DE10008906A1 - Testsystem auf Basis von Mikrokapillaren - Google Patents

Testsystem auf Basis von Mikrokapillaren

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Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt ein Testsystem auf Basis von Mikrokapillaren für die Bestimmung einer Komponente in einer flüssigen Probe, vorzugsweise eines Analyten in einer Körperflüssigkeit und insbesondere von Glucose im Blut.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Testsystem auf Basis von Mikrokapillaren für die Bestimmung einer Komponente in einer flüssigen Probe, vorzugsweise eines Analyten in einer Körperflüssigkeit und insbesondere von Glucose im Blut.
Charakteristisch für das beschriebene Testsystem ist, dass die Probenflüssigkeit, beispielsweise Vollblut oder interstitielle Gewebsflüssigkeit über Kapillarkräfte in eine Kapillare, wie sie beispielsweise in der Chromatographie verwendet werden, eingesaugt wird.
Die Selbstdiagnose im home user Bereich insbesondere von Blutzucker ist seit vielen Jähren etablierter Stand der Technik.
Dennoch ist eine ständige Weiterentwicklung der bestehenden Produkte anzustreben mit dem Ziel, weitere Verbesserungen in der Genauigkeit und Reproduzierbarkeit sowie insbesondere in der Handhabung und Benutzerfreundlichkeit zu erzielen. Stand der Technik sind Biosensoren, basierend auf elektrochemischen Nachweisreaktionen sowie Teststreifen auf Membranbasis bei denen Farbreaktionen reflektormetrisch ausgewertet werden.
Im Hinblick auf Benutzerfreundlichkeit werden insbesondere Biosensoren, die über sog. "sip in" Mechanismen das Patientenblut einsaugen, günstig beurteilt.
Um reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss bei den elektrochemischen Sensoren (siehe z. B. USP 5 759 364) das gesamte Elektrodenkompartiment mit Blut bedeckt sein, wozu bei den bisher bekannten Produkten in der Regel mindestens 3 µl Blut oder mehr benötigt werden.
Bei Teststreifen auf Membranbasis (z. B. USP 5 453 360), die reflektometrisch ausgewertet werden, sind in der Regel noch höhere Blutmengen erforderlich.
Im Hinblick auf Reproduzierbarkeit und Präzision sind neben der Konstanz der Sensorgeometrie bzw. Membranmorphologie v. a. die gleichmäßige Applikation des biochemischen Reagenzsystems in das Testelement entscheidend.
Bei den elektrochemischen Biosensoren handelt es sich hierbei um die Aufbringung einer Enzym/Mediator-Rezeptur, beispielsweise per Siebdruck oder Mikropipetting auf das Sensor-Elektrodenkompartiment.
Bei den colorimetrischen Teststreifensysteme werden mikroporöse Membranen mit Enzym/Indikator-Rezepturen getränkt bzw. beschichtet.
Mikrokapillaren in zahlreichen Variationen sind bereits aus der Chromatographie, insbesondere der Gaschromatographie (GC), bekannt, siehe z. B. "Making and Manipulating Capillary Columns for Gas Chromatography" von Kurt Grob, Huething Verlag, 1986.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass auf Basis von Mikrokapillarsäulen, die beispielsweise in der Chromatographie verwendet werden, deutliche Fortschritte hinsichtlich der o. g. Zielkriterien erreicht werden können.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Mikrokapillaren in Testsystemen zur Probenaufnahme durch Kapillarkräfte.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung auch Testsysteme für flüssige Proben, bei denen die Probenaufnahme des Analyten über eine Mikrokapillare erfolgt. Bevorzugt finden Probenaufnahme und Detektion des Analyten in der Mikrokapillare statt.
Die erfindungsgemäßen Testsysteme haben den Vorteil, daß die Probenflüssigkeit nicht mit Bindemitteln oder Klebstoffen des Testformats in Kontakt kommen kann.
Geeignete Mikrokapillaren sind insbesondere aus der Gaschromatographie bekannt. Solche Gaschromatographie-(GC)-Mikrokapillarsäulen erfüllen sowohl hinsichtlich Kapillargeometrie als auch Beschichtung der Kapillarinnenseite mit Reagenzien, bspw. Polyethylenglykole für hydrophile stationäre Phasen oder Polysiloxane für hydrophobe stationäre Phasen, einen hohen Standard hinsichtlich Reproduzierbarkeit und Präzision. Auch aus der Kapillarelektrophorese sind geeignete Mikrokapillaren bekannt.
