DE10013126A1 - New 6-aminoalkyl-dihydropyrimidine-5-carboxylate ester derivatives, useful as antiviral agents having strong activity against hepatitis B virus and low cytotoxicity - Google Patents

New 6-aminoalkyl-dihydropyrimidine-5-carboxylate ester derivatives, useful as antiviral agents having strong activity against hepatitis B virus and low cytotoxicity

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DE10013126A1
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Joerg Dr Keldenich
Arnold Dr Paessens
Erwin Dr Graef
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Abstract

4-(Aryl or heteroaryl)-2-(heteroaryl)-6-aminoalkyl-1,4-dihydropyrimid ine-5-carboxylate ester derivatives (I) and corresponding 3,4-dihydropyrimidine isomers (I') are new. Also new are 5-bromomethyl-pyrimidine derivative intermediates (IX). Dihydropyrimidine derivatives of formula (I) or (I') and their salts are new. [Image] R1pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thiazolyl or oxazolyl (all optionally substituted (os) by 1-3 of halo and/or alkyl); R2aryl or heteroaryl (both os by 1-3 of alkyl, alkoxycarbonyl, halo, NO2 or 1-4C polyfluoroalkyl); R31-14C alkyl (optionally having 1 or 2C replaced by O or S; and os by 1-3 of OH, CN, NR6R7, alkoxycarbonyl or aryl or heteroaryl (both os by 1-3 of OH, alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, halo or haloalkyl); R6, R7H or alkoxycarbonyl; or linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated 1-10C hydrocarbyl (os by dialkylamino); or NR6R73-8 membered ring (os by 1-3 alkyl and optionally containing a further O, S or N heteroatom); R41-10C alkyl (os by halo, OH, NH2, aryl and/or heteroaryl and optionally interrupted by O, S, SO2 and/or N(alkyl)); or aryl, heteroaryl or 5-10 membered heterocyclyl (all os by halo, alkoxy and/or alkyl); and R5H; 1-10C alkyl (os by halo, OH or Ph and optionally interrupted by O, S, SO2 and/or N(alkyl)); or aryl or heteroaryl (both os by halo, alkyl and/or alkoxy); or NR4R5saturated or partially unsaturated, mono- or bicyclic ring system of up to 10C, where (i) 1-3 ring C may be replaced by O, N(R8) or S, (ii) monocyclic systems are os on C or N by one or more of OH, CN, NO2, COOH, NH2, =O, 1-10C alkyl, 1-10C alkoxy, 3-6C cycloalkyl, hydroxyalkyl, mono- or dialkylaminoalkyl or alkoxycarbonylamino; 6-10C aralkyl or aryl (both os by halo, CN, NO2, COOH, NH2, alkoxy and/or alkyl); or -CO-Ry; (iii) monocyclic systems are os on S by 1 or 2 O; (iv) bicyclic systems are linked by the same C (spiro), two adjacent C (fused) or two non-adjacent C (overbridged); and (v) bicyclic systems are os by 1-3 substituents as defined above; Ry1-10C alkyl, 1-10C haloalkyl or 1-10C alkoxy; aryl, or aryloxy (both os by 1-10C alkoxy); 6-10C aralkoxy; aryloxy-(1-10C) alkoxy (os by halo); or 5-10 membered heterocycle (os by halo, alkoxy and/or alkyl); R81-10C alkyl or 3-10C cycloalkyl (both os by OH and/or Ph); 1-6C acyl; benzoyl; or aryl or heteroaryl (both os by halo, alkoxy and/or alkyl); and X : 1-3C alkylene (optionally interrupted by O and os by alkyl). Provided that: (1) R4 and R5 are not both unsubstituted alkyl; and (2) X is other than CH2-Y-(CH2)z (where Y = O, S, NH or N-alkyl and z = 2-4). Unless specified otherwise alkyl moieties have 1-6C, aryl moieties have 6-10C and heteroaryl moieties are 5-10 membered. Independent claims are included for: (1) the preparation of (I)/(I'); (2) new bromomethyl-pyrimidine intermediates of formula (IX); (3) the use of (I)/(I') (without provisos (a) and (b)) for the treatment or prophylaxis of viral diseases; and (4) combinations of (A) at least one compound (I)/(I') (without provisos (a) and (b)), (B) at least one other anti-hepatitis B virus (HBV) agent and optionally (C) at least one immunomodulator. [Image] - ACTIVITY : Virucide; hepatotropic; antiinflammatory. In tests in HepG2.2.15 cells, methyl 4-(2-chloro-4-fluorophenyl)-6-((3-oxo-1-piperazinyl)-me thyl)-2-(3,5-difluoro-2-pyridinyl)-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylate (Ia) had IC50 0.04 MicroM against hepatitis B virus and cytotoxicity CC50 34 MicroM. - MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 6-Aminoalkyl-dihydropyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis-B-Virus-Infektionen. Die Erfindung betrifft auch Kombinationen dieser Dihydropyrimidine mit anderen antiviralen Mitteln und gegebenenfalls Immunmodulatoren sowie Arzneimittel enthaltend diese Kombinationen, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von HBV-Infektionen wie Hepatitis B.The present invention relates to new 6-aminoalkyl-dihydropyrimidines, processes for their manufacture and their use as pharmaceuticals, in particular for Treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infections. The invention also affects combinations of these dihydropyrimidines with other antivirals Agents and, if appropriate, immunomodulators and medicaments containing them Combinations, especially for the treatment and prophylaxis of HBV infections like hepatitis B.

Das Hepatitis-B-Virus gehört zur Familie der Hepadna-Viren. Es verursacht eine akute und/oder eine peristent-progrediente, chronische Erkrankung. Vielfältige andere klinische Manifestationen im Krankheitsbild werden durch das Hepatitis-B-Virus mit­ verursacht - insbesondere chronische Leberentzündung, Leberzirrhose und hepato­ zelluläres Karzinom. Weiterhin kann eine Koinfektion mit dem Hepatitis-Delta-Virus den Krankheitsverlauf negativ beeinflussen.The hepatitis B virus belongs to the Hepadna virus family. It causes an acute one and / or a persistent-progressive, chronic illness. Diverse others Clinical manifestations in the clinical picture are caused by the hepatitis B virus causes - especially chronic inflammation of the liver, cirrhosis and hepato cellular carcinoma. Furthermore, co-infection with the hepatitis delta virus negatively affect the course of the disease.

Die einzigen für die Behandlung chronischer Hepatitis zugelassenen Mittel sind Interferon und Lamivudin. Allerdings ist Interferon nur mäßig wirksam und hat uner­ wünschte Nebenwirkungen; Lamivudin ist zwar gut wirksam, aber unter Behandlung kommt es rasch zu einer Resistenzentwicklung, und nach Absetzen der Therapie erfolgt in den meisten Fällen ein Rebound-Effekt.The only agents approved for the treatment of chronic hepatitis are Interferon and lamivudine. However, interferon is only moderately effective and has none desired side effects; Lamivudine is effective, but under treatment Resistance develops rapidly and after therapy is discontinued in most cases there is a rebound effect.

Aus der EP-PS 103 796 sind Dihydropyrimidine bekannt, denen eine den Kreislauf beeinflussende Wirkung zugeschrieben wird. Die WO 99/1438 betrifft Dihydro­ pyrimidine, die sich für die Behandlung von cerebrovasculärer Ischämie und von Schmerz eignen sollen. Die WO 99/54312, 99/54326 und 99/54329 betreffen Dihydropyrimidine, die sich zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis eignen.From EP-PS 103 796 dihydropyrimidines are known, one of which is the circulation influencing effect is attributed. WO 99/1438 relates to dihydro pyrimidine, which is used for the treatment of cerebrovascular ischemia and Pain should be suitable. WO 99/54312, 99/54326 and 99/54329 relate Dihydropyrimidines, which are suitable for the treatment and prophylaxis of hepatitis.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
The present invention relates to compounds of the formula

bzw. deren isomerer Form
or their isomeric form

worin
R1 Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl oder Oxazolyl, wobei diese Reste bis zu dreifach durch Halogen und/oder C1-C6-Alkyl substituiert sein können,
R2 C6-C10-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, wobei diese Aryl- bzw. Heteroarylreste jeweils durch ein bis drei Substituenten aus der Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen, Nitro, Polyfluor-C1-C4-alkyl sub­ stituiert sein können,
R3 C1-C14-Alkyl, in dessen Kette ein bis zwei Kohlenstoffatome durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können und/oder der C1-C14-Alkylrest durch ein bis drei Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Cyano, NR6R7, C1-C6- Alkoxycarbonyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann, wobei C6-C10-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl ihrerseits durch ein bis drei Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6- Alkoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl substituiert sein können,
worin
R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkoxycarbonyl oder eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder unge­ sättigte C1-C10-Kohlenwasserstoffgruppe, die gegebenenfalls mit Di- C1-C6-alkylamino substituiert ist,
oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden, der ein- bis dreifach durch C1-C6-Alkyl substituiert sein und/oder ein bis zwei weitere Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel enthalten kann;
R4 C1-C10-Alkyl, das durch Halogen, Hydroxy, Aminocarbonyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl und/oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein und dessen Kohlenstoffkette durch -O-, -S-, -SO2- und/oder -(C1-C6-Alkyl)N- unterbrochen sein kann, oder
C6-C10-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl, die ihrerseits jeweils durch Halogen, C1-C6- Alkoxy und/oder C1-C6-Alkyl substituiert sein können,
R5 Wasserstoff oder C1-C10-Alkyl, das durch Halogen, Hydroxy oder Phenyl substituiert sein und dessen Kohlenstoffkette durch -O-, -S-, -SO2- und/­ oder -(C1-C6-Alkyl)N- unterbrochen sein kann,
oder C6-C10-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, die ihrerseits durch Halogen, C1-C6-Alkoxy und/oder C1-C6-Alkyl substituiert sein können,
mit der Maßgabe (1), daß R4 und R5 nicht gleichzeitig unsubstituiertes Alkyl sind, oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder partiell ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit bis 10 Kohlenstoffatomen bilden, von dessen Kohlenstoff-Ringgliedern bis zu 3 gleich oder verschieden durch -O-, -NR8-, -S- ersetzt sein können, wobei im Falle eines monocyclischen Rings dieser mindestens einen Sub­ stituenten enthält, der, sofern er an einem C- oder an einem N-Atom steht, aus der Reihe Hydroxy, Halogen, =O, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Mono- und Di-C1-C6-alkylamino-C1-C6-alkyl, C1-C6- Alkoxycarbonylamino, C6-C10-Aralkyl oder C6-C10-Aryl, wobei Aryl bzw. Aralkyl durch Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Amino, C1-C6-Alkoxy und/oder C1-C6-Alkyl substituiert sein können, und -CO-Ry ausgewählt wird mit Ry = C1-C10-Alkyl, Halogen-C1-C10-alkyl, C1-C10-Alkoxy, ggf. C1-C10- Alkyl- oder C1-C10-Alkoxy-substituiertes C6-C10-Aryl, ggf. C1-C10-Alkyl- oder C1-C10-Alkoxy-substituiertes C6-C10-Aryloxy, C6-C10-Aralkyloxy, ggf. Halogen-substituiertes C6-C10-Aryloxy-C1-C10-alkyl oder einen 5- bis 10- gliedrigen Heterocyclus, wobei dieser Heterocyclus durch Halogen, C1-C6- Alkoxy und/oder C1-C6-Alkyl substituiert sein kann,
wherein
R 1 pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thiazolyl or oxazolyl, it being possible for these radicals to be substituted up to three times by halogen and / or C 1 -C 6 -alkyl,
R 2 is C 6 -C 10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl, these aryl or heteroaryl radicals each having one to three substituents from the group C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, Halogen, nitro, polyfluoro-C 1 -C 4 -alkyl may be substituted,
R 3 is C 1 -C 14 alkyl, in the chain of which one or two carbon atoms can be replaced by oxygen or sulfur and / or the C 1 -C 14 alkyl radical can be replaced by one to three substituents from the group hydroxyl, cyano, NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, C 6 -C 10 aryl, 5- to 10-membered heteroaryl may be substituted, where C 6 -C 10 aryl and 5- to 10-membered heteroaryl in turn may be substituted by one to three Substituents from the group hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, halogen, halogen-C 1 -C 6 alkyl may be substituted,
wherein
R 6 and R 7 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl or a straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated C 1 -C 10 hydrocarbon group which is optionally substituted by di- C 1 -C 6 alkylamino ,
or together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3- to 8-membered ring which is mono- to trisubstituted by C 1 -C 6 -alkyl and / or one or two further heteroatoms from the nitrogen series, May contain oxygen, sulfur;
R 4 is C 1 -C 10 alkyl which can be substituted by halogen, hydroxy, aminocarbonyl, 5- to 10-membered heteroaryl and / or 5- to 10-membered heterocyclyl and the carbon chain of which is -O-, -S-, - SO 2 - and / or - (C 1 -C 6 alkyl) N- may be interrupted, or
C 6 -C 10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl or 5- to 10-membered heterocyclyl, which in turn can each be substituted by halogen, C 1 -C 6 alkoxy and / or C 1 -C 6 alkyl ,
R 5 is hydrogen or C 1 -C 10 alkyl which may be substituted by halogen, hydroxy or phenyl and the carbon chain of which is -O-, -S-, -SO 2 - and / or - (C 1 -C 6 alkyl) N- can be interrupted
or C 6 -C 10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl, which in turn can be substituted by halogen, C 1 -C 6 alkoxy and / or C 1 -C 6 alkyl,
with the proviso (1) that R 4 and R 5 are not simultaneously unsubstituted alkyl, or
R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or partially unsaturated mono- or bicyclic ring with up to 10 carbon atoms, of whose carbon ring members up to 3 are identical or different by -O-, -NR 8 -, -S- can be replaced, in the case of a monocyclic ring this contains at least one substituent which, if it is on a C or an N atom, from the series hydroxyl, halogen, = O, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6- alkyl, C 1 -C 6 - alkoxycarbonylamino, C 6 -C 10 aralkyl or C 6 -C 10 aryl, aryl or aralkyl being substituted by halogen, cyano, nitro, carboxyl, amino, C 1 -C 6 - Alkoxy and / or C 1 -C 6 alkyl can be substituted, and -CO-R y is selected with R y = C 1 -C 10 alkyl, halogen-C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 -alkoxy, optionally C 1 -C 10 - alkyl or C 1 -C 10 alkoxy-substituted C 6 -C 10 aryl, optionally C 1 -C 10 alkyl or C 1 -C 10 alkoxy substituted C 6 -C 10 aryloxy, C 6 -C 10 aralkyloxy, optionally halogen substituted C 6 -C 10 Aryloxy-C 1 -C 10 alkyl or a 5- to 10-membered heterocycle, where this heterocycle can be substituted by halogen, C 1 -C 6 alkoxy and / or C 1 -C 6 alkyl,

