DD292240A5 - PROCESS FOR PREPARING BUTTERIC ACID 2,6-DIMETHYLPHENYL ESTERS - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer lokalanaesthetische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesze Verfahren werden * der allgemeinen Formel hergestellt, worin R1 und R2 Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten und R3 und R4 Wasserstoffatome oder Methylgruppen oder zusammengenommen eine Alkenylenkette bedeuten. Formel{Verfahren; Herstellung; * Humanmedizin; Veterinaermedizin; Lokalanaesthesie; Praeparate}The invention relates to a process for the production of * which are processed for use in human medicine and veterinary medicine for local anesthetic purposes to preparations. The process according to the invention produces the general formula in which R 1 and R 2 are hydrogen atoms or methyl groups and R 3 and R 4 are hydrogen atoms or methyl groups or, taken together, an alkenylene chain. Formula {procedures; manufacture; * Human medicine; Veterinary medicine; local anesthesia; Preparations}
Description
XN OC-C-CH CH N XN OC-C-CH CH N
11 \\
\ 3\ 3
CH3 hydriert, worin R1 und R2 CH3 sind und eine der Gruppen R3 und.R4 eine Alkylgruppe mit 1 bisCH 3 is hydrogenated, wherein R 1 and R 2 are CH 3 and one of the groups R 3 and R 4 is an alkyl group with 1 to
4 Kohlenstoffatomen und die andere ein Wasserstoffatom ist, und gegebenenfalls die erhaltenen4 carbon atoms and the other is a hydrogen atom, and optionally the obtained
Basen der Formel I in an sich bekannter Weise in ihre pharmazeutisch verträglichen Säure salze überführtBases of formula I in a conventional manner in their pharmaceutically acceptable acid salts
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen Ri und R2 CH3 sind und R3 und R4 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammengenommen die Pentamethylengruppe bilden.2. The method according to claim 1, characterized in that one uses starting compounds in which Ri and R 2 are CH 3 and R 3 and R 4 are alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms or taken together form the pentamethylene group.
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Butt-3rsäure-2,6-dimethylphenyloster können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu lokalanästhetischen Präparaten verarbeitet werden.The butt-3-hydroxy-2,6-dimethylphenols prepared by the process of the present invention can be made into local anesthetic preparations for use in human and veterinary medicine.
Tetracain ist eine der am häufigsten verwendeten lokalanästhetischen Mittel, besonders für Spinalanästhesie und örtliche Anästhasie. Dieses Mittel hat jedoch bestimmte Nachteile. Es kann wegen der Gefahr toxischer Wirkungen nicht in Konzentrationen höher als etwa 1 % verabreicht werden, und da es manchmal erwünscht ist, eine längere Anästhesiedauer zu haben, kann dies demnach mit Tetracain nicht erreicht werden. Außerdem wird Tetracain in wäßriger Lösung leicht hydrolysiert. Aus der britischen Patentschrift 1102011 sind Lokalanästhetika bekannt, die disubstituierte Phenolester von N,N-disubstituierten alpha-Aminosäuren sind. Ähnliche Verbindungen sind auch in Farmaco Ed. Sei. 19, Seite 986 (1964) beschrieben. Diese Verbindungen sind nicht besonders gut als Spinalanästhetika, wie aus der nachfolgenden Tabelle Il ersichtlich ist, in welcher eine der in Farmaco Ed. Sei. beschriebenen Verbindungen mit neuen Verbindungen nach der Erfindung verglichen wird.Tetracaine is one of the most widely used local anesthetic agents, especially for spinal anesthesia and local anesthesia. However, this agent has certain disadvantages. It can not be administered in concentrations higher than about 1% because of the danger of toxic effects, and since it is sometimes desirable to have a longer anesthetic duration, this can not be achieved with tetracaine. In addition, tetracaine is readily hydrolyzed in aqueous solution. From the British patent 1102011 local anesthetics are known, which are disubstituted phenol esters of N, N-disubstituted alpha-amino acids. Similar compounds are also in Farmaco Ed. Be. 19, page 986 (1964). These compounds are not particularly good as spinal anesthetics, as can be seen from the following Table II, in which one of the in Farmaco Ed. Be. Compounds described with new compounds according to the invention is compared.
