DE10038722C2 - Verfahren zur Reduzierung von spezifischen Immunreaktionen - Google Patents
Verfahren zur Reduzierung von spezifischen ImmunreaktionenInfo
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Antigen-präsentierende Zellen
(APC), Verfahren zur Herstellung Antigen präsentierender Zellen, Arzneimittel
enthaltend Antigen-präsentierende Zellen sowie Verwendung der Antigen prä
sentierenden Zellen.
Seit knapp 10 Jahren werden für verschiedene Krankheiten und in Tiermodel
len gentherapeutische Verfahren entwickelt und angewendet. Bisher sind sie
noch nicht in die Routine überführt. Meist handelt es sich dabei um die Be
handlung von genetisch bedingten, schweren Erkrankungen, für die andere
Therapien nicht zur Verfügung stehen. Weiterhin werden Gentherapien zur Be
handlung von schweren und ebenfalls nicht therapierbaren Krebserkrankungen
eingesetzt.
Wenig Aufmerksamkeit hat die experimentelle Medizin bisher der Behandlung
von Allergien und Autoimmunerkrankungen mittels gentechnischer Methoden
geschenkt.
Allergien verursachen beträchtliche Kosten im Gesundheitswesen der Indu
strieländer. Immerhin sind schätzungsweise mindestens 20% der Bevölkerung
gegen irgendeine Substanz allergisch. Die meisten Betroffenen leiden an allergischer
Rhinitis, zu der insbesondere der Heuschnupfen zählt, oder an Bron
chialasthma: Sie niesen oder ringen nach Luft, nachdem sie bestimmte Pollen
oder andere im allgemeinen harmlose Substanzen eingeatmet haben. Viele
Kinder und einige Erwachsene reagieren auch allergisch auf Nahrungsmittel.
Andere erleiden Hautausschläge oder sogar einen allergischen Schock, nach
dem sie Medikamente wie Penizillin erhalten haben. Bei wieder anderen rufen
Bienenstiche starke lokale Schwellungen oder schwere systemische - den ge
samten Organismus erfassende - Störungen hervor. Im Extremfall können all
ergische Anfälle sogar zum Tod führen. Allein die unmittelbare medizinische
Versorgung von Asthmapatienten hat in den USA 1990 schätzungsweise 3,6
Milliarden Dollar verschlungen und damit rund ein Prozent aller Kosten im Ge
sundheitswesen ausgemacht.
Mittlerweile ist bekannt, dass einige der zellulären und molekularen Wechsel
wirkungen bei allergischen Reaktionen oft ähnlich ablaufen, unabhängig davon,
auf welche Substanzen der einzelne anspricht und welche Symptome er ent
wickelt. Gewisse Begleiterscheinungen der Allergien treten normalerweise aus
schließlich auf, wenn das Immunsystem Parasiten bekämpft. So reagiert der
Körper auf Schmarotzer ebenso wie auf Allergene mit der massiven Produktion
von Molekülen, die als Immunglobulin-E-Antikörper (IgE) bezeichnet werden.
Die Produktion dieser Antikörper wird durch T-Helfer-Zellen induziert, die wie
derum von antigen-präsentierenden Zellen aktiviert werden.
Unterschiedliche Allergene rufen unter anderem deswegen verschiedenartige
Symptome hervor, weil sie mit dem Immunsystem in verschiedenen Körperre
gionen in Berührung kommen. In den oberen Luftwegen erzeugt die fehlgelei
tete Immunreaktion Niesen und eine verstopfte Nase. In den unteren Luftwe
gen können dagegen die Bronchien sich verengen und verschleimen, so dass
typische asthmatische Symptome auftreten. Entsprechend rufen Immunaktivitäten
in den Geweben des Magen-Darm-Traktes Übelkeit, Bauchkrämpfe,
Durchfall oder Erbrechen hervor.
Schließlich vermag ein Allergen, das auf irgendeinem Weg ins Blut gelangt,
eine Anaphylaxe auszulösen: eine allergische Reaktion in weit von seiner Ein
trittsstelle entfernten Körperregionen. Schwere anaphylaktische Schocks kön
nen alle normalen Körperfunktionen durcheinanderbringen und tödlich enden.
Auch wenn sich die allergischen Reaktionen unterschiedlich äußern, werden sie
doch stets durch den gleichen Mechanismus in Gang gesetzt: die Sensibilisie
rung. Dazu kann bereits der einmalige Kontakt mit einem Allergen, typischer
weise einem Eiweißstoff, genügen. In den Luftwegen oder anderen Geweben
trifft die allergieauslösende Substanz auf sogenannte Fresszellen oder Makro
phagen. Diese verschlingen den Fremdstoff, zerstückeln ihn und präsentieren
die Fragmente auf der Zelloberfläche mit MHC-II-Molekülen. Im weiteren Ver
lauf erkennen einige T-Helfer-Lymphozyten die dargebotenen Bruchstücke und
binden daran. Die T-Helfer-Lymphozyten werden von den Makrophagen akti
viert und aktivieren dann ihrerseits einige B-Lymphozyten, die gleichfalls das
Allergen erkennen. Die B-Zellen reifen dann zu Antikörper produzierenden
Plasmazellen aus. Zunächst sind dies Antikörper vom sogenannten IgM-Typ;
ab einem bestimmten Zeitpunkt schalten die Plasmazellen jedoch auf IgE-
Antikörper um.
Bis die Antikörper hergestellt sind, können Tage oder Wochen vergehen, und
das Allergen, welches ihre Produktion in Gang gesetzt hat, ist dann womöglich
schon lange verschwunden. Nicht so die IgE-Moleküle. Mit ihrer Fc-Region
heften sie sich an IgE-Rezeptoren zweier unterschiedlicher Klassen von Im
munsystemzellen. Bei der einen handelt es sich um Mastzellen, die sich im
Körpergewebe für gewöhnlich in der Nähe von Blutgefäßen und Epithelzellen
ansiedeln. Über das Epithel besteht Kontakt mit der Außenwelt (darunter fällt
auch das Epithel der Atemwege und des Magen-Darm-Traktes). IgE-Antikörper
binden außerdem an basophile Granulozyten (Basophile). Diese Zellen zirku
lieren allerdings im Blutstrom.
Hat die Produktion der IgEs einmal begonnen, hält sie offenbar Monate, ja
manchmal sogar Jahre an. Folglich besetzen sie unablässig IgE-Rezeptoren auf
Mastzellen und Basophilen - bereit, beim nächsten Allergenkontakt augenblick
lich in Aktion zu treten.
Während also die erste Begegnung mit einem Allergen selbst bei Personen, die
sich später als Allergiker entpuppen, keine Symptome hervorruft, leitet die
Zweitexposition ein Stadium der Überempfindlichkeitsreaktion ein, welches
auch äußerlich in Erscheinung tritt. Innerhalb von Sekunden nach dem Kontakt
mit menschlichem Gewebe bindet der allergieauslösende Stoff an die IgEs der
Mastzellen. Heftet er sich dabei an zwei oder mehr IgE-Moleküle zugleich, bil
det er eine Brücke zwischen ihnen. Solche Quervernetzungen lassen die be
troffenen IgE-Rezeptoren dichter zusammenrücken, und dies aktiviert die Zel
le, so dass sie hochwirksame Substanzen ausschüttet, die auf direktem Wege
allergische Symptome erzeugen. (Die Freisetzung kann auch auf andere Arten
hervorgerufen werden; von allergischen Reaktionen spricht man nur, wenn
IgEs beteiligt sind). Die wichtigste dieser Substanzen ist Histamin. Es kann
sowohl die Schleimbildung in den Epithelien anregen und so zur Verstopfung
der Luftwege beitragen als auch die glatte Muskulatur, die wie ein elastisches
Band Bronchien und Därme umschlingt, kontrahieren lassen. Ferner vermag es
die feinen Blutgefäße zu weiten und durchlässiger zu machen, so dass Flüssig
keit ins Gewebe sickern kann. Rötungen und Schwellungen sind die Folge. Be
treffen diese Gefäßveränderungen große Teile des Körpers, können sie ein
tödliches Kreislaufversagen auslösen: Bei einem solchen Schock fällt der Blut
druck jäh so stark ab, dass die Sauerstoffversorgung von Herz und Gehirn
nicht mehr gewährleistet ist.
