DE10019311A1

DE10019311A1 - Transdermale therapuetische Systeme zur Applikation von Moxonidin

Info

Publication number: DE10019311A1
Application number: DE2000119311
Authority: DE
Inventors: Frank Theobald
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2000-04-19
Filing date: 2000-04-19
Publication date: 2001-10-31
Also published as: WO2001080859A1

Abstract

Ein transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Moxonidin (4-Chloro-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-6-methoxy-2-methyl-5- DOLLAR A pyrimidinamin) oder einem anderen alpha-Rezeptor-Agonisten mit Imidazolstruktur, mit einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht, einem damit verbundenen, den Wirkstoff enthaltenden haftklebenden Wirkstoffreservoir auf Polymer-Basis, und einer vor der Applikation ablösbaren Schutzschicht, ist dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffreservoir als Basispolymere solche Polymere enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe hydrophiler Polymere, die Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylalkohole, Hydroxypropylmethylcellulose und andere Cellulosederivate und Polyethylenglykole umfaßt, und/oder daß das Wirkstoffreservoir eine Mischung aus mindestens einer längerkettigen n-Alkan-Carbonsäure und mindestens einer längerkettigen ungesättigten Carbonsäure enthält.

Description

Die Erfindung betrifft transdermale therapeutische Systeme, welche den Wirkstoff Moxonidin (4-Chloro-N-(4,5-dihydro-1H- imidazol-2-yl)-6-methoxy-2-methyl-5-pyrimidinamin) oder an dere alpha-Rezeptor-Agonisten mit Imidazolstruktur enthal ten und welche zur transdermalen Verabreichung dieser Wirk stoffe zur Behandlung des Bluthochdrucks geeignet sind.

Der Wirkstoff Moxonidin wird therapeutisch zur Behandlung der Hypertonie (Bluthochdruck) eingesetzt. Es handelt sich bei Moxonidin um einen zentral wirksamen alpha-Rezeptor- Agonisten. Für die Verabreichung von Moxonidin sind orale Darreichungsformen, z. B. Filmtabletten, im Markt einge führt. Die Erfindung bezieht sich auch auf andere Substan zen mit Wirkung am zentralen Alpha-2-Rezeptor, die eine Imidazolstruktur enthalten, z. B. Clonidin.

Zur Behandlung der Hypertonie ist es sinnvoll und er wünscht, während des gesamten Applikationszeitraumes eine Senkung des Blutdrucks zu gewährleisten. Deshalb sollte der Blutplasmaspiegel des Wirkstoffs möglichst auf einem kon stanten Niveau gehalten werden. Bei der oralen Verabrei chung von Moxonidin können unerwünschte Plasmaspitzenwerte (Peak-Werte) auftreten, die häufig Ursachen für Nebenwir kungen sind. Zudem wird nach oraler Verabreichung ein be deutender Anteil des Wirkstoffs bereits während der ersten Leber-Passage metabolisiert ("first pass"-Effekt).

Transdermale therapeutische Systeme (TTS) ermöglichen die Verabreichung pharmazeutischer Wirkstoffe über die Haut. Diese Art der Verabreichung ist gegenüber der oralen Appli kation in vielerlei Hinsicht von Vorteil. Zum einen wird auf diese Weise der oben erwähnte "first pass"-Effekt um gangen, zum anderen ermöglichen diese Systeme eine kontinu ierliche und konstante Zufuhr, so daß der Blutplasmaspiegel des Wirkstoffs auf einem weitgehend konstanten Niveau ge halten wird. Dadurch kann eine für therapeutische Zwecke ausreichende Versorgung des Patienten mit dem jeweiligen Wirkstoff während der gesamten Applikationsdauer gewährlei stet werden. Zugleich wird dadurch das Auftreten von Plas maspitzenwerten (Peak-Werten) vermieden und so das Neben wirkungsrisiko verringert.

