrop 384 von der Fa. Labsystems), einem Thermomixer (z. B. Thermomixer comfort von der Fa. Eppendorf) und einem Achtkanalpipettiersystem (z. B. Dosiervorrichtung MicroLab SD von der Fa. Hamilton).
Multidrop und Thermomixer sind insbesondere ausgelegt auf die Verwen­ dung von Mikrotiterplatten variabler Well-Anzahl, so daß eine Vielzahl von Proben zeitgleich nebeneinander bearbeitet werden kann.
Die Exothermie der einzelnen Mikroreaktionen in den Reaktionskammern (Wells) wird vorzugsweise online verfolgt und auf einem Monitor visualisiert. Eine entsprechende Software ermöglicht die quantitative Auswertung der Temperaturänderung innerhalb der Wells bzw. der darin befindlichen Reakti­ onsmischungen in Abhängigkeit von der Zeit.
Weitere Vorteile, Eigenschaften, Aspekte und Merkmale der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung eines in der Zeich­ nung dargestellten, bevorzugten Ausführungsbeispiels. Es zeigt:
Fig. 1 eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Systems; und
Fig. 2 ein Diagramm des zeitlichen Verlaufs der Temperatur verschiedener Reaktionsmischungen.
Fig. 1 zeigt ein erfindungsgemäßes System 1 ("High-Scan-Thermo-Array") zur Uberwachung chemischer Reaktionsabläufe, insbesondere zur Erfassung exothermer chemischer Reaktionsabläufe. Grundsätzlich kann das System 1 auch nur zur Erfassung von Exothermie im allgemeinen, beispielsweise des Überschreitens eines Grenzwertes, insbesondere einer vorbestimmten Tempe­ ratur, vorgesehen sein. Vorzugsweise ist das erfindungsgemäße System 1 zur Erfassung des zeitlichen, thermischen Verlaufs bzw. Ablaufs von mindestens einer chemischen Reaktion, insbesondere einer Vielzahl von chemischen Re­ aktionen, vorgesehen.
Das System 1 weist beim Darstellungsbeispiel eine Reaktionseinrichtung 2 mit einer Vielzahl räumlich getrennter Reaktionskammern 3 zur Aufnahme von Reaktionsmischungen 4 auf. Die Reaktionseinrichtung 2 ist in Fig. 1 in einem schematischen Schnitt dargestellt. Insbesondere erstreckt sich die Re­ aktionseinrichtung 2 auch senkrecht zur Zeichenebene, wobei die Reakti­ onskammern 3 insbesondere nebeneinander und hintereinander in Reihen angeordnet und beispielsweise nach oben offen, wie dargestellt, ausgebildet sind.
Das System 1 weist zum Befüllen der Reaktionskammern 3 mindestens eine, in Fig. 1 schematisch angedeutete Dosiereinrichtung 5 auf. Mittels der Do­ siereinrichtung 5 sind den Reaktionskammern 3 Reaktionskomponenten 6, 7 zuführbar. Je nach Ausführung können die Reaktionskomponenten 6, 7 gleichzeitig oder nacheinander einer Reaktionskammer 3 zugeführt werden. Außerdem kann die Dosiereinrichtung 5 je nach Ausführung einzelne Reak­ tionskammern 3 nacheinander oder mehrere oder alle Reaktionskammern 3 gleichzeitig befüllen.
Das Mischen der Reaktionskomponenten 6, 7 kann vorzugsweise erst in der jeweiligen Reaktionskammer 3 oder Bedarf auch vorher erfolgen.
Selbstverständlich erfolgt das Zuführen der Reaktionskomponenten 6, 7 bzw. von Reaktionsmischungen 4 in gewünschten Mengen, bei insbeson­ dere unterschiedlichen Mengenverhältnissen, um beispielsweise verschiede­ ne Reaktionsmischungen 4 testen bzw. deren Verhalten erfassen und aus­ werten zu können. Selbstverständlich können auch verschiedene oder wei­ tere Reaktionskomponenten 6, 7 den einzelnen Reaktionskammern 3 zur Bildung völlig unterschiedlicher Reaktionsmischungen 4 zugeführt werden. Auch diesbezüglich wird insbesondere auf das aus dem Stand der Technik bekannte, sogenannte Screening, insbesondere das High-Throughput-Scree­ ning (HTS), verwiesen.
