DD293138A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF UBICHINONE-10 BY BACTERIA - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur bakteriellen Herstellung von Ubichinon-10. Erfindungsgemaesz wird eine chemostatisch erzeugte methylotrophe Bakterienbiomasse der Art Acetobacter methanolicus auf einem heterotrophen Substrat so weiter vermehrt, dasz der Substrateintrag immer groeszer ist, als tatsaechlich wachstumsbedingt verbraucht werden kann. Mit Hilfe des erfindungsgemaeszen Verfahrens kann der Ubichinon-10-Gehalt der Bakterienbiomasse signifikant gesteigert werden.{Ubichinon-10; Substratueberschusz; Chemostat; Acetobacter methanolicus; Glucose; Kultivierung; Bakterien; Methanol; Limitation}The invention relates to a process for the bacterial production of ubiquinone-10. According to the invention, a chemostatically produced methylotrophic bacterial biomass of the species Acetobacter methanolicus is propagated on a heterotrophic substrate so that the substrate entry is always greater than can actually be consumed for growth-related reasons. With the aid of the process according to the invention, the ubiquinone 10 content of the bacterial biomass can be significantly increased {ubiquinone-10; Substratueberschusz; chemostat; Acetobacter methanolicus; Glucose; Cultivation; Bacteria; methanol; limitation}
Description
Ubichinone sind dem systematischen Namen nach 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinone, die in 6-Stellung des Chinonringes eine Isoprenseitenkette variabler Länge tragen. In Hefemitochondrien und Bakterien kommen Homologe vor, die entsprechend der Zahl der isprenoiden Einheiten als z. B. Q-8, Q-9, oder Q-10 bezeichnet werden. Das Vorkommen und die Verteilung der Ubichinonhomologen in Mikoorganismen ist stammspezifisch und besitzt taxonomische Relevanz. Ubichinone haben wegen ihrer vielfältigen pharmakologischen Wirkungen und der biochemischen Aktivität kommerzielles Interesse erlangt. Mikroorganismenbiomasse enthält in der Regel zu sonstigen natürlichen ΟμθΙΙθπ um 1 bis 2 Größenordnungen höhere Ubichinonkonzentrationen und wird deshalb als Rohstoff für die Gewinnung von Ubichinonen bevorzugt. Die bekannten Verfahren haben überwiegend die Gewinnung von Ubichinon-10 zum Ziel, da dieses auch im menschlichen Gewebe vorkommt. Beschrieben wurde u. a. die mikrobielle Herstellung mit Arten der Gattungen Rhodotorula, Candida, Sporobolomyces, Aureobasidium, Trichosporon (US-PS 1.343066). Bekannt ist auch, daß Bakterien, darunter Alcaligpiies, Acetobacter, insbesondere A. methanolicus (DD 236552, Urakami, T., Komagata, K., J. Gen. Appl. Microbiol. 32, 317-341 [1986]) sowie eine Reihe weiterer fakultativ methylotropher und Methylamin-assimilierender Spezies der Gattungen Pseudomonas und Methylobacterium Ubichinon-10 bilden. Ob die Kohlenstoff- und Energiequelle für das Wachstum eine wesentliche Rolle spielt, läßt sich nicht beurteilen. Fest steht nur, daß unterschiedlichste Substrate verwendet worden sind -Kohlenhydrate, organische Säuren und Alkohole. Die analytisch erfaßten Konzentrationen bewegen sich zwischen 6pg/g Trockensubstanz bis 10OOpg/g (im Falle von Microcyclus methanolica -JP-PS 54-119079).Ubiquinones are the systematic name for 2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinones which carry a variable length isoprene side chain in the 6-position of the quinone ring. In yeast mitochondria and bacteria, homologs occur, which correspond to the number of isprenoid units as z. Q-8, Q-9, or Q-10. The occurrence and distribution of ubiquinone homologues in microorganisms is strain-specific and of taxonomic relevance. Ubiquinones have gained commercial interest because of their diverse pharmacological effects and biochemical activity. As a rule, microorganism biomass contains ubiquinone concentrations which are 1 to 2 orders of magnitude higher than other natural ΟμθΙΙθπ and is therefore preferred as a raw material for the production of ubiquinones. The known methods have mainly the extraction of ubiquinone-10 to the target, since this also occurs in human tissue. Was described u. a. the microbial production with species of the genera Rhodotorula, Candida, Sporobolomyces, Aureobasidium, Trichosporon (US Patent 1.343066). It is also known that bacteria, including Alcaligpiies, Acetobacter, in particular A. methanolicus (DD 236552, Urakami, T., Komagata, K., J. Gen. Appl.Microbiol., 32, 317-341 [1986]) and a number form another optional methylotrophic and methylamine-assimilating species of the genera Pseudomonas and Methylobacterium ubiquinone-10. Whether the source of carbon and energy plays a vital role in growth can not be assessed. All that is certain is that a wide variety of substrates have been used - carbohydrates, organic acids and alcohols. The analytically recorded concentrations range between 6pg / g dry matter to 10OOpg / g (in the case of Microcyclus methanolica -JP-PS 54-119079).