Da diese Vorteile auch bei der medikamentösen Behandlung der Hypertonie von großer Bedeutung sind, ist es wünschens wert, transdermale therapeutische Systeme bereitzustellen, welche für die transdermale Verabreichung von Moxonidin zur Bluthochdruck-Therapie geeignet sind.

Transdermale therapeutische Systeme weisen im allgemeinen einen Aufbau aus einer wirkstoffundurchlässigen Rück schicht, einem damit verbundenen haftklebenden Wirkstoffre servoir und einer vor der Applikation ablösbaren Schutz schicht auf. Zur Applikation wird die Schutzschicht ent fernt und das TTS mit der haftklebenden Seite des Wirk stoffreservoirs auf der Haut des Patienten befestigt. Wäh rend der Applikationsdauer wird der Wirkstoff aus dem Re servoir in die Haut des Patienten abgegeben.

In EP 0 169 364 und US 4 882 163 sind bereits transdermale Systeme zur Applikation von Moxonidin vorgeschlagen worden. Bei den dort beschriebenen Systemen handelt es sich um selbstklebende TTS auf der Basis von optional vernetzten Polyacrylaten oder auf der Basis von Polyisobutylenen in Kombination mit synthetischen oder partialsynthetischen Harzen. Ferner wurden Formulierungen auf der Basis von Po lyvinylalkohol-, Polyurethan- und Polysiloxanmassen er wähnt. Als Permeations-Enhancer, welche die Aufnahme des Wirkstoffs durch die Haut fördern, wurden längerkettigen- Alkan-Carbonsäuren mit mindestens 12 C-Atomen erwähnt.

Jedoch hat sich herausgestellt, daß die mit den TTS nach dem oben genannten Stand der Technik erzielbaren Freiset zungsraten (Fluxraten) zu niedrig und deshalb unbefriedi gend sind. Um eine therapeutisch wirksame Plasmakonzentra tion aufzubauen und auf dem erforderlichen Niveau zu erhal ten, ist es erforderlich, daß eine möglichst hohe Fluxrate erzielt wird.

Es war deshalb die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, transdermale therapeutische Systeme bereitzustellen, welche die transdermale Verabreichung des Wirkstoffs Moxonidin mit hohen Fluxraten ermöglichen, so daß die Anwendbarkeit bei der therapeutischen Behandlung der Hypertonie verbessert wird.

Überraschenderweise wird diese Aufgabe nach der Erfindung dadurch gelöst, daß bei Moxonidin enthaltenden TTS mit den Merkmalen des Oberbegriffs des Anspruchs 1 entweder (A) das Wirkstoffreservoir als Basispolymere solche Polymere ent hält, die ausgewählt sind aus der Gruppe hydrophiler Poly mere, die Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylalkohole, Hydroxy propylmethylcellulose und andere Cellulosederivate und Po lyethylenglykole umfaßt, oder daß (B) bei den im Oberbe griff genannten TTS das Wirkstoffreservoir eine Mischung aus mindestens einer längerkettigen n-Alkan-Carbonsäure und mindestens einer längerkettigen ungesättigten Carbonsäure enthält, wobei "längerkettig" bedeutet, daß die Anzahl der C-Atome mindestens 12 beträgt. Die beiden genannten Maßnah men (A) und (B) bewirken jeweils für sich eine Steigerung des Wirkstofffluxes; sie können jedoch auch kombiniert ein gesetzt werden. Wie aus Fig. 1 und Fig. 2 ersichtlich, wei sen die erfindungsgemäßen TTS gegenüber den nach bekannten Rezepturen hergestellten Vergleichsbeispielen deutlich ver besserte Fluxraten auf.

Insbesondere hat sich herausgestellt, daß erfindungsgemäße Formulierungen von TTS, welche hydrophile Polymere, z. B. Polyvinylpyrrolidone (PVP) oder Hydroxypropylmethylcellulo se, als Basispolymere der Wirkstoffmatrix enthalten, deut lich höhere Fluxraten, verglichen mit den aus dem Stand der Technik bekannten Rezepturen, aufweisen.

