DD236552A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF UBICHINONE-10 - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur mikrobiellen Herstellung von Ubichinon-10. Erfindungsgemaess wird Biomasse eines Bakterienstammes der Gattung Acetobacter, vorzugsweise ein Species des Stammes Acetobacter methanolicus, hinterlegt am ZIMET Jena unter der Bezeichnung IMET B 346, auf Methanol als Kohlenstoff- und Energiequellen in kontinuierlicher, unsteriler Kultur erzeugt und das Ubichinon-10 unmittelbar oder im Anschluss an eine Produktionsbildungsphase aus der Biomasse in bekannter Weise gewonnen.The invention relates to a process for the microbial production of ubiquinone-10. According to the invention, biomass of a bacterial strain of the genus Acetobacter, preferably a species of the strain Acetobacter methanolicus deposited with ZIMET Jena under the name IMET B 346, is produced on methanol as carbon and energy sources in continuous, non-sterile culture and the ubiquinone-10 immediately or subsequently obtained at a production phase of the biomass in a known manner.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur mikrobiellen Herstellung von Ubichinon—10.The invention relates to a process for the microbial production of ubiquinone-10.
Ubichinone sind 2,3—Dimethoxy-B-methyl-i^-benzochinone, die in 6-Stellung des Chinonringseine Isoprenseitenkette enthalten und durch die allgemeine FormelUbiquinones are 2,3-dimethoxy-B-methyl-i ^ -benzoquinones containing an isoprene side chain in the 6-position of the quinone ring and represented by the general formula
dargestellt werden können. Die Erfindung betrifft die Herstellung von Ubichinon der angegebenen Formel, wobei η die Zahl 10 bedeutet.can be represented. The invention relates to the preparation of ubiquinone of the formula given, where η is the number 10.
Für die Ubichinone, die coenzymatische Aktivität im Elektronentransportsystem'der Atmungskette aufweisen, wurden zahlreiche pharmakologische Wirkungen gefunden. So wurden beispielsweise bemerkenswerte Effekte auf das Kongestions-Herzversagen, die Coronarinsuffizienz, die durch Fehlernährung verursachte Muskeldystrophie und Anämien nachgewiesen. Insbesondere wird Ubichinon—1OaIs höchst wertvolles Arzneimittel angesehen, da das im Menschen vorkommende Ubichinon das Ubichinon—10 ist.For the ubiquinones having coenzyme activity in the electron transport system of the respiratory chain, numerous pharmacological effects have been found. For example, remarkable effects have been demonstrated on congestive heart failure, coronary insufficiency, malnutrition-induced muscular dystrophy and anemia. In particular, ubiquinone-1OaIs is considered to be a highly valuable drug because human-derived ubiquinone is ubiquinone-10.
Es ist bekannt, daß für die Gewinnung von Ubichinon—10 auch mikrobielle Biomassen genutzt werden. Die Zahl der Mikroorganismen, die Ubichinon—10 enthalten, ist jedoch verhältnismäßig gering. In US-PS 1.343.066 wird beschrieben, daß einige Stämme der Gattungen Rhodotorula, Cryptococcus, Sporobolomyces, Candida, Torulopsis, Rhodosporidium, Trichosporon, Aureobasidium,Tremella, Bullera und Alcaligenes zur Bildung von Ubichinon—10 fähig sind, wenn sie auf Kohlehydraten, organischen Säuren oder Alkoholen als Kohlenstoffquelle kultiviert werden. Der in den Biomassen analytisch bestimmte Ubichinon—10-Gehalt liegt jedoch mit 60 bis 480^g/g "rockensubstanz im Hinblick auf eine ökonomisch effektive Gewinnung extrem niedrig. Wesentlich höhere Ubichinon—10-Gehalte wurden bei einem Stamm der Gattung Trichosporon nach Kultivierung auf Sulfitablauge mit 840^.g/g (DE-OS 2938377) oder bei dem Stamm Microcyclus methanolica nach Kultivierung auf Methanol mit 1 000^g/g (JP-PS 54—119079) gefunden. Jedoch konnte auch hier die Ubichinonausbeute bezogen auf die Zellkonzentration mit9,4mg/l bzw. 10mg/l nicht befriedigen.It is known that the production of ubiquinone-10 also uses microbial biomass. However, the number of microorganisms containing ubiquinone-10 is relatively low. It is described in U.S. Patent 1,343,066 that some strains of the genera Rhodotorula, Cryptococcus, Sporobolomyces, Candida, Torulopsis, Rhodosporidium, Trichosporon, Aureobasidium, Tremella, Bullera and Alcaligenes are capable of forming ubiquinone-10 when carbohydrates, organic acids or alcohols are cultured as a carbon source. However, the ubiquinone 10 content analytically determined in the biomasses is extremely low with 60 to 480 μg / g rock substance in view of economically effective recovery. Much higher ubiquinone 10 contents were found in a strain of the genus Trichosporon after cultivation Sulfite waste liquor with 840 ^ .g / g (DE-OS 2938377) or in the strain Microcyclus methanolica after culturing on methanol with 1 000 ^ g / g (JP-PS 54-119079) found However, the Ubichinonausbeute referred to the Cell concentration with 9,4mg / l or 10mg / l unsatisfactory.
