DE10005957A1 - Verfahren zum Einbringen von Wirkstoffträgern in den intraokularen Raum und Wirkstoffträger - Google Patents
Verfahren zum Einbringen von Wirkstoffträgern in den intraokularen Raum und WirkstoffträgerInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Einbringen von Wirkstoffträgern in den intraokularen Raum, die bei der Therapie intraokularer, krankhafter Veränderungen, insbesondere des humanen Auges eingesetzt werden, wobei die Wirkstoffe nichtresorbierbaren, polymeren Silikonkautschuk-Mikrosphären zugegeben und mit diesen und einer temporären, flüssigen Glaskörpertamponade in das Auge appliziert werden.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Einbringen von Wirkstoffträgern in
den intraokularen Raum, die bei der Therapie intraokularer, krankhafter Veränderun
gen, insbesondere des humanen Auges eingesetzt werden. Die Erfindung betrifft außer
dem Wirkstoffträger, der mit Wirkstoffen beladbar und im intraokularen Raum bei der
Therapie intraokularer, krankhafter Veränderungen als Wirkstoffspeicher anzuordnen
ist, insbesondere beim humanen Auge. Schließlich betrifft sie auch ein Verfahren zur
Herstellung von Wirkstoffträgern, die mit Wirkstoffen beladen in den intraokularen
Raum oder ähnliche Hohlräume appliziert werden, insbesondere bei der Therapie inter
okularer, krankhafter Veränderungen des humanen Auges.
Das Einbringen von Wirkstoffträgern in den intraokularen Raum ist erforderlich,
um intraokulare Erkrankungen bei komplizierten Netzhautablösungen, intraokularen
Entzündungsreaktionen und Infektionen wirksam entgegentreten zu können. Die Pro
gnose nach Vitrektomien ist abhängig von der Vorerkrankung des Auges. Die Rate der
Wiederablösung der Netzhaut (Reamotio) ist selbst nach Fixation der Netzhaut durch
eine Glaskörpertamponade, Endolaserkoagulation oder Cerclage hoch. Grund hierfür ist
ein postoperatives Krankheitsbild, die Proliferative Vitreoretinopathie (PVR), welches
durch wachsende (proliferierende) retinale Pigmentepithelzellen und Firbroblasten (Nar
bengewebszellen) hervorgerufen wird, die eine Membran auf der Netzhaut bilden, und
durch Schrumpfung dieser narbenartigen Gewebsstruktur eine erneute Ablösung der
Netzhaut von ihrer physiologischen Zellunterlage bewirken. In den USA wurden wäh
rend der letzten Jahre etwa 1600 Fälle pro Jahr bekannt, bei denen postoperativ der
artige Komplikationen auftraten, die eine Blindheit des betroffenen Auges zur Folge
hatten (Lewis, H., Verdaguer, J. I., Surgical treatment for chronic hypotony and ante
rior proliferative vitreoretinopathy, Am. J. Ophthalmol., 122 (2), (1996), 228-235;
Sternberg, P. J., Machemer, R. Result of conventional vitreous surgery for proliferative
vitreoretinopathy, Am. J. Ophthalmol., 100 (1), (1985), 141-146). Die Membranbildung
geht mit dem Auftreten einer Entzündungsreaktion einher. In Studien zur Therapie der
oben beschriebenen Netzhautablösungen wird eine langfristige Entzündungs- und Proliferationshemmung
als wesentliche Voraussetzung angesehen. Therapievorschläge exi
stieren derzeit vor allem in Form von intraokularen Einmal- und Mehrfachapplikationen
von Aclacinomycin (Steinhorst, U. H., Chen, E. P., Hatchell, D. L., Samsa, G. P., Sa
loupis, P. T., Westendorf, J., Machemer, R., Aclacinomycin A in the treatment of
experimental prolifeartive vitreoretinopathy. Efficacy and toxicity in the rabbit eye,
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., Vol 34 (5), (1993) 1753-1760). Weiterhin sind implan
tierbare nichtsphärischen Wirkstofffreisetzungssysteme für Daunomycin (Rahimy,
M. H., Peyman, G. A., Fernandes, M. L., El-Sayed, S. H., Luo, Q., Borhani, H., Ef
fects of an Intravitreal Daunomycin Implant on Experimental Proliferative Vitreoretio
nopathy: Simulaneous Pharmacokinetik and Pharmacodynamic, J. Ocular Pharmacol.,
10 (3), (1994), 561-570), 5-Fluoruracil (Borhani, H., Peyman, G. A., Rahimy, M. H.,
Thompson, H., Suppression of experimental proliferative vitreoretionopathy by sustai
ned intraocular delivery of 5-FU, Int. Ophthalmology, 19, (1995), 43-49) oder Dexa
methason (Hainsworth, D. P., Perason, P. A., Conklin, J. D., Ashton, P., Sustained
release intravitreal dexamethasone, J. Ocular Pharmacol., 12 (1), (1996), 57-63) erprobt
worden. Nachteil bei derartigen nichtsphärischen intraokularen Wirkstofffreisetzungs
systemen ist vor allem, dass eine zusätzliche chirurgische Naht notwendig ist, um die
Wirkstoffträger am bzw. im Auge zu fixieren. Derzeit sind technische Neuerungen
bekannt geworden, welche eine langfristige Freisetzung von Wirkstoffen in den intrao
kularen Raum ermöglichen sollen. Zum einen das auf ein Insert aus Polylactid beruhen
de Vitrasert-Cancyclovir Implantat (Dhillon, B., Kamal, A., Leen, C., Intravitreal
sustained-release ganciclovir implantation to control cytomegalovirus retinitis in AIDS,
Int. J. STD. AIDS, 9 (4), (1998) 227-230). Ein weiterer Ansatz zur Inhibierung der
Proliferativen Vitreoretionopathie ist die kombinierte intraokulare Freisetzung jeweils
eines proliferationshemmenden, entzündungshemmenden und eines thrombolytisch wirk
samen Medikamentes aus einem Polylactid-Insert (Zhou, T. Lewis, H., Foster, R. E.,
Schwendemann, S. P., Developement of a multiple-drug delivery implant for intraocular
management of proliferative vitreoretionpathy, J. Control. Rel., 55 (1998), 281-295).