Bei den erfindungsgemäßen TTS kann als Wirkstoff auch ein anderer Wirkstoff aus der Gruppe der Substanzen mit Wirkung am zentralen alpha-2-Rezeptor, die eine Imidazolstruktur enthalten, eingesetzt werden; insbesondere kommt hierbei der Wirkstoff Clonidin (2-(2,6-Dichloranilino)-4,5-dihydro imidazol) in Betracht.

Das Wirkstoffreservoir, welches den Wirkstoff Moxonidin in gelöster oder dispergierter Form enthält, ist im wesentli chen auf der Basis von Polymeren aufgebaut, welche eine Wirkstoffmatrix bilden; diese Polymere werden auch als Basispolymere bezeichnet. Der Anteil der Basispolymere be trägt mindestens 40 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 55 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Wirkstoffreservoir. Das Wirkstoffreservoir besitzt haftklebende Eigenschaften, wel che durch die verwendeten Basispolymere oder durch zusätz lich beigemengte klebrigmachende Stoffe bedingt sind. Ferner ist es auch möglich, das Wirkstoffreservoir auf der Hautseite mit einer haftklebenden Schicht auszustatten. Das Wirkstoffreservoir der erfindungsgemäßen TTS ist in der einfachsten Ausführungsform eine einschichtige Polymerma trix. Abweichend davon kann das TTS einen schichtförmigen Aufbau des Wirkstoffreservoirs mit mindestens zwei Polymer- Matrixschichten aufweisen.

Der Aufbau der erfindungsgemäßen TTS umfaßt neben dem oben besprochenen Wirkstoffreservoir eine wirkstoffundurchlässi ge Rückschicht sowie eine ebenfalls wirkstoffundurchlässige ablösbare Schutzfolie.

Als Material für die Rückschicht eignen sich eine Vielzahl von hautverträglichen Kunststoffolien, wie z. B. Folien aus Polyvinylchlorid, Ethylenvinylacetat, Vinylacetat, Poly ethylen, Polypropylen oder Cellulosederivaten. Besonders geeignet als Material für die Rückschicht sind Polyester, die sich durch besondere Festigkeit auszeichnen. Ferner kann es im Einzelfall nützlich sein, die aus Folienmaterial bestehende Rückschicht mit einer zusätzlichen Auflage zu versehen, z. B. durch Bedampfung mit Metallen oder anderen diffusionssperrenden Zusatzstoffen wie Siliciumdioxid, Alu miniumoxid oder ähnlicher, dem Fachmann bekannter Stoffe.

Für die ablösbare Schutzschicht können grundsätzlich die selben Materialien verwendet werden wie für die Rück schicht, vorausgesetzt, daß diese Schicht einer geeigneten Oberflächenbehandlung, z. B. Fluorosilikonisierung, unter zogen wird, so daß sie von der von ihr bedeckten Haftklebe schicht ablösbar ist und vor Applikation des TTS abgezogen werden kann. Außerdem können als ablösbare Schutzschichten auch andere Materialien verwendet werden, wie z. B. Polyte trafluorethylen-behandeltes Papier, Cellophan, Polyvinyl chlorid oder ähnliche.

Gemäß der Erfindung kann, unabhängig von der Verwendung hy drophiler Basispolymere für die Wirkstoffmatrix, die Flux rate auch dadurch erhöht werden, daß das wirkstoffhaltige Reservoir eine Mischung oder Kombination aus mindestens ei ner längerkettigen n-Alkan-Carbonsäure und mindestens einer längerkettigen ungesättigten Carbonsäure enthält (siehe Fig. 2).

Die längerkettigen-Alkan-Carbonsäure wird vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, welche Laurinsäure (Dodecansäure), Myristinsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure umfaßt; aber auch andere längerkettige gesättigte Carbonsäuren sind ge eignet. Auch Mischungen verschiedener längerkettiger gesät tigter Carbonsäuren können verwendet werden.