Ziel der ErfindungObject of the invention
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit besserer Wirkung als Spinalanästhetika. Diese Verbindungen sind Buttersäure-2,6-dimethylphenylester der allgemeinen FormelThe object of the invention is a process for the preparation of compounds with better action than spinal anesthetics. These compounds are butyric acid 2,6-dimethylphenyl esters of the general formula
CH3 0 R1 R3 CH 3 0 R 1 R 3
Ii I1 /Ii I 1 /
0-C-C-CH0-CH9-N0-CC-CH 0 -CH 9 -N
'V'V
R2 R 2
worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder CH3-Gruppen bedeuten, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammengenommen eine (CH2In-KeUe bilden, worin η 4 bis 6 ist, oder einer der Substituenten R3 oder R4 ein Wasserstoffatom und der andere eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.wherein R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen or CH 3 groups, R 3 and R 4 are the same or different and are alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms or taken together form a (CH 2 I n -KeUe where η 4 to 6, or one of the substituents R 3 or R 4 is a hydrogen atom and the other is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and their pharmaceutically acceptable salts.
Diese Verbindungen ergeben eine überraschend gute Wirkung als Spinalanästhetika. Sie sind stabiler als Tetracain und können wenigstens dann, wenn R1 und R2 Methylgruppen sind, ohne merklichen Abbau im Autoklaven behandelt werden. Bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung sind jene, worin die Gruppen R1, R2, R3 und R4 alles Alkylgruppen sind. Besonders bevorzugt ist die Verbindung, worin die Gruppen R1 und R* beides Methylgruppen sind und R3 und R4 zusammengenommen Pentamethylen bedeuten.These compounds give a surprisingly good effect as spinal anesthetics. They are more stable than tetracaine and, at least when R 1 and R 2 are methyl groups, can be autoclaved without appreciable degradation. Preferred compounds of the invention are those wherein the groups R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are all alkyl groups. Particularly preferred is the compound wherein the groups R 1 and R * are both methyl groups and R 3 and R 4 taken together are pentamethylene.
Bevorzugte Salze nach der Erfindung sind pharmazeutisch verträgliche Salze. Das Hydrochloric) ist für Injektionslösungen besonders bevorzugt. Für örtliche Anwendung ist jedoch die freie Base bevorzugt.Preferred salts according to the invention are pharmaceutically acceptable salts. The Hydrochloric) is particularly preferred for injection solutions. However, for topical application, the free base is preferred.
Die Verbindungen werden folgendermaßen hergestellt:The compounds are prepared as follows:
Eine Halogenalkylcarbonsäure der Formel Il wird zusammen mit 2,6-Dimothylphenol in Dichlormethan aufgelöst, worauf Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben wird. Das resultierende 4-Halogenbutyrat der Formel III wird in der nächsten Stufe mit dem geeigneten Amin umgesetzt, um eine Verbindung der Formel Γ zu ergeben, worin R1 wie oben definiert ist und R3 und R4gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind oder zusammengenommen eine Alkyienkette mit bis 6 Kohlenstoffatomen bilden. Die erhaltene Verbindung wird in Tetrahydrofuran aufgelöst, die Lösung wird tropfenweise zu J-Pr2-NLi (Lithiumdiisopropylamid) in Tetrahydrofuran zugesetzt. Methyljodid wird zugegeben, und das Gemisch wird hydrolysiert. Das resultierende Produkt ist eine Verbindung der Formel I", worin R3 und R« wie in Formel I' definiert sind. Im Falle, wo eine Verbindung der Formel Γ" erwünscht ist, d.h. eine Verbindung, worin einer der Substituenten R3 und R4 ein Wasserstoffatom ist und der andere Substituent eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wird die Verbindung der Formel I", worin einer der Substituenten R3 und R4 eine Benzylgruppe und der andere eine Alkylgruppe entsprechend der obigen Definition ist, über 5%igom Pd/C hydriert, um die Verbindung Γ" zu ergeben.A haloalkylcarboxylic acid of the formula II is dissolved together with 2,6-dimothylphenol in dichloromethane, after which trifluoroacetic anhydride is added. The resulting 4-halo-butyrate of Formula III is reacted in the next step with the appropriate amine to give a compound of Formula Γ wherein R 1 is as defined above and R 3 and R 4 are the same or different alkyl groups of 1 to 3 carbon atoms or taken together form an alkylene chain with up to 6 carbon atoms. The resulting compound is dissolved in tetrahydrofuran, the solution is added dropwise to J-Pr 2 -NLi (lithium diisopropylamide) in tetrahydrofuran. Methyl iodide is added and the mixture is hydrolyzed. The resulting product is a compound of formula I "wherein R3 and R 'are as defined in formula I'. In the case where a compound of formula Γ" is desired, ie a compound wherein one of R 3 and R 4 is a hydrogen atom and the other substituent is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, the compound of the formula I "in which one of the substituents R 3 and R 4 is a benzyl group and the other is an alkyl group as defined above is more than 5% Pd / C is hydrogenated to give the compound Γ ".