Wesentlich ist, daß das System 1 mindestens eine Sensoreinrichtung 8 auf­ weist, die von den Reaktionsmischungen 4 abgegebene Wärmestrahlung 9 detektieren kann, also wärmestrahlungssensitiv ist. Bei der Wärmestrahlung 9 handelt es sich um Infrarot-(IR)-Strahlung.
Die Sensoreinrichtung 8 ist der Reaktionseinrichtung 2 derart zugeordnet, daß die gewünschte Erfassung der Wärmestrahlung 9 möglich ist.
Grundsätzlich kann die Sensoreinrichtung 8 derart ausgebildet sein, daß nur jeweils eine einzelne Reaktionskammer 3 überwachbar bzw. die Wärmestrah­ lung 9 einer darin befindlichen Reaktionsmischung 4 erfaßbar ist. Vorzugs­ weise ist die Sensoreinrichtung 8 jedoch derart ausgebildet, daß gleichzeitig bzw. parallel mehrere, insbesondere alle Reaktionskammern 3 überwachbar bzw. die Wärmestrahlungen 9 darin befindlicher Reaktionsmischungen 4 er­ faßbar sind.
Sofern die Sensoreinrichtung 8 keine gleichzeitige Überwachung aller Reak­ tionskammern 3 der Reaktionseinrichtung 2 erfolgt, sind vorzugsweise meh­ rere - nicht dargestellte - Sensoreinrichtungen 8 zur insgesamt vollständigen Überwachung aller Reaktionskammern 3 vorgesehen. Alternativ oder zu­ sätzlich sind die Sensoreinrichtungen (EM) 8 und die Reaktionseinrichtung 2 derart relative zueinander bewegbar, daß die Reaktionskammern 3 einzeln oder gruppenweise nacheinander überwachbar sind.
Grundsätzlich kann die Sensoreinrichtung 8 unmittelbar benachbart bzw. in der Nähe von zu überwachenden Reaktionskammern 3 angeordnet sein. Beim Darstellungsbeispiel ist die Sensoreinrichtung 8 vorzugsweise jedoch beabstandet oberhalb der Reaktionseinrichtung 2 und der Reaktionskam­ mern 3 angeordnet, wobei die Sensoreinrichtung 8 eine gleichzeitige Uber­ wachung aller Reaktionskammern 3 ermöglicht.
Beim bevorzugten und dargestellten Ausführungsbeispiel umfaßt die Sensor­ einrichtung 8 eine Infrarot-(IR)-Kamera 10. Dementsprechend sind gleichzei­ tig eine Vielzahl, insbesondere alle Reaktionskammern 3 bzw. darin befindli­ che Reaktionsmischungen 4 auf Exothermie bzw. Wärmestrahlung 9 gleich­ zeitig überwachbar.
Die Sensoreinrichtung 8 bzw. Kamera 10 kann bedarfsweise auch zusätzlich im ultravioletten oder insbesondere sichtbaren Wellenlängenbereich sensitiv bzw. empfindlich sein und dementsprechend bei Bedarf zusätzliche Informa­ tionen über Reaktionsabläufe bzw. Reaktionsmischungen 4 liefern.
Die Sensoreinrichtung 8 bzw. Kamera 10 ist vorzugsweise derart ausgebildet, daß elektrische Meßsignale bzw. Wärmestrahlungsdaten bereitgestellt wer­ den, die bedarfsgerecht ausgewertet werden. Insbesondere ist hierzu beim Darstellungsbeispiel eine Auswerteeinrichtung 11 unmittelbar an die Sensor­ einrichtung 8 bzw. Kamera 10 angeschlossen. Die Auswertung 8 kann je­ doch bei Bedarf auch teilweise oder insgesamt bereits in der Sensoreinrich­ tung 8 bzw. Kamera 10 erfolgen.