  • - und sofern der Substituent an einem 5-Atom steht, aus einem oder zwei Sauerstoffatomen ausgewählt wird,- and if the substituent is on a 5 atom, from one or two oxygen atoms is selected

und wobei im Falle eines bicyclischen Ringsystems die Verknüpfung über das gleiche Kohlenstoffatom (spiro), über zwei direkt benachbarte Kohlenstoff­ atome (anneliert) oder über zwei nicht benachbarte Kohlenstoffatome (über­ brückt) erfolgen kann und der Bicyclus gegebenenfalls bis zu 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der oben angegebenen Reihe trägt,
R8 and in the case of a bicyclic ring system, the linkage can take place via the same carbon atom (spiro), via two directly adjacent carbon atoms (fused) or via two non-adjacent carbon atoms (via bridging) and the bicyclus optionally comprises up to 3 identical or different substituents in the row above,
R 8

C1 C 1

-C10 -C 10

-Alkyl oder C3 Alkyl or C 3

-C10 -C 10

-Cycloalkyl, die jeweils durch Hydroxy und/oder Phenyl substituiert sein können,
oder C1 Cycloalkyl, which can each be substituted by hydroxy and / or phenyl,
or C 1

-C6 -C 6

-Acyl, Benzoyl, C6 -Acyl, benzoyl, C 6

-C10 -C 10

-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl bedeutet, wobei die Aryl- und Heteroarylreste jeweils durch Halogen, C1 Aryl or 5- to 10-membered heteroaryl means, the aryl and heteroaryl radicals each being halogen, C 1

-C6 -C 6

-Alkoxy und/oder C1 Alkoxy and / or C 1

-C6 -C 6

-Alkyl substituiert sein können, und
X C1 -Alkyl can be substituted, and
XC 1

-C3 -C 3

-Alkylen, das durch Sauerstoff unterbrochen und/oder durch C1 -Alkylene interrupted by oxygen and / or by C 1

-C6 -C 6

- Alkyl substituiert sein kann,
mit der Maßgabe (2), daß X nicht -CH2 Alkyl can be substituted,
with the proviso (2) that X is not -CH 2

-Y-(CH2 -Y- (CH 2

)z ) z

- bedeutet mit
Y = O, S oder NR',
z = eine ganze Zahl von 2 bis 4,
R' = Wasserstoff oder C1 - means with
Y = O, S or NR ',
z = an integer from 2 to 4,
R '= hydrogen or C 1

-C6 -C 6

-Alkyl,
bedeuten,
und deren Salze.-Alkyl,
mean,
and their salts.

Bevozugte Verbindungen (I) bzw. (Ia) sind solche, worin
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder partiell ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit bis 10 Kohlenstoffatomen bilden, von dessen Kohlenstoff-Ringgliedern bis zu 3 gleich oder verschieden durch -O-, -NR8-, -S- ersetzt sein können, wobei im Falle eines monocyclischen Rings dieser mindestens einen Sub­ stituenten enthält, der, sofern er an einem C-Atom steht, aus der Reihe Hydroxy, Halogen, =O, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Mono- und Di-C1-C6-alkylamino-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxycarbonylamino ausgewählt wird,
und sofern der Substituent an einem N-Atom steht, aus der Reihe C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, C6-C10-Aralkyl, C6-C10-Aryl oder einen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus, wobei Aryl, Aralkyl bzw. der Heterocyclus durch Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Amino, C1-C6-Alkoxy und/oder C1-C6-Alkyl substituiert sein können, und -CO-Ry ausgewählt wird mit Ry = C1-C10-Alkyl, Halogen-C1-C10-alkyl, C1-C10-Alkoxy, ggf. C1-C10- Alkyl- oder C1-C10-Alkoxy-substituiertes C6-C10-Aryl, ggf. C1-C10-Alkyl- oder C1-C10-Alkoxy-substituiertes C6-C10-Aryloxy, C6-C10-Aralkyloxy, ggf. Halogen-substituiertes C6-C10-Aryloxy-C1-C10-alkyl oder einen 5- bis 10- gliedrigen Heterocyclus, wobei dieser Heterocyclus durch Halogen, C1-C6- Alkoxy und/oder C1-C6-Alkyl substituiert sein kann,
und sofern der Substituent an einem S-Atom steht, aus einem oder zwei Sauerstoffatomen ausgewählt wird,
wobei im Falle eines bicyclischen Ringsystems die Verknüpfung über das gleiche Kohlenstoffatom (spiro), über zwei direkt benachbarte Kohlenstoff­ atome (anneliert) oder über zwei nicht benachbarte Kohlenstoffatome (über­ brückt) erfolgen kann und der Bicyclus gegebenenfalls bis zu 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der oben angegebenen Reihe trägt,
und wobei die obigen Maßgaben (1) und (2) gelten.Preferred compounds (I) and (Ia) are those in which
R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or partially unsaturated mono- or bicyclic ring with up to 10 carbon atoms, of whose carbon ring members up to 3 are identical or different by -O-, -NR 8 -, -S- can be replaced, where in the case of a monocyclic ring this contains at least one substituent which, if it is on a carbon atom, from the series hydroxy, halogen, = O, C 1 -C 10 - Alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonylamino is selected ,
and if the substituent is on an N atom, from the series C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aralkyl, C 6 -C 10 aryl or a 5- to 10-membered heterocycle, where aryl, aralkyl or the heterocycle by halogen, cyano, nitro, carboxyl, amino, C 1 -C 6 alkoxy and / or C 1 -C 6 alkyl can be substituted, and -CO-R y is selected with R y = C 1 -C 10 alkyl, halogen-C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy , optionally C 1 -C 10 alkyl or C 1 -C 10 alkoxy substituted C 6 -C 10 aryl, optionally C 1 -C 10 alkyl or C 1 -C 10 alkoxy substituted C 6 -C 10 aryloxy, C 6 -C 10 aralkyloxy, optionally halogen-substituted C 6 -C 10 aryloxy-C 1 -C 10 alkyl or a 5- to 10-membered heterocycle, this heterocycle being substituted by halogen , C 1 -C 6 alkoxy and / or C 1 -C 6 alkyl may be substituted,
and if the substituent is on an S atom, is selected from one or two oxygen atoms,
where in the case of a bicyclic ring system the linkage can take place via the same carbon atom (spiro), via two directly adjacent carbon atoms (fused) or via two non-adjacent carbon atoms (via bridging) and the bicyclus can optionally contain up to 3 identical or different substituents from the row given above,
and where the above provisions (1) and (2) apply.

Acyl sowie der Acylteil von Acyloxy bedeuten im Rahmen der Erfindung einen linearen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen, wie z. B. Acetyl und Propionyl.Acyl and the acyl part of acyloxy mean one in the context of the invention linear or branched acyl radical with 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms, such as B. acetyl and propionyl.

Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. In the context of the invention, alkyl represents a linear or branched alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, such as. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl. A linear or branched alkyl radical with up to is preferred 4 carbon atoms.  

Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, vorzugsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl.Cycloalkyl in the context of the invention stands for cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, preferably cyclopentyl or cyclohexyl.

Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alke­ nylrest mit 2 bis 5, vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Ethenyl, Propenyl, Allyl, n-Pentenyl und n-Hexenyl.In the context of the invention, alkenyl stands for a linear or branched alkene nylrest with 2 to 5, preferably 3 to 5 carbon atoms, such as. B. ethenyl, Propenyl, allyl, n-pentenyl and n-hexenyl.

Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxy, Ethoxy und Propoxy.In the context of the invention, alkoxy represents a linear or branched alkoxy radical with 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms, such as. B. methoxy, ethoxy and Propoxy.

Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Propoxycarbonyl.Alkoxycarbonyl stands for a linear or branched in the context of the invention Alkoxycarbonylrest with 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms, such as. B. Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and propoxycarbonyl.

Ein linearer, verzweigter oder cyclischer, gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasser­ stoffrest enthält im allgemeinen 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 10 und insbesondere 1 bis 8 Kohlenstoffatome und schließt beispielsweise die oben beschriebenen Alkyl-, Alke­ nyl- und Cycloalkylreste, bevorzugt C1-C6-Alkylreste, ein.A linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radical generally contains 1 to 12, preferably 1 to 10 and in particular 1 to 8 carbon atoms and includes, for example, the alkyl, alkenyl and cycloalkyl radicals described above, preferably C 1 -C 6 Alkyl residues, a.

Aryl sowie der Arylteil von Aryloxy bedeuten im allgemeinen einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Phenyl und Naphthyl.Aryl and the aryl part of aryloxy generally mean an aromatic radical with 6 to 10 carbon atoms, preferably phenyl and naphthyl.

Aralkyl steht im Rahmen der Erfindung für Aralkyl mit vorzugsweise 6 bis 10, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Arylteil (vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl) und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoff­ atomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil linear oder verzweigt sein kann. Bevorzugte Aralkylreste sind Benzyl und Phenethyl. In the context of the invention, aralkyl stands for aralkyl with preferably 6 to 10, especially 6 carbon atoms in the aryl part (preferably phenyl or naphthyl, especially phenyl) and preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms in the alkyl part, where the alkyl part can be linear or branched. Preferred Aralkyl radicals are benzyl and phenethyl.  

Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für 5- bis 7-gliedrige Ringe mit vor­ zugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff. Bevorzugte Beispiele umfassen Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, 1.2.3- und 1.2.4-Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl.In the context of the invention, heteroaryl also stands for 5- to 7-membered rings preferably 1 to 3, in particular 1 or 2 identical or different heteroatoms from the series oxygen, sulfur and nitrogen. Preferred examples include Furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1.2.3- and 1.2.4-triazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, Thiazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl and pyrazinyl.

5- bis 10-gliedriger Heterocylus steht im Rahmen der Erfindung für vorzugsweise über ein Stickstoffatom gebundene 5- bis 10-gliedrige Ringe mit vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff. Bevorzugte Beispiele umfassen beispielsweise Morpholin, Piperidin und Tetrahydrofuran.In the context of the invention, 5- to 10-membered heterocycle preferably stands for a 5- to 10-membered ring, preferably 1 to 3, bonded to a nitrogen atom, in particular 1 or 2 identical or different heteroatoms from the series Oxygen, sulfur, nitrogen. Preferred examples include, for example Morpholine, piperidine and tetrahydrofuran.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren und deren jeweilige Mischungen. Die Racemfor­ men lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in an sich bekannter Weise in die ste­ reoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.The compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms either like image and mirror image (enantiomers), or which are not like image and Mirror image (diastereomers) behave, exist. The invention relates to both Enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. The Racemfor Like the diastereomers, they can be introduced into the ste in a manner known per se Separate the reoisomerically uniform constituents.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen die Isomeren der Formeln (I) und (Ia) sowie deren Mischungen ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.The compounds according to the invention include the isomers of the formulas (I) and (Ia) as well as their mixtures. The compounds of the invention can also be used as Salts are present. Physiologically acceptable salts are within the scope of the invention prefers.

Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze anorganischer oder organischer Säuren sein. Bevorzugt werden Salze anorganischer Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze organischer Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure. Physiologically acceptable salts can be salts of inorganic or organic Be acids. Salts of inorganic acids such as, for example, are preferred Hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, maleic acid, Fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid or Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or Naphthalenedisulfonic acid.  