Wiederholt wurde versucht, die Ausbeute an Ubichinon—10 durch Einsatz von Präkursorehzu verbessern. So werden in US-PS. 4.220.719 Isopentylalkohol und in DE-OS 2838252 Isopentenylalkohol, Dimethylallylalkohol, Geraniol, Isopentenylacetat, Dimethylallylacetat, Geranylacetat, ß-Methylcrotonsäure bzw. in US-PS 4.070.244 und US-PS 4.367.289 p-Hydroxybenzoesäure dem Nährmedium zugegeben. Die durch die Zugabe der Präkursoren erzielten Erhöhungen des Ubichinongehaltes betragen im Durchschnitt 20-30%. Nachteilig ist dabei, daß die Bereitstellung der chemisch kompliziert zusammengesetzten Präkursoren einen zusätzlichen präparativen und ökonomischen Aufwand erfordert.Repeated attempts have been made to improve the yield of ubiquinone-10 by the use of precursors. So be in US PS. 4,220,719 isopentyl alcohol and in DE-OS 2838252 isopentenyl alcohol, dimethylallyl alcohol, geraniol, isopentenyl acetate, dimethylallyl acetate, geranyl acetate, ß-methylcrotonic acid or in US Patent 4,070,244 and US Patent 4,367,289 p-hydroxybenzoic acid added to the nutrient medium. The increases in ubiquinone content achieved by the addition of the precursors are on average 20-30%. The disadvantage here is that the provision of the chemically complicated precursors requires additional preparative and economic effort.
In JP-PS 55—26 wird weiterhin berichtet, daß aus der Gattung Agrobacterium eine Mutante erzeugt und isoliert werden konnte, bei deren Kultivierung eine Ubichinon—10-Akkumulation von 57,8mg/l erreicht wurde. Derartige Mutanten weisen jedoch den entscheidenden Nachteil auf, daß sie sich nicht oder nur schwierig für kontinuierliche Fermentationen nutzen lassen. Der Mehrzahl der diskutierten Verfahren haftet als weiterer Nachteil an, daß die Kultivierung unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden muß.In JP-PS 55-26 is further reported that from the genus Agrobacterium a mutant could be generated and isolated, in the cultivation of which a ubiquinone-10 accumulation of 57.8 mg / l was achieved. However, such mutants have the distinct disadvantage that they can not or only with difficulty be used for continuous fermentations. The majority of the discussed methods have the further disadvantage that the cultivation has to be carried out under sterile conditions.
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Ziel der Erfindung ist ein Verfahren, das die mikrobielle Herstellung von Ubichinon—10 kostengünstig bei minimalem Hilfsstoffverbrauch und Arbeitsaufwand unter kontinuierlichen Fermentationsbedingungen in einem unsterilen Prozeß ermöglicht.The aim of the invention is a process which enables the microbial production of ubiquinone-10 at low cost with minimal consumption of excipients and labor under continuous fermentation conditions in an unsterile process.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Ubichinon—lOmikrobiell in kontinuierlicher Kultur mit hoher Raum-Zeit-Ausbeute zu erzeugen.The object of the invention is to produce ubiquinone-10 microbial in continuous culture with high space-time yield.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß Biomasse eines Bakterienstammes der Gattung Acetobacter auf Methanol als Kohlenstoff- und Energiequelle in kontinuierlicher, unsteriler Kultur erzeugt wird und das Ubichinon—10 unmittelbar oder im Anschluß an eine Produktbildungsphase aus der Biomasse in bekannter Weise gewonnen wird.According to the invention the object is achieved in that biomass of a bacterial strain of the genus Acetobacter is generated on methanol as a carbon and energy source in continuous, non-sterile culture and the ubiquinone-10 is obtained directly or following a product formation phase from the biomass in a known manner.