Besonders bevorzugt ist eine Kombination von Laurinsäure (Dodecansäure) mit einer ungesättigten längerkettigen Fett säure, z. B. Ölsäure. Vorzugsweise ist bzw. sind die län gerkettige(n) ungesättigte(n) Carbonsäure(n) aus der Palmi toleinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure und Arachi donsäure umfassenden Gruppe ausgewählt. Die Anzahl der C- Atome beträgt bei den längerkettigen n-Alkan-Carbonsäure bzw. längerkettigen ungesättigten Carbonsäure mindestens 12 und vorzugsweise höchstens 30.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Wirk stoffreservoir der erfindungsgemäßen Moxonidin enthaltenden TTS eine Mischung aus mindestens einer längerkettigen n- Alkan-Carbonsäure und mindestens einer längerkettigen unge sättigten Carbonsäure, wobei "längerkettig" bedeutet, daß die Anzahl der C-Atome mindestens 12 beträgt. Das Wirk stoffreservoir ist in diesem Fall unter Verwendung von hy drophilen Polymeren, vorzugsweise Polyvinylalkoholen, und/oder von Polymeren aus der Polyacrylate, Polyisobutyle ne, Polystyrole, Polydimethylsiloxane umfassenden Gruppe als Basispolymeren aufgebaut.

Falls die zur Herstellung des Wirkstoffreservoirs ausge wählten Basispolymere ein Wirkstoffreservoir ergeben, wel ches ungenügende Viskositätseigenschaften aufweist, können geeignete Polymere zur Viskositätserhöhung zugesetzt wer den, z. B. Polyacrylate, Polyvinylpyrrolidone oder Cellulo sederivate. Ferner können ein oder mehrere Weichmacher zugesetzt werden, um eine ausreichende Elastizität und Verar beitbarkeit zu gewährleisten; geeignete Weichmachersubstan zen sind dem Fachmann bekannt.

Außerdem kann es vorteilhaft sein und sich günstig auf die Wirkstofffreisetzung auswirken, wenn das Wirkstoffreservoir mindestens einen ein- oder mehrwertigen Alkohol enthält, wobei die Konzentration des bzw. der Alkohole 0,5 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 2,5 bis 10 Gew.-% beträgt, bezogen auf die gesamte Masse des Wirkstoffreservoirs. Als besonders bevorzugter mehrwertiger Alkohol wird Glyerol eingesetzt.

Wie oben erwähnt, zeichnen sich die erfindungsgemäßen TTS durch eine deutlich erhöhte Fluxrate aus. Diese beträgt, bezogen auf den Wirkstoff Moxonidin, mindestens 1,5 µg/cm² h, vorzugsweise sogar mindestens 7 bis 10 µg/cm² h. Der Wirkstoffgehalt im Wirkstoffreservoir der erfindungsge mäßen TTS liegt im Bereich von 1 Gew.-% bis 50 Gew.-%, vor zugsweise im Bereich von 5 Gew.-% bis 40 Gew.-%.

Zur zusätzlichen Verbesserung der Wirkstoffabgabe durch die Haut kann dem wirkstoffhaltigen Reservoir auch ein oder mehrere Permeationsbeschleuniger (Enhancer) beigefügt sein. Solche Stoffe sind dem Fachmann grundsätzlich bekannt. Als Permeationsbeschleuniger (Enhancer) eignen sich beispiels weise Stoffe, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die Poly oxyethylenfettsäureester, Polyoxyethylensorbitanfettsäure ester, Sorbitanfettsäureester, Ester von Fettsäuren mit Methanol, Ethanol oder Isopropanol, und Ester von Fettalko holen mit Essigsäure oder Milchsäure umfaßt. Um den Wirk stoff-Flux zu optimieren, können auch Kombinationen zweier oder mehrerer Enhancer eingesetzt werden.

