DD301037A7

DD301037A7 - Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände

Info

Publication number: DD301037A7
Application number: DD32078788A
Authority: DD
Inventors: Udo Wenzel; Juergen Metzner; Guenther Weber
Original assignee: Isis Chemie Gmbh; Univ Halle Wittenberg
Priority date: 1988-10-17
Filing date: 1988-10-17
Publication date: 1992-10-01

Abstract

Die Erfindung betrifft eine peroral applizierbare Arzneimittelformulierung sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, in der die Arzneistoffe Levodopa und Carbidopa in definierten Verhältnissen in eine hydrophile Grundlage, die aus einem Gemisch von Polyvinylalkoholen unterschiedlichen Vinylacetatgehaltes und nichttoxischen Hilfsstoffen besteht, eingebettet ist; sie erweitert wesentlich die Möglichkeiten der Therapie von zentralen Dopaminmangelzuständen, insbesondere bei Morbus Parkinson, indem sie in der Anflutungsphase therapeutisch effektive Blutspiegelwerte gewährleistet.

Description

Anwendungsgebiet dar Erfindung

Die Erfindung betrifft eine peroral appliziorbare Arzneiform, die eine Kombination der Arzneistoffe Levodopo und Carbidopa in definierten Verhältnissen beinhaltet sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar und dient zur Bereitstellung eines zur Therapie desMorbus Parkinson einsetzbaren Arzneimittels.

Bekannter technischer Hintergrund

Schwere Störungen der Bewegungsautomatik- das sogenannte Parklnaon-Syndrom- kommen mit zunehmendem Lebensalter gohüuft vor,

Dor zorobralo Mangel des für die extrapyramidale Motorik notwendigen Nourotransmlttars Dopamln in den Basalganglien des Gehirns dor Erkrankton, insbesondere im Corpus striatum, als Folge einer Nlgrostrialis-Degeneration unbekannter Ätiologie führt zu einom Ungleichgewicht zwischen den die Bewegungsabläufe vermittelnden dopaminergen und choMnergen Neurotransrniitoreystemen.

Eine Substitution des fehlenden bioganen Amines läßt sich durch Zufuhr seiner dia Blut-Hlrn-Schranke penetrierenden Vorstufe Levodöpa realisieren, welche in dledopamiriergen Neuronen aufgenommen und ^u Dopamin decarboxyliert wird (Birkmayer, Hornkiewicz, Wion. KHn. Wochenschrift Ta [1961 ], 787), Es ist bekannt, daß die periphere Dopadecarboxylierung von Levodopa durch die gleichzeitige perorale Applikation eines geeigneten Decarboxylasohemmers, wie z.B. Carbidopa (DE-PS 3012602, US-PS 3,769,424) oder Benserazid (DE-PS 3235093) weitgehend unterdrückt wird, woraus ein deutlicher Anstieg der Levodopa-Serumspiogel resultiert, der eine relevante Reduzierung der therapeutisch notwendigen Dosis und eine damit verbundene Verminderung von gastrointestinalen und kardiovaskulären Nebenwirkungen ermöglicht. Bekannt ist die Herstellung von Levodopa und Carbidopa enthaltende kapseln, Filmtabletten und im Magensaft schwimmfähigen Tabletten (GB-PS 1 243474, US-PS 4,424,235, BE-PS 894376). Weiterhin ist bekannt, daß internationale Standards bisher lediglich eine sehr schnelle In-vitro-Liberation fordern (USP XXI), Bekannt sind außerdem Methoden zur Herstellung von Arzneimitteln, aus denen die Arzneistoffe Levodopa und Carbidopa langsam und gleichzeitig freigesetzt werden. Diese Arzneimittel können beispielsweise polymere Matrices (EP-PS 0253490, EP-PS 0320051 l/Pellets (DE-PS 3841955, EP-PS 0260236, EP-PS 0324947) oder auch mehrschichtige Formlinge (EP-PS 0302693, EP-PS 0314206) sein. Weiterhin ist bekannt, daß die Umwandlung eines Arzneistoffes bzw. eines Arznoisioffgemisches zur Arzneiform ein wesentliches Mittet zur Beeinflussung der Bioverfügbarkeit ist. Sie ist gleichzeitig eine Methode, um durch geeignete pharmazeutisch-tochnologischa Hilfsstoffe sehr niedrige Arzneistoffdosen handhabbar zu machen bzw. um Arzneistoffinkompatibilitäton in Arzneistoffgemischen ontgeganzuwirkon oder dia chemische Stabilität eines oder mehrerer Arzneistoffo zu gowährleisten. Weiterhin ist für die Herstellung von Tabletten sino Vielzahl von Verfahren bekannt, deren Ziel es ist, pulverförrniQQ Arzneistoffe bzw. Mischungen aus pulverförmigen Araneistof/on und pharmazeutisch-technologischen Hilfsstofien unter technischen Bedingungen in Tabietten zu überführen. Es ist bekannt, daß durch Zugabe geeigneter pharmazeutisch-technologischer Hilfsstoffe iu Arzneistoffen oder Arzneistoff-Hilfsstoff-Mischungen die Eigenschaften der Kompositionen, wie Stabilität, elektrostatische Aufladbarkeit, Fließ- und Tablettierverhalten sowie ihre Bioverfügbarkeit, beeinflußt und verändert werden können. · ,