Als Produktionskultur wird dabei vorzugsweise ein Species des Stammes Acetobacter methanolicus, hinterlegt am ZIMET Jena unter der Bezeichnung IMET B 346, verwendet. Die Kultivierung im kontinuierlichen Prozeß erfolgt mit möglichst hoher Durchflußrate im Bereich der maximalen Wachstumsgeschwindigkeit der Mikroorganismen und unter den Bedingungen der Stickstofflimitation. Als Kohlenstoff- und Energiequelle für das Organismenwachstum können neben reinem Methanol organisch hochbelastete, methanolhaltige technische Ab- und Nebenprodukte, wie sie z.B. in den verschiedensten Prozeßstufen der chemischen Industrie anfallen, als alleiniges Substrat oder in Mischung mit Methanol genutzt werden. Dadurch ist neben einer signifikanten Senkung der Rohstoffkosten eine Reduzierung der Umweltbelastung erreichbar. Der kontinuierliche Kultivierungsprozeß verläuftauch unter unsterilen Bedingungen außero'rdentlich stabil. Die Ausbeuten von > 100 g/m3 bzw. 12,5g/m3 · h übertreffen die bisher in der Patentliteratur angeführten Höchstwerte für Ubichinon—10 beträchtlich.The production culture used here is preferably a species of the strain Acetobacter methanolicus deposited with ZIMET Jena under the name IMET B 346. Cultivation in a continuous process takes place with the highest possible flow rate in the range of the maximum growth rate of the microorganisms and under the conditions of nitrogen limitation. As carbon and energy source for the growth of organisms can be used in addition to pure methanol organically highly loaded, methanol-containing technical waste and by-products, such as those incurred in various stages of the chemical industry, as the sole substrate or in mixture with methanol. As a result, in addition to a significant reduction in the cost of raw materials, it is possible to reduce the environmental impact. The continuous cultivation process remains exceptionally stable under unsterile conditions. The yields of> 100 g / m 3 or 12.5 g / m 3 · h considerably exceed the maximum values for ubiquinone-10 previously mentioned in the patent literature.
Überraschenderweise bleibt die hohe Konzentration an Ubichinon—10 in der Biomasse erhalten, wenn die Mikroorganismen vor der Ubichinonabtrennung zur mikrowellen Produktsynthese, z. B. zur Gewinnung von Glukonsäure aus Glukose, genutzt werden.Surprisingly, the high concentration of ubiquinone-10 is retained in the biomass, if the microorganisms prior to Ubichinonabtrennung for microwave product synthesis, z. B. for the production of gluconic acid from glucose.
Für die Isolierung von Ubichinon—10 können üblicherweise eingesetzte Verfahren zur Anwendung kommen. Dabei wird aus der getrockneten Biomasse mit einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Aceton/Wasser, ein Lipidextrakt gewonnen. Ubichinon—10 kann aus dem Lipidextrakt nach bekannten Verfahren, beispielsweise Säulenchromatographie oder Verseifung und nachfolgende säulenchromatographische Abtrennung aus dem Unverseifbaren oder multiplikative Verteilung isoliert werden.For the isolation of ubiquinone-10 commonly used methods can be used. In this case, a lipid extract is obtained from the dried biomass with a solvent or solvent mixture, for example acetone / water. Ubiquinone-10 can be isolated from the lipid extract by known methods, for example, column chromatography or saponification, and subsequent column chromatographic separation from the unsaponifiable or multiplicative distribution.
