DD285348A5 - PROCESS FOR PREPARING 1S-25-DIHYDROXY CHOLECALCIFEROL - Google Patents
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- DD285348A5 DD285348A5 DD31385988A DD31385988A DD285348A5 DD 285348 A5 DD285348 A5 DD 285348A5 DD 31385988 A DD31385988 A DD 31385988A DD 31385988 A DD31385988 A DD 31385988A DD 285348 A5 DD285348 A5 DD 285348A5
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1S.25-Dihydroxy-cholecalciferol durch Bestrahlung einer auf 30 bis 5C gekuehlten Loesung von 1S.25-Dihydroxy-provitamin D3 in Methanol oder Methyl-tert.butylether mit UV-Licht, Abtrennung des gebildeten 1S.25-Dihydroxy-praevitamin D3, 1S.25-Dihydroxy-lumisterol3 und nicht umgesetztem 1S.25-Dihydroxy-provitamin D3 mittels Flash-Chromatographie an silberimpraegniertem Kieselgel, Rueckfuehrung von 1S.25-Dihydroxy-lumisterol3 und nicht umgesetztem 1S.25-Dihydroxy-provitamin D3 in den Bestrahlungsprozesz sowie Abtrennung des 1S.25-Dihydroxy-cholecalciferols von 1S.25-Dihydroxy-praevitamin D3 aus dem Gemisch der thermischen Isomerisierung mittels Flash-Chromatographie.{1S.25-Dihydroxy-cholecalciferol; 1S.25-Dihydroxy-provitamin D3; 1S.25-Dihydroxy-praevitamin D3; 1S-25-Dihydroxy-lumisterol3; Bestrahlung; thermische Isomerisierung; Flash-Chromatographie; silberimpraegniertes Kieselgel; Methanol; Recycling}The invention relates to a process for the preparation of 1S.25-dihydroxy-cholecalciferol by irradiation of a 30 to 5C cooled solution of 1S.25-dihydroxy-provitamin D3 in methanol or methyl tert-butyl ether with UV light, separation of the 1S formed 25-dihydroxy-previtamin D3, 1S.25-dihydroxy-lumisterol3 and unreacted 1S.25-dihydroxy-provitamin D3 by flash chromatography on silver-impregnated silica gel, recycling of 1S.25-dihydroxy-lumisterol3 and unreacted 1S.25- Dihydroxy-provitamin D3 in the irradiation process and separation of the 1S.25-dihydroxy-cholecalciferol from 1S.25-dihydroxy-praevitamin D3 from the thermal isomerization mixture by flash chromatography. {1S.25-Dihydroxy-cholecalciferol; 1S, 25-dihydroxy-provitamin D3; 1S, 25-dihydroxy-vitamin D3; 1S-25-dihydroxy-lumisterol3; irradiation; thermal isomerization; Flash chromatography; silver-impregnated silica gel; methanol; Recycling}
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 S^S-Dihydroxy-cholecalciferol. 1 S^S-Dihydroxy-cholecalciferol ist ein wichtiger Vertreter der Vitamin-D-Metaboliten, die in der Humanmedizin vielfältig verwendet werden.The invention relates to a process for the preparation of 1 S ^ S-dihydroxy-cholecalciferol. 1 S ^ S-Dihydroxy-cholecalciferol is an important member of the vitamin D metabolites, which are widely used in human medicine.
Die Synthese von Vitamin-D-Metaboliten kann generell entweder aus dem über eine Vielzahl von Synthesestufen darstellbaren jeweiligen Provitamin-D-Metaboliten unter Einbeziehung eines photochemischen und nachfolgenden thermischen Isomerisierungsschrittes erfolgen, oder in der Totalsynthese wird von Bausteinen ausgegangen, die direkt zu der in den Vitamin-D-Metaboliten vorhandenen seco-B-Ring-Struktur führt, ohne daß ein lichtinduzierter Schritt benötigt wird [G.Quinckert, Synform 3 (2)41(1985)].The synthesis of vitamin D metabolites can generally be carried out either from the representable over a variety of synthesis steps respective provitamin D metabolite involving a photochemical and subsequent thermal isomerization step, or in the total synthesis is based on building blocks that directly to the in the Vitamin D metabolites present seco-B-ring structure without a light-induced step is required [G.Quinckert, Synform 3 (2) 41 (1985)].
Letzterer Weg über die Totalsynthese hat gegenwärtig keine praktische Bedeutung, so daß für die Herstellung von 1 S.25-Dihydroxy-cholecalciferol im präparativen Maßstab in Analogie zur Darstellung von anderen Vitamin-D-Metaboliten nur der erste oben genannte Synstheseweg relevant ist. Der entsprechende Provitamin-D-Metabolit wird durch Bestrahlung mit UV-Licht in den jeweiligen Prävitamin-D-Metaboliten isomerisiert, und in einem nachfolgenden Schritt wird dieser Prävitamin-D-Metabolitthermisch isomerisiert.The latter route via total synthesis currently has no practical significance, so that only the first above-mentioned Synstheseweg is relevant for the preparation of 1 S.25-dihydroxy-cholecalciferol on a preparative scale in analogy to the presentation of other vitamin D metabolites. The corresponding provitamin D metabolite is isomerized by irradiation with UV light in the respective previtamin D metabolites, and in a subsequent step, this previtamin D metabolite is thermally isomerized.