Ebenso ist die Abfüllung von arzneistoffhaltigen Pulverrhischungen, Granulaten, Pellets u. S. in Hartgelatinekapseln beschrieben. Weiterhin ist bekannt, daß durch die Zugabe von Polyyinylalkoholen eine signifikante Verzögerung der Arzneistoffliberation erzielt werden kann (U. Meyer, Diss., Berlin 1977) und daß mit Polyvinylalkohol allgemein schnell zerfallende feste Tabletten herstellbar sind (W.Rietschel, „DieTablette"; 104, Aulendorf, 1966).

-2- 3C1 037

Beschreibung ..'·

Die zum Toil erhebliche Variabilität des klinischen Bildes de: Parkinsonkrankheit erfordert eine sensible, individuell einstellbare

medikamentöse Therapie.. . ^; .

Einerseits müssen dem Therapeuten Arzneiformon zur Verfügung stehen, die durch eine sofortige vollständige Liberation der Arzneistoffe Levqdopa und Carbidopa im Tagesablauf eingetretene Transmitterdefizite ausgleichen und damit eine schnelle

Besserung des Gesamtzustandes der Patienten erreichen können. ' ,

Andererseits treten aber bei einer nicht geringen Anzahl der Patienten auch infolge der zügigen Wirkstofffreigabe einer Langzeittherapie mit nachfolgend hohen Levodopa-Plasmaspiegeln unerwünschte und unangenehme, das Befinden stark

beeinträchtigende» Nebenwirkungen auf. . . . .

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine peroral applizierbare Arzneiform sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu entwickeln, nach dom aus Levodopa und Carbidopa Tabletten und Kapseln hergestellt werden können, aus denen die Arznoistoffe im Anflutungszeitraum von etwa 30-45min gesteuert und über einen weiteren gewünschten Zeitraum hinweg vollständig und gleichmäßig, aber nicht signifikant verzögert, freigegeben werden.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß 100 bis 250 Masseteile Levodopa Und 10 bis 25 Masseteile Carbidopa mit einem Polymerengemisch, bestehend aus 0 bis 100 Masseteileneines vollverseiften Polyvinylalkohole mit 0-^:3%Vinylacctatgehalt, einer miUleren Molmasse von 60000 bis 80 000, einer Gesamtoberfläche von 0,1 m²/gbis0,18m²/gund 100 bis 0 Masseteilen eines teilverseiften Polyvinylalkohol mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einer mittleren Molmasse von 80000, einer Gesamtoberfläche von 0,5 m'/g bisO,69m²/g undeinem"spezifischen Porenvolumen von 0,2cm³/g bisO,36cm'/g, in Anteilen von 10 bis 200%, bezogen auf die Menge an Arzneistoffen, vereinigt werden. Dieser Arzneistoff-Polymeren-Mischung werden übliche gaienische Hilfsstoffe in einer Menge zugesetzt, welche es ermöglicht, die Arzneiform jeweils in an sich bekannter Weise herzustellen, so zum Beispiel durch Direkttablettierung, Tablettierung nach Granulierung mit einem geeigneten Bindemittel oder durch Abfüllung in Hartgelatinekapseln.

Als Polyviny !alkohole werden vorzugsweise kommerzielle Produkte verwendet, deren k-Werte (Fikentscher, Cellulosechemie 13 [ 1932], 58) für voüverseifte Polyvinylalkohole in einem Bereich von 40 bis 59 und für teilverseifte Polyvinylalkohole in einem Bereich von 50 bis 59 liegen.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäße Mischung der HiIi';- und Arzneistoffe und die dadurch mögliche einfache pharmazeutisch-technologische Verarbeitung zur Lösung der Aufgabenstellung führt.

Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, daß man durch das erfindungsgemäße Verfahren, dem Einsatz von Kombinationen von Polyvinylalkohol verschiedener Restacetatgehalte, Levodopa/Carbidopa-Arzneiformulierungen erhält, die die Arzneistoffo schnell und vollständig freigeben, aber deren Arznoistoffliberation in der Anflutungsphase nach Bedarf variiert bzw. gesteuert werden kann.