Um die Stabilität der erfindungsgemäßen TTS zu verbessern, können dem Wirkstoffreservoir Antioxidantien oder mindestens ein solcher Stoff zugesetzt werden; hierfür geeignete Stoffe sind dem Fachmann bekannt. Vorzugswaise werden Anti oxidantien verwendet, die aus der Butylhydroxytoluol, Bu tylhydroxyanisol, Propylgallat, Tocopherol, Ascorbinsäure und Ascorbylpalmitat umfassenden Gruppe ausgewählt sind. Vorteilhaft ist dabei auch der Zusatz von Synergisten, z. B. Citronensäure.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfin dungsgemäßen Moxonidin enthaltenden TTS ist vorgesehen, daß das Wirkstoffreservoir zusätzlich ein Vlies oder ein Gewebe aufweist, welches mit dem Wirkstoff Moxonidin imprägniert ist. Bei der Herstellung kann so vorgegangen werden, daß der Wirkstoff Moxonidin in einem oder mehreren Penetrati onsbeschleunigern oder in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und dann auf das Vlies oder Gewebe aufdosiert wird.

Die erfindungsgemäßen TTS können vorteilhaft zur Behandlung des Bluthochdrucks eingesetzt werden. Abhängig vom Wirk stoffgehalt und der erzielten Fluxrate beträgt die Applika tionsdauer, d. h. die Tragezeit eines einzelnen TTS, ca. 6 h bis 7 Tage. Während dieser Zeit wird durch die transder male Verabreichung ein therapeutisch wirksamer Blutspiegel aufrecht erhalten.

Um die Fluxraten an die jeweiligen Erfordernisse anzupas sen, und insbesondere, um über längere Applikationszeiträu me ein konstantes Wirkstoffabgabeprofil erzielen zu können, sind besondere Ausführungsformen der erfindungsgemäßen TTS vorgesehen, welche auf der Applikationsseite (d. h. auf der der Haut zugewandten Seite) eine Polymerschicht tragen. Diese Polymerschicht kann aus Polyisobutylen, Polyacrylat, Polydimethylsiloxane, Polystyrole, Polyisopren, natürlichen Harzen oder partial- oder vollsynthetischen Harzen aufgebaut sein, wobei auch Kombinationen solcher Polymere einge setzt werden könne. Durch diese Polymerschicht wird eine Steuerung der Fluxrate bzw. eine kontrollierte Verzögerung der Wirkstofffreisetzung ermöglicht.

Die Erfindung und ihre Vorteile werden durch folgende Bei spiele und Vergleichsbeispiele näher erläutert:

Beispiele Vergleichsbeispiel Moxonidin enthaltendes TTS, hergestellt nach einer Rezeptur auf der Basis von EP 0 169 364 und US 4 882 163 Zusammensetzung des Wirkstoffreservoirs Vergleichsrezeptur

Moxonidin	10 Gew.-%
Polyacrylat	75 Gew.-%
Laurinsäure	15 Gew.-%

Das Polyacrylat wird mit Ethylacetat versetzt; anschließend werden Laurinsäure und Moxonidin zugegeben und mit Ethyl acetat ein Feststoffgehalt von ca. 45 Gew.-% (30-60 Gew.-%) eingestellt. Die Formulierung wird mit einem Flächengewicht von ca. 100 g/m² (50-300 g/m²) auf einer silikonisierten PET(Polyethylenterephthalat)-Folie oder auf einer anderen geeigneten Folie ausgestrichen. Zur Entfernung der organi schen Lösungsmittel wird die Folie bei Raumtemperatur und anschließend im Trockenschrank getrocknet.

Anschließend wird eine flexible Abdeckfolie (z. B. PET- Folie, 15-23 µm) zukaschiert und mit geeigneten Werkzeugen ein TTS definierter Größe ausgestanzt.