Physiologisch unbedenkliche Salze können auch Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze sowie Ammoniumsalze, die von Ammo­ niak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethyl­ amin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin abgeleitet sind.Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts compounds of the invention. Z are particularly preferred. B. sodium, Potassium, magnesium or calcium salts and ammonium salts, which are available from Ammo niac or organic amines, such as ethylamine, di- or triethyl amine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, Lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine are derived.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man
The compounds of the invention can be prepared by

  • 1. [A] Aldehyde der Formel
    R2-CHO (II)
    worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
    zunächst mit β-Ketoestern der Formel
    worin R3 bis R5 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel in Verbindungen der Formel
    überführt und diese dann mit Amidinen der Formel
    worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
    oder deren Salzen (wie z. B. Hydrochloriden oder Acetaten) mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel umsetzt oder    1. [A] aldehydes of the formula
    R 2 -CHO (II)
    where R 2 has the meaning given above,
    initially with β-keto esters of the formula
    in which R 3 to R 5 and X have the meanings given above,
    with or without addition of base or acid, if appropriate in the presence of inert organic solvents in compounds of the formula
    transferred and then with amidines of the formula
    where R 1 has the meaning given above,
    or their salts (such as, for example, hydrochlorides or acetates) with or without addition of base or acid, if appropriate in the presence of inert organic solvents, or
  • 2. [B] Verbindungen der Formel (III) in einem einstufigen Verfahren mit Aldehyden (II) und Amidinen (V) oder deren Salzen (wie z. B. Hydrochloriden oder Acetaten) mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz gegebenenfalls in Gegen­ wart inerter organischer Lösemittel umsetzt oder2. [B] Compounds of formula (III) in a one-step process with aldehydes (II) and amidines (V) or their salts (such as hydrochlorides or Acetates) with or without addition of base or acid, if necessary in counter were inert organic solvents or
  • 3. [C] sofern X in Formel (I) für eine Methylengruppe steht, Verbindungen der Formel
    worin R1 bis R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
    Y für eine nukleophil austauschbare Gruppe wie Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat oder Tosylat steht,
    mit Verbindungen der Formel
    worin R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    mit oder ohne Zusatz einer Hilfsbase gegebenenfalls in inerten Lösemitteln umsetzt.
    Die Verbindungen (VI) können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel
    worin R1 bis R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    mit einem Bromierungsmittel, wie z. B. N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in Gegenwart inerter Lösemittel in Verbindungen der Formel
    überführt.
    Diese können dann direkt oder nach weiterer, literaturüblicher Transformation der nukleophil austauschbaren Gruppe mit Verbindungen (VII) umgesetzt werden.    3. [C] if X in formula (I) is a methylene group, compounds of the formula
    wherein R 1 to R 3 have the meanings given above and
    Y represents a nucleophilically exchangeable group such as chloride, bromide, iodide, mesylate or tosylate,
    with compounds of the formula
    in which R 4 and R 5 have the meanings given above,
    with or without the addition of an auxiliary base, if appropriate, in inert solvents.
    The compounds (VI) can be prepared, for example, by using compounds of the formula
    in which R 1 to R 3 have the meanings given above,
    with a brominating agent, such as. B. N-bromosuccinimide, preferably in the presence of inert solvents in compounds of the formula
    transferred.
    These can then be reacted with compounds (VII) directly or after further transformation of the nucleophile-exchangeable group customary in the literature.
  • 4. [D] Sofern X in Formel (I) für eine Ethylengruppe steht, kann man auch Ver­ bindungen der Formel
    worin R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    mit Immoniumsalzen der Formel
    worin R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    mit oder ohne Zusatz einer Hilfsbase gegebenenfalls in inerten Lösemitteln in Verbindungen der Formel
    überführen und diese dann mit Amidinen (V) oder deren Salzen (wie z. B. Hydrochloriden oder Acetaten) mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz gege­ benenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel umsetzen.    4. [D] If X in formula (I) represents an ethylene group, compounds of the formula can also be used
    in which R 2 and R 3 have the meanings given above,
    with immonium salts of the formula
    in which R 4 and R 5 have the meanings given above,
    with or without the addition of an auxiliary base, optionally in inert solvents in compounds of the formula
    transfer and then react them with amidines (V) or their salts (such as hydrochlorides or acetates) with or without the addition of a base or acid, if necessary, in the presence of inert organic solvents.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aldehyde (II) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden herstellt werden [vgl. T. D. Harris und G. P. Roth, J. Org. Chem. 44, 146 (1979); DE-OS 21 65 260 und 24 01 665; Mijano et al., Chem. Abstr. 59, 13, 929c (1963); E. Adler und H.-D. Becker, Chem. Scand. 15, 849 (1961); E. P. Papadopoulos, M. Mardin und Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 78, 2543 (1956)].The aldehydes (II) used as starting materials are known or can be based on methods known from the literature are produced [cf. T. D. Harris and G. P. Roth, J. Org. Chem. 44, 146 (1979); DE-OS 21 65 260 and 24 01 665; Mijano et al., Chem. Abstr. 59, 13, 929c (1963); E. Adler and H.-D. Becker, Chem. Scand. 15, 849 (1961); E. P. Papadopoulos, M. Mardin and Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 78, 2543 (1956)].

Die als Ausgangsstoffe verwendeten β-Ketocarbonsäureester (III) sind teilweise bekannt oder können analog literaturbekannten Methoden hergestellt werden [z. B. D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", in "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl), Bd. VII/4, 230 ff (1968); Y. Oikawa, K. Sugano und O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)].The β-ketocarboxylic acid esters (III) used as starting materials are partial known or can be prepared analogously to methods known from the literature [e.g. B. D. Borrmann, "Reaction of Diketene with Alcohols, Phenols and Mercaptans", in "Methods of Organic Chemistry" (Houben-Weyl), Vol. VII / 4, 230 ff (1968); Y. Oikawa, K. Sugano and O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)].

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), worin X für eine Methy­ lengruppe steht, können die entsprechenden β-Ketocarbonsäureester (III) auch durch Umsetzung von Chloracetessigestern der Formel
In the compounds of the formula (I) according to the invention in which X represents a methyl group, the corresponding β-ketocarboxylic acid esters (III) can also be reacted with chloroacetoacetic esters of the formula

worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel (VII) erhalten werden.where R 3 has the meaning given above,
can be obtained with compounds of the formula (VII).

Die Verbindungen (V) sind teilweise bekannt oder können wie in WO-A-99/54326 und WO-A-99/54329 beschrieben hergestellt werden. Some of the compounds (V) are known or can be prepared as in WO-A-99/54326 and WO-A-99/54329.  

Die Verbindungen (VIII) und (X) können entsprechend der Verfahrensvarianten [A] oder [B], wie in WO-A-99/54326 beschrieben, hergestellt werden.The compounds (VIII) and (X) can be prepared according to process variants [A] or [B] as described in WO-A-99/54326.

Die Verbindungen (VII) und (XI) sind bekannt oder nach üblichen Methoden her­ stellbar.The compounds (VII) and (XI) are known or prepared by customary methods adjustable.

Für alle Verfahrensvarianten A, B, C, D und E kommen als Lösemittel alle inerten organischen Lösemittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethylether, Glykoldimethylether, Carbonsäuren wie Eisessig, oder Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin und Hexamethyl­ phosphorsäuretriamid.For all process variants A, B, C, D and E, all inert solvents are used organic solvents in question. These preferably include alcohols such as Methanol, ethanol, isopropanol, ethers such as dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, Glycol monomethyl ether, glycol dimethyl ether, carboxylic acids such as glacial acetic acid, or Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, pyridine and hexamethyl phosphoric triamide.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösemittels.The reaction temperatures can be varied over a wide range. in the generally one works between 20 and 150 ° C, but preferably at Boiling temperature of the respective solvent.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.The reaction can be carried out at normal pressure, but also at elevated pressure become. Generally one works under normal pressure.

Die Umsetzung kann mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz durchgeführt werden; es empfiehlt sich jedoch, die Umsetzung in Gegenwart von schwächeren Säuren, wie z. B. Essigsäure oder Ameisensäure, durchzuführen.The reaction can be carried out with or without addition of base or acid; however, it is advisable to implement in the presence of weaker acids, such as e.g. B. acetic acid or formic acid.

Verbindungen der Formel (IX) sind neu; die Erfindung betrifft deshalb auch Ver­ bindungen der Formel (IX).Compounds of formula (IX) are new; the invention therefore also relates to Ver bonds of formula (IX).

Als Indikationsgebiete für die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispiels­ weise genannt werden:
Die Behandlung von akuten und chronischen Virusinfektionen, die zu einer infek­ tiösen Hepatitis führen können, beispielsweise die Infektionen mit Hepatitis-B-Viren. Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von chronischen Hepatitis-B-Infektionen und die Behandlung von akuten und chroni­ schen Hepatitis-B-Virusinfektionen.Examples of indications for the compounds according to the invention are:
The treatment of acute and chronic viral infections that can lead to infectious hepatitis, for example infections with hepatitis B viruses. The compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment of chronic hepatitis B infections and the treatment of acute and chronic hepatitis B virus infections.

Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) mindestens eines der oben definierten Dihydropyrimidine (ohne Berücksichtigung der Maßgaben (1) und (2)), B) mindestens eines von A verschiedenen anderen antiviralen Mittels.One embodiment of the invention relates to combinations of A) at least one the dihydropyrimidines defined above (without taking into account the requirements (1) and (2)), B) at least one other antiviral agent other than A.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen A) obigen Dihydropyrimidinen (ohne Berücksichtigung der Maßgaben (1) und (2)), B) HBV- Polymerase-Inhibitoren und gegebenenfalls C) Immunmodulatoren.A particular embodiment of the invention relates to combinations A) above Dihydropyrimidines (without taking into account the provisions (1) and (2)), B) HBV- Polymerase inhibitors and optionally C) immunomodulators.

Bevorzugte Immunmodulatoren C) umfassen beispielsweise sämtliche Interferone wie α-, β- und γ-Interferone, insbesondere auch α-2a- und α-2b-Interferone, Interleukine wie Interleukin-2, Polypeptide wie Thymosin-α-1 und Thymoctonan, Imidazochinolin­ derivate wie ®Levamisole, Immunglobuline und therapeutische Vaccine.Preferred immunomodulators C) include, for example, all interferons such as α, β and γ interferons, in particular also α-2a and α-2b interferons, interleukins such as interleukin-2, polypeptides such as thymosin-α-1 and thymoctonan, imidazoquinoline derivatives such as ®Levamisole, immunoglobulins and therapeutic vaccines.

Die Erfindung betrifft also auch diese Kombinationen zur Behandlung und Prophylaxe von HBV-Infektionen sowie ihre Verwendung zur Behandlung HBV-induzierter Erkrankungen.The invention therefore also relates to these combinations for treatment and prophylaxis of HBV infections and their use in the treatment of HBV-induced Diseases.

Die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen bietet bei der Behandlung HBV-induzierter Erkrankungen wertvolle Vorteile im Vergleich zur Monotherapie mit den Einzelverbindungen, nämlich hauptsächlich eine synergistische antivirale Wirksamkeit, aber auch eine gute Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Kombinati­ onen im Bereich der Toxizität, bei der 50% der Zellen überleben ("Tox-50") - im Vergleich zur Tox-50 der Einzelkomponenten. The use of the combinations according to the invention offers in the treatment HBV-induced diseases have valuable advantages compared to monotherapy with the individual compounds, namely mainly a synergistic antiviral Efficacy, but also a good tolerance of the Kombinati invention onen in the area of toxicity, in which 50% of the cells survive ("Tox-50") - im Comparison to the Tox-50 of the individual components.  

Als HBV-Polymerase-Inhibitoren B im Sinne der Erfindung werden solche Stoffe bezeichnet, die im nachfolgend beschriebenen endogenen Polymerase-Assay, das von Ph. A. Furman et al. in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 36 (No. 12), 2688 (1992) publiziert worden ist, zu einer Hemmung der Bildung eines HBV-DNA- Doppelstranges derart führen, dass sich maximal 50% der Aktivität des Nullwerts ergeben:
HBV-Virionen aus Kulturüberständen bauen in vitro Nucleosid-5'-triphosphate in den Plusstrang der HBV-DNA ein. Unter Verwendung von Agarosegel-Elektro­ phorese wird der Einbau von [α-32P]-Deoxynucleosid-5'-triphosphat in das virale 3.2-kb DNA-Produkt in An- und Abwesenheit einer Substanz mit potentiell HBV- Polymerase-hemmenden Eigenschaften beobachtet. HBV-Virionen werden aus dem Zellkultur-Überstand von HepG2.2.15-Zellen durch Fällung mit Polyethylenglykol gewonnen und aufkonzentriert. 1 Volumenteil geklärter Zellkulturüberstand wird mit ¼ Volumenteil einer wässrigen Lösung enthaltend 50 Gew-% Polyethylenglykol 8000 und 0.6 M Kochsalz gemischt. Die Virionen werden durch Zentrifugieren bei 2,500 × g/15 Minuten sedimentiert. Die Sedimente werden in 2 ml Puffer enthaltend 0.05 M Tris-HCl (pH 7.5) resuspendiert und gegen den gleichen Puffer enthaltend 100 mM Kaliumchlorid dialysiert. Die Proben können bei -80°C eingefroren werden. Jeder Reaktionsansatz (100 µl) enthält mindestens 105 HBV-Virionen; 50 mM Tris- HCl (pH 7.5); 300 mM Kaliumchlorid; 50 mM Magnesiumchlorid; 0.1% ®Nonident P-40 (nichtionisches Detergens der Fa. Boehringer Mannheim); je 10 µM dATP, dGTP und dTTP; 10 µCi [32P]dCTP (3000 Ci/mmol; Endkonzentration 33 nM) und 1 µM des potentiellen Polymerase-Inhibitors in seiner triphosphorylierten Form. Die Proben werden bei 37°C eine Stunde lang inkubiert, und dann wird die Reaktion durch Zugabe von 50 mM EDTA gestoppt. Eine 10%-ige Gewichtsvolumen-SDS- Lösung (enthaltend 10 g SDS pro 90 ml Wasser) wird bis zu einer Endkonzentration von 1 Vol.-% (bezogen auf Gesamtvolumen) zugegeben, und Proteinase K wird bis zu einer Endkonzentration von 1 mg/ml zugegeben. Nach Inkubation bei 37°C für eine Stunde werden Proben mit demselben Volumen Phenol/Chloroform/Isoamyl­ alkohol (Volumen-Verhältnis 25 : 24 : 1) extrahiert, und aus der wässrigen Phase wird die DNA mit Ethanol gefällt. Das DNA-Pellet wird in 10 µl Gelpuffer (Lösung von 10.8 g Tris, 5.5 g Borsäure und 0.75 g EDTA in 1 Liter Wasser (= TBE-Puffer)) resuspendiert und durch Elektrophorese in einem Agarosegel getrennt. Das Gel wird entweder getrocknet oder die darin enthaltenen Nukleinsäuren mittels Southern- Transfertechnik auf eine Membran übertragen. Danach wird die Menge des gebil­ deten und markierten DNA-Doppelstranges im Verhältnis zur Negativkontrolle (= Endo-Pol-Reaktion ohne Substanz oder mit Kontrollsubstanz ohne Wirkung) bestimmt. Ein HBV-Polymerase-Inhibitor liegt dann vor, wenn maximal 50% der Aktivität der Negativkontrolle vorliegen.HBV polymerase inhibitors B for the purposes of the invention are substances which are described in the endogenous polymerase assay described below, which was described by Ph. A. Furman et al. in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 36 (No. 12), 2688 (1992), lead to an inhibition of the formation of an HBV-DNA double strand in such a way that there is a maximum of 50% of the activity of the zero value:
HBV virions from culture supernatants incorporate nucleoside 5'-triphosphates into the plus strand of HBV DNA in vitro. Using agarose gel electrophoresis, the incorporation of [α- 32 P] deoxynucleoside 5'-triphosphate into the 3.2 kb viral DNA product is observed in the presence and absence of a substance with potentially HBV polymerase inhibitory properties. HBV virions are obtained from the cell culture supernatant of HepG2.2.15 cells by precipitation with polyethylene glycol and concentrated. 1 volume of clarified cell culture supernatant is mixed with ¼ volume of an aqueous solution containing 50% by weight of 8000 polyethylene glycol and 0.6 M sodium chloride. The virions are sedimented by centrifugation at 2,500 x g / 15 minutes. The sediments are resuspended in 2 ml of buffer containing 0.05 M Tris-HCl (pH 7.5) and dialyzed against the same buffer containing 100 mM potassium chloride. The samples can be frozen at -80 ° C. Each reaction mixture (100 µl) contains at least 10 5 HBV virions; 50 mM Tris-HCl (pH 7.5); 300 mM potassium chloride; 50 mM magnesium chloride; 0.1% ®Nonident P-40 (non-ionic detergent from Boehringer Mannheim); 10 µM each of dATP, dGTP and dTTP; 10 µCi [ 32 P] dCTP (3000 Ci / mmol; final concentration 33 nM) and 1 µM of the potential polymerase inhibitor in its triphosphorylated form. The samples are incubated at 37 ° C for one hour and then the reaction is stopped by adding 50 mM EDTA. A 10% weight volume SDS solution (containing 10 g SDS per 90 ml water) is added to a final concentration of 1% by volume (based on total volume) and Proteinase K is added to a final concentration of 1 mg / ml added. After incubation at 37 ° C for one hour, samples are extracted with the same volume of phenol / chloroform / isoamyl alcohol (volume ratio 25: 24: 1), and the DNA is precipitated from the aqueous phase with ethanol. The DNA pellet is resuspended in 10 ul gel buffer (solution of 10.8 g Tris, 5.5 g boric acid and 0.75 g EDTA in 1 liter water (= TBE buffer)) and separated by electrophoresis in an agarose gel. The gel is either dried or the nucleic acids contained therein are transferred to a membrane using the Southern transfer technique. The amount of the DNA double strand formed and labeled is then determined in relation to the negative control (= endo-pole reaction without substance or with control substance without action). An HBV polymerase inhibitor is present when a maximum of 50% of the activity of the negative control is present.