Die zweite Gruppe von Mediatoren besteht hauptsächlich aus Prostaglandinen
und Leukotrienen. Sie werden erst ausgeschüttet, nachdem die Allergenmole
küle sich an die IgEs auf den Zellen angelagert haben. Wie Histamin verengen
sie die Bronchien und erweitern die Blutgefäße. Ihre Wirkung hält allerdings
länger an.
Zusätzlich stoßen stimulierte Mastzellen eine Vielzahl potentiell toxischer En
zyme aus. Offenbar setzen sie ferner Cytokine frei, die die Aktivitäten anderer
Immunzellen regulieren.
Antihistaminika erweisen sich in der Regel als wirksam und dienen immer noch
als Standardtherapie. Die neuesten Varianten können die Blut-Hirn-Schranke
nicht mehr ohne weiteres passieren und machen die Patienten nicht mehr mü
de. Wenn bei einer schweren Entzündung Antihistaminika wirkungslos bleiben,
helfen oft inhalierbare Corticosteroide, die gewöhnlich zur Linderung der chro
nischen Entzündung bei Asthma verschrieben werden.
In schweren Fällen kann die schon im Jahre 1911 eingeführte Immuntherapie
oder Hyposensibilisierung (auch als Allergiespritzen oder Desensibilisierung
bekannt) auf lange Sicht Erleichterung verschaffen. Bei dieser Behandlung inji
zieren Ärzte den Patienten steigende Dosen des Allergens, auf das diese emp
findlich reagieren. In allen Fällen ist die Dosis ausschlaggebend: Zu wenig All
ergen verleiht keine Toleranz. Außerdem ist der Schutz selten vollständig.
Bronchodilatatoren sind die meistverwendeten Arzneimittel bei Asthma. Sie
lindern die durch Histamin und andere Bronchokonstriktoren hervorgerufenen
Symptome sehr schnell, beeinflussen die zugrundeliegende Entzündung jedoch
wahrscheinlich nicht. Außerdem kann ihr übermäßiger Gebrauch eine Gegen
reaktion des Körpers hervorrufen, so dass nach Abklingen ihrer Wirkung der
Atemstrom stärker behindert ist als zuvor. Zusätzlich kommen die unter 1.
aufgezählten Methoden zur Anwendung.
Insektenstiche rufen bei manchen Menschen Anaphylaxien aus. In schweren
Fällen führen diese zum Tod durch z. B. Kreislaufversagen oder Ersticken. Jede
schwere Anaphylaxie - gleich ob sie zum ersten oder fünfzehnten Mal auftritt -
ist ein Notfall, bei dem zunächst versucht werden muss, die bedrohlichsten
Symptome zu beherrschen. Meist geschieht das durch Injektion von Adrenalin,
welches die Freisetzung der Mediatoren hemmt, die Luftwege öffnet und der
Erweiterung der Blutgefäße entgegenwirkt. Man kann vorbeugend durch eine
Immunisierung mit dem Gift des gesundheitsbedrohenden Insekts agieren.
In der Erprobung im Tiermodell befindet sich die auf DNA basierende Immuni
sierung mit einem Allergen (Der p 5) der Milbe Dermatophagoides pteronyssi
nus. Diese Immunisierung resultiert in einer Produktion von IgG, aber nicht
IgE, und resultiert in einer 90%igen Reduktion der Mengen an spezifischem
IgE, welche durch klassische Sensibilisierung mit Der p 5 und Alaun als Adju
vant oder allergen-induzierte Rhinitis hervorgerufen wurden.
Eine weitere neue Strategie ist die Verwendung von humanisierten monoklo
nalen Anti-IgE-Antikörpern gegen die FcεRI-Binderegion für IgE. Dadurch wird
die Bindung von IgE an den IgE-Rezeptor verhindert, so dass keine Mediatoren
der allergischen Reaktion von Mastzellen oder Basophilen ausgeschüttet wer
den können. Diese Strategie hat in klinischen Studien bei Patienten mit allergi
scher Rhinitis und allergischem Asthma gezeigt, dass diese Antikörper gut to
leriert werden und die allergischen Reaktionen reduzieren.
(Siehe auch L. M. Lichtenstein: "Allergie und Immunsystem"; in Spektrum der
Wissenschaft Spezial: Das Immunsystem; 1994; 74-83; S-K Huang, K-Y Chua
und K-H Hsieh: Allergen gene transfer. Current Opinion in Immunology 1997;
800-804; C. Heusser und P. Jardieu: Therapeutic potential of anti-IgE antibo
dies. Current Opinion in Immunology 1997; 805-814).
Die Transplantation von Geweben, um kranke Organe zu ersetzen, ist heute
eine wichtige medizinische Therapie. In den meisten Fällen stellt eine Reaktion
des anpassungsfähigen Immunsystems gegen das Transplantat die größte Be
drohung für eine erfolgreiche Behandlung dar. Reaktionen des anpassungsfä
higen Immunsystems werden von Antigen präsentierenden Zellen durch Akti
vierung von T-Helfer-Lymphozyten induziert. Bei der Transfusionen von Blut,
welches das erste und am häufigsten verwendete Transplantat ist, müssen die
ABO- und Rh-Blutgruppenantigene abgeglichen werden, damit die schnelle Zer
störung unpassender Erythrozyten vermieden wird. Bei anderen Geweben
müssen die sehr polymorphen Haupthistokompatibilätskomplexe (MHC) auf
einander abgeglichen werden, da diese fast immer die Immunreaktion auslö
sen. Leider ist der perfekte Abgleich der MHCs außer bei Verwandten fast un
möglich.
Obwohl die Immunreaktion Organtransplantationen schwierig macht, gibt es
wenige Alternativen bei Organausfällen. Die Verwendung von potenten im
munsuppressiven Drogen, besonders Cyclosporin A und FK-506, die die Akti
vierung von T-Zellen verhindern, macht Organtransplantationen erfolgreich.
Trotzdem laufen hier einige Probleme auf, da das Leiden, welches das eigene
Organ zerstört hat, auch das fremde Organ zerstört. Außerdem steigt durch
die Unterdrückung des Immunsystems, das Risiko an Krebs oder Infektionen
zu erkranken. Zudem ist die Prozedur sehr kostspielig (Janeway and Travers
1997).
Autoimmunerkrankungen gehören zu den chronischen Erkrankungen. Zu ihnen
zählen Rheuma in verschiedensten klinischen Ausprägungen, Diabetes, Multi
ple Sklerose, bestimmte Formen von Herzmuskelentzündungen und von
Schilddrüsenerkrankungen. Die Reihe von Autoimmunerkrankungen ließe sich
beliebig fortsetzen, wobei ca. 90% allerdings epidemiologisch nur einen kleinen
Prozentsatz ausmachen.
Die klinischen Verläufe von Autoimmunerkrankungen selbst bei ein- und der
selben Diagnose können sehr unterschiedlich sein. Z. T. werden schubartige
Krankheitsverläufe beobachtet. Entsprechend werden die Behandlungen vom
Arzt individuell gestaltet.
Einige der Autoimmunerkrankungen sind antikörpervermittelt. Darunter wird in
der Immunologie verstanden, dass der Organismus aus meist nicht bekannten
Ursachen Antikörper produziert, welche sich gegen körpereigene zelluläre
Strukturen (Autoantigene) richten. Sind diese Antikörper einmal gebildet, lö
sen sie durch ihre Interaktion und Bindung an die jeweiligen organ- oder zell
spezifischen Strukturen eine zell- und gewebszerstörende Reaktion des Im
munsystems aus. Letztendlich führt diese dann zu dem klinischen Bild der Er
krankung (Steinman 1994).
Beispiel hierfür ist die Schilddrüsenerkrankung Morbus Basedow, aber auch
eine Form der Herzmuskelentzündung, die zur Dilatativen Cardiomyopathie
führt. In einigen Fällen sind sowohl die Targets, gegen die sich die Autoanti
körper richten, als auch die Autoantikörper selbst, genau charakterisiert.
WO-A-9533770 offenbart ein Verfahren und ein Reagenz zur Einleitung von
Apoptose bei T-Zellen, Induktion von Toleranz bei Verpflanzungen und Um
kehrung von Immunreaktionen. Dabei wird die Möglichkeit, die Apoptose von
T-Zellen durch CTLA4-Liganden einzuleiten, beschrieben. Die Liganden werden
dabei als Proteine, wie z. B. Antikörper, appliziert. Zur Eliminierung Autoanti
gen-spezifischer T-Zellen wird die gleichzeitige Verabreichung des Autoanti
gens erörtert. Antigen-präsentierende Zellen werden zu diesem Zweck nicht
eingesetzt oder genetisch verändert. Diese Patentanmeldung beschreibt auch,
dass CTLA4-Liganden Apoptose einleiten.