Die Auswerteeinrichtung 11 ist insbesondere durch ein nicht näher erläuter­ tes Auswerteprogramm gebildet, das auf einem Computer, Mikroprozessor oder dergleichen abläuft. Die Auswertung bzw. Verarbeitung der Daten er­ folgt also rechnergestützt. Jedoch ist auch eine von dem System 1 getrennte, beispielsweise spätere Auswertung der Meßsignale bzw. Wärmestrahlungs­ daten möglich.
Selbstverständlich beinhalten die Meßsignale bzw. Wärmestrahlungsdaten auch die erforderlichen Informationen, um die erfaßten Wärmestrahlungen 9 bzw. dazu korrespondierende Temperaturen den jeweiligen Reaktionskam­ mern 3 und damit den jeweiligen Reaktionsmischungen 4 zuordnen zu kön­ nen.
Die von der Sensoreinrichtung 8 bzw. Kamera 10 bereitgestellten Meßsignale bzw. Wärmestrahlungsdaten können bedarfsweise zwischengespeichert und erst später ausgewertet werden. Vorzugsweise erfolgt jedoch eine fortlaufen­ de Auswertung, wobei insbesondere auch der zeitliche Verlauf der Wärmeab­ strahlung bzw. Temperatur der einzelnen Reaktionsmischungen 4 - also der jeweilige exotherme Reaktionsverlauf, wie beispielhaft in Fig. 2 für drei ver­ schiedene Reaktionsabläufe dargestellt - erfaßt wird. Die Reaktionsverläufe werden beispielsweise fortlaufend gespeichert, ausgedruckt und/oder ange­ zeigt bzw. an nicht dargestellte Vorrichtungen zur Weiterverarbeitung - bei­ spielsweise über eine nicht dargestellte Schnittstelle - ausgegeben.
Insbesondere wird bei der Auswertung die Temperatur oder ein dazu propor­ tionaler Wert der jeweils überwachten Reaktionsmischung 4 erfaßt. Die Um­ wandlung der von der Sensoreinrichtung 8 bzw. Kamera 10 erfaßten Wärme­ strahlung 9 - insbesondere handelt es sich hierbei um Intensitätswerte - kann wahlweise bereits in der Sensoreinrichtung 8 oder in der nachfolgen­ den Auswertung erfolgen. Insbesondere ist eine entsprechende Kalibrierung möglich bzw. vorgesehen. Die Umrechnung kann beispielsweise mittels ent­ sprechender Umrechnungsparameter, Wertetabellen, Interpolation oder der­ gleichen erfolgen.
Zur zeitlichen Korrelation der von der Sensoreinrichtung 8 bzw. Kamera 10 bereitgestellten Meßsignale bzw. Wärmestrahlungsdaten weist das System 1 insbesondere eine Zeitbasis 12 oder dergleichen auf. Anstelle einer separaten Zeitbasis 12 kann hierzu jedoch bedarfsweise auch die interne Uhr eines Computers oder einer sonstigen Einrichtung, die die Auswertung durchführt und insbesondere die Auswerteeinrichtung 11 bildet, verwendet werden.
Die Reaktionseinrichtung 2 ist vorzugsweise als Mikrotiterplatte ausgebildet. Insbesondere weist die Reaktionseinrichtung 2 als Vertiefungen 13 - auch als "Wells" bezeichnet - ausgebildete Reaktionskammern 3 auf, die durch Stege 14 oder dergleichen jeweils voneinander getrennt sind. Vorzugsweise sind die Reaktionskammern 3 nach oben offen ausgebildet. Bedarfsweise können die Reaktionskammern 3 jedoch auch verschlossen, insbesondere durch einen nicht dargestellten, Wärmestrahlung 9 durchlassenden Deckel oder dergleichen verschließbar sein.
