DD292381A5 - Verfahren zur herstellung von oral applizierbaren pharmazeutischen zubereitungen des ranitidins und/oder seiner physiologisch annehmbaren salze - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von oral applizierbaren pharmazeutischen Zubereitungen des Ranitidins und/oder seiner physiologisch annehmbaren Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, dasz der pharmazeutischen Zubereitung ein Stabilisator in Form von Antioxydanzien zugesetzt und intensiv in der Zubereitung vermischt wird. Die Antioxydanzien werden in einer Konzentration von 0,01% bis 1%, vorzugsweise 0,01% bis * zugesetzt.{Pharmazie; Zubereitung; Ranitidin; Stabilisator; Antioxydanzien; Ascorbinsaeure; Arzneistoff; Granulat; Tablette; Kapsel; fluessige Zubereitung; Suspension; Sirup}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Zubereitungen enthalten den Histamin-H₂-Rezeptorantagonisten Ranitidin oder eines seiner physiologisch annehmbaren Salze und dienen der Behandlung peptischer Ulkuserkrankungen. Die Zubereitung kann beispielsweise die Form von Granulaten, Tabletten, überzogenen Tabletten oder Kapseln beinhalten. Gegebenenfalls können auch andere Arzneistoffe in solchen Darreichungsformen enthalten sein.

Charakterisierung des bekannten Standes der Technik

Raniticiin ist der WHO-Freiname für N-[2-(([5-[(Dimethylamino)möthyl]-2-furanyllmethyllthio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethylendiamin, das in der britischen Patentschrift 1,565,966 beschrieben wird. Die Substanz hemmt die Wirkung von Histamin auf die Magensekretion. Sie beschleunigt die Abtreibung peptischer Ulzera und ist zur Rezidivprophylaxe geeignet. Das Ranitidin wird in Form physiologisch verträglicher Salze anorganischer oder organischer Säuren verwendet, insbesondere als Hydrochloric). Die übliche Dosiseinheit liegt im Bereich von 150mg bis 300mg, bezogen auf Ranitidin.

Feste, oral zu applizerende Arzneiformen mit Ranitidin können beispielsweise Granulate, Tabletten, überzogene Tabletten oder Kapseln sein, die auf herkömmliche Weise unter Verwendung von Füll- und Trägerstoffen, Binde-, Fließregulierungs-, Schmier- und Zerfallmitteln formuliert werden. Tabletten kann man mit geeigneten organischen Filmbildnern und/oder Zucker in bekannter Weise umhüllen.

Gegebenenfalls können auch andere Arzneistoffe in solchen pharmazeutischen Zubereitungen enthalten sein.

Die Formulierung erfolgt nach den in der pharmazeutischen Industrie üblichen Technologien. So kann das Ranitidin ;>nd/oder sein Salz nach Zumischen geeigneter Hilfsstoffe durch Brikettierung und anschließendes Dispergieren auf trockenem Wege granuliert werden, ebenso ist eine Feuchtgranulation unter Verwendung eines Bindemittels und anschließende Trocknung möglich.

Eine Weiterverarbeitung der Granulate kann zu Kapselzubereitung, Tabletten oder überzogenen Tabletten führen, wobei überzogene Tabletten bevorzugt werden. Unterzieht man derartige Zubereitungen einem in der pharmazeutischen Praxis üblichen Stabilitätstest, zeigen sich hierbei Veränderungen im Gehalt an Ranitidin und der Reinheit des Präparates.

Folgende Angaben sollen dies belegen:

	mg/Tablette
Ranitidinhydrochlorid	168,0»
mikrokristalline Cellulose	50,0
Maisstärke	70,0
Polyvinylpyrrolidon	6,0
hochdisperses Siliciumdioxid	3,0
Magnesiumstearat	3,0
* entsprechend 150mg Ranitidin

Die Tabletten erhalten anschließend einen Überzug entsprechend folgender Zusammensetzung:

	mg/Tablette
Hydroxypropvlmethylcellulose	9,0
Titandioxid	9,6
Eisenoxidgelb	0,2
Polyethylenglycol 6000	1,2