Das orfindungsgsmäßo Vorgehen führt zu einer Arzneiform, die beide Arz ">eiMoife schnell und über einen bestimmten Zeitraum hinweg in dofiniortan Verhältnissen freisetzt und somit eine optimale Bioverfügbarkeit des peripheren Dopadecarboxylanshommers Carbidopa Und dos Dopamin-Precursors Levodopa sichert, Für verschiedene Patientengruppen ist es dadurch möglich, mit minimalem Aufwand Arzneiformen mit jeweils optimalem

Freigabeverhaiton bereitzustellen. .

Mit der beschriebenen Arzneiform kann somit entsprechend dem klinischen Bild dem Erfordernis des Einsatzes von Levodopa/ Carbidopa-Ärzneiformen mit unverzüglicher und vollständiger bzw. initial verzögerter Liberation nachgekommen werden.

Ausführungsbolspial© . · '

Beispiel 1-12 .

Levodopa wird mit Carbidopa, einem vollverseiften Polyvinylalkohol mit einem Vinylacetatgehalt von 2,5%, einer mittleren Molmasse von 70000, einer Gesamtoberfläche von 0,14m²/g und einem k-Wert von 55, im folgenden als PVA1 bezeichnet, einem teilverseifton Polyvinylalkohol mit einem Vinylacetatgehalt von 15%, einer mittleren Molmasse von 80000, einer Gesamtoberflache von 0,57 m^s/g, einem spezifischen Porenvolumen von 0,3cm³/g und einem mittleren k-Wert von 55, im folgenden als PVA2 bezeichnet, und Mai nesiumstearat gemischt und mit einer Preßkraft von 10-5OkN direkt zu Tabletten verpreßt. . j · .-

UntersuchteTablettenrezepturen: Tabelle 1 In-vitro-Arzneistoffliberation: Tabelle 2 '

-Beispiel 13 . _;. . . ..

250 g Levodopa, 25 g Carbidopa, 25g eines voll verseiften Polyvinylalkoholes mit einem Vinylacetatgehalt von 3 %, einer mittleren Molmasse von 60000, einer Gesamtoberfläche von 0,104m²/g und einem k-Wert von 45,100g Cellulosepulver mit einem Kornspekif^n von <0,16mm>/= 65% und < 0,05m$n-10 bis 30% und 5g Magnösiumstearat werden gemischt und mit 100ml einer 2%iger» Gelatinelösung im Wirbolschichtgranulator bei 60^eC grartuliart und bis zu einem Restwassergehalt von 3 bis 4% getrocknet. Das Granulat wird durch anschließende Siebung auf oino maximale) Korngröße von 1,2 mm gebracht und zu Tabletten mit einer Soll-Masse von 407mg bei einer Preßkraft von 10^5OkN verpreßt. -

In-vitro-Arzneistoffliberation: Tabelle 2

Baispiel 14 ... ' ... . · '

250g Levodopa, 25g Carbidopa, 94g Cellulosepulver miteinümKornspoktrum von <0,16mm>/= 65%und<0,05mm-10bis 30%, 3g Siliziumcäioxid und 51 g PVA1 werden im Wirbelschichtgranulator gemischt, mit 10ml einer 20%igen wäßrigen Zitronensäurelösung besprüht und mit 150 ml einet 5%igen wäßrigen Lösung von PVA1 granuliert und gleichzeitig bei einer Temperatur von 60°C bis zu einem Restwassergehalt von 3 bis4% getrocknet. ,

Das Granulat wird durch Siobung auf eine maximale Korngröße von 1,2 mm gebracht, mit 3OgTaIk und 5g Magnesiumstearet 15min gomischt und bei einer Preßkraft von 10-50kN zu Tabletten mit einer Soll-Masse von 440mg verpreßt. In-vitrorArzneistoffliberation: Tabelle 2

Bclr.piol 15 \ "

100g Lovodopa, 25g Carbidopa, 16g PVA1, 5g PVA2 und 3g Siliziumdioxid werden im Wii'oelschichtgranulator gemischt, mit 10ml einer 20%igen"Zitronenf HLiralösung besprüht und mit 75 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von PVA1 granuliert und .gloic'i.zeitig bei einer Temperatur von 6O⁰C bis zu einem Restwassergehalt von 3-4% getrocknet.

Das Granulat wird durch Siebung auf eine maximale Korngröße von 1,00 mm gebracht, mit90g Cellulosepulver mit einem Kornspektrum von <0,16mm >/= 65% und <0,05mm -10 bis 30%, 10g Talk und 2g Magnesiumstearat 15min gemischt und jeweils zu 260mg in eine Hartgelatinekapsel gefüllt.