Das erfindungsgemäße System 1 ist in Fig. 1 nur schematisch dargestellt. Die Reaktionskomponenten 6, 7 sind beispielsweise über Leitungen bzw. Kanäle 15, 16 der Dosiereinrichtung 5 zuführbar. Je nach Ausgestaltung kann die Dosiereinrichtung 5 ein- oder mehrkanalig ausgebildet sein, wobei beispiels­ weise gleichzeitig mehreren Reaktionskammern 3 die gleiche Reaktions­ komponente 6 oder 7 zuführbar ist und/oder mindestens einer Reaktions­ kammer 3 gleichzeitig mindestens 2 verschiedene Reaktionskomponenten 6, 7 zuführbar sind.
Das System 1 weist vorzugsweise eine der Reaktionseinrichtung 2 zugeord­ nete Mischeinrichtung 17 auf. Die Mischeinrichtung 17 kann beispielsweise ein Rütteln bzw. Schütteln der Reaktionseinrichtung 2 bzw. deren Reakti­ onskammern 3 und/oder ein Einwirken von Ultraschall - beispielsweise mit­ tels eines nicht dargestellten Ultraschallwandlers oder dergleichen - bewirken. Alternativ oder zusätzlich kann die Mischeinrichtung 17 auch mindes­ tens ein Rührwerk 18, vorzugsweise mehrere, jeweils einer Reaktionskammer 3 zugeordnete Rührwerke 18 aufweisen. Insbesondere sind die Rührwerke 18 - sofern vorgesehen - von einem elektrischen Antrieb 19 oder derglei­ chen antreibbar.
Wesentlich ist, daß die Mischeinrichtung 17 eine gute Durchmischung der in den Reaktionskammern 3 befindlichen Reaktionsmischungen 4 bzw. deren Reaktionskomponenten 6, 7 bewirkt.
Weiter weist das System 1 vorzugsweise eine der Reaktionseinrichtung 2 zu­ geordnete Heizeinrichtung 20 - beispielsweise in der Art einer Heizplatte, ei­ ner Heizschlage oder eines Infrarotstrahlers - auf. Die Heizeinrichtung 20 dient einer gegebenenfalls gewünschten Erwärmung bzw. Temperierung der in den Reaktionskammern 3 befindlichen Reaktionsmischungen 4.
Das erfindungsgemäße System 1 weist vorzugsweise eine Steuereinrichtung 21 auf, die insbesondere einen automatisierten Ablauf, also insbesondere ein automatisiertes Screening einer Vielzahl von Reaktionsmischungen 4 und de­ ren thermischer Überwachung, ermöglicht. Insbesondere dient die Steuerein­ richtung 21 einer Steuerung der Dosiereinrichtung 5, der Auswerteeinrich­ tung 11 mit der zugeordneten Sensoreinrichtung 8 bzw. Kamera 10, der Mischeinrichtung 17 und/oder der Heizeinrichtung 20, wie durch die gestri­ chelten Linien angedeutet.
Beim Darstellungsbeispiel sind die Auswerteeinrichtung 11 und die Zeitbasis 12 in die Steuereinrichtung 21 integriert. Dies ist jedoch nicht zwingend er­ forderlich. Vielmehr kann die Auswerteeinrichtung 11 beispielsweise auch durch einen separaten Computer oder dergleichen gebildet sein.
Beim Darstellungsbeispiel bilden die voranstehend beschriebenen Kompo­ nenten bzw. Bauteile des vorschlagsgemäßen Systems 1 vorzugsweise ein Gerät. Wahlweise kann es sich jedoch auch um zumindest teilweise getrennte bzw. voneinander unabhängige Geräte handeln.