An Versuchen zur Steigerung der Konzentration und der Ausbeute als mg/l (bezogen auf die Zellkonzentration im Fermentor) hat es nicht gefehlt. Präkursoren wurden dem Nährmedium zugesetzt (US-PS 4.220.719, DE-OS 2838252, US-PS 4.070.244, US-PS 4.367.289) oder spezielle Mutanten benutzt (z. D. von Agrobacterium, JP-PS 55-00026). Die erzielten Effekte halten sich in Grenzen. In Rechnung zu stellen ist außerdem, daß die Herstellung der Präkursoren einen ziemlichen präparativen Aufwand zur Voraussetzung hat und Mutanten hinsichtlich der Vermehrung nicht problemlos sind. Das Patent DD 236552 beansprucht Acetobacter methanolicus und Methanol allein oder metlianolhaltiga mit organischen Verbindungen belastete Ab- und Nebenprodukte der chemischen Industrie. Daß die Synthese durch kontinuierliche Vermehrung und unter unsterilen Bedingungen erfolgen kann, ist nicht überraschend, wenngleich bezogen auf eine etwaige Produktion wertvoll. Auch mit anderen Mikroorganismen sollte eine kontinuierliche Erzeugung möglich sein. Die gemäß DD 236552 erreichten Ausbeuten stellen zwar Höchstwerte dar, verglichen mit bis dahin mitgeteilten Ergebnissen, die in der Trockensubstanz vorliegende Stoffkonzentration ist jedoch für eine effektive Verwertung des Verfahrens noch zu gering.Attempts to increase the concentration and the yield as mg / l (based on the cell concentration in the fermentor) were not lacking. Precursors were added to the nutrient medium (U.S. Patent 4,220,719, DE-OS 2838252, U.S. Patent 4,070,244, U.S. Patent 4,367,289) or specific mutants (e.g., Agrobacterium, JP ). The effects achieved are limited. It must also be taken into account that the preparation of the precursors requires quite a preparative effort and mutants are not without problems in terms of propagation. Patent DD 236552 claims Acetobacter methanolicus and methanol alone or metlianolhaltiga loaded with organic compounds by-products and the chemical industry. That the synthesis can be done by continuous propagation and under non-sterile conditions is not surprising, albeit valuable in relation to any production. Also with other microorganisms a continuous production should be possible. Although the yields achieved according to DD 236552 represent maximum values compared to results reported so far, the concentration of substance present in the dry substance is still too low for an effective utilization of the process.
Darstellung des Wesens der ErfindungPresentation of the essence of the invention
Erfindungsgemfiß wird die Aufgabe dadurch gelöst, indem Bakterien der Art Acetobacter methanolicus zunächst auf bekannte Weise durch eine chemostatische, heterotrophes Substrat limitierte Kultivierung unter Verwendung von Methanol oder Glucose bzw. Gluconsäure/Gluconaten als Kohlenstoff- und Energiequelle gewonnen ·'/orden, anschließend so weitervermehrt werden, daß das Substratangebot stets größer ist als wachstumsbedingt verbraucht werden kann. Dieser Substratüberschuß kann durchAccording to the invention, the object is achieved by first obtaining bacteria of the species Acetobacter methanolicus in a known manner by a chemostatic, heterotrophic substrate limited cultivation using methanol or glucose or gluconic acid / gluconates as carbon and energy source, then further increasing it be that the substrate supply is always greater than can be consumed due to growth. This substrate excess can by
ein molares Kohlenstoff/Stickstoff-Verhältnis von mindestens 30:1 charakterisiert werden. Die Weitervermehrung der so erzeugten Biomasse erfolgt nach dem „fed-batch"-Prinzip, wobei entweder die Zulaufrate des Substrats so eingestellt wird, daß sie stets größer ist als die wachstumsbedingte Verbrauchsrate oder aber der Verbrauch an heterotrophem Substrat durch die Limitation einer anderen für das Wachstum wesentlichen Ko mponente, insbesondere durch Sauerstofflimitation, geregelt wird.a molar carbon / nitrogen ratio of at least 30: 1 can be characterized. The further propagation of the biomass thus produced takes place according to the "fed-batch" principle, wherein either the feed rate of the substrate is adjusted so that it is always greater than the growth-related consumption rate or the consumption of heterotrophic substrate by the Limitation of another for the Growth essential Ko mponente, in particular by oxygen imitation, is regulated.