Das der Erfindung zu Grunde liegende Problem besteht unter anderem darin,
gentechnologische, therapeutisch nutzbare Produkte für die Reduktion von
spezifischen Immunreaktionen zur Verfügung zustellen, bei denen Targets
(Antigene, Autoantigene) und Antikörper, Autoantikörper bekannt sind.
Gelöst wird das Problem durch die erfindungsgemäße Antigen-präsentierende
Zelle, die überwiegend vorher bestimmte Antigene präsentiert (monoantigene
Antigen-präsentierende Zelle) und dadurch gekennzeichnet ist, dass in der
monoantigenen antigen-präsentierenden Zelle CTLA4 bindende Moleküle vor
zugsweise Antikörper produziert werden und gegebenenfalls eine der Funktio
nen co-stimulatorischer Rezeptoren, wie ein B7- und/oder CD40-Rezeptor
supprimiert ist.
Fig. 1 zeigt ein Schema zur Funktion der Genmanipulation auf zellulärer Ebe
ne:
- a) normaler Mechanismus der T-Helfer-Zell-Aktivierung über Monozyten
- b) Mechanismus der Monozyten nach Genmanipulation. Ausbleiben der T-Helfer-Zell-Aktivierung nach Genmanipulation der Monozyten.
Fig. 2 zeigt eine "Normale" Immunreaktion zur Antikörperbildung, Antigen-
präsentierende Monozyten als Induktoren der Antikörperproduktion. Mono
zyten nehmen als fremd erkannte Moleküle auf, zerlegen sie und bringen die
Bruchstücke an MHC-II-Molekülen auf die Zelloberfläche
(Antigenpräsentation). Gleichzeitig wird ein Oberflächenmolekül (B7) exprimiert,
das sowohl an CD28 als auch an CTLA4 binden kann. Das präsentierte
Antigen wird von T-Helfer-Lymphozyten erkannt, die ihrerseits B-Zellen zur
Antikörperproduktion anregen. Das Schema ist stark vereinfacht. CTLA4
(CD152) ist ein Analogon zu CD28, bindet auch B7, induziert aber die Apopto
se der T-Zelle. CTLA4 kommt hauptsächlich in intrazellulären Vesikeln vor und
wird erst nach Aktivierung der Zellen freigesetzt.
Fig. 3 zeigt schematisch die Funktion der Genmanipulation auf molekularer
Ebene: CTLA4 wird durch einen Liganden (Antikörper gegen CTLA4), der sich
auf der Plasmamembran des Monozyten (Antigen-präsentierende Zelle) befin
det, gebunden und die T-Zelle so inaktiviert.
Der Effekt kann verstärkt werden, wenn zusätzlich B7 in der Antigen-
präsentierenden Zelle unterdrückt wird, so dass auf der T-Zelle ausschließlich
CTLA4 gebunden wird.
Fig. 4(I) zeigt die Funktion der Genmanipulation auf molekularer Ebene: das
Autoantigen wird von den CTLA4-Liganden produzierenden Antigen-
präsentierenden Zellen synthetisiert.
Fig. 4(II) zeigt einen Vergleich der Antigenpräsentation von "normalen" und
gentechnisch veränderten Monozyten.
Fig. 5 demonstriert die Funktion der genetisch veränderten Monozyten im
Körper.
Vorzugsweise ist die erfindungsgemäße monoantigene Antigen-präsentierende
Zelle ein Monozyt, eine dendritische Zelle und/oder ein Makrophage.
Die APCs sind die Schaltstellen des anpassungsfähigen Immunsystems. Nur sie
können eine T-Zell-vermittelte Immunantwort auslösen. Dies sei in folgenden
Abbildungen am Beispiel von Monozyten und der durch T-Helfer-Zellen ausge
lösten Antikörperproduktion gezeigt:
Innerhalb des Immunsystems spielen die Antikörper normalerweise als spezifi sche Abwehrmoleküle ("humorale Immunreaktion") eine wichtige Rolle. Sie werden von ausgereiften B-Lymphozyten produziert. Die Induktion und Pro duktion der löslichen Antikörper erfolgt allerdings nicht unabhängig von den restlichen Zellen des Immunsystems; vielmehr wird diese humorale Immunre aktion von anderen Zellen des Immunsystems gesteuert.
Innerhalb des Immunsystems spielen die Antikörper normalerweise als spezifi sche Abwehrmoleküle ("humorale Immunreaktion") eine wichtige Rolle. Sie werden von ausgereiften B-Lymphozyten produziert. Die Induktion und Pro duktion der löslichen Antikörper erfolgt allerdings nicht unabhängig von den restlichen Zellen des Immunsystems; vielmehr wird diese humorale Immunre aktion von anderen Zellen des Immunsystems gesteuert.
Die Antikörperproduktion - und so auch die Produktion der pathologischen
Autoantikörper - lässt sich nicht aufrechterhalten ohne die Hilfe und Vermitt
lung von Monozyten und T-Helfer-Lymphozyten, die ihrerseits antigenspezi
fisch die B-Lymphozyten aktivieren (Fig. 1).
Die molekularen Mechanismen der Interaktion - des Zell-Zell-Kontakts - von
Monozyten mit den T-Helfer-Lymphozyten ist auf Rezeptorebene bis ins Detail
bekannt (Fig. 2).
Handelt es sich bei dem Antigen z. B. um ein Bakterienprotein, ist die Immun
reaktion für den Organismus nützlich. Ist das Antigen allerdings eine körperei
gene Struktur, spricht man von einer (pathologischen) Autoimmunreaktion.
Neben dem zu präsentierenden Antigen (gegen welches sich die zu produzie
renden Antikörper richten) sind auf der Zelloberfläche verschiedene Rezepto
ren und Hilfsrezeptoren am Zell-Zell-Kontakt und der Zellaktivierung beteiligt.
Ein essentielles Molekül der interzellulären Wechselwirkung bei der Antigenprä
sentation (Kontakt von Monozyt mit den T-Helfer-Lymphozyten) ist ein costi
mulierender Rezeptor mit der Bezeichnung B7 (Fig. 2).
Die erfindungsgemäße monoantigene Antigen-präsentierende Zelle weist, vor
zugsweise durch eine Transfektion einer antigen-präsentierenden Zelle mit nukleinsäurehaltigem
Material, eine erhöhte Expression eines Antigens auf, wobei
die Antigen-präsentierende Zelle im wesentlichen nur vordefinierte Antigene
präsentiert.
Das erfindungsgemäße gentherapeutische Verfahren beruht auf parallelen
gentechnologischen Eingriffen an patienteneigenen Blutmonozyten. Die Ein
griffe erfolgen mittels geeigneter Sonden und bewirken die Produktion von
CTLA4 bindenden Molekülen, vorzugsweise Antikörper, und gegebenenfalls die
Verminderung von B7-Molekülen durch die Behinderung bzw. Verhinderung
der Ausbildung des Moleküls auf der Oberfläche der Monozyten (Fig. 3) und
gleichzeitig eine starke Präsentation des Autoantigens (Fig. 4).
Die Produktion pathologischer Autoantikörper wird durch die Manipulation von
Monozyten und die daraus resultierende Abschaltung Antigen-spezifischer
T-Zellen spezifisch beendet. Hierbei wird ausgenutzt, dass T-Zellen zwei Re
zeptoren produzieren, die B7 (1 oder 2) erkennen. Der eine Rezeptor ist CD28,
der andere ist CTLA4. CD28 entfaltet eine stimulierende Wirkung, während
CTLA4 eine solche Wirkung nicht entfaltet. Der Kontakt von CTLA4 mit B7
sorgt für das Abschalten der jeweiligen T-Zelle. Diese geht dann entweder in
die Apoptose über programmierten Zelltod, wird abgeschaltet oder wird in ei
ne toleranzerzeugende T-Zelle umgewandelt. Die Toleranz wird in diesem Fall
gegen das spezielle von dieser T-Zelle erkannte Antigen erzeugt. (Gribben et
al., 1994; Judge et al., 1999; Lee et al., 1998; Lin et al., 1998; Metzler et al.;
1997; Olsson et al., 1999; Oosterwegel et al., 1999a; Oosterwegel et al.,
1999b; Peach et al., 1994; Walunas et al., 1996; Wu et al., 1997; Wulfing and
Davis, 1998).