Das Gancyclovir Implantat stellt derzeit die einzige klinische Anwendung der vorge
schlagenen Systeme dar. Das Hauptproblem eines solchen Systems, die Schwierigkeit
einer Wirkstofffreisetzung aus der häufig erforderlichen öligen Glaskörpertamonade ist
derzeit noch nicht gelöst.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren und einen Wirk
stoffträger zu schaffen, die eine Beladung mit Wirkstoffen für die Therapie intraokula
rer Veränderungen und eine sichere Applizierung im intraokularen Raum sicherstellen
sowie eine Freisetzung im Bereich der Retina.
Die Aufgabe bezüglich des sicheren Einbringens der Wirkstoffträger wird ge
mäß der Erfindung dadurch gelöst, dass die Wirkstoffe nichtresorbierbaren, polymeren
Silikonkautschuk-Mikrosphären zugegeben und mit diesen und einer temporären, flüssi
gen Glaskörpertamponade in das Auge appliziert werden.
Die Vitrektomie ist eine Operationstechnik in der Augenheilkunde, bei der der
Glaskörper bei gleichzeitiger Befüllung des Auges mit einer flüssigen oder gasförmigen
Glaskörpertamponade mikrochirurgisch entfernt wird. Unter flüssiger Glaskörpertampo
nade versteht man eine chemisch inverte, also nicht chemisch abbaubare oder reaktive,
ölartige und klare Substanz. Die Erfindung sieht nun vor, dass die mit den Wirkstoffen
beladenen Wirkstoffträger, d. h. also die Mikrosphären zusammen mit der temporären,
flüssigen Glaskörpertamponade in das Auge appliziert werden, wobei sowohl die Frei
setzung lipophiler als auch hydrophiler Wirkstoffe möglich ist, eine Freisetzung der
Wirkstoffe in die wässrige Grenzschicht zwischen Retina und Tamponade, sodass die
bei der proliferativen Viteoretionpathie erforderliche optimale Wirkstoffverfügbarkeit
erreicht ist. Die Wirkstoffe werden durch die Bewegung des Auges in eine Position
gebracht, wo sie am Rand der Glaskörpertamponade angeordnet bleiben, sodass sie
keinerlei Behinderung für das Auge darstellen. Besonders vorteilhaft ist, dass dabei
derselbe operative Zugang verwendet wird, der für die Befüllung des Auges mit flüssi
ger Tamponade vorgesehen ist. Die Entfernung der Mikrosphären, d. h. der restlichen
Mikrosphären erfolgt zusammen mit der Entnahme der Öltamponade nach beendeter
Therapie. Entsprechende Mikrosphären sind grundsätzlich aus der US-PS 5,718,922
bekannt. Die Mikrosphären werden gemäß dem Verfahren mit Medikamenten gemischt
und sind dann in der Lage, diese Medikamente gezielt für einen bestimmten Zeitraum
zu speichern.
Nach einer zweckmäßigen Weiterbildung der Erfindung ist vorgesehen, dass die
Wirkstoffe in gelöster oder dispergierter Form den Mikrosphären zugegeben werden,
sodass sie optimal eingebunden in den intraokularen Raum gebracht und dort so depo
niert werden können, dass sie auch in der vorgesehenen Form und Zeit insbesondere an
die Netzhaut abgegeben werden.
Um sicherzustellen, dass die Mikrosphären zum einen möglichst schnell in den
Bereich der Netzhaut gelangen und zum anderen die ansonsten klare Glaskörpertampo
nade nicht trüben können, ist vorgesehen, dass die Mikrosphären aus einem raumtem
peratur-vulkanisierbaren Zweikomponenten-Silikonkautschuk mit medizinischem Rein
heitsgrad hergestellt werden, dessen Dichte höher oder vorzugsweise niedriger ist, als
die der Glaskörpertamponade. Damit wird sichergestellt, dass die Mikrosphären sich
von der besagten Tamponade durch physikalischen Auftrieb trennen und somit kurz
fristig ihre Wirkstoffe an die Netzhaut bzw. an die wässrige Grenzschicht abgeben. Bei
entsprechend niedrigerer Dichte erfolgt der physikalische Auftrieb, bei höherer Dichte
würden die Mikrosphären absenken und sich dann an der wässrigen Grenzschicht an
lagern, um so die Wirkstoffübergabe zu ermöglichen. Zweckmäßigerweise werden
dabei die die Wirkstoffe enthaltenen Mikrosphären am Ende des Befüllungsvorganges
des Auges zusammen mit der Glaskörpertamponade via Kanüle in das Auge appliziert.
Dann ist die Sicherheit gegeben, dass die einzelnen Mikrospähren sich zielgerichtet je
nach Dichte bzw. spezifischem Gewicht im oberen Bereich oder im unteren Bereich des
Auges ansammeln.
Werden mehrere Wirkstoffe für die Therapie benötigt, können diese jeweils den
Mikrosphären zugemischt werden. Vorteilhaft ist es aber, wenn die unterschiedlichen
Wirkstoffe jeweils getrennt nach Wirkungsweise einzelnen Mikrosphären zugemengt
werden, sodass damit die Möglichkeit besteht, durch Zugabe einzelner Mikrosphären
die Dosierung je nach Bedarf gezielt einzustellen.