werdeii.werdeii.
Zur Durchführung des Verfahrens sind alle Stämme der Bakterienart Acetobacter methanolicus geeignet, wie z. B. die Stämme IMET B 346 oder IMET 11402, die in der Kulturensammlung des Zentralinstitutes für Mikrobiologie und experimentelle Therapie Jena hinterlegt sind.To carry out the process, all strains of the bacterial Acetobacter methanolicus are suitable, such as. B. the strains IMET B 346 or IMET 11402, which are deposited in the culture collection of the Central Institute for Microbiology and Experimental Therapy Jena.
des Gehaltes an Ubichinon-10 in der Bakterientrockensubstanz von wenigstens 25%, bei Sauerstofflimitation zur Substratverbrauchsregelung während der Weitervermehrungsphase auch bis 55% erreicht werden kann.the content of ubiquinone-10 in the bacterial dry substance of at least 25%, with oxygen limitation for substrate consumption control during the further propagation phase can also be achieved up to 55%.
Die Isolierung des Ubichinon-10 aus der Biomasse erfolgt nach bekannter Weise.The isolation of ubiquinone-10 from the biomass is carried out in a known manner.
Die Erfindung wird durch nachfolgende Beispiele näher erläutert.The invention is explained in more detail by the following examples.
Acetobacter methanolicus IMET11402 wurde in einem für aerobe Kultivierung geeigneten Fermentor bei 30°C unter ungeschützten Bedingungen gezüchtet. Der pH-Wert wurde durch NaOH bzw. HCI auf 4,0-0,1 konstant gehalten. Die Gelöstsauerstoffkonzentration lag im Bereich von 20-40% des Sättigungswertes. Die Kultivierung erfolgte chemostatisch (C-Iimitiert) auf Methanol als Kohlenstoff- und Energiequelle bei einer Durchflußrate von 0,12h"1 auf einem Minimalmedium folgender Zusammensetzung (in mg/g BTS):Acetobacter methanolicus IMET11402 was grown in a fermenter suitable for aerobic culture at 30 ° C under unprotected conditions. The pH was kept constant at 4.0-0.1 by NaOH or HCl. The dissolved oxygen concentration was in the range of 20-40% of the saturation value. The cultivation was carried out chemostatically (C-imitation) on methanol as carbon and energy source at a flow rate of 0.12 h -1 on a minimal medium of the following composition (in mg / g BTS):
Die so erzeugte Biomasse wurde in einem zweiten Kultivierungsschritt in einem für aerobe Bedingungen geeigneten Fermentor auf Glucose als Kohlenstoff- und Energiequelle vermehrt.The biomass thus produced was propagated in a second cultivation step in a fermenter suitable for aerobic conditions for glucose as a source of carbon and energy.
Glucose wurde nach dem „fed-batch"-Prinzip zugesetzt.Glucose was added according to the fed-batch principle.
Dabei wurde die Zulaufrate für dieses Substrat so gewählt, daß diese größer als die wachstumsbedingte Verbrauchsrate für dieses Substrat war.In this case, the feed rate for this substrate was chosen so that it was greater than the growth-related consumption rate for this substrate.
