DD301323A7

DD301323A7 - Verfahren zur herstellung einer theophyllin-arzneiform mit gleichmaessig verzoegerter arzneistofffreisetzung

Info

Publication number: DD301323A7
Application number: DD30948787A
Authority: DD
Inventors: Udo Dr Sc Nat Wenzel; Helmut Dr Sc Nat Kala; Frank Dr Sc Nat Fahr; Juergen Mr Dr Sc Med R Metzner; Guenther Dr Rer Nat D Reinhold; Horst Dr Rer Nat Dip Marschner; Frank-Ulrich Dr Rer N Floether; Lianne Modes; Sabine Dr Rer Nat Dipl Freitag; Guenther Dipl-Ing Weber; Brigitte Dr Rer Na Nussbuecker; Gabriela Dipl-Pharm Zandt
Original assignee: Isis Pharma Gmbh; Univ Halle Wittenberg; Zentralinstitut Fuer Apotheken; Buna Ag; Oranienburger Pharmawerk Gmbh
Priority date: 1987-11-26
Filing date: 1987-11-26
Publication date: 1992-12-03

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Retardarzneiformulierung des Theophyllins, in der der Arzneistoff in einer hydrophilen Matrix, die aus einem Gemisch von Polyvinylalkoholen mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt und Hilfsstoffen besteht, eingebettet ist; sie trägt wesentlich zur Verbesserung der Therapie des Asthma bronchiale bei, indem sie über einen gewünschten Zeitraum gleichmäßige Blutspiegelwerte des Arzneistoffes gewährleistet, und sie ist technologisch und ökonomisch vorteilhaft herzustellen.

Description

Anwondungsgsblatdrr Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Vorfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Arzneiform des Theophylline mit gleichmäßig vorzögorter Arzneistofffreisetzung, Die ideale orale Retardform muß ähnlich wirken wie eine intravenöse Dauerinfusion, das heißt, durch dio gleichmäßige und vollständige Freisetzung des Arzneistoffes aus der Arzneiform über einen bestimmten Zoitraum wird ein konstanter therapeutischer Blutspiegel «ingestellt, der eine Langzeitwirkung des Arzneimittels bei gleichzeitiger Reduzierung der Nebenwirkungen garantiert. .

Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar und dient zur Herstellung eines vorzugsweise in der Therapie von chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen einsetzbaren Retardarzneimittols.

Charakteristik doo bokannien Standes der Technik

Es ist bekannt, daß man die Freisetzung von Arzneistoffen aus Arzneiformen durch Umhüllungs- oder Überzugs-, Einbettungs- und/oder Matrix- und Gerüstverfahren verzögern kann (Voigt, Lehrbuch der pharm. Technologie, VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlin, 1977).

Die Anwendbarkeit alier dieser Verfahren ist vor allem abhängig von den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Arzneistoffes und den klinisch-pharmakologischen Anforderungen an die Retardform.

Es ist bekannt, daß hydrophobe Matrices z.B. aus PVC, Polyethylen oder Silikonharz als Gerüstsubstanz für die Retardierung schwer löslicher Arznoistoffes - wie beispielsweise Theophyllin - wenig geeignet sind, weil die auf diese Weise retardierten, in Wassor schwer löslichen Arzneistoffe in vitro und In vivo nicht vollständig und gleichmäßig freigesetzt werden können (DD-PS 232 796 A1, Fahr, F., Diss., Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, 1976). Zur Verbesserung der Löslichkeit in Wasser wird Theophyllin häufig mit Ethylendiamin zu Amlnophyllin umgesetzt. Diese Verfahrensweise gefordert zusätzlichen Aufwand und sichert nicht immer pharmakopoegerechte Arzneimittel; da in Abhängigkeit von den verwendeten HilfsstoWen Inkompatibiliieton beobachtet werden, die charakteristisch für Aminophyllin-Zubereitungen sind und die häufig u. a. zu

Verfärbungen führen. - '

Es ist bekannt, daß nach der Applikation unlöslicher Matrices die ausgelaugten Gerüste bei einigen Patienten Reizungen der Darmschleimhaut bzw. lleussymptome auslösen können.