Die Dimensionen und Materialeigenschaften der erfindungsgemäß eingesetzten Mikrokapillaren sind so beschaffen, daß sie eine im wesentlichen wäßrige Probenflüssigkeit durch Kapillarkräfte einsaugen. Das eingesaugte Probevolumen ist dabei vorzugsweise kleiner 3 µl, besonders bevorzugt kleiner 1 µl, ganz besonders bevorzugt 0,5 µl oder kleiner.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Mikrokapillaren haben bevorzugt einen runden Querschnitt. Der Innendurchmesser der Mikorkapillaren beträgt bevorzugt weniger als 500 µm, besonders bevorzugt weniger als 250 µm, ganz besonders bevorzugt 25 µm bis 200 µm.
Die Länge der verwendeten Mikrokapillare beträgt vorzugsweise bis zu 2 cm, besonders bevorzugt bis zu 1 cm, ganz besonders bevorzugt ca. 0.5 cm.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung von Mikrokapillaren ist es in Abhängigkeit von dem jeweils verwendeten Meßprinzip wichtig, daß die in dem jeweiligen Testformat enthaltene Mikrokapillare ein genau definiertes Probevolumen einsaugt; dies gilt insbesondere für Bestimmungen des Reaktionsendpunktes, z. B. von enzymatischen Farbreaktionen.
Als für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet haben sich GC- oder Kapillarelektrophoresesäulen erwiesen, deren Dimensionen üblicherweise so beschaffen sind, dass bereits sehr geringe Probeflüssigkeitsmengen, bspw. 0,5 µl Blut oder interstitielle Gewebsflüssigkeit für einen Funktionstest bei Kapillarlängen von 1 cm oder weniger ausreichend sind.
Wegen der geringen Probevolumina erfüllen die erfindungsgemässen Kapillarsäulen auch die Anforderungen an sog. "minimal invasive" Testkits, die für die Patienten besonders vorteilhaft, insbesondere schmerzarm sein sollen.
Die Mikrokapillaren bestehen aus einem geeigneten unter den jeweiligen Bedingungen inerten Material. Beispiele hierfür sind Quarzglas, normales Glas und Metall, wie z. B. Stahl.
Die Mikrokapillaren tragen eine Innenbeschichtung, die in der Chromatographie auch als stationäre Phase bezeichnet wird. Für diese Beschichtung kommen zahlreiche Materialien in Frage, die im Prinzip von den GC-Säulen bekannt sind. Geeignet sind hydrophile Materialien wie z. B. Polyethylenglykole mit verschiedenen Molekulargewichten (Carbowax®), Polyethylenglycolderivate, bspw. Carbowax 4000 monostearat. Weitere hydrophile stationäre Phasen können hergestellt werden aus Polyethylenimin, Polypropylenglycol oder Cyclodextrinen.
Auch hydrophobe Materialien eignen sich für die Innenbeschichtung im Hinblick auf lipophile stationäre Phasen, wobei Siloxan-Polymere, bzw. Siloxancopolymere die gängigsten sind. Beispiele sind Dimethylpolysiloxane, (50% Cyanopropyl)- methylpolysiloxane, (50% Trifluorpropyl)-methylpolysiloxane oder 5% Phenylpolycarboranpolysiloxane
Hinsichtlich Aufbringen der stationären Phasen (Innenbeschichtung der Mikrokapillarsäulen) sei auf von den GC-Säulen bekannte Standardverfahren verwiesen. Es stehen, wie in o. g. Literatur (K. Grob, 1986) beschrieben, zwei prinzipielle Verfahren zur Verfügung. Es handelt sich um das "Static Coating" und "Dynamic Coating". Nach diesen Verfahren können Kapillaren in 60 bis 100 m Länge beschichtet werden. Die Polymeren der stationären Phasen können auch, wie in o. g. Literatur beschrieben, kovalent an die Oberfläche der Quarzsäule gebunden sein.
Neben den konventionellen GC-Säulen können auch sogenannte PLOT-Säulen (Porous Layer Open Tubular) als Mikrokapillaren im Sinne dieser Erfindung eingesetzt werden. In PLOT-Säulen werden als stationäre Phasen bspw. Aluminiumoxid, Kieselgel, Molekularsieb, oder poröse Polymere eingesetzt.
Weitere Mikrokapillar-Säulentypen, die für die erfindungsgemäßen Testelemente in Frage kommen, sind Kapillarelektrophorese-Säulen, die auch mit sehr geringen Innendurchmessern von bspw. 25 µm angeboten werden.
Die konventionellen Kapillarsäulen bestehen üblicherweise aus dem bereits erwähnten Quarz (fused silica). Die früher verwendeten Glassäulen haben in der Chromatographie stark an Bedeutung verloren, sind aber wegen ihrer hervorragenden Transparenz für die erfindungsgemässen Testelemente durchaus von Bedeutung.
Die Quarzsäulen sind in der Regel auf ihrer Außenseite mit einer gelb/braunen hochtemperaturbeständigen Polymidschicht versehen. Dadurch wird die Sprödigkeit der Quarzkapillare aufgehoben und es entstehen gut handhabbare flexible Systeme.