Weiter vorn ist bereits darauf hingewiesen worden, dass die Dichte der Mi
krosphären so eingestellt wird, dass sie sich am Rande der Glaskörpertamponade an
sammeln. In Weiterbildung dieser Lehre wird vorgeschlagen, die Dichte der Mikro
spähren ein Anlagern im Bereich der wässrigen Grenzschicht zwischen Retina und
Tamponade aller Mikrospähren in einer vorgegebenen Zeiteinheit ergebend eingestellt
wird. Damit wird sichergestellt, dass unabhängig von der Zusammensetzung der ein
zelnen Mikrosphären, d. h. ihre Beladung mit Wirkstoffen sie sich dennoch innerhalb
kürzester Zeit beispielsweise im oberen Bereich des Auges an der Retina anlagern,
ohne die eigentliche Glaskörpertamponade in irgendeiner Weise zu beeinflussen, dort
beispielsweise durch Abgabe von Wirkstoffen zu einer Trübung oder sonstigen Beein
trächtigungen beizutragen.
Eine möglichst günstige Einbindung der Wirkstoffe in die Mikrosphären ohne
Beeinträchtigung der Wiederfreigabe wird gemäß der Erfindung dadurch erreicht, dass
die Wirkstoffe bei der Herstellung der Mikrosphären mit einem organischen Lösungs
mittel dem Zweikompnenten-Silikonkautschuk-Basismaterial untergemengt werden. Das
Basismaterial der Mikrosphären ist in diesem Zustand aufnahmefreundlich für die
Wirkstoffe, ohne dass Sie sich in irgendeiner Weise dabei chemisch umsetzen. Sie
stehen damit nach dem Einmengen und dem Einbringen in die Gaskörpertamponade und
mit dieser in den Intraokularen Raum für den Heilprozess bzw. die Therapie voll zur
Verfügung.
Um eine möglichst gleiche Form der Mikrosphären vorzugeben, sieht die Erfin
dung vor, dass das Basismaterial mit dem Lösungsmittel und die Mikrosphären mit den
untergemengten Wirkstoffen in eine wässrige Phase injiziert und bis zur Bildung de
finierter Tropfen homogenisiert werden. Das mehr oder weniger flüssige Basismaterial
mit den Wirkstoffen wird somit in Tropfenform gebracht, die dann nach weiterer Be
handlung optimal für die weitere "Verarbeitung" zur Verfügung stehen. Das eventuell
frühzeitige Auflösen der mit Wirkstoff beladenen Mikrosphären in der Glaskörpertam
ponade wird gemäß der Erfindung dadurch verhindert, dass die Wirkstoffe enthaltenden
Mikrosphären durch Erhöhung der Temperatur vernetzt werden. Aufgrund der Vernet
zung bleiben die einzelnen Mikrosphären vorteilhaft erhalten, bis sie sich an die wäss
rige Grenzschicht angelagert haben oder auch die entsprechenden Wirkstoffe direkt an
die Netzhaut abgeben können. Innerhalb der Glaskörpertamponade können sie aber
nicht zu deren Trübung führen, indem sie sich teilweise auflösen.
Das gezielte Freigeben der in den Mikrosphären gelagerten Wirkstoffe erreicht
die Erfindung vor allem auch dadurch, dass vor der Injektion des Zweikomponenten-
Silikonkautschuk-Basismaterials eine hydrophile Komponenten zugefügt wird. Durch
die hydrophile Komponente kann die Benetzbarkeit und vor allem die Quellbarkeit
gezielt erhöht werden, sodass damit die Abgabe oder Freigabe der Wirkstoffe gezielt
und den jeweiligen Therapiezielen entsprechend erfolgen kann.
Wirkstoffträger, über die entsprechende Wirkstoffe gezielt in bestimmte Berei
che eingegeben werden, sind wie weiter vorn erwähnt grundsätzlich bekannt. Sie wer
den mit Hilfe einer chirurgischen Naht dort fixiert und können dann als Wirkstoffspei
cher dienen, während sie bei der direkten Eingabe in die Glaskörpertamponade o. Ä.
zu deren negativen Beeinflussung führen. Solche Nachteile insbesondere auch entspre
chende Nähte werden verhindert, wenn die als Wirkstoffspeicher aus Silikonkautschuk-
Mikrosphären ausgebildet sind, denen die Wirkstoffe in gelöster oder dispergierter
Form zugegeben sind. Entsprechende Wirkstoffspeicher bzw. Mikrosphären eignen sich
optimal dazu, zusammen mit einer öligen Glaskörpertamponade eingesetzt zu werden,
d. h. gleichzeitig mit ihnen, sodass sichergestellt ist, dass die den Wirkstoffspeichern
zugeordneten Wirkstoffe auch dorthin gelangen, wo sie für die entsprechende Therapie
benötigt werden und zwar ohne dass sie in der Glaskörpertamponade verbleiben und
hier zu Beeinträchtigungen führen können. Die Wirkstoffe in gelöster oder dispergierter
Form können in den Mikrosphären gezielt untergebracht und über sie dorthin trans
portiert werden, wo sie benötigt werden. Derartige Silikonkautschuk-Mikrosphären
werden somit zugleich mit der Glaskörpertamponade zur Modulation von Entzündungs
reaktionen und Zellproliferationsmechanismen sowie zur Induktion spezifischer biologi
scher Prozesse in den intraokularen Bereich eingeführt und können dort wirksam wer
den.