Die vorgenannten Nachteile können durch die bekannten Verfahren der Mikropeliotiorung umgangen werden, indem der Wirkstoff zu Pellets mit zeitlich verschiedener Arzneistofffreisetzuhg verarbeitet und in Hartgelatinekapseln gebracht wird (WO 83/00284). Es ist weiterhin bekannt, dal? Aminophyllin mit pharmazeutischen Hilfsstoffen nicht direkt zu Tabletten verpreßt werden kann (DD-PS 258941 A1). Eine andere Möglichkeit, Theophyllin oder andere in Wasser schwerlösliche Arzneistoffe zu retardieren, besteht in der Verwendung ejner hydrophilen Matrix,

Für den Arzneistoff Theophyllin sind vor allem Zellulose-Matrices bekannt (US-PS 4443428, DE-OS 3045634, DE-OS 3246492, DE-OS 3 309 516 u. a.), die z.T. erst nach technologisch aufwendigen Vorbehandlungsverfahran einsetzbar werden.

Die von Süß beschriebenen hydrophilen Matrices auf der Basis von Polyvinylalkoholen sind für die Retardierung von in Wasser schwer löslichen Arzneistoffen - wie beispielsweise Theophyllin - nicht geeignet, da sich Im Verlauf der Arzneistoffliberation eine hochviskose Gelbarriere um den Tablettenkern ausbildet, welche die Diffussion leicht löslicher Arzneistoffe steuern kann,die Diffusion schwer löslicher Arzneistoffe aber stark behindert (Süß, W., Pharmazie, 35 (1980), 5/6,361).

Ziel der Erfindung "

Ziel der Erfindung ist die Herstellung einer peroral applizierbaren Theophyllin-Retardarznoiform, die den Arzneistoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg vollständig und gleichmäßig freigibt, wobei die Arcneistoffretardierung durch geeignete, industriell verfügbare, pharmazeutisch-technologisch gut zu verarbeitende Hilfsstoffe erfolgen soll.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung iiegt'die Aufgabe zugrunde, die Liberation des Arzneistoffes durch Inkorporation desselben in ein hydrophiles, unter physiologischen Bedingungen quellfähiges und erodierbares Matrixgerüst zu verzögern, wobei die Steuerung der Freisetzung des Arzneistoffes durch die eingearbeiteten hydrophilen Hilfsstoffe erfolgen soll.

Erfiiidungsgemüß wird diese Auf gäbe dadurch gelöst, daß man 10 bis 85 Ma.-% Theophyllin mit 90 bis 15Ma.-%einer Hilisstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95 Gewichtsteilen eines vollverseiften Polyvinylalkoholes mit 0 bis 3% Vinylacotatgehalt, einer mittleren Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von 0,1 bis 0,17 m^J/g und 95 bis 5.Gewichtstoiion oinos teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18% Vinylacotatgehalt, einer mittleren Molmasse von 80000, einer Gesamtoberfläche von 0,5 bis 0,69 mVg und einem spezifischen Porenvolumen von 0,2 bis 0,36mVg, vereinigt und dieser Aizhoistoff-Hilfsstoffmischung, bezogen auf ihre Gesamtmasse, 0 bis 10% Talkum, Magnesiumstearat oder eine Mischung beider Stoffe als Gleitmittel zugesetzt werden. '

Als Polyvinylalkohole werden vorzugsweise kommerzielle Produkte verwendet, deren k-Werte(Fikentscher, Cellulosechemie 13 [1932], 58) für vollverseifte Polyvinylalkohole in einem Streich vun 40 bis 59 und für teilverseifte Polyvinylalkohole in einem Bereich von 50 bis 59 liegen (TGL 18313).

Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch die erfindungsgemäße Mischung zweier Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt die Nachteile der Retardierungsverfahren auf der Basis diffusionsgesteuerter.hydrophober " und hydrophiler Matrices überwunden werden und daß man durch das erfindungsgemäße Verfahren eineTheophyllin-Retardarzneiform erhält, die den Arzneistoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg gleichmäßig und vollständig in vitro und in vivo freigibt (siehe Abb. 1 und 2). Gleichzeitig wurde überraschenderweise gefunden, daß die Arzneiform durch Direktverpressung herstellbar ist.

Die Abbildungen zeigen, daß mit der erfindungsgemäßen Arzneiform relativ konstante, therapeutisch relevante Serumspiegel im Dosiorungsintorväll von 12 Stunden realisiert werdon können.

Überraschenderweise wurde weiterhin festgestellt, daß die Liberation dee Theophylline aue der erfindungsgemäßen Rotardarzneiform durch die abgestimmte Ausnutzung von Erosions- und Dlffuslonsvorgöngen dem Idealen Sustained-release-Typ sehr nahe kommt. , .

Darüber hinaus ist es ein Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß die Freisetzung des inkorportisrten Arzneistoffes sowohl über das Arzneistoff-Hilfsstoffverhältnis als auch über das Verhältnis der Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt untereinander in weiten Grenzen gesteuert werden kann.

Ausführungsboispiele

Beispiel! .,

In einen Wirbelbchichtgrdnulator werden 5833,3 g wasserfreies Theophyllin, 3333,3 g eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit einem Vinylacotatgohalt von 12%, einer mittleren Molmasse von 80000, einer Gesamtoberfläche von 0,57 m^J/g und einem spezifischen Porenvoluman von 0,294cm³/g, im folgenden als PVA1 bezeichnet, 416,7 g eines vollverseiften Polyvinylalkoholes mit einem Vinylacetatgehalt von 3%, einer mittleren relativen Mblmasse von 80000 und einer Gesamtoberfläche von 0,14mVg, im folgenden als PVA 2 bezeichnet, 312,5g Talk und 104,2 g Magnesiumstearat gefüllt und 5 Minuten bei Raumtemperatur gemischt. Die so erhaltene Mischung wird auf einer Rundläufertablettenpresse zu Tabletten von 11 mm Durchmesser und 480,0 mg Tablettenmasse verpreßt. .

Beispiel 2 ν

In einen Wirbolschichtgranulator werden 5405,4g wasserfreies Theophyllin, 3681,1 g PVA1,479,7g PVA2,317,8g Talk und 116,0g Magnesiumstearat gefüllt und 5 Minuten bei Raumtemperatur gemischt. Die so erhaltene Mischung wird auf einer Rundläufertablettenpresse zu Tabletten von 11 mm Durchmesser und 370,0mg Tablettenmasse verpreßt.

Beispiel 3 blo 37 . '"' '.'.' ' ^v ' , . ".

In analoger Weise zu Beispiel 1 und 2 wurden verschiedene Tablettenrezepturen hergestellt und hinsichtlich ihrer In-vitro-Freisetzung untersucht,

Untersuchte Tablettenrezepturen:

Beispiel	Theophyllin	PVA1	d%	PVA 2	Talkum	o	e%	Mg-Stearat	0	Tablettenmasse	420
	mg	mg		mg	mg			mg		mg
		b%	20	c%
	a%		66,4			0	0		0		500
3	140	224		56
		80	20
	33,3		44		0	0	0	500
4	280	176		44
		80	10
	56		44		14	0	3,5	466
5	280	198		22
		90
	56		37,6			3,9
6	280	134,8	33,7
		80	20
	62,4

""Ί ^kf tiles:i-«tii.M if«fetäi»*ί -1 \η/ιΑ J<it>± ι' ϋ -ί^'ι ιί'Ί K ί'ί ^"WSiSV' > '