Das Verfahren gemäß der Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert:The process according to the invention is illustrated by the following examples:
In einen Laborrührkesselfermentorvon 121 Bruttovolumen mit6-Blattscheibenrührern werden 51 eines Nährmediums folgender Zusammensetzung gegeben:In a laboratory stirred tank fermentor of 121 gross volumes with 6-disc stirrers, 51 of a nutrient medium of the following composition are added:
NH2CI , 2 g/l H3BO3 7,0 mg/1NH 2 Cl, 2 g / l H 3 BO 3 7.0 mg / l
K2HPO4 0,6 g/l FeCI2-7 H2O 4,2 mg/1K 2 HPO 4 0.6 g / l FeCl 2 2-7 H 2 O 4.2 mg / l
MgSO4-7H2O . 0,4g/l CaCI2-6H2O 7,2 mg/1MgSO 4 -7H 2 O. 0.4 g / l CaCl 2 -6H 2 O 7.2 mg / l
CaSO4-5H2O 2,4 mg/1 Na2Mo04-2H20 7,8 mg/1CaSO 4 -5H 2 O 2.4 mg / 1 Na 2 Mo0 4 -2H 2 0 7.8 mg / 1
CoSO4-5 H2O 0,6 mg/1 ZnCI2-7 H2O 6,0 mg/1CoSO 4 -5 H 2 O 0.6 mg / 1 ZnCl 2 -7H 2 O 6.0 mg / 1
MnSO4-4H2O 4,7 mg/i Hefeextrakt 0,1 %MnSO 4 -4H 2 O 4.7 mg / i yeast extract 0.1%
Dieses Nährmedium ermöglicht einen Organismenzuwachs von 5g/l.This nutrient medium allows an organism increase of 5g / l.
Nach Einstellen eines pH-Wertes von 4,1 durch verdünnte Schwefelsäure und einer Temperatur von 320C wird das Fermentationsmedium mit der Kultur MB 58 IMET B 346 beimpft, so daß sich eine Startkonzentration von ca. 0,5g Biomasse/l ergibt. Das Medium wird mit einer Belüftungsrate von 100l/h begast und mit 1 200 U/min gerührt. Durch Zusatz von 3g Methanol/l wird der diskontinuierliche Wachstumsprozeß gestartet und die Methanolkonzentration anschließend durch kontinuierliche Zugabe im Bereich von 0,1—0,3g/l Methanol gehalten.After setting a pH of 4.1 by dilute sulfuric acid and a temperature of 32 0 C, the fermentation medium is inoculated with the culture MB 58 IMET B 346, so that there is a starting concentration of about 0.5 g biomass / l. The medium is gassed at a ventilation rate of 100 l / h and stirred at 1 200 rpm. By addition of 3 g of methanol / l, the discontinuous growth process is started and the methanol concentration is then maintained by continuous addition in the range of 0.1-0.3 g / l of methanol.
Zur Regulierung des pH-Wertes wird 5%ige Natronlauge verwendet. Nach Erreichen einer Biomassekonzentration von ca. 5g/l erfolgt der Übergang zur kontinuierlichen Prozeßführung mit einer Verweilzeit von 6,5 Stunden. Die im kontinuierlichen Prozeß eingesetzte Nährlösung ist bilanziert für einen Organismenzuwachs von 15g/l. Der Prozeß wird so geführt, daß die Stickstoff konzentration im Fermentationsmedium 10mg/l nicht übersteigt. Ein weiterer Zusatz von Hefeextrakt im unsterilen kontinuierlichen Prozeß ist nicht erforderlich.To regulate the pH, 5% sodium hydroxide solution is used. After reaching a biomass concentration of about 5 g / l, the transition to continuous process control takes place with a residence time of 6.5 hours. The nutrient solution used in the continuous process is accounted for an organism gain of 15 g / l. The process is carried out so that the nitrogen concentration in the fermentation medium does not exceed 10 mg / l. Further addition of yeast extract in the non-sterile continuous process is not required.
Bedingt durch die vorgegebene Nährstoffkonzentration wird im stationären Prozeßzustand eine Zellkonzentration von 15,8g/l erreicht, entsprechend einer Produktivität von 2,4g Biomasse/l · h (^2,6mg Ubichinon—10/1 h).Due to the predetermined nutrient concentration, a cell concentration of 15.8 g / l is achieved in the stationary process state, corresponding to a productivity of 2.4 g biomass / l.h (^ 2.6 mg ubiquinone-10/1 h).