Bevorzugte HBV-Polymerase-Inhibitoren B) umfassen beispielsweise
3TC = Lamivudin =
4-Amino-1-[(2R-cis)-2-(hydroxymethyl)-1.3-oxathiolan-5-yl]-pyrimidin-2(1H)-on, vgl. EP-PS 382 526 (= US-PS 5 047 407) und WO 91/11186 (= US-PS 5 204 466);
Adefovir Dipivoxil =
9-{2-[[Bis[(Pivaloyloxy)-methoxy]-phosphinyl]-methoxy]-ethyl}-adenin, vgl. EP-PS 481 214 (= US-PS 5 663 159 und 5 792 756), US-PS 4 724 233 und 4 808 716;
BMS 200 475 =
[1S-(1.α,3.α,4.β)]-2-Amino-1.9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2- methylen-cyclopentyl]-6H-purin-6-on, vgl. EP-PS 481 754 (= US-PS 5 206 244 und 5 340 816), WO 98/09964 und 99/41275;
Abacavir =
(-)-(1S-cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1- methanol, vgl. EP-PS 349 242 (= US-PS 5 049 671) und EP-PS 434 450 (= US-PS 5 034 394);
FTC =
(2R-cis)-4-Amino-5-fluor-1-[2-(hydroxymethyl)-1.3-oxathiolan-5-yl]-pyrimidin- 2(1H)-on, vgl. WO 92/14743 (= US-PS 5 204 466, 5 210 085, 5 539 116, 5 700 937, 5 728 575, 5 814 639, 5 827 727, 5 852 027, 5 892 025, 5 914 331, 5 914 400) und WO 92/18517;
β-L-FDDC =
5-(6-Amino-2-fluor-9H-purin-9-yl)-tetrahydro-2-furanmethanol, vgl. WO 94/27616 (= US-PS 5 627 160, 5 561 120, 5 631 239 und 5 830 881);
L-FMAU = 1-(2-Deoxy-2-fluor-β-L-arabinofuranosyl)-5-methyl-pyrimidin-2.4(1H, 3H)-dion, vgl. WO 99/05157, WO 99/05158 und US-PS 5 753 789.Preferred HBV polymerase inhibitors B) include, for example
3TC = Lamivudine =
4-amino-1 - [(2R-cis) -2- (hydroxymethyl) -1,3-oxathiolan-5-yl] pyrimidin-2 (1H) -one, cf. EP-PS 382 526 (= US-PS 5 047 407) and WO 91/11186 (= US-PS 5 204 466);
Adefovir Dipivoxil logo CNRS logo INIST
9- {2 - [[bis [(pivaloyloxy) methoxy] phosphinyl] methoxy] ethyl} adenine, cf. EP-PS 481 214 (= US-PS 5 663 159 and 5 792 756), US-PS 4 724 233 and 4 808 716;
BMS 200 475 =
[1S- (1.α, 3.α, 4.β)] - 2-amino-1.9-dihydro-9- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -2-methylene-cyclopentyl] -6H-purine 6-one, cf. EP-PS 481 754 (= US-PS 5 206 244 and 5 340 816), WO 98/09964 and 99/41275;
Abacavir =
(-) - (1S-cis) -4- [2-amino-6- (cyclopropylamino) -9H-purin-9-yl] -2-cyclopenten-1-methanol, cf. EP-PS 349 242 (= US-PS 5 049 671) and EP-PS 434 450 (= US-PS 5 034 394);
FTC =
(2R-cis) -4-amino-5-fluoro-1- [2- (hydroxymethyl) -1.3-oxathiolan-5-yl] pyrimidine-2 (1H) -one, cf. WO 92/14743 (= US-PS 5 204 466, 5 210 085, 5 539 116, 5 700 937, 5 728 575, 5 814 639, 5 827 727, 5 852 027, 5 892 025, 5 914 331, 5 914 400) and WO 92/18517;
β-L-FDDC =
5- (6-Amino-2-fluoro-9H-purin-9-yl) tetrahydro-2-furanmethanol, cf. WO 94/27616 (= U.S. Patents 5,627,160, 5,561,120, 5,631,239 and 5,830,881);
L-FMAU = 1- (2-deoxy-2-fluoro-β-L-arabinofuranosyl) -5-methyl-pyrimidine-2.4 (1H, 3H) -dione, cf. WO 99/05157, WO 99/05158 and US Pat. No. 5,753,789.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) obigen Dihydropyrimidinen (I) bzw. (Ia) und B) Lamivudin.Another preferred embodiment of the invention relates to combinations of A) above dihydropyrimidines (I) or (Ia) and B) lamivudine.

Andere bevorzugte HBV-antivirale Mittel B umfassen z. B. Phenylpropenamide der Formel
Other preferred HBV antiviral agents B include e.g. B. phenylpropenamides of the formula

worin
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen, die Kohlenstoff und/oder Sauerstoff umfassen, bilden,
R3 bis R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, gegebe­ nenfalls substituiertes C1-C4-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl,
R13 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C7-Acyl oder Aralkyl und
X Halogen oder gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl bedeuten,
und deren Salze.wherein
R 1 and R 2 independently of one another are C 1 -C 4 -alkyl or, together with the nitrogen atom on which they are located, form a ring having 5 to 6 ring atoms which comprise carbon and / or oxygen,
R 3 to R 12 independently of one another are hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, optionally substituted C 1 -C 4 alkoxy, nitro, cyano or trifluoromethyl,
R 13 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 7 acyl or aralkyl and
X is halogen or optionally substituted C 1 -C 4 alkyl,
and their salts.

Diese Phenylpropenamide und Verfahren zu ihrer Herstellung sind aus der WO 98/33501 bekannt, auf die hiermit zum Zwecke der Offenbarung Bezug genommen wird. AT-61 ist die Verbindung der obigen Formel, worin X Chlor, A 1-Piperidinyl und Y und Z jeweils Phenyl bedeuten.These phenylpropenamides and processes for their preparation are from WO 98/33501, to which reference is hereby made for the purpose of disclosure becomes. AT-61 is the compound of the above formula wherein X is chlorine, A 1-piperidinyl and Y and Z each represent phenyl.

Bevorzugte Immunmodulatoren C) umfassen beispielsweise sämtliche Interferone wie α-, β- und γ-Interferone, insbesondere auch α-2a- und α-2b-Interferone, Interleukine wie Interleukin-2, Polypeptide wie Thymosin-α-1 und Thymoctonan, Imidazochinolin­ derivate wie ®Levamisole, Immunglobuline und therapeutische Vaccine.Preferred immunomodulators C) include, for example, all interferons such as α, β and γ interferons, in particular also α-2a and α-2b interferons, interleukins such as interleukin-2, polypeptides such as thymosin-α-1 and thymoctonan, imidazoquinoline derivatives such as ®Levamisole, immunoglobulins and therapeutic vaccines.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) obigen Dihydropyrimidinen (I) bzw. (Ia), B) Lamivudin und gegebenbenfalls C) Interferon. Another preferred embodiment of the invention relates to combinations of A) the above dihydropyrimidines (I) or (Ia), B) lamivudine and optionally C) Interferon.  

TestbeschreibungTest description

Die antivirale Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen das Hepatitis- B-Virus wurde in Anlehnung an die von M. A. Sells et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 84, 1005-1009 (1987) und B. E. Korba et al., Antiviral Research 19, 55-70 (1992) beschriebenen Methoden untersucht.The antiviral activity of the compounds according to the invention against the hepatitis B virus was based on the method described by M. A. Sells et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 84, 1005-1009 (1987) and B.E. Korba et al., Antiviral Research 19, 55-70 (1992) described methods examined.

Die antiviralen Tests wurden in 96-well-Mikrotiterplatten durchgeführt. Die erste vertikale Reihe der Platte erhielt nur Wachstumsmedium und HepG2.2.15-Zellen. Sie diente als Viruskontrolle.The antiviral tests were carried out in 96-well microtiter plates. The first vertical row of plate received only growth medium and HepG2.2.15 cells. she served as a virus control.

Stammlösungen der Testverbindungen (50 mM) wurden zunächst in DMSO gelöst, weitere Verdünnungen wurden in Wachstumsmedium der HepG2.2.15 hergestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in der Regel in einer Testkonzentra­ tion von 100 µM (1. Testkonzentration) jeweils in die zweite vertikale Testreihe der Mikrotiterplatte pipettiert und anschließend in Zweierschritten 210-fach in Wachs­ tumsmedium plus 2 Gew.-% fötales Kälberserum verdünnt (Volumen 25 µl).Stock solutions of the test compounds (50 mM) were first dissolved in DMSO, further dilutions were made in the growth medium of HepG2.2.15. The compounds according to the invention were generally pipetted into a test concentration of 100 μM (1st test concentration) in each case in the second vertical test series of the microtiter plate and then diluted 2 10 -fold in growth medium plus 2% by weight fetal calf serum in two steps (volume 25 µl).

Jeder Napf der Mikrotiterplatte erhielt dann 225 µl einer HepG2.2.15-Zellsuspension (5 × 104 Zellen/ml) in Wachstumsmedium plus 2 Gew.-% fötales Kälberserum. Der Testansatz wurde 4 Tage bei 37°C und 5% CO2 (v/v) inkubiert.Each well of the microtiter plate then received 225 μl of a HepG2.2.15 cell suspension (5 × 10 4 cells / ml) in growth medium plus 2% by weight of fetal calf serum. The test mixture was incubated for 4 days at 37 ° C. and 5% CO 2 (v / v).

Anschließend wurde der Überstand abgesaugt und verworfen, und die Näpfe erhiel­ ten 225 µl frisch zubereitetes Wachstumsmedium. Die erfindungsgemäßen Verbin­ dungen wurden jeweils erneut als 10-fach konzentrierte Lösung in einem Volumen von 25 µl zugefügt. Die Ansätze wurden weitere 4 Tage inkubiert.The supernatant was then aspirated and discarded, and the wells were given 225 µl freshly prepared growth medium. The verb according to the invention Each was again made up as a 10-fold concentrated solution in one volume of 25 µl added. The batches were incubated for a further 4 days.

Vor der Ernte der Überstände zur Bestimmung des antiviralen Effektes wurden die HepG2.2.15-Zellen lichtmikroskopisch oder mittels biochemischer Nachweisver­ fahren (z. B. Alamar-Blue-Färbung oder Trypanblau-Färbung) auf zytotoxische Ver­ änderungen untersucht. Before harvesting the supernatants to determine the antiviral effect, the HepG2.2.15 cells under light microscopy or by means of biochemical detection drive (e.g. Alamar blue staining or trypan blue staining) to cytotoxic ver changes examined.  

Anschließend wurden die Überstände und/oder Zellen geerntet und mittels Vakuum auf mit Nylonmembran bespannten 96-Napf-Dot-Blot-Kammern (entsprechend den Herstellerangaben) gesogen.The supernatants and / or cells were then harvested and by means of vacuum on 96-well dot-blot chambers covered with nylon membrane (corresponding to the Manufacturer information) sucked.

ZytotoxizitätsbestimmungDetermination of cytotoxicity

Substanzinduzierte zytotoxische oder zytostatische Veränderungen der HepG2.2.15- Zellen wurden z. B. lichtmikroskopisch als Änderungen der Zellmorphologie er­ mittelt. Derartige Substanzinduzierte Veränderungen der HepG2.2.15-Zellen im Vergleich zu unbehandelten Zellen wurden z. B. als Zellyse, Vakuolisierung oder veränderte Zellmorphologie sichtbar. 50% Zytotoxizität (Tox-50) bedeuten, dass 50% der Zellen eine der entsprechenden Zellkontrolle vergleichbare Morphologie aufweisen.Substance-induced cytotoxic or cytostatic changes in HepG2.2.15- Cells were e.g. B. He under light microscopy as changes in cell morphology averages. Such substance-induced changes in the HepG2.2.15 cells in the Comparison to untreated cells were e.g. B. as cell lysis, vacuolization or changed cell morphology visible. 50% cytotoxicity (Tox-50) mean that 50% of the cells have a morphology comparable to the corresponding cell control exhibit.