Temperatur, pH-Wert und Gelöstsauerstoff-Konzentration bewegten sich im o.g. Bereich. Nach einem 1,5fachen Zuwachs der Biomasse wurde diese abgetrennt und getrocknet. Der Gehalt an Ubichinon-10 im Biomassetrockenprodukt wurde nach alkalischer Hydrolyse der Probe aus dem unverseifbaren Anteil über die Farbreaktion mit Cyanessigsäureethylester photometrisch bestimmt (CRAVENS-Test). Bei chemostatischer Kultivierung auf Methanol wurde ein Ubichinon-10 Gehalt von 0,13%ermittelt. Durch Anschluß der 2. Kultivierungsphase auf Glucose wurde der Gehalt auf 0,176% erhöht. Das entspricht einerTemperature, pH and dissolved oxygen concentration moved in the o.g. Area. After a 1.5-fold increase in biomass it was separated and dried. The content of ubiquinone-10 in the biomass dry product was determined photometrically after alkaline hydrolysis of the sample from the unsaponifiable fraction via the color reaction with ethyl cyanoacetate (CRAVENS test). In the case of chemostatic cultivation on methanol, a ubiquinone-10 content of 0.13% was determined. By connecting the 2nd culture phase to glucose, the content was increased to 0.176%. That corresponds to one
Acetobacter methanolicus wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, aber steril auf Glucose als Kohlenstoff- und Energiequelle bei einer Durchflußrate von D = 0,2 h~' chemostatisch (C-Iimitiert) kultiviert. Nach entsprechender Aufbereitung der Biomasse wurde unter diesen Kultivierungsbedingungen ein Ubi<.hinon-10 Gehalt von 0,116% ermittalt.Acetobacter methanolicus was cultured as described in Example 1 but cultured sterile on glucose as a carbon and energy source at a flow rate of D = 0.2 h ~ 'chemostatically (C-labeled). After appropriate treatment of the biomass, a Ubi <.hinon-10 content of 0.116% was determined under these cultivation conditions.
Diese so erzeugte Biomasse wurde wiederum einer 2. Kultivierungsphase auf Glucose nach dam „fed-batch"-Prinzip unterzogen, wobei das Substrat entsprechend der Vorgabe in Beispiel 1 zugeführt wurde. Sauerstoff lag in dieser Wachstumsphase ebenfalls im Überschuß vor.This biomass thus produced was again subjected to a second cultivation phase on glucose fed-batch principle, the substrate being supplied in accordance with the instructions in Example 1. Oxygen was also present in excess in this growth phase.
Dieses Verfahrensregime wurde bis zu einem 1,5fachen Biomassezuwachs aufrechterhalten, anschließend die Biomasse abgetrennt und entsprechend aufgearbeitet. Danach konnte ein Ubichinon-10 Gehalt im Trockenprodukt von 0,167% nachgewiesen werden, was einer Steigerung im Vergleich zu chemostatisch auf Glucose kultivierter Biomasse von 44% entspricht.This process regime was maintained up to a 1.5-fold increase in biomass, then the biomass was separated and worked up accordingly. Thereafter, a ubiquinone-10 content in the dry product of 0.167% was detected, which corresponds to an increase compared to 44% of chemostatically cultured biomass.
Acetobacter methanolicus IMET B 346 wurde, wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben, chemostatisch auf Methanol bei einer Verdünnungsrate D = 0,15h"1 steril kultiviert. Aus der Biomasse konnte nach diesen Kultivierungsbedingungen 0,148% Ubichinon-10 extrahiert werden.Acetobacter methanolicus IMET B 346 was prepared as described in Example 1 and 2, chemotherapeutic statically cultured on methanol at a dilution rate D = 0.15 H "1 sterile. From Biomass 0.148% Coenzyme Q10 could be extracted under these culture conditions.
Eine weitere Kultivierung der so erzeugten Biomasse erfolgte wiederum auf Glucose, welche nach dem „fed-batch"-Prinzip It.A further cultivation of the biomass thus produced was again carried out on glucose, which according to the "fed-batch" principle It.
Vorgabe im Beispiel 1 zugegeben wurde. Die Sauerstoffkonzentration war in dieser Kultivierungsphase limitierend. Nach einem Zuwachs der Biomasse um das 1,5fache wurde abgetrennt und analysiert. Dabei wurde ein Ubichinon-10 Gehalt von 0,23% ermittelt. Das entspricht einer Steigerung im Vergleich zu auf Methanol chemostatisch kultivierter Biomasse um den Faktor 1,55.Default in Example 1 was added. The oxygen concentration was limiting in this cultivation phase. After a 1.5-fold increase in biomass was separated and analyzed. A ubiquinone-10 content of 0.23% was determined. This corresponds to an increase compared to methanol chemostatically cultivated biomass by a factor of 1.55.
Acetobacter methanolicus IMET B 346 wurde, wie in Beispiel 3 beschrieben, chemostatisch auf Methanol kultiviert.Acetobacter methanolicus IMET B 346 was chemostatically cultured on methanol as described in Example 3.