Die ubichinon—lOhaltige Biomasse wird entweder direkt oder nach einer vorgeschalteten Separationsstufe durch Sprühtrocknung aus dem Fermentationsmedium gewonnen.The ubiquinone-containing biomass is obtained either directly or after an upstream separation stage by spray drying from the fermentation medium.
1 kg der getrockneten Biomasse wird 2mal mit je 3 kg Aceton/Wasser 9:1 bei Raumtemperatur extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Wasserstrahlvakuum wird der Extrakt mit 240 ml 10%iger methanolischer KOH und 40 ml 10%iger wäßriger Natriumdithionitlösung45 Minuten am Rückfluß verseift. Nach Zugabe von 180 ml Wasser wird die Seifenlösung 3mal mit 250ml η-Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanphasen werden mit Wasser neutral gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.1 kg of the dried biomass is extracted twice with 3 kg of acetone / water 9: 1 at room temperature. After removal of the solvent in a water-jet vacuum, the extract is saponified with 240 ml of 10% methanolic KOH and 40 ml of 10% aqueous sodium dithionite solution at reflux for 45 minutes. After adding 180 ml of water, the soap solution is extracted 3 times with 250 ml of η-hexane. The combined hexane phases are washed neutral with water and dried over Na 2 SO 4 .
Nach Entfernen des η-Hexans wird der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Es werden 720 mg Ubichinon—10 erhalten.After removal of the η-hexane, the residue is recrystallized from acetone. 720 mg of ubiquinone-10 are obtained.
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Ein 2m3Hochleistungs-IZ-Strahlreaktor wird mit 1,0 m3 einer Nährlösung analog Beispiel 1, jedoch bilanziert für ein Organismenwachstum von 10kg/m3, beschickt und nach Einstellen der Prozeßparameter.Temperatur (32°C) und pH-Wert (4,2) mit 1,5 kg/m3 der Kultur MB 58IMET B 346 beimpft. Durch kontinuierliche Zuführung von Methanol als Kohlenstoffquelle analog Beispiel 1 wird der Fermentationsprozeß unsteril gestartet und bis zu einer Konzentration von ca. 10 kg Biomasse/m3 geführt.A 2 m 3 high-performance IZ jet reactor is charged with 1.0 m 3 of a nutrient solution as in Example 1, but balanced for an organism growth of 10 kg / m 3 , and after adjusting the process parameters. Temperature (32 ° C.) and pH ( 4.2) with 1.5 kg / m 3 of culture MB 58IMET B 346. By continuous supply of methanol as a carbon source analogously to Example 1, the fermentation process is started unsterile and fed to a concentration of about 10 kg biomass / m 3 .
Danach erfolgt nach dem Prinzip der Fed-batch-Kultivierung die kontinuierliche Dosierung eines Nährlösungskonzentrates bilanziert für ein Organismenwachstum von ca. 350kg/m3 sowie von Methanol entsprechend der Substratverbrauchskoeffizienten. Zur Verbesserung der Sauerstoffübertragungsleistung wird der Reaktor mit einem Systemdruck bis max. 1,0MPa betrieben. Bei Erreichen einer Zellkonzentration von etwa 70 kg/m3 wird zur kontinuierlichen Prozeßführung mit einer Verweilzeit von 10 Stunden und einem Reaktorvolumen von 1,2m3 übergegangen. Die eingesetzte Nährlösung ist bilanziert für 110g Biomassezuwachs. Im stationären Prozeßzustand wird eine aktuelle Zellkonzentration von 104kg/m3 entsprechend einer Produktivität von 10,4kg/m3· herreicht.Thereafter, according to the principle of fed-batch cultivation, the continuous metering of a nutrient solution concentrate is accounted for an organism growth of about 350 kg / m 3 and of methanol corresponding to the substrate consumption coefficients. To improve the oxygen transfer performance of the reactor with a system pressure up to max. 1.0MPa operated. When reaching a cell concentration of about 70 kg / m 3 is transferred to the continuous process control with a residence time of 10 hours and a reactor volume of 1.2m 3 . The used nutrient solution is accounted for 110g biomass gain. In the stationary process state, a current cell concentration of 104 kg / m 3 corresponding to a productivity of 10.4 kg / m 3 is achieved .