Die oben beschriebene Herstellung kann durch das folgende Reaktionsschema erläutert werden:The preparation described above can be illustrated by the following reaction scheme:
CH 0CH 0
XCH„CH?CH -C-XCH "CH ? CH -C-
OHOH
— OH- OH
CH.CH.
(CF3CO)2O(CF 3 CO) 2 O
.1.1
CHCH CH X 2 2CHCH CH X 2 2
III + R (R )NHIII + R (R) NH
0 R1 0 C-CHCH2CH0 R 1 0 C-CHCH 2 CH
CHCH
1111
1) IPr2NLi1) IPr 2 NLi
2) CH3I2) CH 3 I
3 CH.3 CH.
O CH3 O C-C CH2CH2NO CH 3 O CC CH 2 CH 2 N
CH,CH,
CH.CH.
I"I "
5% Pd/C5% Pd / C
O CH1 Il I J O CH 1 Il I J
OC- C — CH,CH0NOC-C - CH, CH 0 N
Die Verbindungen der Formeln Γ, I" und Γ" sind oben als Formel I zusammengefaßt.The compounds of the formulas Γ, I "and Γ" are summarized above as formula I.
Beispiele 1 bis 5Examples 1 to 5
a) Herstellung der Halogenalkylcarbonsäuren (II)a) Preparation of the haloalkylcarboxylic acids (II)
Die Halogenalkylcarbonsäuren (II) wurden aus dem entsprechenden Butyrolacton nach Olah et al. (Synthesis 1982, Seite 963) hergestellt. Die rohen Säuren wurden ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet.The haloalkylcarboxylic acids (II) were prepared from the corresponding butyrolactone according to Olah et al. (Synthesis 1982, page 963). The crude acids were used without further purification in the following step.
b) Herstellung von 4-Halogenbutyrat (III)b) Preparation of 4-halobutyrate (III)
Die rohe Säure Il (aus 25OmMoI γ-Butyrolacton) wurde zusammen mit 2,6-Dimethylphenol (30,5g, 25OmMoI) in 100ml Dichlormethan gelöst, wonach 100ml Trifluoressigsäureanhydrid zugegebon wurden. Das Reaktionsgemisch lioß man über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann wurde es eingedampft, der Rückstand wurde in Diethylether aufgelöst, die Etherlösung wurde wiederholt mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, bis sie neutral reagierte, und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ether wurde verdampft und der Rückstand destilliert.The crude acid II (from 25 μmol of γ-butyrolactone) was dissolved together with 2,6-dimethylphenol (30.5 g, 25 μmol) in 100 ml of dichloromethane, after which 100 ml of trifluoroacetic anhydride were added. The reaction mixture is allowed to stand overnight at room temperature. It was then evaporated, the residue was dissolved in diethyl ether, the ether solution was washed repeatedly with aqueous sodium bicarbonate solution until neutral, then dried over magnesium sulfate. The ether was evaporated and the residue was distilled.
c) 2,6-Dimethylphenyl-4-jodbutyratc) 2,6-dimethylphenyl-4-iodobutyrate
Aus dem γ-Butyrolacton, Ausbeute 80% des Esters, Kp. 120 bis 125°C (0,02 mm Hg). Das Produkt enthält etwa 26% des entsprechenden Bromderivates gemäß GC. MS (Ci2Hi6IO2): M+ 318, Basis-Peak 122 (2,6-Dimethylphenol).From the γ-butyrolactone, yield 80% of the ester, bp 120-125 ° C (0.02 mm Hg). The product contains about 26% of the corresponding bromine derivative according to GC. MS (Ci 2 Hi 6 IO 2 ): M + 318, base peak 122 (2,6-dimethylphenol).