Die entsprechende Funktion können derartige Wirkstoffträger insbesondere dann
optimal erfüllen, wenn die Zweikomponenten-Silikonkautschuk-Mikrosphären vulkani
siert (vernetzt) und ein Diffundieren der Wirkstoffe oder Sichauflösen von der Sphären
oberfläche her zulassend ausgebildet sind. Aufgrund der Vernetzung ist dementspre
chend sichergestellt, dass die einzelnen Zweikomponenten-Silikonkautschuk-Mikrosphären
sich nicht mit dem Öl der Glaskörpertamponade mischen oder sich frühzeitig auflö
sen und dann diese klare Material trüben oder sonstige Nachteile hervorrufen. Anderer
seits ist die Sphärenoberfläche so ausgebildet, dass nach dem Anlagern an die wässrige
Grenzschicht oder aber direkt an die Netzhaut das Freisetzen der Wirkstoffe erfolgen
kann.
Aufgrund der entsprechenden Ausbildung der Wirkstoffträger ist einmal sicher
gestellt, dass diese zusammen mit der Glaskörpertamponade in den intraokularen Raum
eingebracht werden können, sich dort so verhalten, dass sie sich nicht mit dem ent
sprechenden Basismaterial der Glaskörpertamponade vermischen und auch sich dort
anlagern, wo sie benötigt werden, nämlich an der wässrigen Grenzschicht bzw. an der
Netzhaut. Dies wird insbesondere dadurch unterstützt, dass die Mikrosphären aus einem
raumtemperaturvulkanisierbaren Zweikomponenten-Silikonkautschuk mit medizinischem
Reinheitsgrad bestehen, dessen Dichte höher oder niedriger als der einer bei der Glas
körpertamonade eingesetzten öligen Phase ist. Die Glaskörpertamponade wird somit
nicht durch die Mikrosphären beeinträchtigt, weil sich diese auf "kürzestem" Weg in
Richtung wässriger Grenzschicht bzw. Netzhaut bewegen, um dort die Wirkstoffe ge
zielt freizugeben. Je nach Dichte bzw. spezifischem Gewicht sinken die Mikrosphären
ab oder aber steigen auf, wobei sie sich dann im Tiefsten der bogenförmig verlaufenden
wässrigen Grenzschicht ansammeln und dort ihre Wirkstoffe freigeben können. Eine
Beeinträchtigung der Glaskörpertamponade bzw. des entsprechenden Öls kann somit
nicht eintreten, wobei je nach Einstellung der Dichte dieser Sammlungsprozess so kurz
fristig ablaufen kann, dass eine Beeinträchtigung des Auges überhaupt erst gar nicht
eintritt.
Eine entsprechende Formulierung bzw. Anordnung der Wirkstoffe in den Mi
krosphären erreicht man dann, wenn die in den Mikrosphären angeordneten Wirkstoffe
einen lipophilen oder hydrophilen Charakter aufweisen. Das Einbinden der Wirkstoffe
in das Basismaterial der Mikrosphären erfolgt dann nach entsprechender Einrührzeit
vorteilhaft gleichmäßig und später auch die Freigabe wird hierdurch begünstigt.
Für den vorgesehenen Anwendungsfall, also insbesondere zur Glaskörpertamponade
zur Modulation von Entzündungsreaktionen und Zellproliferationsmechanismen
sowie zur Induktion spezifischer biologischer Prozesse eignen sich entsprechende Wirk
stoffspeicher, bei denen die Mikrosphären als Wirkstoffe Zytostatika, Antibiotika und
Antibiotikaderivate, Antimykotika, Steroidmedikamente sowie deren Derivate, An
tiphlogistika, bioaktive Proteine und Peptide sowie deren Fragmente, bioaktive Zucker,
Vitamine sowie deren Derivate und Mineralien u. Ä. enthaltend ausgeführt sind. Weiter
vorne ist bereits darauf hingewiesen worden, dass diese Wirkstoffe entweder im Ge
misch den einzelnen Mikrosphären zugegeben oder aber jeweils einzeln einzelnen Mi
krosphären zugemengt werden, um so eine gezielte Therapie zu ermöglichen.
Die Freisetzung von hydrophilen Wirkstoffen wird gemäß der Erfindung da
durch optimiert, dass die Mikrosphären eine hydrophile Komponente in Form von
Propylenglykol, Ethylenglykol, Glycerin, Polyethylenglykole, Polysorbate, Gelatine,
Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose-Natriumsalz, Sukro
se, Laktose, Sorbitol, Polyvinylpyrrolidon oder Mineralsalze enthalten, wobei durch
diese Zugabe der hydrophilen Komponenten sich hydrophile Poren in Form von Kanä
len innerhalb der Mikrosphären bilden, um so die Freisetzung der Wirkstoffe zu begün
stigen und/oder zu beschleunigen.
Die Mikrosphären sind vernetzt, wobei sie vorzugsweise einen von der Menge
des eingesetzten Lösungsmittels abhängigen Radius von 100 bis 900 µm, vorzugsweise
von 400 µm aufweisen. Bei entsprechender Bemessung der Mikrosphären können die
notwendigen Mengen an Wirkstoffen "zugeladen" werden, sodass die notwendigen
Wirkstoffmengen auch sicher an den vorgesehenen Ort transportiert und dort kontrol
liert freisetzen können, wobei die Freisetzung durch die Ausbildung von hydrophilen
Poren wie weiter oben erwähnt verbessert ist.