Zur Bindung an CTLA4 anstatt von CD28 werden Moleküle, wie Antikörper,
eingesetzt, die an CTLA4, nicht aber an CD28 binden. Diese können dann die
von CTLA4 beförderte Reaktion der T-Zellen induzieren. Diese CTLA4 binden
den Moleküle können vorzugsweise Antikörper sein.
Der Co-Rezeptor B7, ohne den die Antigenpräsentation bzw. die Induktions
kaskade zur Antikörperproduktion nicht anläuft, kann zusätzlich unterdrückt
werden, um eine präferentielle Bindung von CD28 zu unterdrücken. Der Co-
Rezeptor stellt zwei unterschiedliche Co-Rezeptoren, die als CD80 (B7-1) und
CD86 (B7-2) bezeichnet werden, dar. Ihre Strukturen sind bekannt.
Nach dem Abschalten der Antikörperproduktion verschwinden die im Blut zir
kulierenden Autoantikörper aufgrund des natürlichen Abbaus und des fehlen
den Nachschubs.
Nach der in-vitro-Manipulation der Monozyten werden die Zellen in die Blut
bahn des Patienten zurückgegeben. Die gentechnisch veränderten Monozyten
schalten nunmehr die im Organismus befindlichen pathologischen T-Helfer-
Lymphozyten ab. Die gentechnisch veränderten Zellen treten dabei unmittel
bar in Konkurrenz zu den bereits im Organismus (vorzugsweise Blutbahn und
Lymphsystem) vorhandenen Autoantigen-präsentierenden Monozyten, die al
lerdings B7 auf der Zelloberfläche tragen und normalerweise die T-Helfer-
Lymphozyten und damit die Antikörperproduktion aktivieren (Fig. 5).
Die cDNA eines Proteins, das als Autoantigen die Produktion pathologischer
Autoantikörper hervoruft, wird in das Monozytengenom integriert. Diese Er
binformation dient dann zur Überproduktion des Autoantigens. Peptide dieses
Autoantigens werden daraufhin bevorzugt an MHC II und/oder MHC I präsen
tiert [siehe auch Fig. 4(II)]. MHC II präsentiert die Peptide den T-Helferzellen
und versucht solche zu finden, die spezifisch diese präsentierten Peptide er
kennen. Wenn gleichzeitig durch ein CTLA4 bindendes Molekül CTLA4 anstelle
von CD28 aktiviert wird und eventuell zusätzlich der Co-Rezeptor B7 nicht
gleichzeitig an der Zelloberfläche erscheint, werden die T-Helferzellen stillge
legt und können eventuell einen vorzeitigen Zelltod erleiden.
Alle gentechnisch veränderten Monozyten präsentieren an den meisten ihrer
MHC-II-Komplexe das Autoantigen, während in vivo nur sehr wenige "normale"
Monozyten das Autoantigen präsentieren und dann auch nur an wenigen MHC-
II-Komplexen. Es ist Ziel der Behandlung, in vivo die "normalen" Monozyten,
die das Autoantigen präsentieren und die T-Helfer-Zellen aktivieren, zu ver
drängen durch die auf Abschaltung der Antikörperproduktion bzw.
T-Zellantwort programmierten, gentechnisch veränderten Monozyten.
Die erfindungsgemäße monoantigene Antigen-präsentierende Zelle kann ins
besondere eine erhöhte Anzahl von Homing-Rezeptoren, wie CD44, aufzeigen.
Eine Überexpression von Homing-Rezeptoren wird der monoantigenen Anti
gen-präsentierenden Zelle den Weg in die Lymphknoten weisen, wodurch die
gentechnisch veränderten APCs sich vermehrt und schneller in Lymphknoten
ansammeln. Die Lymphknoten sind der Ort, an dem die allermeisten Reaktio
nen des anpassungsfähigen Immunsystems hervorgerufen werden. Dort ent
falten die gentechnisch veränderten APCs daher eine um ein vielfaches höhere
Wirkung als außerhalb der Lymphknoten.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen monoantige
nen antigen-präsentierenden Zelle bewirkt eine Transfektion eine Erhöhung
der Anzahl von Homing-Rezeptoren und/oder eine Suppression von Funktionen
der B7-, CD40-Rezeptoren und eine Erhöhung der Anzahl von CTLA4 binden
den Molekülen.
Die CTLA4 bindenden Moleküle können vorzugsweise Antikörper, monoklonale
Antikörper sein. Diese können so geartet sein, dass sie in der Plasmamembran
der Zelle verbleiben.
Insbesondere mit Antisense-Nukleinsäuren kann die B7- und/oder CD40-
Rezeptorexpression in der erfindungsgemäßen monoantigenen antigen-
präsentierenden Zelle verhindert oder reduziert werden.
Alternativ kann mit Nukleinsäuren eine Unterdrückung der Expression der B7-
und/oder CD40-Rezeptoren durch Co-Suppression in der erfindungsgemäßen
monoantigenen antigen-präsentierenden Zelle bewirkt werden.
Die erfindungsgemäße monoantigene Antigen-präsentierende Zelle kann Nu
kleinsäuren enthalten oder damit transfiziert sein, die eine Expression von mit
B7- und/oder CD40-Rezeptoren affinen Strukturen aufweisenden Proteinen
oder Peptiden bewirken. Damit werden Proteine gebildet, die durch Komplex
bildung mit B7- und/oder CD40-Rezeptoren diese Rezeptoren praktisch neu
tralisieren. Insbesondere kommen dazu CTLA4, CD28, Antikörper, F(ab)2, scFv
und/oder Fab-Fragmente als Proteine in Betracht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße
monoantigene Antigen-präsentierende Zelle Nukleinsäuren, die für eine Signal
sequenz kodieren oder Expressionsprodukte einer Signalsequenz, die den Ver
bleib der Expressionsprodukte im endoplasmatischen Retikulum, dem Golgi-
Apparat, dem Trans-Golgi-Netzwerk oder intrazellulären Vesikeln bewirkt.
Die erfindungsgemäße monoantigene Antigen-präsentierende Zelle wird zur
Expression von Antigenen mit Nukleinsäuren transfiziert, die den Transport der
exprimierten Antigene in MHC-II-Kompartimente der Zellen ermöglichen.
Alle gentechnisch veränderten Monozyten präsentieren an den meisten ihrer
MHC-Komplexe das Autoantigen, während nur sehr wenige "normale" Mono
zyten überhaupt das Autoantigen präsentieren und dann auch nur an wenigen
MHC-Komplexen. Es ist Ziel der Behandlung, die "normalen" Monozyten, die
das Autoantigen präsentieren und die T-Helfer-Zellen aktivieren, zu verdrän
gen durch die auf Abschaltung der Antikörperprodukte programmierten, genmanipulierten
Monozyten. Es ist sehr wichtig, das Antigen (die Antigene) auch
in einer Form zu verabreichen, die den Transport in die MHC-II-Endosomen
ermöglicht. Nur so kann zuverlässig eine Präsentation an MHC II erreicht wer
den. Bei einem gentechnischen Eingriff erfolgt dies in der Regel durch Manipu
lation des offenen Leserasters, so dass dem Leseraster eine Signalsequenz für
dieses Kompartiment vorgeschaltet wird. Die genetische Manipulation hat den
zusätzlichen Vorteil, dass sie eine viel längere Halbwertzeit hat, als z. B. Oligo
nukleotide oder Peptide. Eine stabile Integration von Genen führt sogar zu ei
ner permanenten Veränderung der Eigenschaft der Zielzellen.
Die entsprechenden Nukleinsäuren können dabei DNA, RNA, Oligonukleotide,
Polynukleotide, Ribozyme, Peptidnukleinsäuren (PNA) sein.
Vorzugsweise besitzt die DNA Regulationselemente wie Enhancer, Promotoren,
polyA-kodierende 3'-Enden zur Transkription der DNA in RNA, die RNA Regu
lationselemente zur Translation der RNA in Protein. Die Regulationselemente
sorgen für eine effiziente Expression der Gene.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen monoantigenen antigen-
präsentierenden Zelle erfolgt zum Beispiel durch ex vivo oder in vivo Verfah
ren. Dabei wird vorzugsweise eine Antigen-präsentierende Zelle ex vivo oder
in vivo durch Behandlung mit Viren, viralen Vektoren, bakteriellen Vektoren,
Plasmiden, die durch Elektroporationstechniken, Iontophorese, ballistischen
Methoden und/oder anderen Techniken zur Einschleusung von Molekülen in
eine monoantigene Antigen-präsentierende Zelle transfiziert.