In-vitro-Arzneistoffliberation: Tabelle 2

Tabelle	1	Levodopa	2	Levodopa	30	Carbidopa	60	PVA1	Carbidopa	101,0	Carbidopa	120min	81,4	PVA 2	45	Mg-Stearat	60
Beispiel		mg	15 ν ^:		mg		mg	15	-	90 min	_ .	83,2	mg		mg'
	100		95,4	10	WO	Arzneistoff %	-	100,0	102,2	84,7	10	99,2	5	100,0
1	/ 100	82,3	93,1	25	100	— . ·'	86,3	98,6	85,3	25	98,7	5	-
2	. ' 150	85,2	94,4	15	150	100,2	' 84,5	33,6	15	99,0	5	-
3	250	83,6	97,7	25 ·	250	.. - .:		86,7	25	100,4	5	— ·
4	250	89,6	69,2	25	25	82,9	34,9	100	91,2	5	98,0
5	250	42,1	98,1	25	125	103,0	74,2	0	103,0	5	—
6	250	07,3	45,4	25	0	98,3	42,9	125	69,2	5	80,1
7	250	3-3,2	86,3	25	100	-	40,2	25	98,4	5	-
8	100	74,7	75,5	25	2,5	68,3	30,7	10	92,8	5	98,4
9	100	47,2	73,5	25	12,5	64,8	28,6	50	92,9	5	98,7
10	100	43,6	44,2	25	25	-	87,0	100	53,6	5	61,4
11	100	32,4	38,6	25	50	94,2	85,2	200	51,1	5	65,8
12	27,7	98,6			99,7	84,8		-		-
Tabelle	74,3	92,1 '		12 wurde die Arzneistofffreigabe über 60	Minuten hinaus		92,6		95,4
Zeit	89,2	94,1'	45			30	98,1		100,1
min	85,4			120 min
Beispiel	Beispielen 7,11 und	99,0	_		93,5
1	Levodopa	100,3	99,1		91,5
2	90 min	100,1	100,0		86,4
3	103,0	100,5		97,6
4	85,6	86,9	70,4
5	86,4	100,0	87,2
6		70,9	46,6
7		95,1	83,3
8		.. 93,7	75,1
9		100,0	73,0
10		59,4	40,3
11		53,1	37,4
12		102,0	100,0
13		93,0 .	90,4
14		98,9	92,3
15			geprüft:
Bei den
Beispiel

7
11·
12 "

Claims

1. Peroral a'ppiizierbäre Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneiform 100 bis 250 Masseteile Levodöpa, 10 bis 25 Masseteile Carbidopä, ein Polymerengemisch, bestehend aus 0 bis 100 Masseteilen eines vollverseiften Polyvinylaikohols (PVA 1) mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einer mittleren Molmasse von 60000 bis 80000/einer GesamtoberfK«che von 0,1 rn²/g bis 0,18m²/g und 100 bis 0 Masseteilen eines

. tei!Verseiften Polyvinylaikohols (PVA 2) mit 10 bis 18% Vinylacetetgehalt, einer mittleren Molmasse von 80000, einer Gosamtohcrflächo von 0,5m²/g bis 0,69m²/g und einem spezifischen Porenvclumen von 0,2CmVg bis 0,36cm³/g, in Anteilen von 10-200%, bezogen auf die Menge an Ärzncistoffon, sowie eine geeignete Menge üblicher galonischer Hilfsstoffe enthält. :

2. Verfahren sur Herstellung der Arzneiform nach Anspruch 1, dßdurch'gekennzeichnet, daß man bis 250 Maspieile Levodöpa, 10 bis 25 Masseteile Carbidopa, ein Polymerengemisch, bestehend ausΌ bis 10Ö Masseteilon eines voMverseiften Polyvinylalkohole (PVA 1) mit 0 bis 3% Vinylacotatgehalt, einer mittleren Molmasse von 60000 bis 80000, einer Gesamtoberfläche von 0,1 rnVg bis 0,18m²/g und 100 bis 0 Masseteilen einesleilverseiften Polyvinylalkohol (PVA2) mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einer mittleren Molmasse von 80000, einer Gesamtoberflächevon 0,5m²/g bis 0,69m²/g und einem spezifischen Porenvolumen von 0,2cm³/g bis 0,36cm³/g, in Anteilen von 10 bis 200%, bezogen auf die "Menge an Arzneistoffen, sowie eine geeignete Menge üblicher gatenjscher Hilfsstoffe vereinigt.