Die Mikrosphären sollen aufgrund des spezifischen Gewichts bzw. der Dichte
sich vorzugsweise durch Aufschwimmen in der Glaskörpertamponade am oberen Rand
des Auges sammeln. Mit jeder Bewegung der jeweiligen Person bewegen sich auch die
Mikrosphären in der Glaskörpertamponade, wobei diese für die gezielte und kontrollier
te Freisetzung vorteilhafte Bewegung gezielt ausgenutzt wird, indem die Mikrosphären
einen runden oder tropfenförmigen Grundkörper aufweisen. Sie "rollen" damit prak
tisch an der oberen Rundung des Auges hin und her und können dabei die Wirkstoffe in
die wässrige Grenzschicht bzw. an die Netzhaut abgeben. Aufgrund der Formgebung
und der Vernetzung ist dabei gleichzeitig auch sichergestellt, dass die einzelnen Mi
krosphären sich nicht nachteilig miteinander verbinden, sondern vielmehr die Ober
fläche weitgehend erhalten und aneinander anstoßen.
Die Herstellung geeigneter Wirkstoffträger, die mit Wirkstoffen beladen in den
intraokularen Raum oder in ähnliche Hohlorgane appliziert werden können, werden
nach einem Verfahren hergestellt, bei dem ein raumtemperaturvulkanisierbarer Zwei
komponenten-Silikonkautschuk mit medizinischem Reinheitsgrad in einem Lösungs
mittel aufgelöst, durch mechanisches Verrühren mit den Wirkstoffen vermengt, in eine
wässrige Phase, die zusätzlich einen Stabilisator enthält, injiziert und homogenisiert
wird, woraufhin die Tropfen aus Silikonkautschuk durch Entzug des Lösungsmittels
und eines anschließenden Vernetzens und Trocknens konkretisiert und als Grundkörper
fixiert werden. Damit werden gezielt Mikrosphären mit einem runden oder tropfenför
migen Grundkörper hergestellt, die aufgrund der Vernetzung und der Formgebung sich
bestens dazu eignen, via Kanüle mit einer öligen Glaskörpertamponade im Auge ap
pliziert zu werden. Aufgrund der Formgebung und des zum Einsatz kommenden Aus
gangsmaterials haben diese Mikrosphären eine Dichte, die sicherstellt, dass sie sich
durch physikalischen Auftrieb von der besagten Tamponade trennt. Die einzelnen Mi
krosphären sind dabei gezielt mit bestimmten Wirkstoffen beladen oder aber mit einer
Mischung von Wirkstoffen, wobei sowohl die Freisetzung lipophiler als auch hydrophi
ler Wirkstoffe durch die vernetzte Sphärenoberfläche möglich ist.
Die Erfindung zeichnet sich insbesondere dadurch aus, dass ein Verfahren zum
Einbringen von Wirkstoffträgern insbesondere in den intraokularen Raum und ver
gleichbare Hohlräume geschaffen ist sowie ein entsprechender Wirkstoffträger, mit dem
es erstmals möglich ist, die für entsprechende Therapien notwendigen Wirkstoffe ge
zielt dorthin zu bringen, wo sie die Wirkstoffe gezielt für die entsprechende Behand
lung freisetzen. Die mit den Wirkstoffen besetzten Wirkstoffspeicher bzw. Mikrosphä
ren bewegen sich aufgrund des physikalischen Auftriebes in der Glaskörpertamponade
nach oben und sammeln sich im oberen Bereich des Auges, wo sie mit der wässrigen
Grenzschicht bzw. der Netzhaut in Verbindung stehen und somit ihre Wirkstoffe gezielt
abgeben bzw. freisetzen. Das erfindungsgemäße Verfahren hat den großen Vorteil, dass
die mit den Wirkstoffen besetzten Mikrosphären diese Wirkstoffe gezielt dorthin brin
gen, wo sie benötigt werden und zwar, dass sie die Glaskörpertamponade nicht beein
trächtigen können. Andererseits ist durch die Vernetzung sichergestellt, dass auf ihrem
Weg durch die flüssige Tamponade Wirkstoffe ausgelöst werden können. Die erfin
dungsgemäßen nicht resorbierbaren Silikonkautschuk-Mikrosphären haben zudem ge
genüber sphärischen Systemen aus resorbierbaren Polymeren, wie Polylactiden den
entscheidenden Vorteil, dass sie nicht durch hydrolytische oder enzymatische Spaltung
abgebaut werden können. Dadurch können entzündliche Reaktionen, hervorgerufen
durch niedermolekulare Abbauprodukte des Polylactides, vermieden werden. Die zum
Einsatz kommenden Silikonkautschuk-Mikrospähren werden aus raumtemperaturvulka
nisierbaren Zweikomponenten-Silikonkatuschuk hergestellt, wobei derartige Polymere
bereits erfolgreich als Wirkstoffe für Implantatmaterialien am Auge wie Intraokularlin
sen eingesetzt worden sind (Langenfeld, S., Völcker, N., von Fischern, T., Bienert,
H., Klee, D., Höcker, H., Reim, M., Schrage, N. F., Functionally adapted surface on a
silicone keratoprosthesis, Int. J. Artif. Organs, 22(4), (1999), 235-241). Vorteilhaft ist
gegenüber weiteren aus dem Stand der Technik bekannten Wirkstoffträgern, dass sie
nicht zusätzlich im Auge mittels einer chirurgischen Naht fixiert werden müssen, son
dern während der Tamponierung des Auges mit einem Öl, welches die mit Wirkstoff
beladenen Silikonkautschuk-Sphären in dispergierter Form enthält, via Kanüle in den
intraokularen Raum injiziert werden können. Dabei kann somit derselbe operative Zu
gang verwendet werden, der für die Befüllung des Auges mit flüssiger Tamponade
vorgesehen ist. Die Entfernung der Sphären kann auf die gleiche Weise mit der Ent
nahme der Öltamponade nach beendeter Therapie erfolgen. Damit ist der hier vor
gesehene Weg sowohl bezüglich der Sicherheit wie auch der Annehmlichkeit vorzuzie
hen. Neben der Proliferativen Viteoretinopathie sind ein weiteres Anwendungsfeld für
das erfindungsgemäße Verfahren und den Wirkststoffträger alle intraokularen Erkran
kungen, bei denen eine temporäre, ölige Glaskörpertamponade erforderlich und die
Freisetzung von antiviral, antibakteriell, antimykotisch oder immunsuppressiv wirk
samen Medikamente oder ein Kombination der genannten Substanzen notwendig ist.