In einer weiteren Ausführungsform kann eine Antigen-präsentierende Zelle
oder eine monoantigene Antigen-präsentierende Zelle durch Behandlung mit
Viren, viralen Vektoren, bakteriellen Vektoren, Plasmiden, die durch Elektro
porationstechniken, Iontophorese, ballistischen Methoden und/oder anderen
Techniken zur Einschleusung von Molekülen in eine Zelle mit erhöhter Menge
von CTLA4 bindenden Molekülen und gegebenenfalls supprimierter Funktion
co-stimulatorischer Rezeptoren transformiert werden oder die Expression co-
stimulatorischer Rezeptoren durch Verhinderung von deren Expression oder
die co-stimulatorischen Rezeptoren werden durch Reaktion mit affinen Struk
turen an einer Stimulation von T-Zellen, die an die monoantigene Antigen-
präsentierende Zelle gebunden sind, gehindert.
Für die Unterdrückung der Co-Stimulation, die letztendlich ein Unterdrücken
der Produktion eines oder mehrerer Proteine oder die Behinderung des Pro
teins oder der Proteine bedeutet, kommen verschiedene Strategien in Frage:
- 1. Antisense-Ansatz
- 2. Co-Suppression
- 3. Bindung des co-stimulatorischen Moleküls.
Zu 1.: In diesem Fall müssen Antisense-Nukleinsäuren in Kontakt mit der
mRNA des co-stimulatorischen Moleküls kommen. Sie binden dann
wahrscheinlich das Molekül und verhindern die Translation. Als Nu
kleinsäuren kommen eine große Bandbreite von Molekülen, wie RNAs,
DNAs, PNAs, Ribozyme, in Frage. Auch hier würde ein gentechnischer
Eingriff für die größte Halbwertszeit des Effekts sorgen.
Zu 2.: Es hat sich inzwischen herausgestellt, dass man die Produktion eines
Genproduktes auch durch Integration einer möglichst homologen Sen
se-Gensequenz erreichen kann. Der Mechanismus ist noch völlig unbe
kannt.
Zu 3.: Die Bindung des co-stimulatorischen Moleküls z. B. durch spezifische
Antikörper verhindert, dass dieses Molekül Kontakt mit dem avisierten
Rezeptor auf einer T-Zelle aufnimmt und verhindert so die Aktivierung
der T-Zelle. Die externe Zugabe solcher Bindemoleküle hat den Nachteil,
dass sie auf alle Antigen präsentierenden Zellen wirken und damit
jede Immunreaktion verhindern. Um Immunreaktionen spezifisch zu
behindern, haben wir ein Modell entworfen, bei dem die co-
stimulatorischen Moleküle bereits in der Zelle, in einem intrazellulären
Kompartiment gebunden werden. In einer Erweiterung dieses Modells
soll dafür gesorgt werden, dass das Bindemolekül im intrazellulären
Kompartiment zurückgehalten wird, so dass der co-stimulatorische Re
zeptor erst gar nicht zur Plasmamembran gelangt. Hierfür sind Signal
sequenzen bekannt, die dem offenen Leseraster des Bindemoleküls zu
gefügt werden müssen. Dieser intrazelluläre Ansatz lässt sich gut an
isolierten Zellen durchführen. Auch hier ist ein gentechnischer Eingriff
zu bevorzugen.
Die gewünschten Effekte können auch erreicht werden, wenn nur eines der
beiden Ziele mit einem gentechnischen Eingriff vorgenommen wird. In diesem
Fall können statt der Gene z. B. folgende andere Moleküle eingesetzt werden:
- 1. Behinderung der Co-Stimulation durch
Nukleinsäuren (zumeist komplementär zur Zielsequenz), bei denen es sich z. B. um Oligonukleotide, Polynukleotide, Ribozyme, Peptidnukleinsäuren (PNAs) handeln kann,
Antikörper oder andere Moleküle, die die co-stimulatorischen Moleküle bin den. - 2. Antigen-Kontaktierung durch
Proteine, Peptide, Peptidomimetica.
Es werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren insbesondere Moleküle wie
Antikörper, Proteine, Peptide, Peptidomimetica, CTLA4, CD28, CD40L und/oder
Bestandteile und/oder Kombinationen dieser Moleküle, die z. B. B7-1, B7-2,
CD40 binden, welche eine in Gegenwart einer Antigenpräsentation stattfinden
de Co-Stimulation der T-Zelle behindert, mit der monoantigenen antigen-
präsentierenden Zelle oder der antigen-präsentierenden Zelle in Kontakt ge
bracht.
Es kann vorteilhaft sein, die Moleküle mittels Vehikeln, wie Liposomen, Hydro
gelen, Zyklodextrinen, Nanokapseln, Nanopartikel, insbesondere biologisch
abbaubaren Nanokapseln oder -partikel, bio-adhäsiven Mikrokugeln und/oder
durch Elektroporationstechniken, Iontophorese, ballistische Methoden
und/oder andere Techniken zur Einschleusung von Molekülen in die monoanti
gene Antigen-präsentierende Zelle oder die Antigen-präsentierende Zelle zu
transferieren.
Nukleinsäuren können insbesondere durch Viren, virale Vektoren, bakterielle
Vektoren, Plasmide, die durch Elektroporationstechniken, Iontophorese, balli
stische Methoden und/oder andere Techniken zur Einschleusung von Molekülen
in die monoantigene Antigen-präsentierende Zelle oder die Antigen-
präsentierende Zelle transferiert werden.
Erfindungsgemäß beansprucht wird weiterhin ein Arzneimittel, enthaltend min
destens eine erfindungsgemäße monoantigene Antigen-präsentierende Zelle.
Vorzugsweise ist das erfindungsgemäße Arzneimittel als Infusionslösung zur
intravenösen oder intraperitonealen Applikation formuliert. Die Formulierung
ist so gewählt, dass bei Verabreichung des Arzneimittels keine wesentliche Be
einträchtigung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen monoantigenen anti
gen-präsentierenden Zelle erfolgt.
So kommt als Infusionslösung vorzugsweise physiologische Kochsalzlösung in
Betracht. Grundsätzlich sind auch andere Lösungen, die einen pH-Wert von 5,5
bis 8,5 aufweisen, geeignet. Auch Serum, beispielsweise humanes Serum,
autologes Serum oder Serum anderer Spezies, Lösungen mit Plasmaersatzstoffen,
wie Polyvinylpyrrolidon, kommen in Betracht. Typischerweise sollen
0,5 ml bis 500 ml appliziert werden. Diese Mengen sind selbstverständlich
nicht absolut, sondern können vom Fachmann, je nach Bedingungen und An
forderungen, variiert und an die spezifischen Bedürfnisse eines Patienten an
gepasst werden.
Die erfindungsgemäße monoantigene Antigen-präsentierende Zelle kann ins
besondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ungewollten
Immunreaktionen, wie Autoimmunerkrankungen und Allergien oder gewollt
hervorgerufenen Immunreaktionen, wie bei Immunisierungen verwendet wer
den.
Weiterhin kann die erfindungsgemäße monoantigene Antigen-präsentierende
Zelle zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Immunreaktio
nen gegen allologe und/oder xenologe Gewebsmerkmale verwendet werden.
