DD295857A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF GNRH DECAPEPTIDES - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von GnRH-Dekapeptiden. Die Aufgabe wird dadurch geloest, dasz die, in an sich bekannter Weise hergestellten Teilfragmente Pyr-His-Trp-OR und H-Ser-Tyr-Xaa-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, wobei R einen aliphatischen oder aromatischen Rest und Xaa eine D-Aminosaeure bedeuten, erfindungsgemaesz mittels Chymotrypsin gekuppelt werden. Das Verfahren gewaehrleistet eine razemisierungsfreie Herstellung der GnRH-Dekapeptide in hoher Ausbeute und Reinheit. Die Anwendungsgebiete der Erfindung liegen in der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung von Fertilitaetsstoerungen, Prostata-Karzinom oder zur Ovulationssynchronisation eingesetzt werden.{Peptide; enzymatische Synthese; GnRH; Chymotrypsin; Razemisierung}The invention relates to a process for the preparation of GnRH decapeptides. The object is achieved by the partial fragments Pyr-His-Trp-OR and H-Ser-Tyr-Xaa-Leu-Arg-Pro-Gly-NH 2 prepared in a manner known per se, where R is an aliphatic or aromatic radical and Xaa is a D-amino acid, according to the invention be coupled by means of chymotrypsin. The process ensures a racemization-free production of GnRH Dekapeptide in high yield and purity. The fields of application of the invention lie in the production of medicaments which are used for the treatment of fertility disorders, prostate carcinoma or for ovulation synchronization. {Peptides; enzymatic synthesis; GnRH; chymotrypsin; racemization}
Description
So wird eine GnRH-Synthese beschrieben, die nahezu ausschließlich 'auf enzymatischen Kupplungsschritten beruht (Peptides 1986; Ed, D. Theodoropoulos, W. de Gruyter, Berlin 1987, S. 183): Der N-term. Tripeptid-ester Pyr-His-Tro-OMe wird mittels Chymotrypsin und Serinethylester zum Tetrapeptid Pyr-His-Trp-Ser-OEt verlängert. In weiteren Kupplungsschritten kommen Carboxypeptidase Y, Carboxypeptidase YM, Post-Prolin-spezifische Endoprotease und Chlostripain, die allerdings im Vergleich zu Chymotrypsin sehr teuer sind, zur Anwendung. Nachteilig bei der Verwendung dieser ausschließlich enzymatischen Kupplungsstrategie ist auch der hohe Optimierungsaufwand vor allem zur Vermeidung unerwünschter Peptidspaltungen, da alle fünf verwendeten Enzyme unterschiedliche Reaktionsbedingungen für Kupplung und Spaltung erfordern.Thus, a GnRH synthesis is described which is based almost exclusively on enzymatic coupling steps (Peptides 1986, Ed, D. Theodoropoulos, W. de Gruyter, Berlin 1987, p 183): The N-term. Tripeptide ester Pyr-His-Tro-OMe is extended by means of chymotrypsin and serine ethyl ester to the tetrapeptide Pyr-His-Trp-Ser-OEt. In further coupling steps carboxypeptidase Y, carboxypeptidase YM, post-proline-specific endoprotease and chlostripain, which, however, are very expensive compared to chymotrypsin, are used. A disadvantage of using this exclusively enzymatic coupling strategy is also the high optimization effort, especially to avoid unwanted peptide cleavage, since all five enzymes used require different reaction conditions for coupling and cleavage.
Ziel der ErfindungObject of the invention
Ziol der Erfindung ist es, ein einfaches und ökonomisches Verfahren zur industriellen Herstellung von GnRH-Peptlden, Formel I, zu entwickeln.Ziol of the invention is to develop a simple and economical process for the industrial production of GnRH Peptlden, formula I.
Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention
Der Erfindung liegt die Aufgaben zugrunde, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von GnRH-Peptiden, Formel I,The invention is based on the objects, a simple process for the preparation of GnRH peptides, formula I,
Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Xaa-LeU'Arg-Pro-Gly-NH2, IPyr-His-Trp-Ser-Tyr-Xaa-LeU'Arg-Pro-Gly-NH 2 , I
zu entwickeln, nach dem die Peptide auch im industriellen Maßstab in hoher Ausbeute und Reinheit ohne Razemisierung, herstellbar sind. Die Aufgäbe wird dadurch gelöst, daß die in an sich bekannter Weise hergestellten Teilfragmente der Formel Il und IIIto develop, after which the peptides can also be produced on an industrial scale in high yield and purity without racemization. The Aufgäbe is achieved in that the prepared in a conventional manner partial fragments of the formula II and III
Pyr-His-Trp-OR II,Pyr-His-Trp-OR II,
H-Ser-Tyr-Xaa-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 III,H-Ser-Tyr-Xaa-Leu-Arg-Pro-Gly-NH 2 III,
wobei R einen aliphatischen oder aromatischen Rest, vorzugsweise -CH3, -C2Hb und Xaa eine D-Aminosäure, vorzugsweise D-Phe, D-AIa, D-Trp, D-Leu, D-ß-Nal, D-Ser (tBu) bedeuten, erfindungsgemäß mittels Chymotrypsin gekuppelt werden. Die enzymkatalysierte Segmentsynthese erfolgt vorteilhaft in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Wasser, wobei die Reaktion in einem Lösungsmittelgemisch aus 30 bis 60% DMF bei einer Temperatur von —100C bis 35°C und bei einem pH-Wert von 7,8 bis 8,9 durchgeführt wird. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird durch den gewählten Temperaturbereich und die eingesetzte Enzymmenge bestimmt, wobei die Reaktionszeit bis zu 2 Tagen, vorzugsweise 4 bis 8 Stunden beträgt. Das erfindungsgemäße Verfahren gewährleistet eine razemisierungsfreie Herstellung der GnRH-Dekapeptide in hoher Ausbeute und Reinheit. Bei der enzymatischen Peptidsynthese, insbesondere bei der Kupplung von Peptidfragmenten, zu erwartende Schwierigkeiten durch auftretende Nebenspaltungen finden nicht statt. Aufgrund der bekannten Spezifität des Chymotrypsins für Reaktionen an Carboxylgruppen aromatischer Aminosäuren ist es überraschend, daß bei der erfindungsgemäßen Kupplung die Tyr-Xaa-Peptidbindung nicht hydrolytisch durch Chymotrypsin gespalten wird. Das Verfahren weist eine Reihe weiterer Vorteile auf:where R is an aliphatic or aromatic radical, preferably -CH 3, -C 2 Hb and Xaa is a D-amino acid, preferably D-Phe, D-Ala, D-Trp, D-Leu, D-β-Nal, D-Ser ( tBu) according to the invention are coupled by means of chymotrypsin. The enzyme-catalyzed segment synthesis is advantageously carried out in a mixture of dimethylformamide and water, wherein the reaction in a solvent mixture of 30 to 60% DMF, at a temperature of -10 0 C to 35 ° C and at a pH from 7.8 to 8 9 is performed. The reaction rate is determined by the selected temperature range and the amount of enzyme used, the reaction time being up to 2 days, preferably 4 to 8 hours. The process according to the invention ensures a racemization-free preparation of the GnRH decapeptides in high yield and purity. In the enzymatic peptide synthesis, especially in the coupling of peptide fragments, expected difficulties due to side splits occurring do not take place. Due to the known specificity of chymotrypsin for reactions on carboxyl groups of aromatic amino acids, it is surprising that in the coupling according to the invention the Tyr-Xaa peptide bond is not hydrolytically cleaved by chymotrypsin. The process has a number of other advantages:
Dem Aufbau der Dekapeptide liegen Fragmente zugrunde, die durch klassische Synthesemethoden in Lösung (Fragment II: z.B. DE 2307010) sowie durch Festphasensynthese (Fragment III, ζ. B. DD 135078) gut herstellbar sind. So kann das Heptapeptid III unter Verwendung von N°-Boc geschützten Aminosäuren, Arg(NO2), Ser(Bzl) Seitenkettenschutz am Benzhydrylamin-Harz mittels DCC/HOBt problemlos im 50-1000g Harz-Maßstab aufgebaut und nach HF-Abspaltung in einer Rohpeptid-Reinheit von 85-90% erhalten werden. Der säurelabile Trp-Rest unterliegt bei Wahrung der 3 + 7-Strategie nicht der kritischen HF-Abspaltungsprozedur. Im Gegensatz zu anderen Herstellungsverfahren, in denen die 3 + 7-Kondensation mittels DCC oder DCC-Additiva durchgeführt wird, wird im erfindungsgemäßen Verfahren die Kupplung mit Chymotrypsin durchgeführt, wodurch eine Razemisierung des Trp3-Restes ausgeschlossen wird. Dagegen wird bei den mit DCC/Additive durchgeführten Kondensationen eine Trp3-Razemisierung von 5-15% beobachtet. Die Razemisierung läßt sich auf < 1 % senken, wenn die Kupplung über das Tripeptid-Azid durchgeführt wird. Die Ausbeuten bei diesem Verfahren liegen aber bei 20-50% (siehe z. B. DO 2307010), während bei der erfindungsgemäßen enzymatischen Verknüpfung bei Anwendung eines Tripeptidüberschusses von 1,3 Äquivalenten eine quantitative Umsetzung des eingesetzten Heptapeptides erreicht wird. Die enzymatische Kupplung hat darüber hinaus den Vorteil, daß Acylierungen an den ungeschützten Peptidseitenketten nicht möglich sind und die Reinheit des Dekapeptid-Rohproduktes ausschließlich von der Reinheit der eingesetzten Fragmente Il und III abhängt. Die Endreinigung der erhaltenen Rohprodukte ist somit in einfacher Weise möglich, zumal die Abtrennung des Fragmentes Il und der bei der enzymatischen Synthese gebildeten Tripeptidsäure sowohl durch lonenaustauschchromatographie als auch durch reversedphase Chromatographie an hydrophoben Polymeren problemlos istThe structure of the decapeptides is based on fragments which can be prepared well by classical synthesis methods in solution (fragment II: eg DE 2307010) and by solid-phase synthesis (fragment III, B. B. DD 135078). Thus, the heptapeptide III using N ° -Boc protected amino acids, Arg (NO 2 ), Ser (Bzl) side chain protection on benzhydrylamine resin by DCC / HOBt easily in the 50-1000g resin scale and after HF cleavage in a Crude peptide purity of 85-90% can be obtained. The acid labile Trp residue is not subject to the critical RF cleavage procedure while maintaining the 3 + 7 strategy. In contrast to other production processes in which the 3 + 7 condensation is carried out by means of DCC or DCC additives, in the process according to the invention the coupling with chymotrypsin is carried out, whereby a racemization of the Trp 3 radical is excluded. In contrast, in the condensations carried out with DCC / additives, a Trp 3 racemization of 5-15% is observed. The racemization can be reduced to <1% when the coupling is carried out via the tripeptide azide. However, the yields in this process are 20-50% (see, for example, DO 2307010), while in the enzymatic linkage according to the invention, when using a tripeptide excess of 1.3 equivalents, a quantitative conversion of the heptapeptide used is achieved. The enzymatic coupling moreover has the advantage that acylations on the unprotected peptide side chains are not possible and the purity of the decapeptide crude product depends exclusively on the purity of the fragments II and III used. The final purification of the crude products obtained is thus possible in a simple manner, especially since the separation of the fragment II and the tripeptide acid formed in the enzymatic synthesis is problem-free both by ion exchange chromatography and by reversed-phase chromatography on hydrophobic polymers