Die thermische Isomerisierung läuft bei Einhaltung der an sich bekannten Reaktionsbedingungen im allgemeinen ohne nennenswerte Bildung von Nebenprodukten ab. Im photochemischen Schritt hingegen werden sowohl weitere, in den gewünschten Prävitamin-D-Metaboliten photochemisch zurückführbare (reversible) Isomeren als auch eine mehr oder weniger große Zahl nicht mehr verwendbarer (irreversibler) Nebenprodukte, sogenannte Überbestrahlungsprodukte, gebildet. Da die thermische Isomerisierung über Recycling praktisch zu einer quantitativen Umwandlung des jeweiligen Prävitamin-D-Metaboliten in den entsprechenden Vitamin-D-Metaboliten gestaltet werden kann, wird die Gesamtausbeute an Vitamin-D-Metaboliten letzthin durch die Effektivität des aus dem jeweiligen Provitamin-D-Metaboliten erzeugbaren Prävitamin-D-Metaboliten bestimmt. Die Produktzusammensetzung und damit der Anteil am jeweiligen Prävitamin-D-Metaboliten im Bestrahlungsgemisch wird vom aktinischen Licht, von der Reaktionsdauer bzw. Umsatzgrad bezogen auf den eingesetztenThe thermal isomerization proceeds in compliance with the known reaction conditions generally without appreciable formation of by-products. By contrast, in the photochemical step both further (reversible) isomers that can be photochemically reduced in the desired previtamin D metabolites and a more or less large number of inoperable (irreversible) by-products, so-called over-irradiation products, are formed. Since the thermal isomerization via recycling can be practically designed to a quantitative conversion of the respective previtamin D metabolite in the corresponding vitamin D metabolite, the overall yield of vitamin D metabolites is lately by the effectiveness of the respective provitamin-D Metabolite-producible previtamin D metabolites. The product composition and thus the proportion of the previtamin D metabolite in the irradiation mixture is determined by the actinic light, the reaction time or degree of conversion based on the used
Provitamin-D-Metaboliten, von der Reaktionstemperatur, vom Lösungsmittel, und vom Sauerstoffanteil in der Lösung bestimmt. Die für einen relativ hohen Anteil an Prävitamin-D-Metaboliten im Produktgemisch erforderlichen Wellenlängenbereiche im UV sind ebenso wie die Erzeugung dieser am Reaktionsort durch eine geeignete Kombination von Strahlungsquelle und Filterlösung an sich bekannt (JP-PS 52-108-964; DD-WP 213210) bzw. bereits vorgeschlagen worden und sind praktisch für beliebige Derivate des Cholesta-5.7-dien-Grundkörpers gleichermaßen gut geeignet. Bekannt und für beliebige Derivate des Cholesta-5.7· diensystems ist auch, daß Sauerstoff die Bindung irreversibler Nebenprodukte fördert und daher auf an sich bekannte Weise durch Spülen der Reaktionslösung mit Argon oder Stickstoff sorgfältig auszuschließen ist. Die Unterschiede bei der Darstellung der Vielzahl von Vitamin-D-Metaboliten aus dem jeweiligen Provitamin bestehen vor allem in der Durchführung der notwendigen Trennprozesse. So kann das photochemisch erzeugte Prävitamin vor der thermischen Isomerisierung aus dem Produktgemisch der Bestrahlung abgetrennt werden, oder aber das Bestrahlungsgemisch wird direkt der thermischen Isomerisierung zugeführt, und die Abtrennung des jeweiligen Vitamin-D-Metaboliten erfolgt aus diesem Produktgemisch.Provitamin D metabolites, determined by the reaction temperature, the solvent, and the oxygen content in the solution. The wavelength ranges in the UV required for a relatively high proportion of previtamin D metabolites in the product mixture, as well as their generation at the reaction site, are known per se by a suitable combination of radiation source and filter solution (JP-PS 52-108-964; DD-WP 213210) or have already been proposed and are practically equally suitable for any derivatives of the Cholesta 5.7-diene basic body. It is also known and useful for any derivatives of the Cholesta 5.7 system that oxygen promotes the binding of irreversible by-products and can therefore be carefully excluded by flushing the reaction solution with argon or nitrogen in a manner known per se. The differences in the presentation of the large number of vitamin D metabolites from the respective provitamin exist above all in the implementation of the necessary separation processes. Thus, the photochemically generated previtamin can be separated from the product mixture of the irradiation prior to the thermal isomerization, or the irradiation mixture is fed directly to the thermal isomerization, and the separation of the respective vitamin D metabolite takes place from this product mixture.
Es ist der Stand der Technik, daß die erforderlichen Trennprozesse im allgemeinen mittels chromatographischer Methoden realisiert werden. Bekannt ist, daß die Anwesenheit zusätzlicher Hydroxylgruppen im Α-Ring und/oder in der Seitenkette im Falle der Vitamin-D-Metaboliten zu einem weitgehend ähnlichen Trennverhalten aller im photochemischen und thermischen Schritt gebildeten Reaktionsprodukte führt, was die Auftrennung dieser Gemische erheblich kompliziert [M. P. Kautsky (Ed.), Steroid Analysis by HPLC, in Chromatographie Sciences, Vol. 16,173]. Dies kann bei der Synthese von Vitamin-D-Metaboliten noch dadurch erschwert werden, wenn die Bestrahlung des jeweiligen Provitamin-D-Metaboliten im üblichen Temperaturbereich von 0 bis -59C zu einem besonders hohen Anteil verschiedenartiger irreversibler Nebenprodukte, vorwiegend als lichtinduziert gebildete Folgeprodukte des mit fortschreitender Bestrahlung zunehmend gebildeten jeweiligen Prävitamin-D-Metaboliten führt. Aus diesen Gründen wird zur Realisierung der Trennprozesse im wesentlichen die HPLC eingesetzt. Die vorgeschlagene Verwendung von Sephadex LH-20 als Trägermaterial bedingt nur einen geringen Stoffumsatz, erfordert sehr lange Trennzeiten und ist daher für Synthesen von Vitamin-D-Metaboliten in Grammengen nicht geeignet. Die für die Synthese verschiedener Vitamin-D-Metaboliten vorgeschlagene Kombination von Normaldruck-Flüssigkeitschromatographie, meist unter Anwendung einer Gradientenelution, und HPLC als zusätzliche Methode zur Reinigung des jeweiligen Zielproduktes führt nachteiligerweise zu einem erhöhten Arbeitsaufwand, erlaubt nur einen geringen Stoffdurchsatz oder erhöht in erheblichem Maße die Kosten bei Einsatz der präparativen HPLC.It is the state of the art that the necessary separation processes are generally realized by means of chromatographic methods. It is known that the presence of additional hydroxyl groups in the Α-ring and / or in the side chain in the case of vitamin D metabolites leads to a substantially similar separation behavior of all reaction products formed in the photochemical and thermal step, which considerably complicates the separation of these mixtures [MP Kautsky (Ed.), Steroid Analysis by HPLC, in Chromatography Sciences, Vol. 16, 173]. This can be made even more difficult in the synthesis of vitamin D metabolites, if the irradiation of the respective provitamin D metabolite in the usual temperature range of 0 to -5 9 C to a particularly high proportion of various irreversible by-products, mainly formed as light-induced secondary products of progressively more prevalent irradiation leads to the respective previtamin D metabolite. For these reasons, essentially the HPLC is used to realize the separation processes. The proposed use of Sephadex LH-20 as a carrier material requires only a low conversion, requires very long separation times and is therefore not suitable for syntheses of vitamin D metabolites in Grammengen. The proposed combination of normal pressure liquid chromatography for the synthesis of various vitamin D metabolites, usually using a gradient elution, and HPLC as an additional method for purifying the respective target product disadvantageously leads to an increased workload, allows only a small substance throughput or increased to a considerable extent the cost of using preparative HPLC.