Zur Anzeige der thermischen Verläufe der Reaktionen ist dem System 1 vor­ zugsweise eine Anzeigeeinrichtung 22 zugeordnet. Diese Anzeigeeinrich­ tung 22 - insbesondere ein Bildschirm oder dergleichen - ist beispielsweise unmittelbar an die Auswerteeinrichtung 11 oder an die Steuereinrichtung 21 angeschlossen.
Es ist zu erwähnen, daß die Auswertung auch bedarfsweise in verschiedene Modi umschaltbar ist. Beispielsweise kann zwischen einem kontinuierlichen Verfolgen des thermischen Ablaufs von Reaktionen und einer Warnfunktion bzw. Identifikationsfunktion das Überschreiten einer vorgebbaren Tempera­ tur umgeschaltet werden.
Vorzugsweise werden die erfaßten thermischen Abläufe kontinuierlich auf der Anzeigeeinrichtung 22 dargestellt, beispielsweise in Form eines Dia­ gramms entsprechend Fig. 2.
Das folgende Ausführungsbeispiel verdeutlicht die vorliegende Erfindung, ohne sie jedoch hierauf zu beschränken. Weitere Ausgestaltungen, Abwand­ lungen und Variation der vorliegenden Erfindung sind dem Fachmann beim Lesen der vorliegenden Beschreibung ohne weiteres geläufig, ohne daß er hierbei den Rahmen der vorliegenden Erfindung verläßt.
Das Verfahren zur Evaluierung von exothermen Reaktionsabläufen mit Hilfe des erfindungsgemäßen Systems 1 wird im einzelnen am nachfolgenden Bei­ spiel der Bewertung anaerober Klebstofformulierungen beschrieben.
Ausführungsbeispiel: Herstellung anaerober Klebstoffrezepturen, bestehend aus zehn bis zu fünfzehn verschiedenen reaktiven und inaktiven Inhaltsstoffen.
Für die Verklebung von Bedeutung sind insbesondere Monomere, z. B. Me­ thacrylate, Initiatoren wie Hydroperoxide, Acceleratoren wie Sulfonylamide und Reduktionsmittel wie beispielsweise tert.-Amine. Die Zufuhr dieser reak­ tiven Komponenten 6, 7 erfolgt gegebenenfalls zum Teil in verdünnter Form mittels einer Dosieranlage S. die die Wells 3 einer 96er Mikrotiterplatte befüllt. Als Dosieranlage 5 wird ein Mehrkanal-Pipettiersystem (Hamilton MicroLab SD) verwendet, das sich durch die parallele Handhabung ver­ schiedener Flüssigkeiten auszeichnet. Auf diese Weise können Substanzen aus einer Anzahl von Ausgangsgefäßen in eine Anzahl von Zielgefäßen transferiert werden.
Im Fall des zuvor beschriebenen Arrays genügt es, wenn zwischen 10 bis 100 µl, vorzugsweise 20 bis 50 µl, der Reaktionsmischung pro Well vorliegen.
Die Befüllung der einzelnen Wells der Mikrotiterplatte mit den Mikromengen der Edukte bzw. der Zusammensetzung der einzelnen Formulierungen wird über ein Softwareprogramm gesteuert und erfolgt in dem erfindungsgemäßen High-Scan-Thermo-Array. Das Homogenisieren der Formulierungen erfolgt mittels eines Thermomixers (Thermomixer comfort von der Fa. Eppendorf). Anschließend wird im beschriebenen Beispiel der exotherme Polymerisations­ vorgang durch dosierte Zugabe von 1 bis 10 µl einer Metallsalzlösung in Gang gesetzt. Dabei ist es wichtig, daß die Beflullung aller 96 Wells innerhalb einer Zeit von bis maximal fünf Sekunden erfolgt. Nach erneutem Homogeni­ sieren setzt der exotherme Prozeß ein, der für jedes Well IR-thermographisch erfaßt und auf einem Monitor sichtbar gemacht wird.