d) 2,6-Dimethylphenyl-4-brombutyratd) 2,6-dimethylphenyl-4-bromobutyrate
Aus dem γ-Butyrolacton, Ausbeute 73% Ester, Kp. 118 bis 1220C (0,6mm Hg). MS (C12H16BrO2): M+ 270/272, Basis-Peak 122 (2,6-Dimethylphenol).From the γ-butyrolactone, yield 73% ester, bp 118 to 122 0 C (0.6 mm Hg). MS (C 12 H 16 BrO 2 ): M + 270/272, base peak 122 (2,6-dimethylphenol).
e) 2,6-Dimethyl-4-brom-2-methylbutyrate) 2,6-dimethyl-4-bromo-2-methyl butyrate
Basis-Peak 122 (2,6-Dimethylphenol).Base peak 122 (2,6-dimethylphenol).
f) Herstellung der Endprodukte, in denen R| H und R2 H oder CH3 bedeutetf) Preparation of end products in which R | H and R 2 is H or CH 3
Ein Gemisch eines 4-Halogenbutyrates (III) (2OmMoI), des geeigneten Amins (44mMol) und von Toluol (40ml) wurde auf 80 bis 9O0C erhitzt, bis die meiste Halogenverbindung reagiert hattu. Auf die Umsetzung folgte GC. Das ausgefällte Salz wurde abfiltriert, die Toluollösung wurde mit überschüssiger verdünnter Salzsäure extrahiert, die Extrakte wurden mit Diethylether gewaschen und dann mit verdünnter wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht. Die ausgefällte Base wurde mit Ether extrahiert, die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. In einigen Fällen wurde die Base vor der Umwandlung in das Hydrochlorid destilliert. Kennwerte für die verschiedenen Verbindungen finden sich in der Tabelle I.A mixture of a 4-Halogenbutyrates (III) (2OmMoI), the appropriate amine (44mMol) and toluene (40ml) was heated at 80 to 9O 0 C until most of the halogen compound hattu responding. The implementation was followed by GC. The precipitated salt was filtered off, the toluene solution was extracted with excess dilute hydrochloric acid, the extracts were washed with diethyl ether and then made alkaline with dilute aqueous sodium hydroxide solution. The precipitated base was extracted with ether, the combined ether extracts were washed with water and dried over MgSO 4 . In some cases, the base was distilled prior to conversion to the hydrochloride. Characteristic values for the various compounds can be found in Table I.
O-C-C- CH0-CH9- N'OCC-CH 0 -CH 9 - N '
Die Verbindungen 1 bis 5 sowie 11,13 und 15 wurden wie oben beschrieben hergestellt.Compounds 1 to 5 and 11, 13 and 15 were prepared as described above.
Die Herstellung der Verbindungen 6 bis 9 ist nachfolgend in den Beispielen 6 bis 9 beschrieben. Die Verbindungen 10,12 und 14 wurden gemäß den Beispielen 8 oder 6 hergestellt.The preparation of compounds 6 to 9 is described below in Examples 6 to 9. Compounds 10, 12 and 14 were prepared according to Examples 8 or 6.
2,6-Dimethylphenyl-2,2-dirnethyl-4-dimethylarninobutyrat2,6-dimethylphenyl-2,2-dirnethyl-4-dimethylarninobutyrat
11,76g (5OmMoI) 2,e-Dimethylphenyl-4-dimethylaminobutyrat mit einem Kp. von87 bis 920C (0,01 mm Hg) in 10ml THF wurden zu einer Lösung von 140ml (6OmMoI) 0.433M 1-Pr2NLI in Hexan, verdünnt mit 150ml THF, in einem mit einer Flamme getrockneten und mit Stickstoff gespülten, auf -65°C gekühlten Kolben zugesetzt. Nach einer halben Stunde wurden 7,8g (55mMol) Methyljodid in 15 ml THF tropfenweise unter Rühren zugegeben, wonach man die Temperatur des11,76g (5OmMoI) 2, e-dimethylphenyl-4-dimethylaminobutyrat with a Kp. Von87 to 92 0 C (0.01 mm Hg) in 10 ml of THF were added to a solution of 140ml (6OmMoI) 0.433M 1-Pr 2 NLI in hexane, diluted with 150 mL of THF, in a flame-dried flask purged with nitrogen and cooled to -65 ° C. After half an hour, 7.8 g (55 mmol) of methyl iodide in 15 ml of THF was added dropwise with stirring, after which the temperature of the
Das 2,6-Dimethylphenyl-4-dimethylaminobutyrat wurde wie oben beschrieben hergestellt. Die Herstellung mußte jedoch in einem Autoklaven erfolgen.The 2,6-dimethylphenyl-4-dimethylaminobutyrate was prepared as described above. However, the preparation had to be done in an autoclave.