Die Verträglichkeit einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde zusätzlich auf anderen Wirtszellen wie z. B. HeLa-Zellen, primäre periphere Blutzellen des Menschen oder transformierte Zellinien wie H-9-Zellen, getestet.The tolerance of some of the compounds of the invention has become additional on other host cells such as B. HeLa cells, primary peripheral blood cells of the Human or transformed cell lines such as H-9 cells.

Es konnten keine zytotoxischen Veränderungen bei Konzentrationen der erfin­ dungsgemäßen Verbindungen von <10 µM festgestellt werden.There were no cytotoxic changes at concentrations of the inventions compounds of <10 µM according to the invention can be determined.

Bestimmung der antiviralen WirkungDetermination of the antiviral effect

Nach Transfer der Überstände oder lysierten Zellen auf die Nylon-Membran der Blot-Apparatur (s. o.) wurden die intra- oder extrazellulären Überstände der HepG2.2.15-Zellen denaturiert (1.5 M NaCl/0.5 N NaOH), neutralisiert (3 M NaCl/0.5 M Tris HCl, pH 7.5) und gewaschen (2 × SSC). Anschließend wurde die DNA durch Inkubation der Filter bei 120°C 2-4 Stunden an die Membran gebacken. After transfer of the supernatants or lysed cells to the nylon membrane of the Blot apparatus (see above) were the intra- or extracellular supernatants of the HepG2.2.15 cells denatured (1.5 M NaCl / 0.5 N NaOH), neutralized (3 M NaCl / 0.5 M Tris HCl, pH 7.5) and washed (2 × SSC). Then the Baked DNA to the membrane by incubating the filters at 120 ° C for 2-4 hours.  

Hybridisierung der DNAHybridization of the DNA

Der Nachweis der viralen DNA von den behandelten HepG2.2.15-Zellen auf den Nylonfiltern wurde in der Regel mit nichtradioaktiven, Digoxigenin-markierten Hepatitis-B-spezifischen DNA-Sonden durchgeführt, die jeweils nach Hersteller­ angabe mit Digoxigenin markiert, gereinigt und zur Hybridisierung eingesetzt wur­ den.Detection of the viral DNA from the treated HepG2.2.15 cells on the Nylon filters were typically labeled with non-radioactive, digoxigenin Hepatitis B-specific DNA probes are performed, each by manufacturer was marked with digoxigenin, purified and used for hybridization the.

Die Prähybridisierung und Hybridisierung erfolgten in 5 × SSC, 1 × Blockierungsrea­ genz, 0.1 Gew.-% N-Lauroylsarcosin, 0.02 Gew.-% SDS und 100 µg Sperma-DNA des Herings. Die Prähybridisierung erfolgte 30 Minuten bei 60°C, die spezifische Hybridisierung mit 20 bis 40 ng/ml der digoxigenierten, denaturierten HBV- spezifischen DNA (14 Stunden, 60°C). Anschließend wurden die Filter gewaschen.Prehybridization and hybridization were carried out in 5 × SSC, 1 × blocking rea genz, 0.1% by weight N-lauroylsarcosine, 0.02% by weight SDS and 100 µg sperm DNA of the herring. The pre-hybridization took place at 60 ° C for 30 minutes, the specific one Hybridization with 20 to 40 ng / ml of the digoxigenized, denatured HBV specific DNA (14 hours, 60 ° C). The filters were then washed.

Nachweis der HBV-DNA durch Digoxigenin-AntikörperDetection of HBV DNA by digoxigenin antibodies

Der immunologische Nachweis der Digoxigenin-markierten DNA erfolgte nach Herstellerangaben:
Die Filter wurden gewaschen und in einem Blockierungsreagenz (nach Hersteller­ angabe) prähybridisiert. Anschließend wurde mit einem Anti-DIG-Antikörper, der mit alkalischer Phosphatase gekoppelt war, 30 Minuten hybridisiert. Nach einem Waschschritt wurde das Substrat der alkalischen Phosphatase, CSPD, zugefügt, 5 Minuten mit den Filtern inkubiert, anschließend in Plastikfolie eingepackt und wei­ tere 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Chemilumineszenz der Hepatitis-B-spezifi­ schen DNA-Signale wurde über eine Exposition der Filter auf einem Röntgenfilm sichtbar gemacht (Inkubation je nach Signalstärke: 10 Minuten bis 2 Stunden).The immunological detection of the digoxigenin-labeled DNA was carried out according to the manufacturer's instructions:
The filters were washed and prehybridized in a blocking reagent (manufacturer's specification). The mixture was then hybridized for 30 minutes with an anti-DIG antibody which was coupled with alkaline phosphatase. After a washing step, the substrate of alkaline phosphatase, CSPD, was added, incubated for 5 minutes with the filters, then wrapped in plastic wrap and incubated for a further 15 minutes at 37 ° C. The chemiluminescence of the hepatitis B-specific DNA signals was visualized by exposing the filters to an X-ray film (incubation depending on signal strength: 10 minutes to 2 hours).

Die halbmaximale Hemmkonzentration (IC50, inhibitorische Konzentration 50%) wurde als die Konzentration bestimmt, bei der gegenüber einer unbehandelten Probe die intra- oder extrazelluläre Hepatitis-B-spezifische Bande durch die erfindungs­ gemäße Verbindung um 50% reduziert wurde.The half-maximum inhibitory concentration (IC 50 , inhibitory concentration 50%) was determined as the concentration at which the intra- or extracellular hepatitis B-specific band was reduced by 50% compared to an untreated sample by the compound according to the invention.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine nicht vorhersehbare und wertvolle Wirkung gegen Viren. Sie sind überraschenderweise antiviral gegen Hepatitis-B- Viren (HBV) wirksam, indem sie eine außerordentlich starke Reduktion von intra- und/oder extrazellulärer HBV-DNA verursachen. Die erfindungsgemäßen Verbin­ dungen sind somit zur Behandlung von virusinduzierten Erkrankungen, insbesondere von akut und chronisch persistenten Virusinfektionen des HBV geeignet. Eine chronische Viruserkrankung, hervorgerufen durch das HBV, kann zu unterschiedlich schweren Krankheitsbildern führen; bekanntermaßen führt die chronische Hepatitis- B-Virusinfektion in vielen Fällen zur Leberzirrhose und/oder zum hepatozellulären Karzinom.The compounds according to the invention show an unforeseeable and valuable Effect against viruses. They are surprisingly antiviral to hepatitis B Viruses (HBV) effective by causing an extraordinarily strong reduction in intra- and / or cause extracellular HBV DNA. The verb according to the invention are therefore for the treatment of virus-induced diseases, in particular of acute and chronic persistent viral infections of HBV. A Chronic viral disease caused by HBV can vary too cause severe clinical pictures; is known to cause chronic hepatitis B virus infection in many cases for liver cirrhosis and / or hepatocellular Carcinoma.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht­ toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbin­ dungen (I) bzw. (Ia) bzw. eine erfindungsgemäße Kombination enthalten oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen (I) bzw. (Ia) bzw. aus einer erfindungsgemäßen Kombination bestehen.The present invention includes pharmaceutical preparations which, besides not toxic, inert pharmaceutically suitable excipients one or more verbin contain (I) or (Ia) or a combination according to the invention or from one or more active ingredients (I) or (Ia) or from an inventive Combination exist.

Die Wirkstoffe (I) bzw. (Ia) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zube­ reitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.The active ingredients (I) and (Ia) should be in the pharmaceutical accessories listed above riding in a concentration of about 0.1 to 99.5 wt .-%, preferably of about 0.5 to 95% by weight of the total mixture.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbin­ dungen (I) bzw. (Ia) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations listed above can be used in addition to the verbin dungen (I) or (Ia) also contain other active pharmaceutical ingredients.

Das Mengenverhältnis der Komponenten A, B und gegebenenfalls C der erfindungs­ gemäßen Kombinationen kann innerhalb weiter Grenzen schwanken; vorzugsweise beträgt es 5 bis 500 mg A/10 bis 1000 mg B, insbesondere 10 bis 200 mg A/20 bis 400 mg B. The quantitative ratio of components A, B and optionally C of the Invention appropriate combinations can fluctuate within wide limits; preferably it is 5 to 500 mg A / 10 to 1000 mg B, in particular 10 to 200 mg A / 20 to 400 mg B.  

Die gegebenenfalls mitzuverwendende Komponente C kann in Mengen von vorzugs­ weise 1 bis 10 Millionen, insbesondere 2 bis 7 Millionen I.E. (internationale Einheiten), etwa dreimal wöchentlich über einen Zeitraum bis zu einem Jahr angewandt werden.Component C, which may also be used, may be present in quantities of 1 to 10 million, in particular 2 to 7 million IU. (international units), about three times a week for up to a year.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Kombinationen sollen in den oben auf­ geführten pharmazeutischen Zubereitungen im allgemeinen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise etwa 0,5 bis 95, Gew.-% der Gesamtmischung vor­ handen sein.The compounds or combinations according to the invention are shown in the above pharmaceutical preparations in general in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably about 0.5 to 95% by weight of the total mixture be there.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen kann auf übliche Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen, erfolgen.The preparation of the pharmaceutical preparations listed above can be based on usual way by known methods, e.g. B. by mixing the active ingredient (s) with the carrier or carriers.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der ge­ wünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirk­ stoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.In general, it has been found in both human and veterinary medicine proven advantageous, the active ingredient (s) according to the invention in total amounts from about 0.5 to about 500, preferably from 1 to 100 mg / kg body weight per 24th Hours, if necessary in the form of several individual doses, to achieve the ge to deliver the desired results. A single dose contains the effect substances preferably in amounts of about 1 to about 80, in particular 1 to 30 mg / kg Body weight. However, it may be necessary from the dosages mentioned deviate, depending on the type and body weight of the object to be treated, the type and severity of the disease, the type of Preparation and application of the drug, as well as the period or Interval within which the administration takes place.

Weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die oben definierten Verbindungen und Kombinationen zur Bekämpfung von Erkrankungen. The invention therefore furthermore relates to the compounds and Combinations to fight diseases.  

Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der oben definierten Verbindungen oder Kombinationen und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere pharmazeutische(n) Wirkstoff(e).The invention further relates to medicaments containing at least one of the Compounds or combinations defined above and optionally one or several other pharmaceutical active ingredient (s).

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der oben definierten Verbin­ dungen und Kombinationen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe der oben beschriebenen Erkrankungen, vorzugsweise von Viruser­ krankungen, insbesondere von Hepatitis B.Another object of the invention is the use of the verb defined above and combinations in the manufacture of a medicament for treatment and prophylaxis of the diseases described above, preferably virus viruses diseases, especially hepatitis B.

Die Prozentangaben der nachfolgenden Beispiele beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Gewicht. Die Verhältnisse von Lösemitteln in Löse­ mittelgemischen beziehen sich jeweils auf das Volumen. The percentages in the examples below relate, unless otherwise stated specified, each by weight. The ratio of solvents to solvents medium mixtures each relate to the volume.  

BeispieleExamples A. AusgangsverbindungenA. Starting compounds

Beispiel I Example I

3-Fluorpyridin-N-oxid 3-fluoropyridine N-oxide

Zu einer Lösung von 11,10 g (114,324 mmol) 3-Fluorpyridin in 74,00 ml Essigsäure gibt man 22,20 ml H2O2 (30%ig) und läßt 7 Stunden bei 100°C Badtemperatur rühren. Danach wird bis auf 30 ml eingeengt, 30 ml Wasser zugefügt und wieder auf 30 ml eingeengt. Die Lösung wird mit Dichlormethan verrührt, durch Zugabe von K2CO3 basisch gestellt, getrennt, die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 11,5 g (88,9%)
Fp.: 66-68°C22.20 ml of H 2 O 2 (30%) are added to a solution of 11.10 g (114.324 mmol) of 3-fluoropyridine in 74.00 ml of acetic acid and the mixture is stirred at a bath temperature of 100 ° C. for 7 hours. The mixture is then concentrated to 30 ml, 30 ml of water are added and the mixture is again concentrated to 30 ml. The solution is stirred with dichloromethane, made basic by adding K 2 CO 3 , separated, the aqueous phase is extracted twice with dichloromethane, dried and concentrated.
Yield: 11.5 g (88.9%)
Mp .: 66-68 ° C

Beispiel II Example II

2-Cyano-3-fluorpyridin 2-cyano-3-fluoropyridine

5,20 g (45,980 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 50 ml Acetonitril gelöst. Unter Argon werden 13,70 g (138,092 mmol) Trimethylsilylnitril zugegeben und langsam 12,80 ml Triethylamin zulaufen gelassen. Die Lösung wird 7 Stunden unter Rückfluß und danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen mit einer Wasserstrahlpumpe wird in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit 50 ml 2 N wäßriger Natriumcarbonatlösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute (roh): 5,3 g (Öl)
Säulenchromatographie: Methylenchlorid bis Methylenchlorid/Essigester (10 : 1)5.20 g (45.980 mmol) of the compound from Example I are dissolved in 50 ml of acetonitrile. 13.70 g (138.092 mmol) of trimethylsilyl nitrile are added under argon and 12.80 ml of triethylamine are slowly run in. The solution is stirred under reflux for 7 hours and then at room temperature overnight. After concentration with a water jet pump, the mixture is taken up in dichloromethane, shaken twice with 50 ml of 2N aqueous sodium carbonate solution, washed with water, dried and concentrated.
Yield (crude): 5.3 g (oil)
Column chromatography: methylene chloride to methylene chloride / ethyl acetate (10: 1)

Beispiel III Example III

2-Amidino-3-fluorpyridin-Hydrochlorid 2-amidino-3-fluoropyridine hydrochloride

Eine Lösung von 10,30 g (84,355 mmol) der Verbindung aus Beispiel II in 30 ml Methanol wird mit einer Natriummethylat-Lösung aus 0,40 g (17,391 mmol) Natrium und 65 ml Methanol versetzt und 72 Stunden bei 20°C gerührt. 5,44 g (101,682 mmol) Ammoniumchlorid (pulverisiert) und 17,39 mmol (1,04 ml) Essig­ säure werden zugegeben, 28 Stunden bei 40°C nachgerührt und abgekühlt. Es wird vom nicht löslichen Salz abgesaugt (1,78 g), eingeengt, mit Aceton eingeengt, anschließend mit Aceton verrührt, abgesaugt und gewaschen.
Ausbeute: 10,6 g
Fp.: ≈ 150°C Zers.A solution of 10.30 g (84.355 mmol) of the compound from Example II in 30 ml of methanol is mixed with a sodium methylate solution of 0.40 g (17.391 mmol) of sodium and 65 ml of methanol and stirred at 20 ° C. for 72 hours. 5.44 g (101.682 mmol) ammonium chloride (powdered) and 17.39 mmol (1.04 ml) acetic acid are added, the mixture is stirred at 40 ° C. for 28 hours and cooled. It is suctioned off from the insoluble salt (1.78 g), concentrated, concentrated with acetone, then stirred with acetone, suction filtered and washed.
Yield: 10.6 g
Mp: ≈ 150 ° C dec.