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von GnRH-Peptiden näher erläutern: The following examples are intended to explain in more detail the process according to the invention for the preparation of GnRH peptides:
Ausführungsbeispieleembodiments
Herstellung von Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-DPhe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2:Preparation of Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-DPhe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH 2 :
21 g Pyr-His-Trp-OEt (43,7OmMoI) und 20g H-Ser-Tyr-DPhe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (23,87mMol) werden unter Rühren bei Raumtemperatur in 66 ml DMF und 70,5 ml Wasser suspendiert und der pH mit 2 N KOH auf 8,0 gestellt. Dazu werden 450μΙ einer Lösung von 50 mg a-Chymotrypsin (SERVA, 45 U/mg) in 1 ml 1 -10"3N HCI gegeben. Die Enzymgabe wird nach 2 h wiederholt. Unter pH-stat.-Bedingungen (pH 8,0 mit 2 N KOH) wird nach 6,5h ein nahezu quantitativer Umsatz des Heptapeptidamids21 g of Pyr-His-Trp-OEt (43.7 μmol) and 20 g of H-Ser-Tyr-DPhe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH 2 (23.87 mmol) are stirred with stirring at room temperature in 66 ml of DMF and 70 , 5 ml of water and the pH adjusted to 8.0 with 2 N KOH. 450 μl of a solution of 50 mg of α-chymotrypsin (SERVA, 45 U / mg) in 1 ml of 1 × 10 -3 N HCl are added, and the enzyme is repeated after 2 hours under pH stat conditions (pH 8, 0 with 2 N KOH), a nearly quantitative conversion of the heptapeptidamide after 6.5 h
erreicht (HPLC-Kontrolle) und die Enzymreaktion durch Zugabe von 10 ml Essigsäure abgebrochen. Mit 3 x 50 ml Methanol wird im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand in 3I Aceton eingerührt.reached (HPLC control) and the enzyme reaction stopped by the addition of 10 ml of acetic acid. It is concentrated in vacuo with 3 × 50 ml of methanol and the oily residue is stirred into 3 l of acetone.
Das ausgefällte Syntheseprodukt wird abgesaugt, mit Aceton und Ether gewaschen und getrocknet.The precipitated synthesis product is filtered off with suction, washed with acetone and ether and dried.
Ausbeute: 24,5 g Überschüssig eingesetztes Pyr-His-Trp-OEt kann aus dem Acetonüberstand der Produktfällung durch Einengen und nach Auswaschen von gebildeten Pyr-His-Trp-OH mit Hydrogencaibonatlösung Isoliert und wiederverwendet werden.Yield: 24.5 g Excessively used Pyr-His-Trp-OEt can be isolated from the acetone supernatant of the product precipitation by concentration and, after washing out of formed Pyr-His-Trp-OH, with Hydrogencaibonatlösung and reused.
Wie Beispiel 1, nur anstelle von a-Chymotrypsin (SERVA, 45U/mg) wird a-Chymotrypsin vom VEB Berlin-Chemie (275U/mg, N-Acetyl-L-Tyrosinethylester) eingesetzt.Like Example 1, but instead of a-chymotrypsin (SERVA, 45U / mg), a-chymotrypsin is used by the VEB Berlin-Chemie (275 U / mg, N-acetyl-L-tyrosine ethyl ester).
Ausbeute; 24,4gYield; 24,4g
Wie Beispiel 1, nur anstelle von 23,87 mMol werden 0,75 mMol Heptapeptidamid eingesetzt und anstelle von synthetisierten Pyr-His-Trp-OEt wird rückgewonnenes Pyr-His-Trp-OEt eingesetzt.As in Example 1, only instead of 23.87 mmol 0.75 mmol Heptapeptidamid be used and instead of synthesized Pyr-His-Trp-OEt recovered Pyr-His-Trp-OEt is used.
Ausbeute: 0,79gYield: 0.79 g
Wie Beispiel 1, nur anstelle von 450μ1 (22,5 mg) gelöstem a-Chymotrypsin wird 200mg immobiliertes a-Chymotrypsin (20U/mg, N-Acetyl-L-Tyrosinethylester, pH 8,0; 250C) eingesetzt.As Example 1, but instead of 450μ1 (22.5 mg) dissolved a-chymotrypsin is 200mg immobiliertes a-chymotrypsin (20U / mg, N-acetyl-L-tyrosine ethyl ester, pH 8.0; 25 0 C) was used.
Ausbeute: 24,2gYield: 24.2g
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