Um die notwendigen Trennprozesse zu vereinfachen und die genannten Nachteile zu umgehen, werden bei der Synthese von Vitamin-D-Metaboliten die jeweiligen Provitamin-D-Metaboliten meist derivatisiert eingesetzt. Die Einführung und nachfolgende Abtrennung geeigneter Schutzgruppen führt nachteiligerweise zu einem erhöhten Arbeitsaufwand, höheren Kosten und verringert vor allem im erheblichen Maße die Ausbeute am jeweiligen Vitamin-D-Metaboliten, die im allgemeinen nur bei 10 bis 30%, bezogen auf den eingesetzten Provitamin-D-Metaboliten liegt.In order to simplify the necessary separation processes and avoid the disadvantages mentioned, the respective provitamin D metabolites are usually used derivatized in the synthesis of vitamin D metabolites. The introduction and subsequent removal of suitable protective groups disadvantageously leads to an increased workload, higher costs and, above all, to a considerable extent reduces the yield of the particular vitamin D metabolite, which is generally only 10 to 30%, based on the provitamin D used -Metabolites lies.
" Aus den dargelegten Gründen wird nach dem gegenwärtigen Stand bei der Herstellung von 1 S^S-Dihydroxy-cholecalciferol (1S.25-Dihydroxyvitamin D3) von einem derivatisierten Edukt, 3.1 S.2S (OCOCHah-Provitamin D3 ausgegangen und folgende Verfahrensschritte ausgeführt (DE-PS 2607322):"For the reasons set forth in the present state in the preparation of 1 S ^ S-dihydroxy-cholecalciferol (1S.25-dihydroxyvitamin D 3 ) from a derivatized educt, 3.1 S.2S (OCOCHA) Provitamin D 3 and the following process steps carried out (DE-PS 2607322):
- Darstellung von 3.1 S.25(OCOCH3)3-Provitamin Dadurch Acetylierung des freien Triols bzw. einer seiner Vorstufen (Ausbeute: 80 bis 85%);- Preparation of 3.1 S.25 (OCOCH 3 ) 3 -Provitamin Thus, acetylation of the free triol or one of its precursors (yield: 80 to 85%);
- partielle Verseifung des Triacetats zu einem Gemisch von 1 S.25(OCOCH3)2-Provitamin D3 und 1 S(OH).25(OCOCHj)-Provitamin D3 (Ausbeute 82%);partial saponification of the triacetate to a mixture of 1 S.25 (OCOCH 3 ) 2 -Provitamin D 3 and 1 S (OH) .25 (OCOCHj) -Provitamin D 3 (yield 82%);
- photochemische Darstellung von 1S.25(OCOCH3)2-Prävitamin D3; Isolierung von 1S.25(OCOCH3)2-Provitamin D3 und 1S.25(OH)2-Prävitamin D3 mittels HPLC aus dem Bestrahlungsgemisch; Rückführung von 1S.25(OCOCH3)2-Provitamin D3 in den Bestrahlungsprozeß (Ausbeute nach dreimaligem Recycling: 25%);- photochemical representation of 1S.25 (OCOCH 3 ) 2-previtamin D 3 ; Isolation of 1S.25 (OCOCH 3 ) 2 -Provitamin D 3 and 1S.25 (OH) 2 -Prävitamin D 3 by HPLC from the irradiation mixture; Recycling 1S.25 (OCOCH 3 ) 2 -Provitamin D 3 into the irradiation process (yield after recycling three times: 25%);
- Verseifung von 1 S.25(OCOCH3)2-Prävitamin D3 zum Triol und dessen Umwandlung zum IS^S-Dihydroxy-cholecalciferol durch thermische Isomerisierung; Abtrennung von IS^S-Dihydroxy-cholecalciferol mittels HPLC (Ausbeute: 66%).- saponification of 1 S.25 (OCOCH 3 ) 2-previtamin D 3 to triol and its conversion to IS ^ S-dihydroxy-cholecalciferol by thermal isomerization; Separation of IS ^ S-dihydroxy-cholecalciferol by HPLC (yield: 66%).
Dieser vorgeschlagene Weg zur Herstellung von IS^-Dihydroxy-cholecalciferol ist nachteiligerweise arbeits- und materialaufwendig, daher mit hohen Kosten verbunden, benötigt die HPLC zur Stofftrennung mit einem damit verbundenen nur geringen Stoffumsatz bzw. sehr hohen Kosten bei entsprechender Maßstabsvergrößerung und führt zu einer Gesamtausbeute von nur 10 bis 11 %, bezogen auf den entsprechenden Provitamin-D3-Metaboliten.This proposed route for the preparation of IS ^ dihydroxy-cholecalciferol is disadvantageous labor and material consuming, therefore associated with high costs, requires HPLC for separation with an associated only low material conversion or very high costs with appropriate scale-up and leads to an overall yield of only 10 to 11%, based on the corresponding provitamin D 3 metabolites.
Die sehr hohen Verluste bei dieser Verfahrensstufe der 1S.25-Dihydroxyvitamin-D3-Herstellung von fast 90% entfallen zu etwa 40% auf die Derivatisierung (Acetylierung des Eduktes und Verseifung von 1 S.25(OCOCH3)2-Prävitamin D3), die restlichen 60% haben ihre Ursache in der uneffektiven Gestaltung des Bestrahlungsschrittes. Bei den vorgeschlagenen Reaktionsbedingungen und Bedingungen für die Realisierung der Trennprozesse (HPLC; PorasilA-Säule) wird ein hoher Anteil nicht wieder verwendbarer Nebenprodukte (etwa 57%) gebildet, und ein Teil der über Recycling in 1 S.25(OH)rPrävitamin D3 zurückführbaren Nebenprodukte kann nicht isoliert und wieder eingesetzt werden.The very high losses at this stage of the process of 1S.25-dihydroxyvitamin D 3 production of almost 90% account for about 40% of the derivatization (acetylation of the educt and saponification of 1 S.25 (OCOCH 3 ) 2 -Prävitamin D 3 ), the remaining 60% are due to the ineffective design of the irradiation step. At the proposed reaction conditions and conditions for the realization of the separation processes (HPLC, PorasilA column), a high proportion of non-reusable by-products (about 57%) is formed, and part of the recycling in 1 S.25 (OH) r previtamin D 3 recyclable by-products can not be isolated and reused.