Boispiol

Theophyllin	PVA1	d%
mg	mg
	b%
a %		32,3
280	106,93
	80
67,7		27,3
280	84
	80
72,7		38,5
280	158
	90'
61,5		39,4
200	' 115
	88,5
60,6		41,9
200	127,72
	88,5
58,1		41,9
100	64
	88,9
58,1		47,8
100	66,66
	72,9
52,2 ,		47,9
100	50,05
	54,4
52,1		52,5
100	44,61
	40,3
47,5		47,3
100	79,7
	88,6
52,7		49,7
100	87,7
	88,6
50,3		51,9
100	95,7
	88,7
48,1		53,9
100	103,56
	88,6
46,1		55,8
100	111,69
	88,6
44,2		42,9
200	130
	86,7
57,1		42,9
200	130
	86,7
57,1		43,7
200	130
	83,9
56,3		44,4
200	135
	83,3
55,6		44,4
200	130.
	81,2
55,6		44,4
200	125
	78,1
55,§		44,4
200	120
	75
55,6

PVA 2 mg c%	Talkum mg
26,73 20	12,9
21 20	12
17,6 10	14,2
15 11,5	11
16,6 11,5	11,5
8 11,1	6
24,8 ' 27,1	6,24
42 45,6	6,55
66 59,7	6,86
10,2 11,4	7,4
11,25 11,4	8,18
12,23 11,3	8,88
13,33 11,4	9,66
14,40 11,4	10,31
20 13,3	5
20 13,3	0
25 16,1	0
25 16,7	0
30 18,8	0
35 21,9	0
40 25	0

Mg-Stearat Tablettenmasse mg , mg

3,44

4,7

4,18

2,3

2,41

2,53

2,7

?,87

3,19

3,45

3,6

430

400

474,5

345

360

180

200 210 220 200 210 220 230 ' 240 355 355 360 365 365 365 365

Beispiel	Theophyllin	PVA1	d%	PVA 2	Talkum	e%	Mg-Stearat	Tablettenmasse
	mg	mg		mg	mg		mg . .	mg
		b% :		C% '
	a%		44,4			1,4
28	200	110		50	0		5	365
		68,8		31,2
	. 55,6 . ". .		44,4			1.4
29	200	100		60	0		• 5	365
		62,5		37,5
	55,6		44,4			1,4
30	200	90		70_:	,0		5	365
		56,2		43,8
	55,6		44,4			1,4
31	200	80		80	0		5	365
		50		50
	55,6		44,4			1,4
32 ,	200	70		90	0		5	365
		43,8		56,2
	55,6		33,3			1,7
33	200	50		• 50	0		5	305
		50		50
	66,7		33,3			1,7
34	200	40		60	0		5	305
		40		60
	66,7		33,3			I·⁷
35	200	30		70	0		5	305
		30		70
	• 66,7		38,5			4,1
36	150	85		9	7,5		2,5	254
		90,4		9,6
	61,5 ,		16,6			2
37	187	3,3	29,7	0	4,4	224,4
		10	90
	83,3

Im Beispiel 37 entspricht PVA 2 einem vollverseiften Polyvinylalkohol mit einem Vinylacetatgehalt von 2%, einer mittleren Molmasse von 60000 und einer Gesamtoberfläche von 0,104m^s/g.

a%: Anteil desThaophylllns im Gemisch mit den Polyvinylalkohole^

b%: AnteildestsilverseiftenPolyvinylalkoholesamPolyvlnylalkoholgemlsch

c%: Anteil daavollversoiften Polyvinylalkoholesam Polyvinylalkoholgemisch

d%: Anteil dos Polyvinylalkoholgomisches am Gemisch mit Theophyllin

e%: Zusatz an Gleitmittel, berechnet auf die Gesamtmasse des Gemisches Theophyllin/Polyvinylalkohol-Gemisch

In-vitro-Freigabe der Rezepturen:

Zeit(h)	1	2	3	4	5	56,56	6	63,39	7	68,36	8	··
Beispiel	Arzneistoff					54,45		61,36		71,77	73,26
3	21,13	30,24	41,52	49,34	94,76	102,06	103,63	78,16
4	18,28 V	21,11	35,90	42,86	53,59	64,75	74,19
5	35,87	53,42	68,08	84,86	63,72	76,07	88,54	84,09
6 *	18,39	27,26	35,25	42,06	75,82	89,68	97,70	»3,23
7	2S,90	32,39	39,49	61,29	79,3	90,4	98,2
8	22,6	31,69	45,94	60,56	77,5	84,8	90,8 *	101,0
9	17,8	34,9	50,6	66,8	84,2 ,	91,4	93,6	93,6
10	29,2	43,0	56,9	68,4	91,0	92,7		97,1
11 ^:	13,0	39,3	55,6	71,1	82,0	86,3
12	28,6	47,3	66,8	83,2	41,8	54,7	61,5
13	17,5	36,1	48,1	56,6	46,5	58,8	60,1	64,5
14	16,4	17,5	27,6	33,9	89,1			65,9
15	14,8	19,4	30,9	39,1
16	19,2	37,4	66,9	80,5	69,4	79,0	90,8
17	64,7	88,9	95,9		88,4	98,6		97,7
18	16,1	32,4	50,2	62,7 -
19	22,4	41,8	59,6	75,3

Zeit h	1	2	3	4	5	74,7	6	89,2	7	8	98,6
Beispiel	Arzneistoff					91,2		97,5
20	16,4	30,6	48,6	61,3			100,0
21	25,8	46,9	65,2	80,5	90,5	97,3	98,3
22	nicht geprüft				87,8	94,0			91,4
23	26,7	47,4	65,0	80,9 ;	91,1	94,4	97,6		94,3
24	30,34	50,4	64,7	79,0			97,8	85,5
25	28,0	52,6	69,3	82,0	87,2	94,5	96,0	88,8
26	nicht geprüft				68,2	81,6		98,3
27	26,7	45,7	61,2	76,5	74,3	86,8	94,8
28	12,9	26,6	42,9	60,1	64,8	75,1	87,1-
29	20,5	36,9	50,7	62,9	70,7	80,6 .	91,2
30	21,2	39,8	44,0	58,2	72,2	76,9 **	79,0
31	20,3	35,3	48,2	59,8	83,5
32	^x 26,6	42,7	55,1	64,2	82,6

33 18,7 30,0 40,9 50,2 61,9 71,2 80,4 83,5

34 40,3 69,3 83,6 '84,0 90,1 94,9 96,7

35 24,2 37,9 46,7 54,4 63,3 70,8 77,3 85,0

36 33,6 59,4 81,5 95,5 101,3

37 22,2 36,5 48,3 61,5 73,2 84,4 92,0 - 97,3

Bei den Beispielen 31,33 und 35 wurde die Arzneistofffreigabe über 8 Stunden hinaus geprüft:

Beispiel 9h IQh 11h

31 92,6 94,1 96,2

92,6	94,1
93,9	97,7
90,9	• 98,6

Claims

Patentansprüche:

. ^! ' . ι ' . · ..

Verfahren zur Herstellung einer Theophyllin-Arzneiforrn mit gleichmäßig verzögerter Arzneistofffreisatzung zur peroralen Applikation, unter Verwendung einer hydrophilen Matrix, bestehend aus Polyvinylalkoholen und anderen üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, gekennzeichnet dadurch, daß man 10 bis 85Ma.-%Theophyllin mit 90 bis 15Ma.-% einer Hilfsstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95 Gewichtsteilen eines vollverseiften Polyvinylalkohole mit 0 bis 3Ma.-% Vinylacetatgehalt, einer mittleren Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von 0,1 mVg bis 0,18m²/g und 95 bis 5 Gewichtsteiien eines teilverseifteh Polyvinylalkohol mit 10 bis 18Ma.-% Vinylacetatgehalt, einer mittleren Molmasse von 80000, einer Gesamtoberfläche von 0,5m²/g 0,69m²/g und einem spezifischen Porenvolumen von 0,2cm³/g bis 0,36cm³/g, vereinigt.