Das obige Reaktionsgemisch wurde wieder auf -650C gekühlt, wonach weitere 140 ml 0,433 M J-Pr2NLi in Hexan, verdünnt mit 150m! THF, zugesetzt wurden. Nach 45 min folgten weitere 7,8g Methyljodid in 15 ml THF.The above reaction mixture was again cooled to -65 0 C, after which a further 140 ml of 0.433 M J-Pr 2 NLi in hexane, diluted with 150 m! THF, were added. After 45 min, another 7.8 g of methyl iodide in 15 ml of THF followed.
Wenn die Temperatur des Reaktionsgemisches nach 2 h -400C erreicht hatte, wurde das Gemisch mit 50ml gesättigter wäßrigerWhen the temperature of the reaction mixture after 2 h -40 0 C had reached, the mixture with 50ml of saturated aqueous
wurde verdampft, der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure aufgelöst, die Säurelösung wurde zweimal mit Diethylether gewaschen und dann mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht. Die Base wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und die Base mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure in Diethylether in das Hydrochlorid umgewandelt. Ausbeute 7,7g. Zwei Umkristallisationen aus Aceton ergaben 5,35g mit F. 184 bis 1860Cwas evaporated, the residue was dissolved in dilute hydrochloric acid, the acid solution was washed twice with diethyl ether and then made alkaline with dilute sodium hydroxide solution. The base was extracted with dichloromethane and the extracts were dried over MgSO 4 . The solvent was evaporated and the base converted to the hydrochloride with hydrochloric acid in diethyl ether. Yield 7,7g. Two recrystallizations from acetone gave 5.35 g with mp 184-186 0 C.
2,6-Dimethylphenyl-2,2-dimethyl-4-di9thylaminobutyrat2,6-dimethylphenyl-2,2-dimethyl-4-di9thylaminobutyrat
Diese Verbindung wurde aus 7,90g (30 mMol) 2,6-Dimethyl-4-diethylaminobutyrat und in insgesamt 168ml (72 mMol) 0,433 M 1-Pr2NLi in Hexan und 9,4g (66mMol) Methyljodid auf gleiche Weise hergestellt, wie oben für das 4-Dimethylaminobutyrat (Verbindung 6) beschrieben ist. Die rohe Base wurde jedoch vor der Umwandlung in das Hydrochlorid destilliert, man bekam 6,21 c Kp 95 bis 102°C bei 0,01 mm Hg. Das Hydrochlorid wurde dreimal aus Ethylacetat umkristallisiert und ergab 3,22g mit F. 140 bis 1420C.This compound was prepared in the same manner from 7.90 g (30 mmol) of 2,6-dimethyl-4-diethylaminobutyrate and in total 168 mL (72 mmol) of 0.433 M 1-Pr 2 NLi in hexane and 9.4 g (66 mmol) of methyl iodide. as described above for 4-dimethylaminobutyrate (compound 6). However, the crude base was distilled prior to conversion to the hydrochloride to give 6.21 cc of 95-102 ° C at 0.01 mm Hg. The hydrochloride was recrystallized three times from ethyl acetate to give 3.22 g with mp 140-142 0 C.