Bei der in der JP-PS 52108964 vorgeschlagenen Synthese von 1 S^S-Dihydroxy-cholecalciferol wird auf die Derivatisierung verzichtet und als Edukt 1S.25(OH)2-Provitamin D3 eingesetzt. Zur Abtrennung von 1S.25(OH)2-Prävitamin D3 aus dem Bestrahlungsgemisch und IS^S-Dihydroxy-cholecalciferol aus dem Gemisch der thermischen Isomerisierung wird Sephadex LH-20 mit den bereits oben dargelegten Nachteilen verwendet.In the proposed synthesis of 1S ^ S-dihydroxy-cholecalciferol in JP-PS 52108964 is dispensed with the derivatization and used as starting material 1S.25 (OH) 2 -Provitamin D 3 . For the separation of 1S.25 (OH) 2 -Prävitamin D 3 from the irradiation mixture and IS ^ S-dihydroxy-cholecalciferol from the mixture of thermal isomerization Sephadex LH-20 is used with the disadvantages already set out above.
Es ist das Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von IS^S-Dihydroxy-cholecalciferol, ausgehend von 3.1S.25-Trihydroxycholesta-5.7-dien (1 S.25(OH)2-Provitamin D3) zu finden, das mit einem geringen apparativen Aufwand in beliebig großem Maßstab durchführbar ist, zu einer hohen Ausbeute führt, die bestehenden Nachteile überwindet, auf diese Weise die Herstellung von 1 S^S-Dihydroxy-cholecalciferol ökonomisch günstig gestaltet und diesen für die Humanmedizin wichtigen Vitamin-Dj-Metaboliten in genügender Menge bereitzustellen gestattet.It is the object of the invention to find a process for the preparation of IS ^ S-dihydroxy-cholecalciferol starting from 3.1S.25-trihydroxycholesta-5.7-diene (1S.25 (OH) 2 -Provitamin D 3 ), which can be carried out with a small amount of equipment in any large scale, leads to a high yield, overcomes the existing disadvantages, in this way, the production of 1 S ^ S-dihydroxy-cholecalciferol economically low and this important for human medicine vitamin Dj Allowed to supply metabolites in sufficient quantity.
DerErfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von iS^S-Dihydroxy-cholecalciferol durch Bestrahlung von S.IS^S-Trihydroxy-cholesta-S^-dien (1S.25(OH)2-Provitamin D3) nach dem an sich bekannten Zweistufenprozeß, bestehend aus der Photolyse von 1 S.25(OH)2-Provitamin D3 mit UV-Licht und der nachfolgenden thermischen Isomerisierung von 9.10-seco-Cholesta-6.8.10(5)-trien (1S.25(OH)rPrävitamin D3) zu finden, das nur die Mindestanzahl an Verfahrensschritten erfordert und unter Anwendung einfacher, schneller und für einen beliebig großen Maßstab gleichermaßen gut geeigneter Trennverfahren einen großen Stoffumsatz ermöglicht und eine hohe Ausbeute erzielt. Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daßThe invention is based on the object, a method for the preparation of iS ^ S-dihydroxy-cholecalciferol by irradiation of S.IS ^ S-trihydroxy-cholesta-S ^ -dien (1S.25 (OH) 2 -Provitamin D 3 ) after the known two-step process, consisting of the photolysis of 1 S.25 (OH) 2 -Provitamin D 3 with UV light and the subsequent thermal isomerization of 9.10 seco-Cholesta-6.8.10 (5) -triene (1S.25 (OH) r previtamin D 3 ), which requires only the minimum number of process steps and, using simple, faster and equally well-suited for an arbitrarily large scale separation process allows a high material conversion and achieves a high yield. The object is achieved in that
a) als Lösungsmittel für den Bestrahlungsschritt Methanol oder Methyl-tert.butylether (MTBE) verwendet wird;a) as solvent for the irradiation step methanol or methyl tert-butyl ether (MTBE) is used;
b) die Bestrahlung bei einer Temperatur von —30 bis—104C erfolgt;b) the irradiation takes place at a temperature of -30 to -10 4 C;
c) die Abtrennung von 1S.25(OH)rPrävitamin D3,1S.25(OH)2-Lumisterol3 und nicht umgesetztem 1S.25(OH)2-Provitamin D3' mittels Flash-Chromatographie unter Verwendung eines silberimprägnierten Kieselgels als stationäre Phase erfolgt;c) the separation of 1S.25 (OH) r previtamin D 3 , 1S.25 (OH) 2 -lustristerol 3 and unreacted 1S.25 (OH) 2 -Provitamin D 3 'by flash chromatography using a silver-impregnated silica gel takes place as a stationary phase;
d) die Abtrennung von 1 S^S-Dihydroxy-cholecalciferol von 1 S.25(OH)2-Prävitamin D3 aus dem Gemisch der thermischen Isomerisierung mittels Flash-Chromatographie erfolgt.d) the separation of 1 S ^ S-dihydroxy-cholecalciferol of 1 S.25 (OH) 2 -Prävitamin D 3 is carried out from the mixture of the thermal isomerization by flash chromatography.
Erfindungsgemäß eignen sich als Lösungsmittel für den Bestrahlungsprozeß Methanol oder Methyl-tert. butylether, gegebenenfalls unter Zusatz von 1 bis 10% Methanol, Ethanol, n- oder iso-Propanol. Die erfindungsgemäßen Lösungsmittel für die Photoreaktion haben die erforderliche optische Transmission oder sind auf einfache Weise aus einem Produkt geringerer Qualität in eine solche Qualitätsstufe überführbar, besitzen gegenüber dem Edukt und dessen photochemischer Folgeprodukte eine ausreichende Löslichkeit und ermöglichen vor allem ein schnelles und kostengünstiges Einengen der Bestrahlungslösung bei der zur Vermeidung einer vorzeitigen thermischen Isomerisierung notwendigen Temperatur von 0 bis S0C. Die Konzentration der für die Bestrahlung eingesetzten Lösung kann 0,001 bis 1 g/l betragen. Die Bestrahlung kann in einem beliebigen Photoreaktor oder in einer einfachen Bestrahlungsapparatur erfolgen. Die für einen relativ hohen Anteil an 1 S.25(OH)r Prävitamin D3 im Produktgemisch erforderlichen Wellenlängenbereiche sind an sich bekannt und liegen bei 270 bis 310 nm. Vorteilhaft ist jedoch eine synchrone Bestrahlung mit UV-Licht im Wellenlängenbereich 254 bis 300 und 310 bis 350nm (DD-WP 213210).According to the invention are suitable as solvents for the irradiation process methanol or methyl tert. butyl ether, optionally with the addition of 1 to 10% methanol, ethanol, n- or iso-propanol. The photoreactants according to the invention have the requisite optical transmission or can be converted from a lower quality product into such a quality step in a simple manner, have sufficient solubility with respect to the educt and its photochemical secondary products and, above all, permit a rapid and cost-effective concentration of the irradiation solution the temperature necessary to avoid premature thermal isomerization from 0 to S 0 C. The concentration of the solution used for the irradiation may be 0.001 to 1 g / l. The irradiation can be carried out in any photoreactor or in a simple irradiation apparatus. The wavelength ranges required for a relatively high proportion of 1 S.25 (OH) r previtamin D 3 in the product mixture are known per se and are from 270 to 310 nm. However, a synchronous irradiation with UV light in the wavelength range 254 to 300 and is advantageous 310 to 350nm (DD-WP 213210).