Beispiel IV Example IV

2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin 2-cyano-3,5-dichloropyridine

Methode 1Method 1

Eine Lösung von 26 g (0,158 mol) 3,5-Dichlor-pyridin-1-oxid (Johnson et al., J. Chem. Soc. B, 1967, 1211) in 80 ml Dichlormethan wird nacheinander mit 21,8 ml (0,174 mol) Trimethylsilylcyanid und 14,6 ml (0,158 mol) Dimethylcarbamid­ säurechlorid versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 100 ml einer 10%-igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und 10 Minuten intensiv gerührt. Nach Trennung der Phasen wird einmal mit Dichlormethan ausgeschüttelt; die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan an Kieselgel chromatographiert und aus wenig Methanol umkristallisiert.
Man erhält 11 g (40,2%) 2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin (Fp.: 102°C).A solution of 26 g (0.158 mol) of 3,5-dichloropyridine-1-oxide (Johnson et al., J. Chem. Soc. B, 1967, 1211) in 80 ml of dichloromethane is successively mixed with 21.8 ml ( 0.174 mol) of trimethylsilyl cyanide and 14.6 ml (0.158 mol) of dimethylcarbamide acid chloride and stirred for 48 hours at room temperature. 100 ml of a 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution are added and the mixture is stirred vigorously for 10 minutes. After the phases have been separated, the mixture is shaken once with dichloromethane; the combined organic phases are dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with dichloromethane and recrystallized from a little methanol.
11 g (40.2%) of 2-cyano-3,5-dichloropyridine (mp: 102 ° C.) are obtained.

Methode 2Method 2

Analog Troschuetz, R. et al., J. Heterocycl. Chem. 33, 1815-1821 (1996) werden 150 ml Diethylenglykoldimethylether, 47,68 g (0,261 mol) 2,3,5-Trichlorpyridin, 2,0 g (0,005 mol) Tetraphenylphosphoniumbromid, 4,0 g (0,024 mol) feingepulvertes Kaliumiodid und 75,0 g (0,838 mol) Kupfer(I)cyanid unter Stickstoff zusammen­ gegeben und 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Anschließend weitere 100 ml Diethylenglykoldimethylether, 2,0 g (0,005 mol) Tetraphenylphosphoniumbromid, 4,0 g (0,024 mol) feingepulvertes Kaliumiodid und 75 g (0,838 mol) Kupfer(I)cyanid hinzugegeben, und man rührt weitere 89 Stunden bei Rückflußtemperatur. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird abgesaugt und das Filtrat destillativ weitgehend von Diethylenglykoldimethylether befreit. Der Rückstand wird in Toluol aufgenom­ men und mit einer wässrigen Lösung von Mohr'schem Salz- und dann mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen (Peroxidtest). Dann wird mit Wasser frei von Diethylenglykoldimethylether gewaschen. Man filtriert über Cellit, trocknet das Filtrat über Magnesiumsulfat und engt die Lösung ein.
Man erhält 18,0 g (40,0%) 2-Cyano-3,5-dichlorpyridin. Analog Troschuetz, R. et al., J. Heterocycl. Chem. 33, 1815-1821 (1996) 150 ml of diethylene glycol dimethyl ether, 47.68 g (0.261 mol) of 2,3,5-trichloropyridine, 2.0 g (0.005 mol) of tetraphenylphosphonium bromide, 4.0 g (0.024 mol) are finely powdered Potassium iodide and 75.0 g (0.838 mol) of copper (I) cyanide combined under nitrogen and stirred under reflux for 24 hours. Then another 100 ml of diethylene glycol dimethyl ether, 2.0 g (0.005 mol) of tetraphenylphosphonium bromide, 4.0 g (0.024 mol) of finely powdered potassium iodide and 75 g (0.838 mol) of copper (I) cyanide were added, and the mixture was stirred for a further 89 hours at the reflux temperature. After cooling to room temperature, the product is filtered off with suction and the filtrate is largely freed from diethylene glycol dimethyl ether by distillation. The residue is taken up in toluene and washed with an aqueous solution of Mohr's salt and then with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution (peroxide test). Then it is washed free of diethylene glycol dimethyl ether with water. It is filtered through cellite, the filtrate is dried over magnesium sulfate and the solution is concentrated.
18.0 g (40.0%) of 2-cyano-3,5-dichloropyridine are obtained.

Beispiel V Example V

2-Cyano-3,5-difluor-pyridin 2-cyano-3,5-difluoropyridine

50 g (0,29 mol) 2-Cyano-3,5-dichlorpyridin aus Beispiel IV, 33,6 g (0,58 mol) Kaliumfluorid und 10 g Polyethylengykol 8000 werden mit 125 ml DMSO versetzt und 30 Minuten auf 160°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Produkt zusammen mit dem DMSO im Hochvakuum abdestilliert, das Destillat auf Wasser gegeben, mit Toluol extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wird als Toluol­ lösung weiter umgesetzt.
Rf-Wert: 0,43 (Cyclohexan/Essigester = 7 : 3)50 g (0.29 mol) of 2-cyano-3,5-dichloropyridine from Example IV, 33.6 g (0.58 mol) of potassium fluoride and 10 g of polyethylene glycol 8000 are mixed with 125 ml of DMSO and at 160 ° C. for 30 minutes heated. After cooling, the product is distilled off together with the DMSO under high vacuum, the distillate is added to water, extracted with toluene and dried over sodium sulfate. The product is further implemented as a toluene solution.
R f value: 0.43 (cyclohexane / ethyl acetate = 7: 3)

Beispiel VI Example VI

3,5-Difluor-2-pyridincarboximidamid-Hydrochlorid 3,5-difluoro-2-pyridinecarboximidamide hydrochloride

Zu einer auf 0 bis 5°C gekühlten Suspension von 33,4 g (0,624 mol) Ammonium­ chlorid in 1 l Toluol werden 328 ml Trimethylaluminium (2 M in Hexan, 0,624 mol) getropft; die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Methanentwicklung beendet ist. Danach wird die toluolische Lösung von 2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin aus Beispiel V zugetropft und anschließend über Nacht bei 80°C nachgerührt. Nach Kühlung auf 0 bis -5°C wird Methanol bis zum Ende der Gasentwicklung zugetropft, die Salze abgesaugt und zweimal mit wenig Methanol gewaschen. Das Lösungs­ mittel wird abgezogen, der Rückstand in 500 ml Dichlormethan/Methanol (9 : 1) gelöst und nochmals von anorganischen Salzen abgesaugt. Nach Abziehen des Lösungsmittels verbleiben 23,6 g (39,1%) 3,5-Difluor-2-pyridincarboximidamid- Hydrochlorid (Fp.: 183°C).
1H-NMR (DMSO-D6):
8,3-8,45 (m, 1H) ppm; 8,8 (d, J = 2 Hz, 1H) ppm; 9,7 (s, breit, 4H) ppm.328 ml of trimethylaluminum (2 M in hexane, 0.624 mol) are added dropwise to a suspension of 33.4 g (0.624 mol) of ammonium chloride in 1 l of toluene, cooled to 0 to 5 ° C .; the mixture is stirred at room temperature until methane evolution has ceased. The toluene solution of 2-cyano-3,5-dichloropyridine from Example V is then added dropwise and the mixture is subsequently stirred at 80 ° C. overnight. After cooling to 0 to -5 ° C., methanol is added dropwise until the evolution of gas has ended, the salts are suctioned off and washed twice with a little methanol. The solvent is drawn off, the residue is dissolved in 500 ml of dichloromethane / methanol (9: 1) and suctioned off again from inorganic salts. After the solvent has been stripped off, 23.6 g (39.1%) of 3,5-difluoro-2-pyridinecarboximidamide hydrochloride (mp: 183 ° C.) remain.
1 H-NMR (DMSO-D 6 ):
8.3-8.45 (m, 1H) ppm; 8.8 (d, J = 2 Hz, 1H) ppm; 9.7 (s, broad, 4H) ppm.

Beispiel VII Example VII

2-Acetyl-3-(2-chlor-4-fluorphenyl)-acrylsäuremethylester 2-Acetyl-3- (2-chloro-4-fluorophenyl) acrylic acid methyl ester

Eine Lösung von 50 g (315 mmol) 2-Chlor-4-fluor-benzaldehyd und 36,6 g (315 mmol) Acetessigsäuremethylester in 150 ml Isopropanol wird mit 1,7 ml Piperidinacetat versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser ausgeschüttelt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird roh als cis/trans-Gemisch weiter umgesetzt. A solution of 50 g (315 mmol) of 2-chloro-4-fluoro-benzaldehyde and 36.6 g (315 mmol) methyl acetoacetate in 150 ml isopropanol is mixed with 1.7 ml Piperidine acetate added. After stirring overnight at room temperature Diluted dichloromethane, shaken with water and the organic phase over Dried sodium sulfate and concentrated. The product is raw as a cis / trans mixture implemented further.  

Beispiel VIII Example VIII

4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4- dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester 4- (2-Chloro-4-fluorophenyl) -2- (3,5-difluoro-2-pyridinyl) -6-methyl-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester

4,5 g (23,2 mmol) 3,5-Difluor-2-pyridincarboximidamid-Hydrochlorid aus Beispiel VI werden mit 7,7 g (30 mmol) 2-Acetyl-3-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-propensäure­ methylester aus Beispiel VII und 2,3 g (27,9 mmol) Natriumacetat in 120 ml Isopropanol gelöst bzw. suspendiert und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird von anorganischen Salzen abgesaugt und eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml 1 N Salzsäure und 35 ml Essigester auf­ genommen, und die Phasen werden getrennt. Die Essigester-Phase wird einmal mit 30 ml 1 N Salzsäure nachextrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden dreimal mit je 10 ml Diethylether ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Essigester ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Man erhält 7,4 g (80%) Produkt
Fp.: 126°C
'H-NMR (DMSO-D6): 2,4 (s, 3H) ppm, 3,5 (s, 3H) ppm, 6,0 (s, 1H) ppm, 7,2 (m, 1H) ppm, 7,4 (m, 2H) ppm, 8,0 (m, 1H) ppm, 8,55 (d, J = 2 Hz, 1H) ppm, 9,75 (s, NH) ppm. 4.5 g (23.2 mmol) of 3,5-difluoro-2-pyridinecarboximidamide hydrochloride from Example VI are mixed with 7.7 g (30 mmol) of 2-acetyl-3- (2-chloro-4-fluorophenyl) - Methyl 2-propenate from Example VII and 2.3 g (27.9 mmol) of sodium acetate dissolved or suspended in 120 ml of isopropanol and boiled under reflux for 4 hours. After cooling to room temperature, it is suctioned off from inorganic salts and concentrated. The residue is taken up in 30 ml of 1N hydrochloric acid and 35 ml of ethyl acetate, and the phases are separated. The ethyl acetate phase is extracted once with 30 ml of 1 N hydrochloric acid. The combined aqueous phases are extracted three times with 10 ml of diethyl ether. The aqueous phase is made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated.
7.4 g (80%) of product are obtained
Mp: 126 ° C
'H NMR (DMSO-D 6 ): 2.4 (s, 3H) ppm, 3.5 (s, 3H) ppm, 6.0 (s, 1H) ppm, 7.2 (m, 1H) ppm , 7.4 (m, 2H) ppm, 8.0 (m, 1H) ppm, 8.55 (d, J = 2 Hz, 1H) ppm, 9.75 (s, NH) ppm.