Beispiel 8 2,6-Dimethylphenyl-2,2-dimethyl-4-piperidinobutyratExample 8 2,6-Dimethylphenyl-2,2-dimethyl-4-piperidinobutyrate
112ml (48mnMol) einer Lösung von 0,433 M i-PRjNLi in Hexan wurden zu 110mI THF (trocken) bei -650C zugesetzt. Die Base aus 12,7g (38mMol) 2,6-Dimethylphenyl-2-methyl-4-piperidinobutyrat, gelöst in 10ml THF, wurde nun tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde eine halbe Stunde bei -65°C gerührt. Nach der Zugabe von 6,54g (46mMol) Methyljodid in 10ml THF wurde das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt, während man mit dem Kühlbad Raumtemperatur erhielt. Das Gemisch wurde mit 50ml gesättigter wäßriger Natriumsulfatlösung hydrolysiert. Dio organische Phase wurde abgetrennt und über MgSC4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand wurde in 100ml Aceton aufgelöst, und dann wurde ein leichter Überschuß einer Lösung von HCI in Ether zugegeben. Ausbeute 9,30g des Hydrochloride mit F.214 bis 217°C. Umkristallisation aus Aceton ergab 8,0g mit F. 215 bis 2180C. Die Base wurde aus dem Hydrochlorid in der üblichen Weise erhalten und destilliert. Kp. 120 bis 13O0C bei 0,01 mm Hg.112ml (48mnMol) a solution of 0.433 M i-PRjNLi in hexane was added to 110mI THF (dry) at -65 0 C was added. The base of 12.7 g (38 mmol) of 2,6-dimethylphenyl-2-methyl-4-piperidinobutyrate dissolved in 10 ml of THF was then added dropwise and the mixture was stirred at -65 ° C for half an hour. After adding 6.54 g (46 mmol) of methyl iodide in 10 ml of THF, the reaction mixture was stirred overnight while maintaining room temperature with the cooling bath. The mixture was hydrolyzed with 50 ml of saturated aqueous sodium sulfate solution. The organic phase was separated and dried over MgSC 4 . The solvent was evaporated, the residue was dissolved in 100 ml of acetone and then a slight excess of a solution of HCl in ether was added. Yield 9.30 g of the hydrochlorides with F.214 to 217 ° C. Recrystallization from acetone yielded 8.0 g with 215 to 218 F. 0 C. The base was obtained from the hydrochloride in the usual way and distilled. Bp 120 to 13O 0 C at 0.01 mm Hg.
a) 2,6-Dimethylphenyl-2,2-d!methyl-4-(benzylethylamino)-butyrata) 2,6-Dimethylphenyl-2,2-d] methyl-4- (benzylethylamino) butyrate
Diese Verbindung wurde wie die Piperidinoverbindung (Verbindung 8) aus 12,0g (32 mMol) rohem 2,6-Dimethylphenyl-4-(benzylethylamino)-2-methylbutyrat, 90ml (36mMol) 0,4OM 1-Pr2NLi in Hexan und 5,0g (35mMol) Methyljodid hergestellt. Die rohe Base (11,6g), 90%ig rein gemäß GC, wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.Like the piperidino compound (Compound 8), this compound was prepared from 12.0 g (32 mmol) of crude 2,6-dimethylphenyl-4- (benzylethylamino) -2-methyl butyrate, 90 mL (36 mmol) of 0.4OM 1-Pr 2 NLi in hexane and 5.0 g (35 mmol) of methyl iodide. The crude base (11.6 g), 90% pure by GC, was used in the next step without further purification.
b) 2,6-Dimethylphenyl-2,2-dimethyl-4-ethylaminobutyratb) 2,6-dimethylphenyl-2,2-dimethyl-4-ethylaminobutyrate
Das rohe 4-(Benzylethylamino)-butyrat wurde in 50 ml Ethanol aufgelöst, 6 ml 2 N wäßrige Salzsäure wurden zugegeben, und das Gemisch wurde über 1,2 g 5%igem Palladium auf Kohle bei 40°C während 3h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde vom Lösungsmittel befreit. Der kristalline Teil des Rückstandes wurde zweimal aus Acetonitril umkristallisiert und ergab 1,70g Hydrochlorid mit F. 179 bis 181,5°C.The crude 4- (benzylethylamino) butyrate was dissolved in 50 ml of ethanol, 6 ml of 2N aqueous hydrochloric acid added, and the mixture hydrogenated over 1.2 g of 5% palladium on carbon at 40 ° C for 3 hours. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was freed of solvent. The crystalline portion of the residue was recrystallized twice from acetonitrile to give 1.70 g of hydrochloride with mp 179-181.5 ° C.
Pharmazeutische PräparatePharmaceutical preparations
aufgelöst, das für Injektionen geeignet ist. Die verwendeten Präparate sind wäßrige Lösungen, die zwischen 2,5 und 40,0mg/mI des Wirkstoffes, berechnet als das Hydrochloridsalz, enthalten. Beispiele örtlicher Präparate, die die Basenform oder andere geeignete Formen, besonders pharmazeutisch verträgliche Salze des Wirkstoffes, enthalten, sind Lösungen und disperse Systeme, wie Emulsionen, Mikroemulsionen, Suspensionen, Liposomen, Micellen usw. Der Wirkstoff kann auch in verschiedenen Arten von Folien, Streifen usw. eingeschlossen werden.dissolved, which is suitable for injections. The preparations used are aqueous solutions containing between 2.5 and 40.0 mg / ml of the active ingredient, calculated as the hydrochloride salt. Examples of topical preparations containing the base form or other suitable forms, especially pharmaceutically acceptable salts of the active ingredient, are solutions and disperse systems such as emulsions, microemulsions, suspensions, liposomes, micelles, etc. The active ingredient may also be in various types of films, strips etc. are included.