Die für die Erzeugung dieser am Reaktionsort erforderliche Kombination von Strahlungsquelle und Filterlösung ist bereits vorgeschlagen worden. So erzeugt beispielsweise eine Quecksilberhochdrucklampe TQ150/21 der Firma Heraeus (Hanau) in Kombination mit einer Hiterlösung, bestehend aus 0,001 bis 1 g/l 2.7-Dimethyl-3.6-diaza-cycloheptadien-tetrafluoroborat und 0,1 bis 10g/l Biphenyl in Ethanol, eine für die bevorzugte Bildung von 1S.25(OH)2-Prävitamin D3 hohe aktinische Lichtintensität und ist praktisch beliebig lange verwendbar. Erfindungsgemäß beträgt die Reaktionstemperatur für den Bestrahlungsprozeß —30 bis —10°C, vorzugsweise —25 bis -154C. Bei dieser Temperatur ist der Anteil der gebildeten Nebenprodukte relativ gering, und die Reaktion kann bis zu einem Umsatz von 40 bis 80%, vorzugsweise 50 bis 60%, bezogen auf das Edukt, geführt werden. Überraschend wurde gefunden, daßmittels der einfachen, schnellen und in beliebig großem Maßstab durchführbaren Flash-Chromatographie (W. C. Still et al., J. Organic Chemistry, 43(1978)2923] unter Verwendung von silberimprägniertem Kieselgel aus dem aus vielen Komponenten mit weitgehend ähnlichem Trennverhalten bestehenden Bestrahlungsgemisch das gewünschte 1 S.25(OH)2-Prävitamin D3 in sehr reiner Form und alle wieder verwendbaren Nebenprodukte sowie das nicht umgesetzte 1 S.25(OH)2-Provitamin D3 praktisch quantitativ abgetrennt werden können, während beispielsweise mit der in seiner Trennleistung an sich überlegenen HPLC unter Verwendung der in der HPLC üblichen Trägermaterialien nureine bedingte Auftrennung des Produktionsgemisches möglich ist.The combination of radiation source and filter solution required for the generation of these at the reaction site has already been proposed. Thus, for example, a high-pressure mercury lamp TQ150 / 21 from Heraeus (Hanau) in combination with a Hiter solution consisting of 0.001 to 1 g / l of 2.7-dimethyl-3.6-diaza-cycloheptadienetrafluoroborat and 0.1 to 10g / l biphenyl in ethanol , one for the preferred formation of 1S.25 (OH) 2 -Prävitamin D 3 high actinic light intensity and can be used practically arbitrarily long. According to the invention, the reaction temperature for the irradiation process is -30 to -10 ° C, preferably -25 to -15 4 C. At this temperature, the proportion of by-products formed is relatively low, and the reaction can be up to a conversion of 40 to 80%, preferably 50 to 60%, based on the educt, are performed. Surprisingly, it was found that by means of the simple, fast and on an arbitrarily large scale feasible flash chromatography (WC Still et al., J. Organic Chemistry, 43 (1978) 2923] using silver-impregnated silica gel from the many components with substantially similar separation behavior existing irradiation mixture, the desired 1 S.25 (OH) 2 -Prävitamin D 3 in very pure form and all reusable by-products and the unreacted 1 S.25 (OH) 2 -Provitamin D 3 can be practically quantitatively separated, while, for example, with the HPLC, which in itself is superior in terms of its separation performance, is only possible to conditionally separate the production mixture using the carrier materials customary in HPLC.
Erfindungsgemäß wird für die flash-chromatographische Auftrennung des Bestrahlungsgemisches ein silberimprägniertes Kieselgel als stationäre Phase und als Elutionsmittel ein Lösungsmittelgemisch aus Essigester und Aceton, vorzugsweise in der Zusammensetzung 60 bis 90Vol.-% Essigester und 10 bis 40 Vol-% Aceton, verwendet. Das Trägermaterial kann beispielsweise so hergestellt werden, daß Kieselgel von 30 bis 40pm mit einer 0,5 bis 5%igen Lösung von Silbernitrat in Acetonitril innig vermischt, abfiltriert, mit η-Hexan gewaschen und getrocknet wird.According to the invention, a silver-impregnated silica gel is used as the stationary phase for the flash-chromatographic separation of the irradiation mixture, and a solvent mixture of ethyl acetate and acetone, preferably in the composition 60 to 90% by volume of ethyl acetate and 10 to 40% by volume of acetone, is used as eluent. The support material can be prepared, for example, that intimately mixed silica gel from 30 to 40pm with a 0.5 to 5% solution of silver nitrate in acetonitrile, filtered, washed with η-hexane and dried.