Nach Trennung der Enantiomeren an chiralen Säulen (Chiralpak AS von Baker, Laufmittel n-Heptan/Ethanol = 8 : 2) wird das (-)-Enantiomer erhalten.
Fp.: 117°C (aus Ethanol)
[α]D 20: -62.8° (Methanol)After separation of the enantiomers on chiral columns (Chiralpak AS from Baker, eluent n-heptane / ethanol = 8: 2), the (-) - enantiomer is obtained.
Mp .: 117 ° C (from ethanol)
[α] D 20 : -62.8 ° (methanol)

Beispiel IX Example IX

(R)-6-Brommethyl-4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2- pyridyl)-1,4-dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester (R) -6-Bromomethyl-4- (2-chloro-4-fluorophenyl) -2- (3,5-difluoro-2-pyridyl) -1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester

2 g (5,05 mmol) 4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridyl)-6-methyl-1,4- dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester aus Beispiel VIII werden in 30 ml Tetrachlormethan unter Argon auf 50°C 50°C erhitzt, wobei eine klare Lösung ent­ steht. Bei dieser Temperatur werden 0,99 g (S. 56 mmol) N-Bromsuccinimid zuge­ geben und 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Es wird sofort gekühlt, abgesaugt und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt ist laut HPLC <90%ig und wird als Rohmaterial weiter umgesetzt.
Rf = 0,33 (Cyclohexan/Ethylacetat = 7 : 3)2 g (5.05 mmol) of 4- (2-chloro-4-fluorophenyl) -2- (3,5-difluoro-2-pyridyl) -6-methyl-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester from Example VIII are heated in 30 ml of carbon tetrachloride under argon to 50 ° C 50 ° C, resulting in a clear solution. At this temperature, 0.99 g (p. 56 mmol) of N-bromosuccinimide are added and kept at this temperature for 10 minutes. It is immediately cooled, suction filtered and concentrated at room temperature under reduced pressure. According to HPLC, the product is <90% and is used as raw material.
R f = 0.33 (cyclohexane / ethyl acetate = 7: 3)

Analog wurden hergestellt:The following were produced analogously:

Beispiel XExample X

6-Brommethyl-4-(2,4-dichlorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridyl)-1,4- dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester 6-bromomethyl-4- (2,4-dichlorophenyl) -2- (3,5-difluoro-2-pyridyl) -1,4- dihydropyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester  

Beispiel XIExample XI

6-Brommethyl-4-(2-chlorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridyl)-1,4- dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester6-bromomethyl-4- (2-chlorophenyl) -2- (3,5-difluoro-2-pyridyl) -1,4- dihydropyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester

Beispiel XIIExample XII

6-Brommethyl-4-(2,4-difluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridyl)-1,4- dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester6-bromomethyl-4- (2,4-difluorophenyl) -2- (3,5-difluoro-2-pyridyl) -1,4- dihydropyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester

Beispiel XIIIExample XIII

6-Brommethyl-4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(2-thiazolyl)-1,4- dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester6-bromomethyl-4- (2-chloro-4-fluorophenyl) -2- (2-thiazolyl) -1,4- dihydropyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester

Beispiel XIVExample XIV

6-Brommethyl-4-(2-brom-4-fluorphenyl)-2-(2-thiazolyl)-1,4- dihydropyrimidin-5-carbonsäuremethylester 6-bromomethyl-4- (2-bromo-4-fluorophenyl) -2- (2-thiazolyl) -1,4- dihydropyrimidine-5-carboxylic acid methyl ester  

HerstellungsbeispieleManufacturing examples

Beispiel 1 example 1

(R)-4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-6-[(4-cyclopropyl-1-piperazinyl)- methyl]-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-1,4-dihydropyrimidin-5-carbon­ säuremethylester (R) -4- (2-chloro-4-fluorophenyl) -6 - [(4-cyclopropyl-1-piperazinyl) methyl] -2- (3,5-difluoro-2-pyridinyl) -1,4- dihydropyrimidine-5-carbon acid methyl ester

Eine Lösung von 25 mg (0,05 mmol) frisch hergestelltem (R)-6-Brommethyl-4-(2- chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-1,4-dihydropyrimidin-5-carbonsäu­ remethylester aus Beispiel IX in 0,3 ml Methanol wird mit 14 mg (0,13 mmol) Natriumcarbonat und 26,2 mg (0,13 mmol) 1-Cyclopropylpiperazin-Dihydrochlorid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 24 mg (87,6% d. Th.)
Rf-Wert = 0,26 (Dichlormethan/Methanol = 95 : 5)A solution of 25 mg (0.05 mmol) of freshly prepared (R) -6-bromomethyl-4- (2-chloro-4-fluorophenyl) -2- (3,5-difluoro-2-pyridinyl) -1.4 dihydropyrimidine-5-carboxylic acid remethyl ester from Example IX in 0.3 ml of methanol is mixed with 14 mg (0.13 mmol) of sodium carbonate and 26.2 mg (0.13 mmol) of 1-cyclopropylpiperazine dihydrochloride and stirred for 2 hours at room temperature . The reaction mixture is poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated.
Yield: 24 mg (87.6% of theory)
R f value = 0.26 (dichloromethane / methanol = 95: 5)

Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Herstellungsbeispiele wurden in analoger Weise hergestellt.
The preparation examples listed in the following table were prepared in an analogous manner.

Nachfolgend werden die Wirkdaten einiger erfindungsgemäßer Verbindungen aufgelistet:
The active data of some compounds according to the invention are listed below:

Die Behandlung der Hepatitis-B-Virus produzierenden HepG2.2.15-Zellen mit den erfindungsgemäßen Kombinationen führte überraschenderweise zu einer Reduktion intra- und/oder extrazellulärer viraler DNA.Treatment of hepatitis B virus producing HepG2.2.15 cells with the Combinations according to the invention surprisingly led to a reduction intra- and / or extracellular viral DNA.

Claims (20)