Beispielrezeptur I Erfindungsgemäßes Moxonidin enthaltendes TTS mit folgender Zusammensetzung des Wirkstoffreservoirs

Moxonidin	9,6 Gew.-%
Polyvinylpyrrolidon	64,8 Gew.-%
Laurinsäure	4,8 Gew.-%
Glycerol	16,8 Gew.-%
Ethanol	4,0 Gew.-%

Bei dieser Rezeptur wird zunächst das Glycerol in einem ge eigneten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, gelöst. Anschließend erfolgt die Zugabe von Laurinsäure, Polyvinylpyrrolidon und Moxonidin. Mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Etha nol, wird ein Feststoffgehalt von 35 Gew.-% eingestellt, wobei der Feststoffgehalt auch im Bereich von 20-50 Gew.-% liegen kann.

Die Formulierung wird mit einem Flächengewicht von ca. 100 g/m² (wahlweise auch 50-300 g/m²) auf einer silikonisierten PET-Folie oder einer sonstigen geeigneten Folie ausgestri chen. Zur Entfernung der organischen Lösungsmittel wird die Folie bei Raumtemperatur und anschließend im Trockenschrank getrocknet.

Beispielrezeptur II Erfindungsgemäßes Moxonidin enthaltendes TTS mit folgender Zusammensetzung des Wirkstoffreservoirs:

Moxonidin	35 Gew.-%
Hydroxypropylmethylcellulose	60 Gew.-%
Laurinsäure	5 Gew.-%

Bei dieser Rezeptur wird zunächst die Laurinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ethanol, gelöst bzw. sus pendiert. Anschließend erfolgt die Zugabe von Hydroxypro pylmethylcellulose und Moxonidin. Mit einem geeigneten Lö sungsmittel, z. B. Ethanol, wird ein Feststoffgehalt von 28 Gew.-% eingestellt (auch Feststoffgehalte im Bereich von 10-50 Gew.-% sind möglich).

Die Formulierung wird mit einem Flächengewicht von ca. 100 g/m² (bzw. 50-300 g/m²) auf einer silikonisierten PET-Folie oder einer sonst geeigneten Folie ausgestrichen. Zur Ent fernung der organischen Lösungsmittel wird die Folie bei Raumtemperatur und anschließend im Trockenschrank getrock net.

Mit den nach der Vergleichsrezeptur bzw. nach den Beispiel rezepturen I und II hergestellten TTS wurde der Wirkstoff- Flux bestimmt. Die Flux-Werte wurden durch Experimente an Franz-Zellen unter Verwendung von Humanhaut gewonnen. Dazu wurde menschliche Vollhaut (Brust) verwendet. Die Applika tionsfläche betrug 1,148 cm². Als Akzeptormedium diente Phosphatpufferlösung mit einem pH von 5,5. Die Untersuchung wurden bei einer Temperatur von 32°C durchgeführt.

Die Ergebnisse dieser Wirkstoff-Fluxmessungen unter Verwen dung der verschiedenen obengenannten Formulierungen sind in den Fig. 1 und 2 dargestellt.

Zu den Ergebnissen ist anzumerken, daß die bei der Verwen dung von Humanvollhaut erzielten Fluxraten grundsätzlich nur bedingt vergleichbar sind mit Versuchsergebnissen, die mit Hautproben anderer tierischer Organismen erhalten wer den. Im allgemeinen werden mit Häuten anderer Herkunft (z. B. Meerschweinchen, Kuheuter) höhere Fluxwerte erzielt als bei der Verwendung menschlicher Vollhaut.

Fig. 1 zeigt eine graphische Darstellung der Fluxraten, die mit den verschiedenen obengenannten TTS-Formulierungen er zielt wurden, nämlich mit TTS nach den Beispielrezepturen I und II bzw. mit TTS gemäß Vergleichsrezeptur.