Vorteilhafterweise werden vier Fraktionen abgenommen. Die erste Fraktion ist Vorlauf und enthält gegebenenfalls einen sehr geringen Anteil schnell laufender irreversibler Nebenprodukte. Die zweite Fraktion enthält reines 1S.25(OH>2-Prävitamin D3 (etwa 80% des im Gemisch vorhandenen Produktes). Die dritte Fraktion besteht aus dem restlichen Anteil 15.25(OH)2-Prävitamin D3 und 2 bis 3 weiteren Nebenprodukten und die vierte Fraktion enthält nicht umgesetztes 1S.25(OH)2-Provitamin D3 und 1 S.25(OH)2-Lumisterol3. Letztere Fraktion wird, gegebenenfalls unter Zusatz einer geringen Menge Natriumchlorid zwecks Entfernung sehrgeringer Silberspuren zurTrockene eingeengt. Der Rückstand wird in Methanol oder MTBE aufgenommen, und diese 1 S.25(OH)2-Provitamin D3 und 1 S.25(OH)j-Lumistero13 enthaltende Lösung wird erfindungsgemäß einer erneuten Bestrahlung zugeführt.Advantageously, four fractions are taken. The first fraction is forerunner and may contain a very small proportion of fast-running irreversible by-products. The second fraction contains pure 1S.25 (OH> 2-previtamin D 3 (about 80% of the product present in the mixture).) The third fraction consists of the remaining portion 15.25 (OH) 2 -privitamin D 3 and 2 to 3 further by-products and the fourth fraction contains unreacted 1S.25 (OH) 2 -Provitamin D 3 and 1 S.25 (OH) 2 -Lististerol 3. The latter fraction is concentrated to dryness, optionally with the addition of a small amount of sodium chloride to remove very small traces of silver Residue is taken up in methanol or MTBE, and this 1 S.25 (OH) 2 -Provitamin D 3 and 1 S.25 (OH) j-Lumistero1 3 containing solution according to the invention is supplied to a re-irradiation.
Aus der dritten Fraktion wird mittels einer erneuten flash-chromatographischen Trennung das restliche 1S.25(OH)2-Prävitamin D3 abgetrennt, so daß mit der erfindungsgemäßen Trennung mehr als 95% des im Bestrahlungsgemisch vorhandenen 1S.25(OH)2-Prävitamin D3 in sehr reiner Form isoliert werden kann.From the third fraction, the remaining 1S.25 (OH) 2 -privitamin D 3 is separated off by means of a renewed flash-chromatographic separation, so that more than 95% of the 1S.25 (OH) 2 -privitamin present in the irradiation mixture is separated by the separation according to the invention D 3 can be isolated in a very pure form.
Die vereinigten 1S.25(OH)2-Prävitamin D3 enthaltenden Fraktionen werden eingeengt und auf an sich bekannte Weise in beispielsweise Dioxan oder Ethanol thermisch isomerisiert. Erhalten wird nach Abzug des Lösungsmittels ein öliges Produktgemisch, bestehend aus etwa 80% IS^ö-Dihydroxy-cholecalciferol und 20% 1S.25(OH)2-Prävitamin D3. Überraschend wurde gefunden, daß dieses Produktgemisch flash-chromatographisch praktisch quantitativ in die reinen Komponenten auftrennbar ist, obwohl der auf einer Kieselgelplatte maximal erreichbare RF-Wert-Unterschied von nur 0,05 bis 0,06 weit unterhalb der an sich bekannten unteren Grenze für flash-chromatographische Trennungen [W. C. Still et al., J. Org. Chem. 43(1978)2923] liegt.The combined 1S.25 (OH) 2 -Prävitamin D 3 containing fractions are concentrated and thermally isomerized in known manner in, for example, dioxane or ethanol. Obtained after deduction of the solvent, an oily product mixture consisting of about 80% IS ^ ö-dihydroxy-cholecalciferol and 20% 1S.25 (OH) 2 -Prävitamin D 3rd Surprisingly, it has been found that this product mixture can be separated by flash chromatography into the pure components virtually quantitatively, although the maximum achievable R F value difference of only 0.05 to 0.06 on a silica gel plate is far below the lower limit known per se for flash chromatographic separations [WC Still et al., J. Org. Chem. 43 (1978) 2923].
Erfindungsgemäß wird als stationäre Phase zur flash-chromatographischen Abtrennung von IS^-Dihydroxy-cholecalciferol aus dem Gemisch dertherm jschen Isomerisierung ein Kieselgel relativ einheitlicher Korngröße, vorzugsweise im Bereich von 15 bis 40μηι, verwendet, aber es ist auch das in der Flash-Chromatographie an sich bekannte: Kieselgel mit 40 bis 63 μιτι Korngröße verwendbar. Nachteiligerweise entsteht in diesem Fall eine nicht vollständig getrennte Überlappungsfraktion im Eluat. Diese wird einer erneuten Trennung zugeführt und erhöht auf diese Weise den Arbeitsaufwand. Als Elutionsmittel ist das in der Flash-Chromatographie übliche Lösungsmittelgemisch, bestehend aus Essigester und η-Hexan, vorzugsweise in derAccording to the invention, a silica gel of relatively uniform grain size, preferably in the range of 15 to 40 μm, is used as the stationary phase for the flash-chromatographic separation of IS 2 -dihydroxy-cholecalciferol from the mixture of thermal isomerization, but this is also the case in flash chromatography known: silica gel with 40 to 63 μιτι grain size usable. Disadvantageously arises in this case a not completely separate overlap fraction in the eluate. This is fed to a new separation and increases in this way the workload. The eluent used is the solvent mixture customary in flash chromatography, consisting of ethyl acetate and η-hexane, preferably in
quantitative Umwandlung von 1S.25(OH)2-Prävitamin D3 in IS^S-Dihydroxy-cholecalciferol erreicht.achieved quantitative conversion of 1S.25 (OH) 2 -Prävitamin D 3 in IS ^ S-dihydroxy-cholecalciferol.
erfindungsgemäß durch Zugabe von MTBE und η-Hexan in das in Form weißer Nadeln leicht kristallisierbare und bedeutend stabilere MTBE-Addukt überführt werden kann.can be converted according to the invention by addition of MTBE and η-hexane in the form of white needles easily crystallizable and significantly more stable MTBE adduct.
auf daseingesetzte 1S.25(QH)2-Provitamin D3.on the 1S.25 (QH) 2 -Provitamin D 3 used .
die Derivatisierung, erfordert daher nur die Mindestzahl an dafür unbedingt notwendigen Verfahrensschritten, ist daher arbeits- und kostengünstig, für einen beliebig großen Maßstab ohne wesentliche Erhöhung des materiellen und zeitlichen Aufwandes gleichermaßen gut geeignet und erreicht eine höhere Ausbeute als gegenwärtig bekannt ist.the derivatization, therefore, requires only the minimum number of absolutely necessary process steps, is therefore labor and cost, equally well suited for an arbitrarily large scale without substantial increase in material and time and achieves a higher yield than is currently known.