In einer zweiten Kultivierungsphase wurde Methanol nach dem „fed-batch"-Prinzip so zugeführt, daß die wachstumsbedingteIn a second cultivation phase, methanol was fed according to the "fed-batch" principle so that the growth-related
Verbrauchsrate geringer als die Zugaberate war. Sauerstoff war in dieser Kultivierungsphase ebenfalls im Überschuß vorhanden. Unter diesen Bedingungen wurde so lange kultiviert, bis ein 1,5facher Biomassezuwachs erreicht war.Consumption rate was less than the addition rate. Oxygen was also present in excess in this culture phase. Cultivation was carried out under these conditions until a 1.5-fold increase in biomass was achieved.
Die Analyse der so erzeugten Biomasse wies einen Ubichinon-10 Gehalt von 0,196% aus, was einer Steigerung um 29% im Vergleich zu C-Iimitiert auf Methanol erzeugter Biomasse entspricht.The analysis of the biomass thus produced showed a ubiquinone-10 content of 0.196%, which corresponds to an increase of 29% compared to C-limitation on methanol-produced biomass.
Acetobacter methanolicus IMET11402 wurde wie in Bsp. 1 beschrieben kontinuierlich auf Methanol erzeugt. In einer zweiten Kultivierungsstufe erfolgte die weitere Vermehrung auf Gluconsäure/Gluconat als Kohlenstoff- und Energiequelle. Dazu enthielt das Wachstumsmedium (in mg/l): 25%iges Ammoniakwasser (1000), 85%ige H3PO4 (94), K2SO4 (38), MgSO4 * 7 H2O (34), CuSO4 · 5 H2O (0,28), MnSO4 · 4 H2O (0,47), ZnSO4 » 7 H2O (0,22), H3BO3 (0,1), Na2MoO4 » 2 H2O (0,1), CoSO4 · 2 H2O (0,1). Der pH-Wert wurde mit 50%iger Gluconsäurelösung auf ca. 4,5 eingestellt, das ergibt eine Konzentration im Medium von etwa 10g/l. Unter diesen „batch" Bedingungen bleibt der pH-Wert während des Wachstums nahezu konstant auf 4,5 + 0,2. Bei einer Biomasseausgangskonzentration von 5g/l wird das Wachstum nach 5-6h durch Auszehrung des Stickstoffs beendet. Die unter diesen Bedingungen erzeugte Biomasse wies einen Ubichinon-10 Gehalt in der Trockensubstanz von 0,210% auf, was einer Steigerung im Vergleich zu C-Iimitiert auf Methanol erzeugter Biomasse von über 30% entspricht.Acetobacter methanolicus IMET11402 was continuously produced on methanol as described in Ex. In a second cultivation stage, the further propagation took place on gluconic acid / gluconate as carbon and energy source. The growth medium (in mg / l) contained: 25% ammonia water (1000), 85% H 3 PO 4 (94), K 2 SO 4 (38), MgSO 4 .7H 2 O (34), CuSO 4 4 x 5 H 2 O (0.28), MnSO 4 .4H 2 O (0.47), ZnSO 4 .7H 2 O (0.22), H 3 BO 3 (0.1), Na 2 MoO 4 »2H 2 O (0.1), CoSO 4 .2H 2 O (0.1). The pH was adjusted to about 4.5 with 50% gluconic acid solution, giving a concentration in the medium of about 10 g / l. Under these "batch" conditions, the pH remains nearly constant at 4.5 + 0.2 during growth, and at 5g / l biomass output, growth is terminated after 5-6h by nitrogen depletion Biomass had a ubiquinone-10 content in the dry matter of 0.210%, which corresponds to an increase compared to C-imitated on methanol-produced biomass of over 30%.
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| DD33834090A DD293138A5 (en) | 1990-03-02 | 1990-03-02 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF UBICHINONE-10 BY BACTERIA |
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| DD (1) | DD293138A5 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19642105A1 (en) * | 1996-10-12 | 1998-04-16 | Buna Sow Leuna Olefinverb Gmbh | Process for growing biomass |
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1990
- 1990-03-02 DD DD33834090A patent/DD293138A5/en not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19642105A1 (en) * | 1996-10-12 | 1998-04-16 | Buna Sow Leuna Olefinverb Gmbh | Process for growing biomass |
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