Damit ist eine große Anwendungsbreite gegeben, ganz davon abgesehen, dass die ent
sprechenden Verfahrensschritte und auch die Wirkstoffträger auch für andere Hohl
organe wie Blase, Galle o. Ä. einsetzbar sein werden.
Weitere Einzelheiten und Vorteile des Erfindungsgegenstandes ergeben sich aus
der nachfolgenden Beschreibung der zugehörigen Zeichnung, in der ein bevorzugtes
Ausführungsbeispiel mit den dazu notwendigen Einzelheiten und Einzelteilen dargestellt
ist. Es zeigen:
Fig. 1 schematische Darstellung des Auges mit öliger
Glaskörpertamponade und wirkstoffbelandenen Sili
konkautschuk-Mikrosphären,
Fig. 2 eine Gesamtansicht einer als Wirkstoffträger vor
gesehenen Mikrosphäre und
Fig. 3 eine schematische Darstellung einer einzelnen wirk
stoffbeladenen Mikrosphäre aus Silikonkautschuk
mit Wirkstoff in gelöster Form oder Wirkstoffparti
keln und lipophiler Komponente.
Fig. 1 zeigt das Auge 2 eines Menschen in schematischer Darstellung, um die
Unterbringung bzw. Anordnung der Wirkstoffträger 1 im intraokularen Raum 3 deut
lich zu machen. Erkennbar ist die Augenlinse 4 mit der vorgeordneten Pupille 5. Mit 6
ist der Strahlenkörper und mit 7 und 8 die vordere und die hintere Augenkammer be
zeichnet. Mit der Hornhaut 9 ist nach vorne hin der Augenbereich abgeschlossen. Der
hier durch eine Öltamponade 18 ersetzte Glaskörper 11 bildet den "Innenraum" des
Auges 2, wobei sich zwischen Öltamponade 18 und Netzhaut 10 eine wässrige Grenz
schicht 17 bildet, die für die vorliegende Erfindung Bedeutung hat.
Auf der Außenseite der Netzhaut 10 ist die Aderhaut 12 und die Lederhaut 13
erkennbar, wobei der obere Augenmuskel mit 14 und der untere Augenmuskel mit 15
bezeichnet ist. Der Sehnerv 16 setzt im Hintergrund des Auges 2 an. Die der Netzhaut
zugeordneten Nervenzellen und Nervenfasern gehen in den Sehnerv 16 über.
Im oberen Bereich 19 des Auges 2 sind mehrere Wirkstoffspeicher 20 in Form
von Mikrosphären 24, 25 angeordnet. Diese Wirkstoffspeicher 20 bzw. Mikrosphären
24, 25 sind mit Wirkstoff 21, 22 beladen, was insbesondere Fig. 3 entnommen wer
den kann. Aufgrund ihres spezifischen Gewichtes, das hier niedriger ist als das der
Öltamponade 18 steigen sie innerhalb der Öltamponade 18 in den oberen Bereich 19 an
und liegen dann im Bereich der wässrigen Grenzschicht 17 bzw. der Netzhaut 10 und
können die mitgenommenen Wirkstoffe 21, 22 gezielt freigeben. Besonders vorteilhaft
ist, dass durch die Anordnung der Mikrospähren 24, 25 im oberen Bereich 19, die
Nervenzellen und Nervenfasern der Netzhaut unbeeinflusst bleiben, vor allem auch
dadurch, dass die Öltamponade 18 klar bleibt.
Einen einzelnen Wirkstoffspeicher 20 in Form einer Mikrospähre 24 zeigt Fig.
2. Nicht erkennbar ist, dass die Sphärenoberfläche 26 durch gezielte Vernetzung den
inneren Bereich der einzelnen Mikrosphäre 24 bzw. 25 schützend ausgebildet ist. Der
Grundkörper 28 ist kreisförmig oder tropfenförmig, sodass es sich sowohl bezüglich
der Einbringung zusammen mit der Öltamponade 18 wie auch seiner Anlagerung im
oberen Bereich 19 besonders vorteilhaft verhält. Die praktisch kugelförmigen Grund
körper 28 "rollen" entlang des oberen Bereiches 19 bei Bewegung des Auges, sodass
immer wieder andere Bereiche der Sphärenoberfläche 26 mit der wässrigen Grenz
schicht 17 bzw. der Netzhaut 10 in Verbindung kommen und dabei die mitgetragenen
Wirkstoffe freisetzen. Die Wirksamkeit der Mikrosphären 24, 25 bzw. der von ihnen
mitgetragenen Wirkstoffe 21, 22 kann somit erhöht und gezielt optimiert werden. Die
Wirkstoffspeicher 20 bzw. Mikrosphären 24, 25 schwimmen in der öligen Phase 27
und erreichen somit die in Fig. 1 wiedergegebene Position relativ schnell und können
sich dann immer noch gezielt bewegen, was zu der weiter oben beschriebenen vorteil
haften Wirkung wesentlich beiträgt.