Die Fig. 2 verdeutlicht den thermographischen Verlauf von drei ausgewähl­ ten Reaktionsproben. Fig. 2 zeigt beispielhaft ein Diagramm verschiedener Reaktionsabläufe. Kurve 23 entspricht beispielsweise einem schnell aushär­ tenden Klebstoff, Kurve 24 einem mäßig schnell aushärtenden Klebstoff und Kurve 25 einem langsam aushärtenden Klebstoff. Dementsprechend ergeben sich zu unterschiedlichen Zeiten unterschiedliche Temperaturmaxima und un­ terschiedliche Kurvenverläufe. Die Kurven 23, 24 und 25 korrelieren dementsprechend mit unterschiedlichen Reaktionsmischungen 4 in unter­ schiedlichen Reaktionskammern 3.
Selbstverständlich sind hier verschiedene Anzeigeformen bzw. Darstellungs­ formen realisierbar. Beispielsweise kann der thermische Verlauf der Redak­ tion für jede Reaktionsmischung 4 bedarfsweise einzeln aufgerufen werden oder mehrere oder alle Verläufe übereinander bzw. nebeneinander, unterein­ ander oder in sonstiger Weise kombiniert dargestellt werden. Bedarfsweise ist auch eine andere Darstellungsform, beispielsweise in Form von Zahlentabel­ len, oder eine weitere Auswertung, beispielsweise durch Reduktion auf Tem­ peraturmaxima und Zeit, möglich.

Claims (41)

1. System (1) zur Uberwachung chemischer Reaktionsabläufe, insbeson­ dere zur Erfassung exothermer chemischer Reaktionsabläufe, mit einer Reaktionseinrichtung (2), die eine Vielzahl räumlich getrennter Reakti­ onskammern (3) zur Aufnahme von Reaktionsmischungen (4) aufweist, und mit einer Dosiereinrichtung (5) zum Zuführen von Reaktionskom­ ponenten (6, 7) der Reaktionsmischungen (4) in die Reaktionskammern (3), dadurch gekennzeichnet, daß das System (1) mindestens eine wärmestrahlungssensitive Sensor­ einrichtung (8) zur Erfassung der von in den Reaktionskammern (3) be­ findlichen Reaktionsmischungen (4) abgegebenen Wärmestrahlung (9) aufweist.
2. System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Sensorein­ richtung (8) eine IR-Kamera (10) umfaßt.
3. System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Sen­ soreinrichtung (8) ein IR-Spektrometer umfaßt.
4. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Sensoreinrichtung (8) derart ausgebildet ist, daß die Wärmestrahlungen (9) mehrerer, insbesondere aller Reaktionsmischun­ gen (4) gleichzeitig erfaßbar bzw. daß mehrere, vorzugsweise alle Reak­ tionskammern (3) gleichzeitig überwachbar sind.
5. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß elektrische Meßsignale bzw. Wärmeabstrahlungsdaten, insbesondere in digitaler Form, von der Sensoreinrichtung (8) ausgebbar sind.
6. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das System (1) derart ausgebildet ist, daß die Reaktionsab­ läufe, vorzugsweise alle gleichzeitig, kontinuierlich überwachbar sind.
7. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das System (1) derart ausgebildet ist, daß der zeitliche Verlauf von exothermen Reaktionsabläufen und/oder das Uberschreiten eines Schwellwerts, insbesondere einer Temperatur, und/oder die Zeit bis zum Erreichen einer maximalen Wärmeabstrahlung bzw. Temperatur erfaßbar und insbesondere anzeigbar ist.
8. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das System (1) eine Auswerteeinrichtung (11) zur Auswer­ tung der von der Sensoreinrichtung (8) bereitgestellten Meßsignalen bzw. Wärmestrahlungsdaten aufweist.
9. System nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Auswerte­ einrichtung (11) unmittelbar an die Sensoreinrichtung (8) angeschlossen ist, wobei insbesondere die Sensoreinrichtung (8) von der Auswerteein­ richtung (11) steuerbar ist.