Für die erfindungsgemäßen Testelemente ist insbesondere bei colorimetrischer Auswertung eine gute Transparenz erforderlich. Anstelle der farbigen Polymidbeschichtungen können daher auch transparente, farblose Polymere, wie z. B. Polysiloxane, Acrylpolymere, Polyvinylacetat, Polycarbonat, Polyamid oder Polyetherpolysulphon verwendet werden. Gegebenenfalls kann auch die störende Beschichtung im entsprechenden Bereich der Mikrokapillare für die optische Auswertung entfernt werden.
Essentielle Voraussetzung für die Mikrokapillaren als wesentlichem Bestandteil für die erfingungsgemäßen Testkits ist ihre Eigenschaft, Vollblut oder andere Testflüssigkeiten, mit Hilfe von Kapillarkräften einzusaugen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Säulen mit hydrophilen Beschichtungen, z. B. mit Polyethylenglykol (Carbowax®) oder Aluminiumoxid Blut hervorragend einsaugen, während mit hydrophoben Beschichtungen modifizierte Säulen (z. B. Polysiloxan-modifizierte) diese Eigenschaft nicht zeigten.
Letztere Säulentypen können jedoch durch Nachbehandeln mit bestimmten Tensiden dahingehend modifiziert werden.
Geeignete Tenside sind ionische, beispielsweise SDS, zwitterionische, bspw. Phospholipide und nicht ionische bspw. PluronicR oder Fluortenside (bspw. Bayowet FT 219®).
Die Probenflüssigkeit ist üblicherweise eine im wesentlichen wäßrige Flüssigkeit, insbesondere eine Körperflüssigkeit. Beispiele sind Urin, interstitielle Gewebsflüssigkeit und Blut.
Typische Analyten, die bestimmt werden können sind bspw. Glucose, Bilirubin, Ketone, pH-Wert, Proteine und Cholesterin.
Die Nachweisreagenzien sind vorzugsweise in der Innenbeschichtung der Mikrokapillare (stationären Phase) enthalten. Die Messung erfolgt üblicherweise durch die Mikrokapillarwand hindurch, z. B. colorimetrisch. Im Hinblick auf die Integration der analytspezifischen Nachweisreagenzien können die in der Diagnostik etablierten Systeme eingesetzt werden, wie z. B. Nachweis über enzymatische oder nichtenzymatische Farbreaktionen oder auf elektrochemischem Weg, wobei Farbreaktionen, insbesondere enzymatische Farbreaktionen, bevorzugt sind. So stehen beispielsweise für den quantitativen Nachweis für Blutzucker verschiedene enzymatisch gesteuerte Farbreaktionen zur Auswahl, wobei für die hier beschriebenen Kapillar-Testkits Sauerstoff-unabhängige Enzym-Reaktionen bevorzugt werden.
Für den Glucose-Nachweis kommen beispielsweise das Glucose- Dehydrogenasesystem oder das Hexokinasesystem mit Tetrazoliumindikatoren in Frage.
Die Einarbeitung der entsprechenden Reagenzien kann entweder über die Rezepturen für die stationären Phasen, durch nachträgliche Beschichtung auf die stationären Phasen oder durch Kombination dieser Varianten erfolgen.
Die Testreaktion kann entweder heterogen, d. h. in der stationären Phase, ablaufen oder die in der stationären Phase eingearbeiteten Nachweisreagenzien können sich in der Probenflüssigkeit auflösen, wobei dann eine homogene Reaktion in der flüssigen Phase abläuft, die colorimetrisch verfolgt werden kann.
Die Auswertung der Farbreaktion kann, insbesondere bei Verwendung von PLOT- Säulen, beispielsweise mit Aluminiumoxid als stationäre Phase, über Reflektion oder bei transparentem Kapillarsystem, bspw. GC Säulen mit Polywax als stationäre Phase, in Transmission erfolgen, wobei entweder die Reaktionskinetik oder der Reaktionsendpunkt bestimmt werden können.
Je nach Indikatortyp kann die Transmissionsmessung der Farbreaktion auch in der Vollblutprobe, ohne vorherige Abtrennung der roten Blutkörperchen, erfolgen.
Im Hinblick auf eine praktikable Handhabung sind die erfindungsgemäßen Mikrokapillarsysteme in ein entsprechendes Format zu integrieren. Geeignete Testformate sind dem Fachmann im Prinzip geläufig. Bevorzugt sind solche Formate, die eine optische Auswertung einer in der Mikrokapillare erfolgenden enzymatischen Farbreaktion erlauben.
Wie die Abb. 1 und 2 zeigen, wurde mit Hilfe von Polymerfolien und Doppelklebebändern ein "Teststreifenformat" hergestellt, das auch für den folgenden Versuch eingesetzt wurde.