Fig. 3 zeigt schließlich eine Mikrosphäre 24 oder 25 in schematischer Dar
stellung und aufgeschnitten, sodass die Lagerung der einzelnen Wirkstoffe 21, 22 bzw.
der entsprechenden Partikel deutlich erkennbar ist. Mit 29 ist der Mittelpunkt des
Grundkörpers 28 angedeutet, wobei hier weiter angedeutet ist, dass ausgehend von
diesem Mittelpunkt 29 hydrophile Poren 30, 31 gebildet sind, über die das Freisetzen
der Wirkstoffe 21, 22 begünstigt ist. Zur Bildung dieser "Kanäle", d. h. der hydrophi
len Poren 30, 31 wird bei der Herstellung der Mikrosphären 24, 25 gezielt eine hydro
phile Komponente zugegeben beispielsweise in Form von Propylenglykol.
Für die Herstellung der Mikrosphären 24, 25 werden nachfolgend zwei Bei
spiele gegeben:
Das Zweikomponenten-Silikonkautschuk-Basismaterial wird in einem organi
schen Lösungsmittel aufgelöst. Geeignete Lösungsmittel sind Pentan, Hexan, Heptan,
Methylenchlorid oder Chloroform. Die Wirkstoffe werden durch mechanisches Verrüh
ren mit einem Hochgeschwindigkeitsrührer (Homogenisator) oder durch Ultraschall
behandlung unter Verwendung einer Ultraschallsonde untergemengt. Die fertige Mi
schung wird in eine wässrige Phase, die zusätzlich einen Stabilisator enthält, injiziert
und durch mechanisches Verrühren homogenisiert. Der Stabilisator kann entweder ein
wasserlösliches Diblock- oder Triblockcopolymeres aus Polyethylen- und Polypropylen
oxid, ein polymerer Stabilisator wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinyl
acetat, teilhydrolysiertes Polyvinylacetat oder Gummi arabicum, Stärke oder Gelatine
sein. Innerhalb eines Zeitraums von 30 bis 60 Minuten stellt sich eine definierte Trop
fengröße des dispergierten Silikonkautschukbasismaterials in der wässrigen Phase ein,
wonach das Lösungsmittel durch Erzeugung eines Vakuums bei permanentem Rühren
während eines Zeitraumes von 10 bis 50 Minuten entfernt wird. Durch Erhöhung der
Temperatur der wässrigen Stabilisatorphase während eines Zeitraums von 10 bis 50
Minuten auf eine Temperatur von 40 bis 80°C wird der Zweikomponenten-Kautschuk
vernetzt (vulkanisiert). Die wirkstoffenthaltenden Silikonkautschuk-Mikrosphären wer
den zur Entfernung des Stabilisators gesiebt, gefilter und bei Temperaturen von von 40
bis 80°C zur vollständigen Vernetzung für zwei bis 24 Stunden getempert und damit
gleichzeitig getrocknet. Die genannte Formulierung dient zur Herstellung von Silikon
kautschuk-Mikrosphären, die einen lipophilen Wirkstoff enthalten und kontrolliert frei
setzen können.
Die Silikonkautschuk-Mikrosphären werden wie in Beispiel 1 hergestellt, jedoch
wird vor der Injektion des Zweikomponenten Silikonkautschuk-Basismaterials eine
hydrophile Komponente zugefügt. Hydrophile Komponenten können Propylenglykol,
Ethylenglykol, Glycerin, Polyethylenglykole, Polysorbate, Gelatine, Natriumalginat,
Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose-Natriumsalz, Sukrose, Laktose, Sorbi
tol, Polyvinylpyrrolidon oder Mineralsalze sein. Die genannte Formulierung dient zur
Herstellung von Silikonkautschuk-Mikrosphären, die einen hydrophilen Wirkstoff ent
halten und kontrolliert freisetzen können.
Die Freisetzung der hydrophilen Wirkstoffe wird durch die Bildung von hydro
philen Poeren (Kanälen) begünstigt. In beiden Herstellungsmethoden ist die Größe der
Silikonkautschuk-Mikrosphären von der Menge des eingesetzten Lösungsmittels abhän
gig und kann zwischen 100 und 900 µm variiert werden.
Alle genannten Merkmale, auch die den Zeichnungen allein zu entnehmenden,
werden allein und in Kombination als erfindungswesentlich angesehen.
Claims (19)
1. Verfahren zum Einbringen von Wirkstoffträgern in den intraokularen
Raum, die bei der Therapie intraokularer, krankhafter Veränderungen, insbesondere des
humanen Auges eingesetzt werden,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Wirkstoffe nichtresorbierbaren, polymeren Silikonkautschuk-Mikrosphären
zugegeben und mit diesen und einer temporären, flüssigen Glaskörpertamponade in das
Auge appliziert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Wirkstoffe in gelöster oder dispergierter Form den Mikrosphären zugegeben
werden.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass die die Wirkstoffe enthaltenen Mikrosphären am Ende des Befüllungsvorganges
des Auges zusammen mit der Glaskörpertamponade via Kanüle in das Auge appliziert
werden.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Mikrosphären aus einem raumtemperatur-vulkanisierbaren Zweikomponenten-
Silikon-Kautschuk mit medizinischem Reinheitsgrad hergestellt werden, dessen Dichte
höher oder vorzugsweise niedriger ist, als die der Glaskörpertamponade.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass die unterschiedlichen Wirkstoffe jeweils getrennt nach Wirkungsweise einzelnen
Mikrosphären zugemengt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 4,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Dichte der Mikrosphären ein Anlagern im Bereich der wässrigen Grenzschicht
zwischen Retina und Tamponade aller Mikrosphären in einer vorgegebenen Zeiteinheit
ergebend eingestellt wird.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Wirkstoffe bei der Herstellung der Mikrosphären mit einem organischen Lö
sungsmittel dem Zweikompnenten-Silikonkautschuk-Basismaterial untergemengt wer
den.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Basismaterial mit dem Lösungsmittel und mit den untergemengten Wirkstoffen
in eine wässrige Phase injiziert und bis zur Bildung definierter Tropfen homogenisiert
werden.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Wirkstoffe enthaltenden Mikrosphären durch Erhöhung der Temperatur ver
netzt werden.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass vor der Injektion des Zweikomponenten-Silikonkautschuk-Basismaterials eine hy
drophile Komponenten zugefügt wird.