10. System nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Auswerteeinrichtung (11) zur Aufbereitung und/oder Analyse und/oder Darstellung der Exothermie von chemischen Reaktionen der Reakti­ onsmischungen (4), insbesondere der zeitlichen Abläufe, ausgebildet ist.
11. System nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Auswerteeinrichtung (11) einen Computer bzw. Mikroprozessor umfaßt.
12. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß eine Auswerteeinrichtung (11) oder das System (1) eine Zeitbasis (12) zur zeitkorrelierten Überwachung und insbesondere Auswertung der Reaktionsabläufe aufweist.
13. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Reaktionseinrichtung (2) flächig und/oder plattenför­ mig ausgebildet ist, wobei die Reaktionskammern (3) insbesondere als Vertiefungen (13) ausgebildet sind.
14. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Ver­ tiefungen (13) durch Stege (14) räumlich getrennt sind.
15. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Reaktionseinrichtung (2) mindestens 10, insbesondere mindestens 100 bis 200, vorzugsweise bis zu 100 Reaktionskammern (3), insbesondere in Form von Vertiefungen (13), aufweist und/oder daß die Reaktionskammern (3) ein Volumen von jeweils 5 bis 100 µl, insbe­ sondere 10 bis 50 µl, vorzugsweise 10 bis 20 µl, aufweisen und/oder nach oben offen und gegebenenfalls verschließbar sind und/oder daß die Reaktionskammern (3) im horizontalen bzw. vertikalen Querschnitt vorzugsweise rund bzw. U-förmig ausgebildet sind.
16. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Reaktionseinrichtung (2) aus nichtmetallischem Werk­ stoff, insbesondere Kunststoff, besteht.
17. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Reaktionseinrichtung (2) als Mikrotiterplatte ausge­ bildet ist.
18. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Dosiereinrichtung (5) als Ein- oder Mehrkanalzuführ­ system zum insbesondere jeweils gleichzeitigen Zuführen von Reakti­ onskomponenten (6, 7) in die Reaktionskammern (3) und/oder gleich­ zeitigen Zuführen in mehrere Reaktionskammern (3) ausgebildet ist, wobei vorzugsweise jeweils ein Kanal (15, 16) zur Zufuhr einer Reakti­ onskomponente (6, 7) vorgesehen ist.
19. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das System (1) mindestens eine weitere Dosiervorrichtung (5) aufweist, so daß den Reaktionskammern (3) unterschiedliche Reak­ tionskomponenten (6, 7) unabhängig voneinander zuführbar sind.
20. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das System (1) eine Mischeinrichtung (17) zur Durchmi­ schung von in den Reaktionskammern (3) befindlichen Reaktionsmi­ schungen (4) aufweist.
21. System nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischein­ richtung (17) eine Rüttel- oder Schüttelvorrichtung umfaßt, die eine in­ tensive Durchmischung von in den Reaktionskammern (3) befindlichen Reaktionsmischungen (4) gewährleistet, insbesondere durch Hin- und Herbewegungen und/oder wippende, taumelnde und/oder rotierende Bewegungen.
22. System nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischeinrichtung (17) ein Ultraschallgerät und/oder Rührwerke (18), die jeweils einer Reaktionskammer (3) zugeordnet sind, umfaßt.
23. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das System (1) eine Heizeinrichtung (20) zum Aufheizen der in den Reaktionskammern (3) befindlichen Reaktionsmischungen (4) aufweist.
24. System nach einem der Ansprüche 20 bis 22 und nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Heizeinrichtung (20) der Mischein­ richtung (17) zugeordnet ist und/oder in die Mischeinrichtung (17) in­ tegriert ist.
25. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das System (1) eine Steuereinrichtung (21) zur selbsttäti­ gen Ablaufsteuerung aufweist, insbesondere zur Steuerung der Dosier­ einrichtung (5), der Sensoreinrichtung (8), einer Mischeinrichtung (17) einer Heizeinrichtung (20) und/oder einer Auswerteeinrichtung (11).
26. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das System (1) eine Anzeigeeinrichtung (22), insbesondere einen Bildschirm, aufweist, wobei insbesondere die Anzeigeeinrichtung (22) an eine Auswerteeinrichtung (11) oder eine Steuereinrichtung (21) des Systems (1) angeschlossen ist.
27. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das System (1) in automatisierten Screening-Verfahren, insbesondere im High-Throughput-Screening, einsetzbär ist.
28. Verwendung eines Systems (1) nach einem der vorhergehenden An­ sprüche zum Überwachen und/oder Erfassen und/oder Kontrollieren und/oder Steuern chemischer Reaktionsabläufe, insbesondere exother­ mer chemischer Reaktionsabläufe.
29. Verwendung nach Anspruch 28 zum Überwachen und/oder Erfassen und/oder Kontrollieren und/oder Steuern von Polymerisations-, Poly­ kondensations-, Polyadditions- und Zerfallsreaktionen, hierunter biolo­ gische oder rein chemische Zerfallsreaktionen.
30. Verwendung nach Anspruch 28 oder 29 in automatisierten Screening- Verfahren, insbesondere im High-Throughput-Screening.
31. Verwendung nach einem der Ansprüche 28 bis 30 zur Materialprüfung, insbesondere zur Qualitätskontrolle.
32. Verwendung nach einem der Ansprüche 28 bis 31 zur Prüfung auf Wirkstoffe oder Wirkstoffsysteme, insbesondere Wirkstoffe und Wirk­ stoffsysteme, die unter exothermen Reaktionsbedingungen gebildet werden.
33. Verwendung nach einem der Ansprüche 28 bis 32 bei der Entwicklung von Klebstoffsystemen, insbesondere anaeroben Klebstoffrezepturen.
34. Verwendung nach einem der Ansprüche 28 bis 33 zur Prozeßkontrolle und/oder zur Kontrolle und/oder Erfassung des Verfahrensablaufs.
35. Verwendung einer wärmestrahlungssensitiven Sensoreinrichtung (8), dadurch gekennzeichnet, daß die Sensoreinrichtung (8) chemische Reaktionsabläufe von Reakti­ onsmischungen (4) auf Exothermie überwacht und/oder kontrolliert, in­ dem die von den Reaktionsmischungen (4) abgegebene Wärmestrah­ lung (9) erfaßt werden.
36. Verwendung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß eine Sensoreinrichtung (8) verwendet wird, die insbesondere eine IR-Kamera (10) aufweist, um mehrere, insbesondere alle Reaktionsabläufe gleichzei­ tig zu überwachen.
37. Verwendung nach einem der Ansprüche 28 bis 36, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der zeitliche Verlauf der Exothermie der Reaktionsabläufe detektiert und insbesondere angezeigt wird.
38. Verfahren zum Überwachen einer Vielzahl von chemischen Reaktions­ mischungen (4), wobei einzelne Reaktionskomponenten (6, 7) der Re­ aktionsmischungen (4) vereinigt und vorzugsweise gegebenenfalls ho­ mogen durchmischt werden, dadurch gekennzeichnet, daß auftretende Wärmestrahlung (9) erfaßt wird, um die Exothermie der die Wärmestrahlung (9) abgebenden Reaktionsmischungen (4) zu de­ tektieren.
39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß die Wärme­ strahlung (9) mittels einer IR-Kamera (10) erfaßt wird.
40. Verfahren nach Anspruch 38 oder 39, dadurch gekennzeichnet, daß die Wärmestrahlung (9) fortlaufend und insbesondere zeitlich korreliert er­ faßt und insbesondere angezeigt, gespeichert oder ausgedruckt wird.
41. Verfahren nach einem der Ansprüche 38 bis 40, dadurch gekennzeich­ net, daß die Wärmestrahlung (9) von einer Vielzahl von Reaktionsmischungen (4) bzw. gleichzeitig, unabhängig voneinander erfaßt und ausgewertet wird.
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