a) Bestrahlung von 1S.25-Dihydroxy-provitamin D3 a) Irradiation of 1S.25-dihydroxy-provitamin D 3
150 mg 1S.25-Dihydroxy-provitamin D3 werden in 450 ml mit Argon gespültem Methyl-tertbutylether (MTBE) bei RT gelöst, auf -4O0C vorgekühtt und in den unterSchutzgas gebrachten, bereits vorgekühlten Photoreaktor überführt. Als Photoreaktor wird ein 450-ml-Reaktor der Firma Heraeus (Hanau) mit kühlbarem Tauchlampeneinsatz, Mantelkühlung und Umwälzung mit einer magnetgekoppelten Kreiselpumpe verwendet. Die Kühlung der Reaktorflüssigkeit sowie der Filterlösung erfolgt jeweils mittels eines Kryostaten MK 70.150 mg 1p.25-dihydroxy-previtamin D 3 are in 450 mL of argon purged methyl tert-butyl ether (MTBE) at RT dissolved vorgekühtt to -4o 0 C and placed on the under protective gas, transferred already precooled photoreactor. The photoreactor used is a 450 ml Heraeus (Hanau) reactor with coolable immersion lamp insert, jacket cooling and circulation with a magnetically coupled centrifugal pump. The cooling of the reactor liquid and the filter solution is carried out in each case by means of a cryostat MK 70.
einer Filterlösung, bestehend aus 160 mg 2.7-Dimethyl-3.6-diaza-cycloheptadien-tetrafluoroborat und 3,2 g Biphenyl in 21a filter solution consisting of 160 mg of 2,7-dimethyl-3,6-diaza-cycloheptadiene-tetrafluoroborate and 3.2 g of biphenyl in 21
auf das eingesetzte 1 S.25-Dihydroxy-provitamin D3. Nach dem Einengen der Lösung unter Schutzgas im Ölpumpenvakuum bei etwa 0"C wird der Ölige Rückstand in 5ml Essigester/Aceton (v/v = 70/30) aufgenommen.on the used 1 S.25-dihydroxy-provitamin D 3 . After concentration of the solution under inert gas in an oil pump vacuum at about 0 "C, the oily residue is taken up in 5 ml of ethyl acetate / acetone (v / v = 70/30).
b) flash-chromatographische Trennungb) flash-chromatographic separation
Das für die flash-chromatographische Trennung des Bestrahlungsgemisches verwendete silberimprägnierte Kieselgel wird wie folgt hergestellt:The silver-impregnated silica gel used for the flash-chromatographic separation of the irradiation mixture is prepared as follows:
50gKieselgel Si 60,30 bis 40pm Korngröße, werden 2 Stunden mit 150 ml einer 2%igen Lösung von Silbernitrat in Acetonitril p.a. unter Lichtausschluß innig vermischt. Das Gel wird über eine G 4-Fritte abgesaugt, mit je 30 ml Acetonitril und Essigester/ η-Hexan gewaschen und bei 60"C 2 Stunden getrocknet. Das so erhaltene Kieselgel ist ein weißes bis leicht graues Pulver und ändert seine Farbe bei Aufbewahrung im Dunkeln nicht. Die chromatographische Säule (20x 150mm) wird mit etwa 30g silberimprägniertem Kieselgel gefüllt und mit etwa 500ml Essigester/Aceton (v/v = 70/30) equilibriert. Nach Aufgabe der Probe wird mit 200 ml des gleichen Lösungsmittelgemisches bei einem Druck von 0,7 atm eluiert. Es werden vier Fraktionen abgenommen:50g silica gel Si 60.30 to 40pm grain size, 2 hours with 150 ml of a 2% solution of silver nitrate in acetonitrile p.a. intimately mixed with the exclusion of light. The gel is filtered off with suction through a G 4 frit, washed with 30 ml each of acetonitrile and ethyl acetate / η-hexane and dried for 2 hours at 60 ° C. The resulting silica gel is a white to slightly gray powder and changes its color when stored in the oven Do not darken The chromatographic column (20x 150mm) is filled with approximately 30g of silver impregnated silica gel and equilibrated with approximately 500 ml of ethyl acetate / acetone (v / v = 70/30) After loading the sample with 200 ml of the same solvent mixture at a pressure of 0.7 atm eluted, four fractions are collected:
Die dritte Fraktion wird unter den gleichen Bedingungen erneut flash-chromatographisch getrennt. Auf diese Weise wird praktisch quantitativ das im Bestrahlungsgemisch vorhandene 1 S.25(OH)j-Prävitamin D3 in reiner Form isoliert. Die in der letzten Fraktion der zweiten Trennung noch isolierte geringe Menge an 1 S.25(OH)2-Provitamin Dj wird mit der vierten Fraktion der ersten Trennung vereinigt, und nach Zugabe einer kleinen Spatelspitze Natriumchlorid wird die Lösung eingeengt, dreimal mit je 5 ml MTBE digeriert und vom festen Rückstand abfiltriert Es werden insgesamt 53 mg eines Gemisches aus 1S.25(OH)2-Provitamin D3 und 1S.25(OH)2-Lumisterol3 erhalten, die in 400ml MTBE gelöst und, wie unter a) beschrieben, erneut bestrahlt und anschließend unter den oben dargelegten Bedingungen flash-chromatographisch getrennt werden. Es werden 15mg eines Gemisches aus 1S.25(OH)2-Provitamin D3 (etwa 80%) und 1S.25(OM)2-Lumisterol3 (etwa 20%) erneut erhalten. Dieses Produktgemisch kann wieder einer Bestrahlung zugeführt werden. Das isolierte 1S.25(OH)2-Prävitamin D3 wird mit den anderen 1S.25(OH)2-Prävitamin D3 enthaltenden Fraktionen vereinigt und die Lösung wird nach Zugabe einer kleinen Menge Natriumchlorid unter Schutzgas zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird dreimal mit je 10ml MTBE digeriert. Nach Abzug des Lösungsmittels werden insgesamt 57 mg 1S.25(OH)r Prä vitamin D3 als öliges Produkt erhalten; das sind 42,2% bezogen auf das umgesetzte 1S.25(OH)2-Provitamin D3. Kn„ (Ethanol) = 260nm; RF = 0,36 [HPTLC-Fertigplatte (Merck), silberimprägniert; Essigester/Aceton (v/v = 70/30) ].The third fraction is again flash chromatographed under the same conditions. In this way, practically virtually quantitatively, the 1 S.25 (OH) j-previtamin D 3 present in the irradiation mixture is isolated in pure form. The small amount of 1S.25 (OH) 2 -Provitamin Dj still isolated in the last fraction of the second separation is combined with the fourth fraction of the first separation, and after adding a small spatula tip of sodium chloride, the solution is concentrated, three times with 5 each ml of MTBE are digested and filtered off from the solid residue. A total of 53 mg of a mixture of 1S.25 (OH) 2 -Provitamin D 3 and 1S.25 (OH) 2 -Luisterol 3 are obtained, which are dissolved in 400 ml MTBE and, as described under a ), re-irradiated, and then flash-chromatographically separated under the conditions set forth above. 15 mg of a mixture of 1S.25 (OH) 2 -Provitamin D 3 (about 80%) and 1S.25 (OM) 2 -Luisterol 3 (about 20%) are again obtained. This product mixture can be returned to irradiation. The isolated 1S.25 (OH) 2 -Prävitamin D 3 is combined with the other 1S.25 (OH) 2 -Prävitamin D 3- containing fractions and the solution is concentrated after addition of a small amount of sodium chloride under inert gas to dryness. The residue is digested three times with 10 ml MTBE each. After removal of the solvent, a total of 57 mg of 1S.25 (OH) r vitamin D 3 are obtained as an oily product; this is 42.2% based on the reacted 1S.25 (OH) 2 -Provitamin D 3 . Kn " (ethanol) = 260nm; R F = 0.36 [HPTLC precast board (Merck), silver impregnated; Ethyl acetate / acetone (v / v = 70/30)].