Zur Reduzierung der Salzbelastung wird eine stickstofffreie Nährlösung verwendet. Der für das Organismenwachstum benötigte Stickstoff wird dem Prozeß über die pH-Regelung in Form einer Ammoniaklösung zugeführt, so daß die aktuelle Stickstoffkonzentration den Bereich 0-15mg nicht überschreitet.To reduce the salt load, a nitrogen-free nutrient solution is used. The nitrogen required for the growth of organisms is fed to the process via the pH control in the form of an ammonia solution, so that the current nitrogen concentration does not exceed the range 0-15mg.
Die Ubichinon—lOhaltige Biomasse wird ohne Vorbehandlung durch Sprühtrocknung gewonnen und analog Beispiel 1 aufgearbeitet.The Ubiquinon-lOhaltige biomass is obtained without pretreatment by spray drying and worked up analogously to Example 1.
Der Ubichinongehalt der Biomasse beträgt 1,2mg/g entsprechend einer Produktbildungsrate von 12,5g Ubichinon—10/m3h.The ubiquinone content of the biomass is 1.2 mg / g corresponding to a product formation rate of 12.5 g ubiquinone-10 / m 3 h.
In einem 121 Rührkesselreaktor wird analog Beispiel 1 Biomasse der Kultur MB 58IMET B 346 im kontinuierlichen Prozeß kultiviert. Aus dem Fermentationsmedium wird durch Separation eine Biomassesuspension mit einer Konzentration von 130g/l gewonnen. Mit dieser Suspension wird ein 250I Rührkessel reaktor mit 1501 einer 15%igen Glukoselösung beimpft, so daß sich eine aktuelle Zellkonzentration von 8g/l ergibt. Unter Belüften und Rühren wird die im Reaktor vorgegebene Glukose mikrobiell nach DD — WP 246334 quantitativ in Glukonsäure umgesetzt. Durch Zusatz weiterer Glukose wird der Prozeß so gesteuert, daß eine Endkonzentration von 300g Glukonsäure/I Fermentationsmedium erreicht wird. Nach Beendigung des Produktbildungsprozesses erfolgt vor der Weiterverarbeitung des Fermentationsmediums zu Glukonsäureoder Glukonaten die Abtrennung des Produzenten entweder durch Flockung oder Separation bzw. eine Kombination beider Verfahren. Nach Trocknung der Ubichinon—lOhaltigen Biomasse erfolgt die Isolation und Gewinnung des Ubichinon—10 analog Beispiel 1 mit folgendem Ergebnis:In a 121 stirred tank reactor, biomass of culture MB 58IMET B 346 is cultivated in a continuous process analogously to Example 1. From the fermentation medium, a biomass suspension with a concentration of 130 g / l is obtained by separation. With this suspension, a 250I stirred tank reactor is inoculated with 1501 of a 15% glucose solution, so that there is an actual cell concentration of 8 g / l. Under aeration and stirring, the glucose specified in the reactor is quantitatively converted microbially to gluconic acid according to DD - WP 246334. By adding additional glucose, the process is controlled so that a final concentration of 300 g gluconic acid / I fermentation medium is achieved. After completion of the product formation process, the separation of the producer either by flocculation or separation or a combination of both methods before the further processing of the fermentation medium to gluconic acid or gluconates. After drying of the ubiquinone-10-containing biomass, the isolation and recovery of ubiquinone-10 are carried out analogously to Example 1 with the following result:
eingesetzte Biomasse ' .1,20 kg ' · »used biomass '.1.20 kg' · »
rückgewonnene Biomasse 1,03 kgrecovered biomass 1.03 kg
Ubichinon—10-Gehalt 0,9 mg/gUbiquinone 10 content 0.9 mg / g
Ubichinon—10 isoliert 690 mgUbiquinone-10 isolated 690 mg
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|---|---|---|---|
| DD27560085A DD236552A1 (en) | 1985-04-26 | 1985-04-26 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF UBICHINONE-10 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003056024A1 (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Kaneka Corporation | Processes for producing coenzyme q10 |
-
1985
- 1985-04-26 DD DD27560085A patent/DD236552A1/en not_active IP Right Cessation
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