Biologische StudienBiological studies
Spinalanästhesiespinal anesthesia
Die Verbindungen nach der Erfindung wurden bei der Maus hinsichtlich Spinalanästhesie getestet. Die Bezugsverbindungen .The compounds of the invention were tested in mice for spinal anesthesia. The reference connections.
Lidocain und Tetracain und die Verbindung der FormelLidocaine and tetracaine and the compound of the formula
Ref)Ref)
wurden auch getestet. Die Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle II. Tabelle III zeigt die akute Toxizität (iv LDs0) bei derwere also tested. The results are shown in the following Table II. Table III shows the acute toxicity (iv LDs 0 ) in the
Spinalanästhesie (subarachnoid) bei der Maus. Gruppen von 6 Mäusen wurden mit 5μΙ dor Testlösung injiziert. Die mittlere Zeit bis zum Anlaufen der Blockierung (in Sekunden) und din mittlere Dauer (Minuten ± Standardabweichung) der motorischen Blockierung wurden aus der Anzahl der blockierten Pfoten (N = 12) berechnet. Die Blockierungshäuf igkeit war bei allen Versuchen 100%.Spinal anesthesia (subarachnoid) in the mouse. Groups of 6 mice were injected with 5μl of test solution. The mean time to onset of blockage (in seconds) and mean duration (minutes ± standard deviation) of motor blockage were calculated from the number of blocked paws (N = 12). Blocking frequency was 100% in all experiments.
2%2%
4%4%
Dauerduration
Anlaufenstart
Dauerduration
37,8+1,337.8 + 1.3
49,2 ± 0,649.2 ± 0.6
42,4 ± 2,6 68,9 ±0,842.4 ± 2.6 68.9 ± 0.8
75.1 + 5,3 46,8 ±1,075.1 + 5.3 46.8 ± 1.0
67.2 + 2,9 90,2 ± 3,1 64,8 ±3,6 10,2 + 0,567.2 + 2.9 90.2 ± 3.1 64.8 ± 3.6 10.2 + 0.5
13,2 ±0,313.2 ± 0.3
Akute intravenöse Toxizitäi (LDM) bei der Maus. Jede Verbindung wurde in wenigstens vier Dosierungen Gruppen von sechsAcute intravenous toxicity (LD M ) in the mouse. Each compound was grouped in at least four doses of six
Mäusen injiziert.Injected into mice.
Kornea-Anästhesie beim Kaninchen. Jeder Wert ist die mittlere Dauer (Minuten ± Standardabweichung) der Blockierung nach Verabreichung von 0,25 ml der anästhetischen Lösung an den Bindehautsack während 0,5 min.Corneal anesthesia in the rabbit. Each value is the mean duration (minutes ± standard deviation) of blocking after administration of 0.25 ml of the anesthetic solution to the conjunctival sac for 0.5 min.
Verbindung Nr.Connection no.
Konzentration %Concentration%
Dauerduration
Anzahl derTiereNumber of animals
8 Tetracain8 tetracaine
0,250.25
0,250.25
17,1 ±0,6 14,1 ±1,717.1 ± 0.6 14.1 ± 1.7
Wie aus den Werten der Tabellen Il und III ersichtlich ist, haben die neuen Verbindungen nach der Erfindung eine gute spinalanästhetische Aktivität bei niedrigen Dosierungen und sind weniger toxisch als die Verbindung Tetracain. Eine Verbindung nach der Erfindung hat auch eine bessere Wirkung bei örtlicher Anästhesie alsTetracain (Tabelle IV). So sind Verbindungen nach der Erfindung sowohl als spinalanästhetische als auch als örtlich anästhetische Verbindungen geeignet.As can be seen from the values of Tables II and III, the novel compounds of the invention have good spinal anesthetic activity at low dosages and are less toxic than the compound tetracaine. A compound of the invention also has a better effect on topical anesthesia than tetracaine (Table IV). Thus compounds according to the invention are suitable both as spinal anesthetic and as locally anesthetic compounds.
der Form ihres Hydrochlorids in Injektionslösungen oder der entsprechenden Base in örtlich angewendeten Präparaten.the form of their hydrochloride in injection solutions or the corresponding base in topically applied preparations.
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