Es ist deutlich zu erkennen, daß die erfindungsgemäßen TTS gemäß den Beispielrezepturen I bzw. II über einen Freiset zungszeitraum von mindestens 72 h eine gegenüber dem Ver gleichsbeispiel erhöhte Fluxrate aufweisen.

Fig. 2 zeigt eine graphische Darstellung von Wirkstoff- Fluxraten, die mit der oben beschriebenen Versuchsanordnung unter Verwendung von erfindungsgemäßen TTS erhalten wurden, deren Rezepturen für das Wirkstoffreservoir eine Kombinati on von Ölsäure und Laurinsäure enthalten. Dabei wurden drei verschiedene Rezepturen getestet, die sich hinsichtlich des Mengenverhältnisses von Ölsäure zu Laurinsäure unterschei den. Besonders hohe Fluxraten wurden mit solchen erfin dungsgemäßen TTS erzielt, bei welchen das Mengenverhältnis von Ölsäure : Laurinsäure 1,5 : 1 betrug.

Außerdem sind die in Fig. 2 dargestellten Fluxraten deut lich höher als die mit der Vergleichsrezeptur erzielbaren Fluxraten (Fig. 1).

Beispiel für die Herstellung eines TTS mit eingelegtem Vlies

Bei der Herstellung von moxonidinhaltigen TTS mit eingeleg tem Vlies wird wie folgt vorgegangen:

Der Kleberstrich wird in zwei Schritten aufgetragen. Ein Teil des Klebers wird auf einen Release liner (als Träger folie) aufgetragen und mit silikonisiertem Papier abge deckt.

Anschließend wird ein Vlies der erforderlichen Größe kon turgestanzt und auf den Kleberstrich aufgelegt, von welchem vorher das silikonisierte Papier entfernt wurde. Die wirkstoffhaltige Enhancer-Lösung, welche auch in diesem Falle eine Mischung aus gesättigten und ungesättigten Car bonsäuren (Ölsäure, Laurinsäure) enthält, wird mittels Pi pette auf die Vliesscheibe aufdosiert bzw. aufgeträufelt und gleichmäßig verteilt.

Der zweite Teil des Klebers wird auf ein silikonisiertes Papier aufgebracht und mit einer dünnen Abdeckfolie (z. B. PET 19 µm) abgedeckt. Nach Entfernen des Papiers wird diese kleberbeschichtete Abdeckfolie der vorher hergestellten Trägerfolie (mit aufgelegtem Vlies) zukaschiert.

Claims

1. Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Moxonidin (4-Chloro-N-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-6- methoxy-2-methyl-5-pyrimidinamin) oder einem anderen alpha- Rezeptor-Agonisten mit Imidazolstruktur, mit einer wirk stoffundurchlässigen Rückschicht, einem damit verbundenen, den Wirkstoff enthaltenden haftklebenden Wirkstoffreservoir auf Polymer-Basis, und einer vor der Applikation ablösbaren Schutzschicht, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffre servoir als Basispolymere solche Polymere enthält, die aus gewählt sind aus der Gruppe hydrophiler Polymere, die Po lyvinylpyrrolidone, Polyvinylalkohole, Hydroxypropylmethyl cellulose und andere Cellulosederivate und Polyethylengly kole umfaßt, und/oder daß das Wirkstoffreservoir eine Mi schung aus mindestens einer längerkettigen n-Alkan- Carbonsäure und mindestens einer längerkettigen ungesättig ten Carbonsäure enthält, wobei "längerkettig" bedeutet, daß die Anzahl der C-Atome mindestens 12 beträgt.

2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff Clonidin ent hält.

3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffreservoir eine Mischung aus mindestens einer längerkettigen n-Alkan- Carbonsäure und mindestens einer längerkettigen ungesättig ten Carbonsäure enthält, wobei "längerkettig" bedeutet, daß die Anzahl der C-Atome mindestens 12 beträgt, und daß das Wirkstoffreservoir hydrophile Polymere, vorzugsweise Poly vinylalkohole, und/oder Polymere aus der Polyacrylate, Po lyisobutylene, Polystyrole, Polydimethylsiloxane umfassen den Gruppe als Basispolymere enthält.

4. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die länger kettigen-Alkan-Carbonsäure(n) aus der Laurinsäure (Dode cansäure), Myristinsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure umfassenden Gruppe ausgewählt ist bzw. sind, wobei Laurin säure besonders bevorzugt wird, und/oder daß die längerket tige(n) ungesättigte(n) Carbonsäure(n) aus der Gruppe der längerkettigen ungesättigten Fettsäuren, vorzugsweise aus der Palmitoleinsäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure und Arachidonsäure umfassenden Gruppe ausgewählt ist bzw. sind.

5. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß das Wirkstoffreservoir mindestens einen ein- oder mehrwertigen Alkohol, bevorzugt Glyerol, enthält, wobei die Konzentration des bzw. der Alkohole 0,5 bis 20 Gew.-%, vor zugsweise 2,5 bis 10 Gew.-% beträgt, bezogen auf die gesam te Masse des Wirkstoffreservoirs.

6. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß es eine Fluxrate, bezogen auf den Wirkstoff Moxo nidin und auf humane Vollhaut, von mindestens 1,5 µg/cm² h, vorzugsweise von mindestens 7 bis 10 µg/cm² h aufweist.

7. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß das Wirkstoffreservoir mindestens einen Permeati onsbeschleuniger enthält.

8. Transdermales therapeutisches System nach einem oder der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffreservoir mindestens ein Antioxidans enthält, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, die Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Propylgallat, Tocopherol, Ascor binsäure und Ascorbylpalmitat umfaßt.

9. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß das Wirkstoffreservoir ein Vlies oder Gewebe auf weist, welches den Wirkstoff enthält.

10. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß es zur Applikationsseite hin eine Polymerschicht trägt, welche aus einem oder mehreren Polymeren aufgebaut ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die Polyisobuty len, Polyacrylat, Polydimethylsiloxane, Polystyrole, Polyi sopren, natürliche Harze und partial- oder vollsynthetische Harze umfaßt, wobei diese Polymerschicht der Regulierung der Fluxrate dient.

11. Transdermales therapeutisches System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeich net, daß das Wirkstoffreservoir einen oder mehrere Weichma cher enthält.

12. Verwendung eines den Wirkstoff Moxonidin enthaltenden transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder meh reren der Ansprüche 1 bis 11 zur transdermalen Verabrei chung dieses Wirkstoffs zur Behandlung des Bluthochdrucks.

13. Verwendung eines den Wirkstoff Clonidin enthaltenden transdermalen therapeutischen Systems nach einem oder meh reren der Ansprüche 1 bis 11 zur transdermalen Verabrei chung dieses Wirkstoffs zur Behandlung des Bluthochdrucks.

14. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen Systems nach Anspruch 9, welches folgende Schritte umfaßt:

a) Auftragen eines Teils des Klebers auf einen Release Liner als Trägerfolie und Abdecken dieses Kleberstrichs mit silikonisiertem Papier;
b) Erzeugung eines Vliesstückes der erforderlichen Fläche durch Konturstanzung;
c) Entfernen des Papiers von dem in (a) erzeugten Kleber strich und Auflegen des Vliesstückes auf den Kleber strich;
d) Aufdosieren der wirkstoffhaltigen Enhancerlösung auf die Vliesscheibe;
e) Herstellung eines zweiten Kleberstrichs durch Auftragen des Klebers auf silikonisiertes Papier und Bedecken des Klebers mit einer Abdeckfolie;
f) Entfernen des Papiers vom Kleberstrich aus (d) und Zu kaschieren dieses Kleberstrichs zu der Trägerfolie mit dem aufgelegten Vlies aus den Schritten (a) bis (d).