Abb. 1 zeigt den Querschnitt eines Mikrokapillar-Testformats mit Abdeckfolie (1), Abstandshalter-Folie (2), Doppelklebeband (3), Mikrokapillare (4) und Basisfolie (5).
Abb. 2 zeigt ein Mikrokapillar-Testformat in einer Aufsicht.
Der Teststreifen-Aufbau kann auch so erfolgen, dass an der Stelle an der photometrisch ausgewertet wird, durch entsprechendes Auslochen keine Folien oder Klebebänder anwesend sind.
Die obere Abdeckfolie kann transparent sein, so dass man den Füllprozess der Kapillare beobachten kann.
Dasselbe Ziel, nämlich die Registrierung der vollständigen Füllung der Kapillare mit Probenflüssigkeit, kann auch dadurch erreicht werden, dass füllstoffhaltige (weisse) Abdeckfolien verwendet werden, die am Ende der Kapillarsäule einen Ausschnitt als Sichtfenster haben.
Neben der medizinischen Diagnostik sind für die erfindungsgemässen Mikrokapillarsysteme auch Anwendungen auf dem Gebiet des "High Throughput Screenings" denkbar.
So sind senkrecht parallel der Geometrie von Mikrotiterplatten entsprechend angeordnete Testarrays vorstellbar, die beim Antauchen Probeflüssigkeiten aus den einzelnen Mikrotiterplatten-Kompartimenten ansaugen und entsprechende Nachweisreaktionen auslösen.
Beispiele Beispiel 1 Herstellung einer Enzym/Indikator Rezeptur 1.1. Komponenten
Indikator: Thiazolylblau Tetrazoliumbromid (MTT) Methylthiazolyldiphenyl-tetrazolium-bromid (Fluka 88415)
Enzyme: Glucosedehydrogenase (GDH 35 U/mg) Diaphorase (54 U/mg)
Coenzym: NAD (Diphosphopyridinnucleotid Monohydrat)
Tensid: Phospholipon 90 G (Rhone Poulenc)
1.2. Stammlösungen
Indikatorlösung: 10% MTT in Methanol
Enzym/Coenzym Lösungen: Jeweils 1 m Lösungen in Phosphatpuffer pH 7.0
Tensidlösung: 10% Phospholipon 90 G in isoPropanol
1.3. Tränkrezeptur
Folgende Komponenten wurden unter Rühren vermischt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde.
MTT Lösung: 11.43 g
GDH Lösung: 28.57 g
Diaphorase Lösung: 28.57 g
NAD Lösung: 28.57 g
Phospholipon Lösung: 2.86 g
Beispiel 2 Beschichten einer PLOT Säule
Mikrokapillarsäule: HP-PLOT Al2O3 "KCl"-Deaktivierung 0.32 mm Innendurchmesser
Wie in o. g. Literatur (K. Grob) beschrieben, wurde ein 20 cm langes Stück der PLOT Säule mit Hilfe einer Spritze gefüllt.
Nach etwa 2 min. wurde Stickstoff durchgeblasen, anschliessend wurde die Säule mit Warmluft (40°C) getrocknet.
Beispiel 3 Einsaugverhalten mit Blut
Ein 1 cm langes, beschichtetes Mikrokapillarstück(Polywax beschichtete GC Säule der Fa Macherey-Nagel 320 µm Innendurchmesser) saugte Vollblut problemlos ein (< 1 sec.)
Testen mit Glucoselösungen
Jeweils 1 cm lange präparierte Kapillarsäulen wurden mit folgenden wässerigen Lösungen getestet: 0, 25, 100, 250 mg/dl Glucose.
Beim Einsaugen der Glucoselösungen wurden mit steigender Glucosekonzentration Blaufärbungen mit zunehmender Intensität beobachtet.
Zum Auswerten der Farbreaktion wurde die braune Polyimidbeschichtung abgeflammt.

Claims (8)

1. Verwendung von Mikrokapillaren in Testsystemen zur Probenaufnahme durch Kapillarkräfte.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Mikrokapillare auf der inneren Oberfläche eine Beschichtung trägt und das Nachweissystem für den Analyten enthält.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Bestimmung von Glucose in Blut.
4. Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Mikrokapillare aus Glas oder Quarz besteht.
5. Verwendung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Innendurchmesser der Mikrokapillare 500 µm oder weniger beträgt.
6. Testsystem für flüssige Proben, bei dem die Probenaufnahme über eine Mikrokapillare erfolgt.
7. Testsystem gemäß Anspruch 6, bei dem die Probenaufnahme und die Detektion des Analyten in der Mikrokapillare erfolgen.
8. Testsystem gemäß Anspruch 6 oder 7, bei dem das eingesaugte Probevolumen kleiner 3 µl ist.
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