1. Verbindungen der Formel
bzw. deren isomerer Form
worin
R1 Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl oder Oxazolyl, wobei diese Reste bis zu dreifach durch Halogen und/oder C1-C6-Alkyl substituiert sein können,
R2 C6-C10-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, wobei diese Aryl- bzw. Heteroarylreste jeweils durch ein bis drei Substituenten aus der Gruppe C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Halogen, Nitro, Poly­ fluor-C1-C4-alkyl substituiert sein können,
R3 C1-C14-Alkyl, in dessen Kette ein bis zwei Kohlenstoffatome durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können und/oder der C1-C14- Alkylrest durch ein bis drei Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, Cyano, NR6R7, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C6-C10-Aryl, 5- bis 10-glie­ driges Heteroaryl substituiert sein kann, wobei C6-C10-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl ihrerseits durch ein bis drei Substituenten aus der Gruppe Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy­ carbonyl, Halogen, Halogen-C1-C6-alkyl substituiert sein können,
worin
R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkoxycar­ bonyl oder eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesät­ tigte oder ungesättigte C1-C10-Kohlenwasserstoffgruppe, die gegebenenfalls mit Di-C1-C6-alkylamino substituiert ist, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bilden, der ein- bis drei­ fach durch C1-C6-Alkyl substituiert sein und/oder ein bis zwei weitere Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel enthalten kann;
R4 C1-C10-Alkyl, das durch Halogen, Hydroxy, Aminocarbonyl, 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl und/oder 5- bis 10-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein und dessen Kohlenstoffkette durch -O-, -S-, -SO2- und/oder -(C1-C6-Alkyl)N- unterbrochen sein kann,
oder C6-C10-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl oder 5- bis 10- gliedriges Heterocyclyl, die ihrerseits jeweils durch Halogen, C1-C6- Alkoxy und/oder C1-C6-Alkyl substituiert sein können,
R5 Wasserstoff oder C1-C10-Alkyl, das durch Halogen, Hydroxy oder Phenyl substituiert sein und dessen Kohlenstoffkette durch -O-, -S-, -SO2- und/oder -(C1-C6-Alkyl)N- unterbrochen sein kann,
oder C6-C10-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, die ihrerseits durch Halogen, C1-C6-Alkoxy und/oder C1-C6-Alkyl substituiert sein können,
R5 Wasserstoff oder C1-C10-Alkyl, das durch Halogen, Hydroxy oder Phenyl substituiert sein und dessen Kohlenstoffkette durch -O-, -S-, -SO2- und/oder -(C1-C6-Alkyl)N- unterbrochen sein kann,
oder C6-C10-Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, die ihrerseits durch Halogen, C1-C6-Alkoxy und/oder C1-C6-Alkyl substituiert sein können,
mit der Maßgabe (1), daß R4 und R5 nicht gleichzeitig unsubstituiertes Alkyl sind,
oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder partiell ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit bis 10 Kohlenstoffatomen bilden, von dessen Kohlenstoff- Ringgliedern bis zu 3 gleich oder verschieden durch -O-, -NRx-, -S- ersetzt sein können,
wobei im Falle eines monocyclischen Rings dieser mindestens einen Substituenten enthält, der, sofern er an einem C- oder an einem N-Atom steht, aus der Reihe
Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -Carboxyl, Amino, =O, C1-C10- Alkyl, C1-C10-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Mono- und Di-C1-C6-alkylamino-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy­ carbonylamino, C6-C10-Aralkyl oder C6-C10-Aryl, wobei Aryl bzw. Aralkyl durch Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Amino, C1-C6- Alkoxy und/oder C1-C6-Alkyl substituiert sein können, und -CO-Ry ausgewählt wird mit Ry = C1-C10-Alkyl, Halogen-C1-C10-alkyl, C1-C10-Alkoxy, ggf. C1-C10-Alkyl- oder C1-C10-Alkoxy-substituiertes C6-C10-Aryl, ggf. C1-C10-Alkyl- oder C1-C10-Alkoxy-substituiertes C6-C10-Aryloxy, C6-C10- Aralkyloxy, ggf. Halogen-substituiertes C6-C10-Aryloxy-C1-C10-alkyl oder einen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus, wobei dieser Hetero­ cyclus durch Halogen, C1-C6-Alkoxy und/oder C1-C6-Alkyl substituiert sein kann,
  • - und sofern der Substituent an einem S-Atom steht, aus einem oder zwei Sauerstoffatomen ausgewählt wird,
und wobei im Falle eines bicyclischen Ringsystems die Verknüpfung über das gleiche Kohlenstoffatom (spiro), über zwei direkt benach­ barte Kohlenstoffatome (anneliert) oder über zwei nicht direkt be­ nachbarte Kohlenstoffatome (überbrückt) erfolgen kann und der Bicyclus gegebenenfalls bis zu 3 gleiche oder verschiedene Substi­ tuenten aus der oben angegebenen Reihe trägt,
R8 C1-C10-Alkyl oder C3-C10-Cycloalkyl, die jeweils durch Hydroxy und/oder Phenyl substituiert sein können,
oder C1-C6-Acyl, Benzoyl, C6-C10-Aryl oder 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl bedeutet, wobei die Aryl- und Hetero­ arylreste jeweils durch Halogen, C1-C6-Alkoxy und/oder C1-C6-Alkyl substituiert sein können, und
X C1-C3-Alkylen, das durch Sauerstoff unterbrochen und/oder durch C1-C6-Alkyl substituiert sein kann,
mit der Maßgabe (2), daß X nicht -CH2-Y-(CH2)z- bedeutet mit
Y = O, S oder NR',
z = eine ganze Zahl von 2 bis 4,
R' = Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl,
bedeuten,
und deren Salze.1. Compounds of the formula
or their isomeric form
wherein
R 1 pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thiazolyl or oxazolyl, it being possible for these radicals to be substituted up to three times by halogen and / or C 1 -C 6 -alkyl,
R 2 is C 6 -C 10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl, these aryl or heteroaryl radicals each having one to three substituents from the group C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, Halogen, nitro, polyfluoro-C 1 -C 4 -alkyl can be substituted,
R 3 is C 1 -C 14 alkyl, in the chain of which one or two carbon atoms can be replaced by oxygen or sulfur and / or the C 1 -C 14 alkyl radical by one to three substituents from the group hydroxyl, cyano, NR 6 R 7 , C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, C 6 -C 10 aryl, 5- to 10-membered heteroaryl may be substituted, where C 6 -C 10 aryl and 5- to 10-membered heteroaryl in turn by one to three substituents from the group hydroxyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy carbonyl, halogen, halogen-C 1 -C 6 -alkyl may be substituted,
wherein
R 6 and R 7 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 6 -alkoxycar bonyl or a straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated C 1 -C 10 -hydrocarbon group which is optionally substituted by di-C 1 -C 6 -alkylamino is, or together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3- to 8-membered ring which is mono- to trisubstituted by C 1 -C 6 alkyl and / or one or two further heteroatoms from the Series can contain nitrogen, oxygen, sulfur;
R 4 is C 1 -C 10 alkyl which can be substituted by halogen, hydroxy, aminocarbonyl, 5- to 10-membered heteroaryl and / or 5- to 10-membered heterocyclyl and the carbon chain of which is -O-, -S-, - SO 2 - and / or - (C 1 -C 6 alkyl) N- can be interrupted,
or C 6 -C 10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl or 5- to 10-membered heterocyclyl, which in turn are each substituted by halogen, C 1 -C 6 alkoxy and / or C 1 -C 6 alkyl can,
R 5 is hydrogen or C 1 -C 10 alkyl which may be substituted by halogen, hydroxy or phenyl and the carbon chain of which is -O-, -S-, -SO 2 - and / or - (C 1 -C 6 alkyl) N- can be interrupted
or C 6 -C 10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl, which in turn can be substituted by halogen, C 1 -C 6 alkoxy and / or C 1 -C 6 alkyl,
R 5 is hydrogen or C 1 -C 10 alkyl which may be substituted by halogen, hydroxy or phenyl and the carbon chain of which is -O-, -S-, -SO 2 - and / or - (C 1 -C 6 alkyl) N- can be interrupted
or C 6 -C 10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl, which in turn can be substituted by halogen, C 1 -C 6 alkoxy and / or C 1 -C 6 alkyl,
with the proviso (1) that R 4 and R 5 are not simultaneously unsubstituted alkyl,
or
R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or partially unsaturated mono- or bicyclic ring with up to 10 carbon atoms, of which carbon ring members up to 3 are identical or different by -O-, -NR x -, -S- can be replaced,
where in the case of a monocyclic ring it contains at least one substituent which, if it is on a C or an N atom, is from the series
Hydroxy, halogen, cyano, nitro, carboxyl, amino, = O, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy carbonylamino, C 6 -C 10 aralkyl or C 6 -C 10 aryl, where aryl or Aralkyl can be substituted by halogen, cyano, nitro, carboxyl, amino, C 1 -C 6 alkoxy and / or C 1 -C 6 alkyl, and -CO-R y is selected with R y = C 1 -C 10 -Alkyl, halogen-C 1 -C 10 -alkyl, C 1 -C 10 -alkoxy, optionally C 1 -C 10 -alkyl- or C 1 -C 10 -alkoxy-substituted C 6 -C 10 -aryl, if necessary C 1 -C 10 alkyl or C 1 -C 10 alkoxy-substituted C 6 -C 10 aryloxy, C 6 -C 10 aralkyloxy, optionally halogen-substituted C 6 -C 10 aryloxy-C 1 -C 10 alkyl or a 5- to 10-membered heterocycle, where this heterocycle can be substituted by halogen, C 1 -C 6 alkoxy and / or C 1 -C 6 alkyl,
  • - and if the substituent is on an S atom, one or two oxygen atoms are selected,
and where in the case of a bicyclic ring system the linkage can take place via the same carbon atom (spiro), via two directly adjacent carbon atoms (fused) or via two non-directly adjacent carbon atoms (bridged) and the bicyclus can optionally contain up to 3 identical or different substituents tuenten from the series given above,
R 8 is C 1 -C 10 alkyl or C 3 -C 10 cycloalkyl, which can each be substituted by hydroxy and / or phenyl,
or C 1 -C 6 acyl, benzoyl, C 6 -C 10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl, the aryl and hetero aryl radicals each being halogen, C 1 -C 6 alkoxy and / or C. 1 -C 6 alkyl may be substituted, and
XC 1 -C 3 alkylene which can be interrupted by oxygen and / or substituted by C 1 -C 6 alkyl,
with the proviso (2) that X does not mean -CH 2 -Y- (CH 2 ) z - with
Y = O, S or NR ',
z = an integer from 2 to 4,
R '= hydrogen or C 1 -C 6 alkyl,
mean,
and their salts. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder partiell ungesättigten mono- oder bicyclischen Ring mit bis 10 Kohlenstoffatomen bilden, von dessen Kohlenstoff- Ringgliedern bis zu 3 gleich oder verschieden durch -O-, -NR8-, -S- ersetzt sein können,
wobei im Falle eines monocyclischen Rings dieser mindestens einen Substituenten enthält, der, sofern er an einem C-Atom steht, aus der Reihe
Hydroxy, Halogen, =O, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, Hydroxy-C1- C6-alkyl, Mono- und Di-C1-C6-alkylamino-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alk­ oxycarbonylamino ausgewählt wird,
und sofern der Substituent an einem N-Atom steht, aus der Reihe
C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy-C1-C6- alkyl, C6-C10-Aralkyl, C6-C10-Aryl oder einen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus, wobei Aryl, Aralkyl bzw. der Heterocyclus durch Halogen, Cyano, Nitro, Carboxyl, Amino, C1-C6-Alkoxy und/oder C1-C6-Alkyl substituiert sein können, und -CO-Ry ausgewählt wird mit Ry = C1-C10-Alkyl, Halogen-C1-C10-alkyl, C1-C10-Alkoxy, ggf. C1-C10-Alkyl- oder C1-C10-Alkoxy-substituiertes C6-C10-Aryl, ggf. C1-C10-Alkyl- oder C1-C10-Alkoxy-substituiertertes C6-C10-Aryloxy, C6-C10- Aralkyloxy, ggf. Halogen-substituiertes C6-C10-Aryloxy-C1-C10-alkyl oder einen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus, wobei dieser Hetero­ cyclus durch Halogen, C1-C6-Alkoxy und/oder C1-C6-Alkyl substi­ tuiert sein kann,
und sofern der Substituent an einem S-Atom steht, aus einem oder zwei Sauerstoffatomen ausgewählt wird,
wobei im Falle eines bicyclischen Ringsystems die Verknüpfung über das gleiche Kohlenstoffatom (spiro), über zwei direkt benachbarte Kohlenstoffatome (anneliert) oder über zwei nicht direkt benachbarte Kohlenstoffatome (überbrückt) erfolgen kann und der Bicyclus gegebenenfalls bis zu 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der oben angegebenen Reihe trägt,
bedeuten und wobei die Maßgaben (1) und (2) aus Anspruch 1 gelten,
und deren Salze.2. Compounds according to claim 1, wherein
R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or partially unsaturated mono- or bicyclic ring with up to 10 carbon atoms, of which carbon ring members up to 3 are identical or different by -O-, -NR 8 -, -S- can be replaced,
in the case of a monocyclic ring this contains at least one substituent which, if it is on a carbon atom, is from the series
Hydroxy, halogen, = O, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, hydroxy-C 1 - C 6 alkyl, mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6- alkyl, C 1 -C 6 -alk oxycarbonylamino is selected,
and if the substituent is on an N atom, from the series
C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aralkyl, C 6 -C 10 aryl or a 5- to 10-membered heterocycle, where aryl, aralkyl or the heterocycle can be substituted by halogen, cyano, nitro, carboxyl, amino, C 1 -C 6 alkoxy and / or C 1 -C 6 alkyl, and -CO-R y is selected with R y = C 1 -C 10 alkyl, halogen-C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, optionally C 1 -C 10 alkyl or C 1 -C 10 alkoxy substituted C 6 -C 10 aryl, optionally C 1 -C 10 alkyl or C 1 -C 10 alkoxy substituted C 6 -C 10 aryloxy, C 6 -C 10 aralkyloxy , optionally halogen-substituted C 6 -C 10 aryloxy-C 1 -C 10 alkyl or a 5- to 10-membered heterocycle, this heterocycle by halogen, C 1 -C 6 alkoxy and / or C 1 -C 6 alkyl can be substituted,
and if the substituent is on an S atom, is selected from one or two oxygen atoms,
where, in the case of a bicyclic ring system, the linkage can take place via the same carbon atom (spiro), via two directly adjacent carbon atoms (fused) or via two non-directly adjacent carbon atoms (bridged) and the bicyclus can optionally contain up to 3 identical or different substituents from the above specified row,
mean and the provisions (1) and (2) of claim 1 apply,
and their salts. 3. Verbindungen der Beispiele 37, 38, 44, 45, 70-72, 77, 78, 80, 83-85.3. Compounds of Examples 37, 38, 44, 45, 70-72, 77, 78, 80, 83-85. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 3, wonach man
  • 1. [A] Aldehyde der Formel
    R2-CHO (II)
    worin R2 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat,
    zunächst mit β-Ketoestern der Formel
    worin R3 bis R5 und X die in Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeu­ tungen besitzen,
    in Verbindungen der Formel
    überführt und diese dann mit Amidinen der Formel
    worin R1 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat, oder deren Salzen umsetzt oder
  • 2. [B] Verbindungen der Formel (III) in einem einstufigen Verfahren mit Aldehyden (II) und Amidinen (V) oder deren Salzen umsetzt oder auch
  • 3. [C] sofern X in Formel (I) für eine Methylengruppe steht, Verbindungen der Formel
    worin
    R1 bis R3 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen besitzen und
    Y für eine nukleophil austauschbare Gruppe steht,
    mit Verbindungen der Formel
    worin R4 und R5 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeu­ tungen besitzen, umsetzt oder auch
  • 4. [D] sofern X in Formel (I) für eine Ethylengruppe steht, Verbindungen der Formel
    worin R2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeu­ tungen besitzen,
    mit Immoniumsalzen der Formel
    worin R4 und R5 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeu­ tungen besitzen,
    in Verbindungen der Formel
    überführt und diese dann mit Amidinen (V) oder deren Salzen um­ setzt.
4. A process for the preparation of the compounds according to claims 1 to 3, after which
  • 1. [A] aldehydes of the formula
    R 2 -CHO (II)
    wherein R 2 has the meaning given in claims 1 to 3,
    initially with β-keto esters of the formula
    wherein R 3 to R 5 and X have the meanings given in Claims 1 to 3,
    in compounds of the formula
    transferred and then with amidines of the formula
    wherein R 1 has the meaning given in claims 1 to 3, or its salts or
  • 2. [B] Reacts compounds of the formula (III) in a one-step process with aldehydes (II) and amidines (V) or their salts or else
  • 3. [C] if X in formula (I) is a methylene group, compounds of the formula
    wherein
    R 1 to R 3 have the meanings given in claims 1 to 3 and
    Y represents a nucleophilically exchangeable group,
    with compounds of the formula
    wherein R 4 and R 5 have the meanings given in claims 1 to 3, implement or
  • 4. [D] if X in formula (I) represents an ethylene group, compounds of the formula
    wherein R 2 and R 3 have the meanings given in Claims 1 to 3,
    with immonium salts of the formula
    wherein R 4 and R 5 have the meanings given in Claims 1 to 3,
    in compounds of the formula
    transferred and then reacted with amidines (V) or their salts.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 3, wonach man
  • 1. [A] Verbindungen der Formel
    worin R2 bis R5 und X die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    mit Amidinen der Formel
    worin R1 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat, oder deren Salzen umsetzt oder
  • 2. [B] Verbindungen der Formel
    worin R3 bis R5 und X die in Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    in einem einstufigen Verfahren mit Aldehyden der Formel
    R2-CHO (II)
    worin R2 die in Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat,
    und Amidinen (V) oder deren Salzen umsetzt oder auch
  • 3. [C] sofern X in Formel (I) für eine Methylengruppe steht, Verbindungen der Formel
    worin
    R1 bis R3 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen besitzen und
    Y für ein Glied der Gruppe Chlorid, Bromid, Iodid, Mesylat, Tosylat steht,
    mit Verbindungen der Formel
    worin R4 und R5 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeu­ tungen besitzen, umsetzt oder auch
  • 4. [D] sofern X in Formel (I) für eine Ethylengruppe steht, Verbindungen der Formel
    mit Amidinen (V) oder deren Salzen umsetzt.
5. A process for the preparation of the compounds according to claims 1 to 3, after which
  • 1. [A] compounds of the formula
    wherein R 2 to R 5 and X have the meanings given in claims 1 to 3,
    with amidines of the formula
    wherein R 1 has the meaning given in claims 1 to 3, or its salts or
  • 2. [B] compounds of the formula
    in which R 3 to R 5 and X have the meanings given in Claims 1 to 3,
    in a one-step process with aldehydes of the formula
    R 2 -CHO (II)
    wherein R 2 has the meaning given in Claims 1 to 3,
    and amidines (V) or their salts
  • 3. [C] if X in formula (I) is a methylene group, compounds of the formula
    wherein
    R 1 to R 3 have the meanings given in claims 1 to 3 and
    Y represents a member of the group chloride, bromide, iodide, mesylate, tosylate,
    with compounds of the formula
    wherein R 4 and R 5 have the meanings given in claims 1 to 3, implement or
  • 4. [D] if X in formula (I) represents an ethylene group, compounds of the formula
    with amidines (V) or their salts.
6. Verbindungen der Formel
worin
R1, R2, R4 und R5 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen besitzen.6. Compounds of the formula
wherein
R 1 , R 2 , R 4 and R 5 have the meanings given in claims 1 to 3. 7. Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 3 zur Bekämpfung von Erkrankungen.7. Compounds according to claims 1 to 3 for combating diseases. 8. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 3 und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe.8. Medicament containing at least one compound according to claims 1 to 3 and optionally other active pharmaceutical ingredients. 9. Verwendung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3 (ohne Berücksichtigung der Maßgaben (1) und (2)) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Viruserkrankungen.9. Use of compounds of claims 1 to 3 (without consideration the provisions (1) and (2)) for the manufacture of a medicament for treatment and prophylaxis of viral diseases. 10. Verwendung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3 (ohne Berücksichtigung der Maßgaben (1) und (2)) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis-B-Infektionen.10. Use of compounds of claims 1 to 3 (without consideration the provisions (1) and (2)) for the manufacture of a medicament for treatment and prophylaxis of hepatitis B infections. 11. Kombinationen
  • A) mindestens eines Dihydropyrimidins nach Ansprüchen 1 bis 3 (ohne Berücksichtigung der Maßgaben (1) und (2)),
  • B) mindestens eines von A verschiedenen HBV-antiviralen Mittels und gegebenenfalls
  • C) mindestens eines Immunmodulators.
11. Combinations
  • A) at least one dihydropyrimidine according to claims 1 to 3 (without taking into account the provisions (1) and (2)),
  • B) at least one HBV antiviral agent different from A and optionally
  • C) at least one immunomodulator.
12. Kombinationen nach Anspruch 11, worin die Komponente B ein HBV- Polymerase-Inhibitor ist.12. Combinations according to claim 11, wherein component B is an HBV Is polymerase inhibitor. 13. Kombinationen nach Anspruch 12, worin die Komponente B Lamivudin ist.13. Combinations according to claim 12, wherein component B is lamivudine. 14. Kombinationen nach Anspruch 11, worin die Komponente B aus den Verbindungen der Formel
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen, die Kohlenstoff und/oder Sauerstoff umfassen, bilden,
R3-R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, gege­ benenfalls substituiertes C1-C4-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Trifluor­ methyl,
R13 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C7-Acyl oder Aralkyl und
X Halogen oder gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl
bedeuten,
und deren Salzen ausgewählt ist.14. Combinations according to claim 11, wherein component B consists of the compounds of the formula
wherein
R 1 and R 2 independently of one another are C 1 -C 4 -alkyl or, together with the nitrogen atom on which they are located, form a ring having 5 to 6 ring atoms which comprise carbon and / or oxygen,
R 3 -R 12 independently of one another are hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, optionally substituted C 1 -C 4 alkoxy, nitro, cyano or trifluoromethyl,
R 13 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 7 acyl or aralkyl and
X halogen or optionally substituted C 1 -C 4 alkyl
mean,
and whose salts are selected. 15. Kombinationen nach Anspruch 14, worin
X Chlor, A 1-Piperidinyl und Y und Z jeweils Phenyl bedeuten.15. Combinations according to claim 14, wherein
X is chlorine, A 1-piperidinyl and Y and Z are each phenyl. 16. Verfahren zur Herstellung der Kombinationen nach Ansprüchen 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten A und B in geeigneter Weise kombiniert oder herrichtet.16. A method for producing the combinations according to claims 11 to 15, characterized in that components A and B are suitable Wise combined or prepared. 17. Kombinationen nach Ansprüchen 11 bis 15 zur Bekämpfung von Erkran­ kungen.17. Combinations according to claims 11 to 15 for combating cranes kungen. 18. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Kombination gemäß Ansprüchen 11 bis 15 und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe.18. Medicament containing at least one combination according to claims 11 to 15 and optionally other active pharmaceutical ingredients. 19. Verwendung von Kombinationen der Ansprüche 11 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Viruserkrankungen.19. Use of combinations of claims 11 to 15 for the production a medicine for the treatment and prophylaxis of viral diseases. 20. Verwendung von Kombinationen der Ansprüche 11 bis 15 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis-B-Infek­ tionen.20. Use of combinations of claims 11 to 15 for the production a medicine to treat and prevent hepatitis B infection ions.
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