11. Wirkstoffträger, der mit Wirkstoffen (21, 22) beladbar und im in
traokularen Raum (3) bei der Therapie intraokularer, krankhafter Veränderungen als
Wirkstoffspeicher (20) anzuordnen ist, insbesondere beim humanen Auge (2),
dadurch gekennzeichnet,
dass die Wirkstoffspeicher (20) als aus nicht resorbierbarem Polymer, vorzugsweise aus
Silikonkautschuk bestehenden Mikrosphären (24, 25) ausgebildet sind, denen die Wirk
stoffe (21, 22) in gelöster oder dispergierter Form zugegeben sind.
12. Wirkstoffträger nach Anspruch 11,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Zweikomponenten-Silikonkautschuk-Mikrosphären (24, 25) vulkanisiert (ver
netzt) und ein Diffundieren der Wirkstoffe (21, 22) oder Sichauflösen von der Sphären
oberfläche (26) her zulassend ausgebildet sind.
13. Wirkstoffträger nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Mikrosphären (24, 25) aus einem raumtemperaturvulkanisierbaren Zweikompo
nenten-Silikonkautschuk mit medizinischem Reinheitsgrad bestehen, dessen Dichte
höher oder niedriger als der einer bei der Glaskörpertamonade eingesetzten öligen Pha
se (27) ist.
14. Wirkstoffträger nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass die in den Mikrosphären (24, 25) angeordneten Wirkstoffe (21, 22) einen lipophi
len oder hydrophilen Charakter aufweisen.
15. Wirkstoffträger nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Mikrosphären (24, 25) als Wirkstoffe Zytostatika, Antibiotika und Antibiotika
derivate, Antimykotika, Steroidmedikamente sowie deren Derivate, Antiphlogistika,
bioaktive Proteine und Peptide sowie deren Fragmente, bioaktive Zucker, Vitamine
sowie deren Derivate und Mineralien enthaltend ausgeführt sind.
16. Wirkstoffträger nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Mikrosphären (24, 25) eine hydrophile Komponente in Form von Propylenglykol,
Ethylenglykol, Glycerin, Polyethylenglykole, Polysorbate, Gelatine, Natriumal
ginat, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose-Natriumsalz, Sukrose, Laktose,
Sorbitol, Polyvinylpyrrolidon oder Mineralsalze enthalten.
17. Wirkstoffträger nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Mikrosphären (24, 25) einen von der Menge des eingesetzten Lösungsmittels
abhängigen Radius von 100 bis 900 µm, vorzugsweise von 400 µm aufweisen.
18. Wirkstoffträger nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Mikrosphären (24, 25) einen runden oder tropfenförmigen Grundkörper (28)
aufweisen.
19. Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffträgern, die mit Wirkstoffen
beladen in den intraokularen Raum oder ähnliche Hohlräume appliziert werden, ins
besondere bei der Therapie intraokularer, krankhafter Veränderungen des humanen
Auges,
dadurch gekennzeichnet,
dass ein raumtemperaturvulkanisierbarer Zweikomponenten-Silikonkautschuk mit medi
zinischem Reinheitsgrad in einem Lösungsmittel aufgelöst, durch mechanisches Verrüh
ren mit den Wirkstoffen vermengt, in eine wässrige Phase, die zusätzlich einen Stabili
sator enthält, injiziert und homogenisiert wird, woraufhin die Tropfen aus Silikonkau
tschuk durch Entzug des Lösungsmittels und eines anschließenden Vernetzens und
Trocknens konkretisiert und als Grundkörper fixiert werden.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2000105957 DE10005957A1 (de) | 2000-02-09 | 2000-02-09 | Verfahren zum Einbringen von Wirkstoffträgern in den intraokularen Raum und Wirkstoffträger |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2000105957 DE10005957A1 (de) | 2000-02-09 | 2000-02-09 | Verfahren zum Einbringen von Wirkstoffträgern in den intraokularen Raum und Wirkstoffträger |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE10005957A1 true DE10005957A1 (de) | 2001-08-16 |
Family
ID=7630493
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2000105957 Withdrawn DE10005957A1 (de) | 2000-02-09 | 2000-02-09 | Verfahren zum Einbringen von Wirkstoffträgern in den intraokularen Raum und Wirkstoffträger |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE10005957A1 (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007083293A1 (en) * | 2006-01-17 | 2007-07-26 | Nulens Ltd | Intraocular drug dispenser |
US7976520B2 (en) | 2004-01-12 | 2011-07-12 | Nulens Ltd. | Eye wall anchored fixtures |
-
2000
- 2000-02-09 DE DE2000105957 patent/DE10005957A1/de not_active Withdrawn
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7976520B2 (en) | 2004-01-12 | 2011-07-12 | Nulens Ltd. | Eye wall anchored fixtures |
WO2007083293A1 (en) * | 2006-01-17 | 2007-07-26 | Nulens Ltd | Intraocular drug dispenser |
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