Erfindungsgemäß beansprucht werden insbesondere Verwendungen, bei denen
die zu behandelnden Immunreaktionen in Verbindung mit Antigenen oder de
ren Gensequenzen und/oder Teilen davon stehen und ausgewählt sind aus der
Gruppe bestehend aus
- - Enzymen, deren Gensequenzen und/oder Teilsequenzen, insbesondere Glutaminsäure-Decarboxylase (GAD), Rezeptor-Typ Protein Tyrosin Phosphatase IA-2Beta, H+K+ATPase, U1RNP, Transglutaminase, Arginin- Succinatlyase (ASL), Tyrosinase-verwandtes Protein-2, Thyroid Peroxida se, Faktor VIII, Faktor IX;
- - Rezeptoren, deren Gensequenzen und/oder Teilsequenzen, insbesondere Acetylcholinrezeptor vom Nicotintyp, Myasthenia Gravis, β1-adrenerger Rezeptor, α1-adrenerger-Rezeptor, Angiotensin-2-AT1-Rezeptor, Gluta mat-Rezeptor, Thyrotropin-stimulierendes Hormon (TSH)-Rezeptor, LFA- 1, HLA-B27, Epididymal Protein DE, Zona Pellucida (ZP)-3 Glycoprotein, Zona Pellucida (ZP)-4 Glycoprotein, Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) Rezeptor, Sperm Immunogen SP-10 oder Sperm Protein SP-10;
- - Hormone oder Botenstoffe, deren Gensequenzen und/oder Teilsequen zen, insbesondere Insulin, Thyroglobulin, Follikel-stimulierendes Hormon (FSH), Prostaglandin F2 alpha, Gonadotropin-freisetzendes Hormon (GnRH), Oestradiol-17beta, Oestrogen, Luteinisierendes Hormon (LH) Rezeptor, Inhibin, Testosteron, Androgen, Chorionic Gonadotrophin (CG), Interleukine, Interferone, Cytokine, Chemokine, Bone Morphoge netic Faktoren, β-Interferon, Estradiol;
- - Strukturproteine, deren Gensequenzen und/oder Teilsequenzen, insbe sondere Myelin Basic Protein (MBP), Proteolipid Protein (PLP), Myelin Oli godendrocyten Glycoprotein (MOG), α-Fodrin, Nicht-erythroides α- Spectrin, Beta-Amyloid Precursor Protein (beta-APP), Typ 2 Kollagen, Sperm Plasma Membran Protein PH-20;
- - Antigene, deren Gensequenzen und/oder Teilsequenzen, insbesondere CENP- A Autoantigen, Beta2GP-I, ribosomales P Protein, Ro/SSA, La/SSB, Sm/RNP, Sm, ScI-70, Jo-1, BCOADC-E2, Albumin, Glucagon, In selzellantigene, Retinal S Ag;
- - Allergene, die eine IgE-Antwort auslösen, deren Gensequenzen und/oder Teilsequenzen, insbesondere Der f 1, Der f 2, Der f 3, Der p 1, Der p 2, Der p 3, Der p 4, Der p 5, Der p 8, Eur m 1, Lep d 2, Fel d 1, Can f 1, Can f 2, Mus m 1, Rat n 1, Bla g 1, Bla g 2, Bla g 4, Bla g 5, Per a 1, Bie nengift Phospholipase A2 (PLA2), Gruppe V Hauptallergen Phl p 5b von Timothy Grass Pollen, Hom s 1.
Weiterhin wird erfindungsgemäß beansprucht eine Verwendung, bei der die zu
behandelnden Immunreaktionen in Verbindung mit allologen und/oder xenologen
Gewebsmerkmalen, deren Gensequenzen und/oder Teilsequenzen, insbe
sondere MHC I, MHC II, Rhesus-Faktor stehen.
Das hier vorgestellte Verfahren zur Reduzierung von Immunantworten, z. B.
zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen mit klar definiertem Autoanti
körperprofil, basiert auf der gentechnischen Manipulation von bestimmten
Blutzellen vorzugsweise außerhalb des Körpers, die dann anschließend wieder
in den Organismus zurückgeführt werden. Ziel dieser Behandlung ist unter an
derem das spezifische Abschalten einer chronischen, durch das Immunsystem
getriebenen Produktion von Autoantikörpern, welche die Krankheit auslösen.
Das Verfahren zur spezifischen Abschaltung von Immunreaktionen ist immer
dort sinnvoll, wo ein oder mehrere molekular definierte Targets (Antigene,
Autoantigene) bekannt sind. Diese können beispielsweise mit einer Autoim
munerkrankung oder Allergie assoziiert sein.
Z. B. handelt es sich dabei um Krankheiten mit Autoantikörper-vermittelten
Autoimmunreaktionen, d. h. um Krankheiten, bei denen die
"Bindungsstrukturen" dieser Autoantikörper (Autoantigene, Targets) bekannt
sind und pathogenetische Bedeutung haben.
Beispiele für Krankheiten mit bekannten, die Autoantikörper-bindenden mole
kularen Strukturen (Epitope) sind:
- - Myasthenia gravis (Autoantikörper gegen den Acetylcholinrezeptor)
- - Morbus Basedow (Autoantikörper gegen den TSH-Rezeptor der Schilddrüse)
- - Dilatative Cardiomyopathie (DCM, Autoantikörper gegen den β1-adrenergen Rezeptor der Herzmuskelzellen)
- - bestimmte Formen des insulinabhängigen Diabetes (Autoantikörper gegen Insulin)
- - bestimmte Formen des malignen Bluthochdrucks (Autoantikörper gegen den Angiotensin- und/oder α1-adrenergen-Rezeptor).
Innerhalb des Immunsystems spielen die Antikörper als Abwehrmoleküle
("humorale Immunreaktion") eine wichtige Rolle. Sie werden von ausgereiften
B-Lymphozyten produziert. Die Induktion und Produktion der Antikörper er
folgt allerdings nicht losgelöst von den restlichen Zellen des Immunsystems;
vielmehr wird diese humorale Immunreaktion von anderen Zellen des Immun
systems gesteuert. Die Immunreaktion lässt sich nicht aufrechterhalten ohne
die Hilfe und Vermittlung von Antigen präsentierenden Zellen und T-Helfer-
Lymphozyten. Die molekularen Mechanismen der Interaktion - des Zell-Zell-
Kontakts - von Antigen präsentierenden Zellen mit den T-Helfer-Lymphozyten
ist auf Rezeptorebene bis ins Detail bekannt.
Neben dem zu präsentierenden Antigen sind auf der Zelloberfläche verschie
dene Rezeptoren und Hilfsrezeptoren am Zell-Zell-Kontakt und der Zellakti
vierung beteiligt. Ein essentielles Molekül der interzellulären Wechselwirkung
bei der Antigenpräsentation (Kontakt von Antigen präsentierenden Zellen mit
den T-Helfer-Lymphozyten) sind costimulierende Rezeptoren mit den Bezeich
nungen B7-1 und B7-2. Auch CD40 spielt bei dieser Signaltransduktion eine
Rolle.
Die Funktionen von CTLA4, B7 und CD40 sind Inhalt zahlreicher Publikationen
(Daikh et al., 1997; Greenfield et al., 1998; Johnson-Leger et al., 1998; McA
dam et al., 1998; Vyth-Dreese et al., 1995) und werden auch umfangreich in
Lehrbüchern abgehandelt (s. z. B. (Janeway and Travers, 1997)).
Das konzipierte Verfahren beruht auf mindestens zwei parallelen Eingriffen an
patienteneigenen Antigen-präsentierenden Zellen. Die Eingriffe erfolgen mittels
geeigneter Sonden und bewirken
- - die Produktion eines CTLA4 bindenden Moleküls, wie z. B. Antikörpern, die über die Wirkung von CTLA4, welches in T-Zellen vorkommt, die T-Zellen an der Aktivierung hindert
- - gleichzeitig eine starke Präsentation des Autoantigens auf den Antigen- präsentierenden Zellen
- - und gegebenenfalls die Abschaltung von B7 und damit die Verhinderung der Ausbildung des Moleküls auf der Oberfläche der Antigen präsentierenden Zellen und/oder die Abschaltung von CD40.
Sollte die Manipulation der Zellen, die z. B. Monozyten sind, ex vivo erfolgen,
werden die Zellen in die Blutbahn des Spenders zurückgegeben. Die genmani
pulierten Monozyten schalten nunmehr die im Organismus befindlichen ent
sprechenden T-Helfer-Lymphozyten ab. Die genmanipulierten Zellen treten
dabei unmittelbar in Konkurrenz zu den bereits im Organismus (vorzugsweise
Blutbahn und Lymphsystem) vorhandenen Autoantigen-präsentierenden Mo
nozyten, die allerdings B7 und kein zusätzliches CTLA4 bindendes Molekül auf
der Zelloberfläche tragen und normalerweise die T-Helfer-Lymphozyten und
damit unter anderem die Antikörperproduktion aktivieren.
Kausaltherapien zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen und Allergien
existieren nicht. Von wenigen Ausnahmen abgesehen (extrakorporale Elimina
tion der Antikörper aus dem Blut der Patienten bzw. Plasmapherese), erfolgt
die Behandlung von Autoimmunerkrankungen und Allergien medikamentös
durch eine Hemmung von Reaktionen des Immunsystems.