57mg 1 S.25(OH)2-Prävitamin D3 werden in 30ml Dioxan unter Schutzgas 2,5 Stunden erhitzt, und anschließend wird das57mg 1 S.25 (OH) 2 -Prävitamin D 3 are heated in 30ml dioxane under inert gas for 2.5 hours, and then the
25) aufgenommen wird. Die flash-chromatographische Abtrennung von 1 S^S-Dihydroxy-cholecalciferol erfolgt unter folgenden25) is recorded. The flash-chromatographic separation of 1 S ^ S-dihydroxy-cholecalciferol is carried out under the following
stationäre Phase: Kieselgel Si 60, Korngröße 30 bis 40pmstationary phase: silica gel Si 60, particle size 30 to 40pm
mobile Phase: Essigester/n-Hexan (v/v -75/25); 350mlmobile phase: ethyl acetate / n-hexane (v / v-75/25); 350ml
Druck: 0,8 atmPressure: 0.8 atm
Es werden 180 ml Vorlauf abgenommen. Die nächste Fraktion (30ml) enthält reines 1S.25-Dihydroxy-cholecalciferol, dann werden 30 ml abgenommen, die einen geringen Anteil eines Nebenproduktes enthält und verworfen wird, und die letzte Fraktion (80 ml) besteht aus reinem 1S.25(OH)2-PräVrtamin D3. Diese Fraktion wird nach Einengen wiederthermisch isomerisiert und das gebildete 1S.25-Dihydroxy-cholecalciferol wird erneut flash-chromatographisch abgetrennt. Die vereinigten 1S.25-Dihydroxycholecalciferol enthaltenden Fraktionen werden bei 5°C im Vakuum unter Schutzgas eingeengt. Erhalten werden 54 mg reines 1S.25-Dihydroxy-cholecalciferol; das sind 40% bezogen auf das umgesetzte 1S.25(OH)2-Provitamin D3. Die Identität der erhaltenen Verbindung wurde durch Vergleich mit einer authentischen Probe gesichert: TLC(50ug):180 ml of flow are removed. The next fraction (30 ml) contains pure 1S.25-dihydroxy-cholecalciferol, then 30 ml are taken, containing a small amount of by-product and discarded, and the last fraction (80 ml) consists of pure 1S.25 (OH) 2-PräVrtamin D 3 . This fraction is re-thermally isomerized after concentration and the formed 1S.25-dihydroxy-cholecalciferol is again separated by flash chromatography. The combined 1S.25-Dihydroxycholecalciferol containing fractions are concentrated at 5 ° C in vacuo under protective gas. Obtained are 54 mg of pure 1S.25-dihydroxy-cholecalciferol; that is 40% based on the reacted 1S.25 (OH) 2 -Provitamin D 3 . The identity of the compound obtained was verified by comparison with an authentic sample: TLC (50ug):
HPTLC-Fertigplatte (Merck); Essigester/n-Hexan (v/v = 75/25) R, = 0,23 (Probe); R, « 0,23 (Vergleichsprobe) HPTLC-Fertigplatte (Merck); silberimprägniert; Essigester/Aceton (v/v = 70/30) Rf = 0,28 (Probe); R, = 0,28 (Vergleichsprobe)HPTLC precast board (Merck); Ethyl acetate / n-hexane (v / v = 75/25) R, = 0.23 (sample); R, «0.23 (comparative sample) HPTLC Finished Plate (Merck); silver impregnated; Ethyl acetate / acetone (v / v = 70/30) R f = 0.28 (sample); R, = 0.28 (comparative sample)
(Probe) (Vergleichsprobe)(Sample) (comparative sample)
λ,,ίη = 226 nm ' An,,-,, = 226 nmλ ,, ίη = 226 nm 'A n ,, - ,, = 226 nm
gef. 416,3290 (Probe) ber. für C27H44O3 = ,3313 gef. 416,3290 (Vergleich)gef. 416.3290 (sample) calcd. For C 27 H 44 O 3 =, 3313 et. 416.3290 (comparative)
50 mg 1 S^S-Dihydroxy-cholecalciferol werden mit 5 ml Methyl-tert.butylether (MTBE) unter Schutzgas aufgenommen, und es werden langsam 5ml η-Hexan zugefügt. Die Kristallisation wird im Kühlschrank vervollständig. Es werden 62 mg 1S.25-50 mg of 1S ^ S-dihydroxy-cholecalciferol are taken up with 5 ml of methyl tert-butyl ether (MTBE) under protective gas, and 5 ml of η-hexane are added slowly. The crystallization is completed in the refrigerator. There are 62 mg of 1S.25-
1H-NMR-und UV-Spektrum. 1 H NMR and UV spectrum.
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| DD31385988A DD285348A5 (en) | 1988-03-21 | 1988-03-21 | PROCESS FOR PREPARING 1S-25-DIHYDROXY CHOLECALCIFEROL |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0536311A1 (en) * | 1990-06-21 | 1993-04-14 | Trustees Of Boston University | Compositions comprising vitamin d precursors, analogs thereof and their use |
-
1988
- 1988-03-21 DD DD31385988A patent/DD285348A5/en unknown
Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| EP0536311A1 (en) * | 1990-06-21 | 1993-04-14 | Trustees Of Boston University | Compositions comprising vitamin d precursors, analogs thereof and their use |
| EP0536311A4 (en) * | 1990-06-21 | 1993-05-19 | Trustees Of Boston University | Compositions comprising vitamin d precursors, analogs thereof and their use |
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