Der Restwassergehalt in den Filmtabletten liegt unter 3,0%. Die Stabilitätsprüfung erfolgt über 120 Tage bei 50°C und zeigt folgendes Ergebnis:

vorder Lagerung nach der Lagerung

Gehalt an Ranitidinhydrochlorid pro Filmtablette 101,4% 91,1%

Es ist soi it unter den gegebenen Lagerungsbedingungen ein absoluter Gehaltsabfall um 10,3% festzustellen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung stabilisierter pharmazeutischer Zubereitungen von Ranitidin und/oder eines seiner physiologisch annehmbaren Salze zur oralen Anwendung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Stabilisierung von Ranitidin und/oder eines seiner physiologisch annehmbaren Salze zu offenbaren, das unter Verwendung von stabilisierend wirkenden Zusätzen arbeitet.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Stabilisierung des Ranitidin und/oder seiner Salze in den Zubereitungen durch den intensiven Kontakt des Wirkstoffes mit einem Stabilisator, der oxydative Zersetzungsreaktionen verringert, gelöst. Als Stabilisatoren kommen physiologisch unbedenkliche, für hydrophile Arzneistoffsysteme goeignete Antioxydanzien, vorzugsweise Ascorbinsäure, in Konzentrationen von 0,01 % bis 1 %, vorzugsweise 0,01 % bis 0,2 %, zur Anwendung.

Weiterhin geeignete Antioxydanzien sind Schwefelverbindungen wie

Natrium- bzw. Kaliumhydrogensulfit,

Natrium- bzw. Kaliumpyrosulfit sowie

Thioglucolsäure,

Glutathion,

Cystein.

Die Erfindung soll nachstehend an Hand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert werden.

Ausführungsbeispiel

Mittels Feuchtgranulationsverfahren werden Tabletten mit 150mg Ranitidin entsprechend vorstehender Rezeptur hergestellt, die zusätzlich 0,2 mg Ascorbinsäure als Stabilisator enthalten.

Dazu werden in einem Mischungsgranulator Ranitidinhydrochlorid und Füllstoffe intensiv mit der Bindemittellösung, die gleichzeitig die Ascorbinsäure in gelöster Form enthält, agglomeriert. Nach dem Trocknen, Dispergieren und Zumischen der anderen Hilfsstoffe erfolgt das Tablettieren und Überziehen der Formlinge nach vorstehender Rezeptur.

Der Restwassergehalt in den Filmtabletten liegt unter 3,0%. Eine Stabilitätsprüfung der Zubereitung über 120 Tage bei 50°C zeigt folgendes Ergebnis:

vorder Lagerung nach der Lagerung

Gehalt an Ranitidinhydrochlorid pro Filmtablette 97,6% 94,5%

Die erfindungsgemäß hergestellten Filmtabletten zeigen unter den gegebenen Lagerungsbedingungen einen absoluten Gehaltsabfall um 3,1%.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung von oral applizierbaren pharmazeutischen Zubereitungen des Ranitidins und/oder seiner physiologisch annehmbaren Salze; dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutischen Zubereitung ein Stabilisator in Form von Antioxydanzien zugesetzt wird und intensiv in der Zubereitung vermischt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Stabilisator Antioxydanzien in Konzentrationen von 0,01 % bis 1 % zugesetzt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Antioxydanzien in Konzentrationen von 0,01 % bis 0,2% zugesetzt werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Antioxydans Ascorbinsäure oder ihr Natriumsalz eingesetzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Antioxydanzien Schwefelverbindungen eingesetzt werden. _N

6. Verfahren nach Anspruch 11 'dadurch gekennzeichnet, daß'in die pharmazeutische Zubereitung noch weitere Arzneistoffe eingearbeitet werden.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Herstellung von Granulaten, Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln sowie zur Herstellung von Granulaten für Suspensionen und zur Herstellung von flüssigen Zubereitungen zur oralen Anwendung, wie Lösungen, Sirupe und Suspensionen, eingesetzt werden.

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß in den pharmazeutischen Zubereitungen die Dosis an Ranitidin und/oder seinen physiologisch annehmbaren Salze von 100 mg bis 1000 mg eingesetzt wird.