Nach wie vor am gebräuchlichsten ist die medikamentöse Behandlung von
Autoimmunerkrankungen, Allergien und Transplantationen mit immunsuppressiven
Präparaten wie Cortison und dessen Abkömmlingen sowie Cyclosporin,
Beta-Interferon oder Zytostatika (Methothrexat). Desweiteren werden Anti
körper, Antagonisten und Oligonukleotide gegen verschiedene Signalkompo
nenten des Immunsystems mit dem Zweck erprobt, die Aktivierung von
T-Zellen zu verhindern. Solche Arzneimittel sind bestenfalls selektiv, nie aber
spezifisch gegen die falsch programmierten Autoimmunreaktionen gerichtet.
Immunsuppressiva haben daher auf wichtige, notwendige und nützliche Teile
des Immunsystems eine negative Wirkung; aus diesem Grund und ihrer Ne
benwirkungen wegen ist ihr Einsatz begrenzt.
Von den immunsuppressiven Therapien unterscheidet sich das vorgelegte Kon
zept einer Gentherapie zur Reduktion von spezifischen Immunreaktionen
grundlegend. Es wird eine spezifische Abschaltung fehlgeleiteter immunologi
scher Reaktionen durch gentechnisch umprogrammierte patienteneigene Blut
zellen durchgeführt.
Die aufgezeigte Methodik ist als allgemein gültiges Konzept zur Reduzierung
von Immunantworten gedacht. Es sollte mit diesem Grundkonzept möglich
sein, jede Immunreaktion des anpassungsfähigen Immunsystems wieder ab
zustellen. Außerdem können nach Belieben solche Immunreaktionen hervor
gerufen und dann wieder abgestellt werden.
Daikh D., Wofsy D. and Imboden J. (1997) The CD28-B7 constimulatory pa
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Claims (30)
1. Antigen-präsentierende Zelle, die überwiegend vorher bestimmte Anti
gene präsentiert (monoantigene Antigen-präsentierende Zelle), dadurch
gekennzeichnet, dass in der monoantigenen antigen-präsentierenden
Zelle ein CTLA4 bindendes Molekül produziert wird.
2. Monoantigene antigen-präsentierende Zelle nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass eine der Funktionen co-stimulatorischer Rezepto
ren supprimiert ist.
3. Monoantigene antigen-päsentierende Zelle nach Anspruch 1 und/oder 2,
dadurch gekennzeichnet, dass die Funktion des B7- und/oder CD40-
Rezeptors supprimiert ist.
4. Monoantigene antigen-präsentierende Zelle nach mindestens einem der
Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die monoantigene An
tigen-präsentierende Zelle ein Monozyt, eine dendritische Zelle und/oder
ein Makrophage ist.
5. Monoantigene antigen-präsentierende Zelle nach mindestens einem der
Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass durch Transfektion ei
ner antigen-präsentierenden Zelle mit nukleinsäurehaltigem Material ei
ne erhöhte Expression der so vordefinierten Antigene erfolgt und die
antigen-präsentierende Zelle im wesentlichen nur diese Antigene prä
sentiert.
6. Monoantigene antigen-präsentierende Zelle nach mindestens einem der
Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die monoantigene an
tigen-präsentierende Zelle eine erhöhte Anzahl von Homing-Rezeptoren,
insbesondere CD44, aufweist.
7. Monoantigene antigen-präsentierende Zelle nach mindestens einem der
Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Transfektion eine
Expression von CTLA4 bindenden Molekülen und gegebenenfalls eine
Suppression von Funktionen der B7-, CD40-Rezeptoren und gegebe
nenfalls eine Erhöhung der Anzahl von Homing-Rezeptoren bewirkt.
8. Monoantigene antigen-präsentierende Zelle nach mindestens einem der
Ansprüche 1 bis 7 enthaltend Nukleinsäuren, die CTLA4 bindende Mole
küle kodieren und gegebenenfalls Antisense-Nukleinsäuren zur Verhin
derung der B7- und/oder CD40-Rezeptor-Expression.
9. Monoantigene antigen-präsentierende Zelle nach mindestens einem der
Ansprüche 1 bis 8 enthaltend Nukleinsäuren, die für CTLA4 bindende
Moleküle kodieren, die in der Plasmamembran der Zelle verbleiben.
10. Monoantigene antigen-präsentierende Zelle nach mindestens einem der
Ansprüche 1 bis 8 bei denen die CTLA4 bindenden Moleküle vorzugswei
se Antikörper, monoklonale Antikörper sind.
11. Monoantigene antigen-präsentierende Zelle nach mindestens einem der
Ansprüche 1 bis 10 enthaltend Nukleinsäuren, die eine Unterdrückung
der Expression der B7- und/oder CD40-Rezeptoren durch Co-
Suppression bewirken.
12. Monoantigene antigen-präsentierende Zelle nach mindestens einem der
Ansprüche 1 bis 11 enthaltend Nukleinsäuren, die eine Expression von
mit B7- und/oder CD40-Rezeptoren affinen Strukturen aufweisenden
Proteinen oder Peptiden bewirken.
13. Monoantigene antigen-präsentierende Zelle nach Anspruch 12, wobei die
Proteine, die affine Strukturen zu B7-Rezeptoren aufweisen CTLA4,
CD28, Antikörper, F(ab)2, scFv und/oder Fab-Fragmente sind.
14. Monoantigene antigen-präsentierende Zelle nach Anspruch 12 und/oder
13, wobei die Nukleinsäuren für eine Signalsequenz kodieren oder die
Expressionsprodukte eine Signalsequenz besitzen, die den Verbleib der
Expressionsprodukte im endoplasmatischen Retikulum, dem Golgi-
Apparat, dem Trans-Golgi-Netzwerk oder intrazellulären Vesikeln be
wirkt.
15. Monoantigene antigen-präsentierende Zelle nach mindestens einem der
Ansprüche 5 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die monoantigene
antigen-präsentierende Zelle zur Expression von Antigenen mit Nuklein
säuren transfiziert ist, die den Transport der exprimierten Antigene in
MHC-II-Kompartimente der Zellen ermöglicht.
16. Monoantigene antigen-präsentierende Zelle nach mindestens einem der
Ansprüche 5 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Nukleinsäuren
DNA, RNA, Oligonukleotide, Polynukleotide, Ribozyme, Peptidnuklein
säuren (PNA) sind.
17. Monoantigene antigen-präsentierende Zelle nach Anspruch 16, dadurch
gekennzeichnet, dass die DNA Regulationselemente insbesondere Enhancer, Pro
motoren, polyA-kodierende 3'-Enden zur Transkription der DNA in RNA
enthält, die RNA Regulationselemente zur Translation der RNA in Protein
enthält.
18. Verfahren zur Herstellung der monoantigenen antigen-präsentierenden
Zelle nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 17 durch ex-vivo-
Verfahren.
19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei eine antigen-präsentierende Zelle
ex vivo durch Behandlung mit Viren, viralen Vektoren, bakteriellen
Vektoren, Plasmiden, die durch viralen Gentransfer, Elektroporati
onstechniken, Iontophorese, ballistischen Methoden und/oder anderen
Techniken zur Einschleusung von Molekülen in eine monoantigene anti
gen-präsentierende Zelle transfiziert wird.
20. Verfahren nach Anspruch 18 und/oder 19, wobei eine antigen-
präsentierende Zelle oder eine monoantigene antigen-präsentierende
Zelle durch Behandlung mit Viren, viralen Vektoren, bakteriellen Vekto
ren, Plasmiden die durch viralen Gentransfer, Elektroporationstechniken,
Iontophorese, ballistischen Methoden und/oder anderen Techniken zur
Einschleusung von Molekülen in eine Zelle mit erhöhter Produktion von
CTLA4 bindenden Molekülen und gegebenenfalls mit supprimierter
Funktion co-stimulatorischer Rezeptoren transfiziert wird, die Expression
co-stimulatorischer Rezeptoren durch Verhinderung deren Expression o
der die co-stimulatorischen Rezeptoren durch Reaktion mit affinen
Strukturen an einer Stimulation von T-Zellen, die an die monoantigene
antigen-präsentierende Zelle gebunden sind, verhindert wird.
21. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 18 bis 20, wobei Mole
küle insbesondere Antikörper, Proteine, Peptide, Peptidomimetica, CTLA4 binden
de Moleküle, CTLA4, CD28, CD40L und/oder Bestandteile und/oder
Kombinationen dieser Moleküle, die insbesondere CTLA4, B7-1, B7-2, CD40 bin
den, welche eine in Gegenwart einer Antigenpräsentation stattfindende
Co-Stimulation der T-Zelle behindert, mit der monoantigenen antigen-
präsentierenden Zelle oder der antigen-präsentierenden Zelle in Kontakt
gebracht werden.
22. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche, 18 bis 21, wobei die
Moleküle gemäß Anspruch 19 durch Vehikel, insbesondere Liposomen, Hydrogele,
Zyklodextrine, Nanokapseln, Nanopartikel, bio-adhäsive Mikrokugeln
und/oder durch Elektroporationstechniken, Iontophorese, ballistische
Methoden und/oder andere Techniken zur Einschleusung von Molekülen
in die monoantigene antigen-präsentierende Zelle oder die antigen-
präsentierende Zelle transferiert werden.
23. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 18 bis 22, wobei Nuk
leinsäuren durch Viren, virale Vektoren, bakterielle Vektoren, Plasmide
die durch viralen Gentransfer, Elektroporationstechniken, Iontophorese,
ballistische Methoden und/oder andere Techniken zur Einschleusung von
Molekülen in die monoantigene antigen-präsentierende Zelle oder die
antigen-präsentierende Zelle transferiert werden.
24. Arzneimittel enthaltend mindestens eine monoantigene antigen-
präsentierende Zelle nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 17.
25. Arzneimittel nach Anspruch 24, wobei mindestens eine monoantigene
antigen-präsentierende Zelle als Infusionslösung zur intravenösen oder
intraperitonealen Applikation formuliert ist.
26. Verwendung mindestens einer monoantigenen antigen-präsentierenden
Zelle nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Behandlung
von ungewollten Immunreaktionen
oder gewollt hervorgerufenen Immunreaktionen.
27. Verwendung mindestens einer monoantigenen antigen-präsentierenden
Zelle nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Behandlung
von Immunreaktionen gegen allologe und/oder xenologe Gewebsmerk
male.
28. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die zu behandelnden Immunre
aktionen in Verbindung mit Antigenen oder deren Gensequenzen
und/oder Teilen davon stehen ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus
Enzymen, deren Gensequenzen und/oder Teilsequenzen, insbesondere Glutaminsäure-Decarboxylase (GAD), Rezeptor-Typ Protein Tyrosin Phosphatase IA-2Beta, H+K+ATPase, U1RNP, Transglutaminase, Arginin- Succinatlyase (ASL), Tyrosinase-verwandtes Protein-2, Thyroid Peroxida se, Faktor VIII, Faktor IX;
Rezeptoren, deren Gensequenzen und/oder Teilsequenzen, insbesondere Acetylcholinrezeptor vom Nicotintyp, Myasthenia Gravis, β1-adrenerger Rezeptor, α1-adrenerger-Rezeptor, Angiotensin-2-AT1-Rezeptor, Gluta mat-Rezeptor, Thyrotropin-stimulierendes Hormon (TSH)-Rezeptor, LFA- 1, HLA-B27, Epididymal Protein DE, Zona Pellucida (ZP)-3 Glycoprotein, Zona Pellucida (ZP)-4 Glycoprotein, Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) Rezeptor, Sperm Immunogen SP-10 oder Sperm Protein SP-10;
Hormone oder Botenstoffe, deren Gensequenzen und/oder Teilsequen zen, insbesondere Insulin, Thyroglobulin, Follikel-stimulierendes Hormon (FSH), Prostaglandin F2 alpha, Gonadotropin-freisetzendes Hormon (GnRH), Oestradiol-17beta, Oestrogen, Luteinisierendes Hormon (LH) Rezeptor, Inhibin, Testosteron, Androgen, Chorionic Gonadotrophin (CG), Interleukine, Interferone, Cytokine, Chemokine, Bone Morphoge netic Faktoren, β-Interferon, Estradiol;
Strukturproteine, deren Gensequenzen und/oder Teilsequenzen, insbe sondere Myelin Basic Protein (MBP), Proteolipid Protein (PLP), Myelin Oli godendrocyten Glycoprotein (MOG), α-Fodrin, Nicht-erythroides α- Spectrin, Beta-Amyloid Precursor Protein (beta-APP), Typ 2 Kollagen, Sperm Plasma Membran Protein PH-20;
Antigene, deren Gensequenzen und/oder Teilsequenzen, insbesondere CENP- A Autoantigen, Beta2GP-I, ribosomales P Protein, Ro/SSA, La/SSB, Sm/RNP, Sm, ScI-70, Jo-1, BCOADC-E2, Albumin, Glucagon, In selzellantigene, Retinal S Ag;
Allergene, die eine IgE-Antwort auslösen, deren Gensequenzen und/oder Teilsequenzen, insbesondere Der f 1, Der f 2, Der f 3, Der p 1, Der p 2, Der p 3, Der p 4, Der p 5, Der p 8, Eur m 1, Lep d 2, Fel d 1, Can f 1, Can f 2, Mus m 1, Rat n 1, Bla g 1, Bla g 2, Bla g 4, Bla g 5, Per a 1, Bie nengift Phospholipase A2 (PLA2), Gruppe V Hauptallergen Phl p 5b von Timothy Grass Pollen, Hom s 1.
Enzymen, deren Gensequenzen und/oder Teilsequenzen, insbesondere Glutaminsäure-Decarboxylase (GAD), Rezeptor-Typ Protein Tyrosin Phosphatase IA-2Beta, H+K+ATPase, U1RNP, Transglutaminase, Arginin- Succinatlyase (ASL), Tyrosinase-verwandtes Protein-2, Thyroid Peroxida se, Faktor VIII, Faktor IX;
Rezeptoren, deren Gensequenzen und/oder Teilsequenzen, insbesondere Acetylcholinrezeptor vom Nicotintyp, Myasthenia Gravis, β1-adrenerger Rezeptor, α1-adrenerger-Rezeptor, Angiotensin-2-AT1-Rezeptor, Gluta mat-Rezeptor, Thyrotropin-stimulierendes Hormon (TSH)-Rezeptor, LFA- 1, HLA-B27, Epididymal Protein DE, Zona Pellucida (ZP)-3 Glycoprotein, Zona Pellucida (ZP)-4 Glycoprotein, Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) Rezeptor, Sperm Immunogen SP-10 oder Sperm Protein SP-10;
Hormone oder Botenstoffe, deren Gensequenzen und/oder Teilsequen zen, insbesondere Insulin, Thyroglobulin, Follikel-stimulierendes Hormon (FSH), Prostaglandin F2 alpha, Gonadotropin-freisetzendes Hormon (GnRH), Oestradiol-17beta, Oestrogen, Luteinisierendes Hormon (LH) Rezeptor, Inhibin, Testosteron, Androgen, Chorionic Gonadotrophin (CG), Interleukine, Interferone, Cytokine, Chemokine, Bone Morphoge netic Faktoren, β-Interferon, Estradiol;
Strukturproteine, deren Gensequenzen und/oder Teilsequenzen, insbe sondere Myelin Basic Protein (MBP), Proteolipid Protein (PLP), Myelin Oli godendrocyten Glycoprotein (MOG), α-Fodrin, Nicht-erythroides α- Spectrin, Beta-Amyloid Precursor Protein (beta-APP), Typ 2 Kollagen, Sperm Plasma Membran Protein PH-20;
Antigene, deren Gensequenzen und/oder Teilsequenzen, insbesondere CENP- A Autoantigen, Beta2GP-I, ribosomales P Protein, Ro/SSA, La/SSB, Sm/RNP, Sm, ScI-70, Jo-1, BCOADC-E2, Albumin, Glucagon, In selzellantigene, Retinal S Ag;
Allergene, die eine IgE-Antwort auslösen, deren Gensequenzen und/oder Teilsequenzen, insbesondere Der f 1, Der f 2, Der f 3, Der p 1, Der p 2, Der p 3, Der p 4, Der p 5, Der p 8, Eur m 1, Lep d 2, Fel d 1, Can f 1, Can f 2, Mus m 1, Rat n 1, Bla g 1, Bla g 2, Bla g 4, Bla g 5, Per a 1, Bie nengift Phospholipase A2 (PLA2), Gruppe V Hauptallergen Phl p 5b von Timothy Grass Pollen, Hom s 1.
29. Verwendung nach Anspruch 27, wobei die zu behandelnden Immunre
aktionen in Verbindung mit allologen und/oder xenologen Gewebs
merkmalen, deren Gensequenzen und/oder Teilsequenzen, insbeson
dere MHC I, MHC II, Rhesus-Faktor steht.
30. Verwendung nach Anspruch 26,
wobei die ungewollten Immunreaktionen
Autoimmunerkrankungen oder Allergien
sind und die gewollt hervorgerufenen
Immunreaktionen Immunizierungen
sind.
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