DD282011A5

DD282011A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten 4-aminothieno/3,4-d/-pyrimidin-7-carbonsaeuren

Info

Publication number: DD282011A5
Application number: DD30030987A
Authority: DD
Inventors: Detlef Briel; Siegfried Leistner; Guenther Wagner; Dieter Lohmann
Original assignee: Univ Leipzig
Priority date: 1987-03-02
Filing date: 1987-03-02
Publication date: 1990-08-29

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten * I. Es ist das Ziel der Erfindung, diese bisher nicht bekannten Verbindungen aus leicht zugaenglichen Ausgangsstoffen herzustellen. Die Aufgabe besteht darin, einen technisch gangbaren Syntheseweg aufzufinden. Die Aufgabe wird geloest durch Umsetzung von * mit Aminen, wobei in einer ANRORC-Reaktion unter AEnderung des Annellierungstyps der Heterocyclen die Zielverbindungen entstehen. Die erhaltenen Verbindungen sind von pharmazeutischem Interesse. Formel I{* Thienopyrimidine; Ringtransformation; ANRORC-Reaktion, *}

Description

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, derartige Verbindungen in einfacher Weise aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen herzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist es, einen technisch gangbaren Syntheseweg zur Herstellung von 4-Aminothieno/'3,4-d/pyrimidin-7-carbonsäuren I,

wobei R' und R² einen niederen Alkylrest (mit Ci-C₆) oder Aralkylrest- und R³ ein Wasserstoffatom, einen n-Alkylrest oder einen in ß-Position verzweigten oder substituierten Alkylrest darstellt, aufzufinden.

Diese Aufgabe kann überraschenderweise dadurch gelöst \ jrden, daß erfindungsgemäß die 4-Oxothieno/3,2-d/1,3-oxazin-7-carbonitrile des Typs II,

wobei R¹ und R² die oben aufgeführte Bedeutung besitzt, mit Aminen des Typs III,

R³-NH₂ III

wobei R³ die oben aufgeführte Bedeutung besitzt, umgesetzt werden. Hierbei entstehen nach einem ANRORC-Mechanismus die 4-Aminothieno/3,4-d/pyrimidin-7-carbonsäuren I. Bei diesen Umsetzungen erfolgen keine zu Thieno/3,2-d/pyrimidinen führenden Reaktionen, so daß die Zielverbindungen I mit hohen Ausbeuten erhalten werden können. Diese hohen Ausbeuten sind um so bemerkenswerter, als bekannt ist, daß (hetero)aromatisch anneliierte 2-Methyl-1,3-oxazin-4-one durch Amine überwiegend nucleophil am C-4 angegriffen werden (S.V.Noverola, An. R. Acad. Farm. 42 (1976] 563, ref.: CA 87 (1977] 23197e; L.Lorente, R.Madronero, S.Vega, An. Quim. 70 [1974] 974; LA.Errede, J.J. Brady, H.T.Oien, J. org. Chem. 42 [1977] 657); während die hier beschriebene Umsetzung einen nahezu ausschließlichen Angriff der eingesetzten Amine auf das C-2 des Cxazins belegt.

In Abhängigkeit von Art und Menge des eingesetzten Amins und der Aufarbeitung der Reaktionsansätze werden die Carbonsäuren I entweder in der hier dargestellten Form oder als Aminsalze erhalten. Die bislang noch unbekannten Thieno/3,2-d/1,3-oxazin-7-carbonitrile Il wurden nach prinzipiell bekannten Verfahren aus den entsprechenden Thiophenaminocarbonsäureestern erhalten.

Aüsführungsbeispielo

Beispiel 1

Verbindung I mit R' = R² = CH₃ und R³ = H

(gemeint sind stets Gewichtsteile)

3 Teile Il (R' = R² = CH₃) werden mit 60 Teilen NHi-gesättigtem DMF versetzt. Der Ansatz wird kurz (etwa 3 min) zum Sieden erhitzt und der nach dem Erkalten ausfallende Niederschlag abgesaugt. Man erhält 2,5 Teile (78%) des Produktes, das einen Schmelzbereich von 212-215°C (DMF) besitzt.

Verbindung II, mit R¹ = R² = CH₃, wurde wie folgt erhalten:

5 Teile S-Amino^-cyan-ö-fmethylthiolthiophen^-carbonsäuremethylester werden mit 50 Teilen DMF und 20 Teilen Natronlauge (6mol/l) versetzt. Der Ansatz wird 5min rückfließend erhitzt. Man laßt erkalten und gießt in lOOTeile kalte 50%ige Essigsäure ein. Der Niederschlag wird abgesaugt. Man erhält 3,5 Teile (75%) 3-Amino-4-cyan-5-(methylthio)thiophen-2-carbonsäure vom Schmp. 163-166°C.

3,'.') Teile dieser Carbonsäure werden mit 35 Teilen Essigsäureanhydrid 1 Std. rückfließend erhitzt. Man läßt erkalten und saugt den Niederschlag ab. Man erhält 2,3 Teile (60%) des Produktes vom Schmp. 218-224⁰C (Essigsäureanhydrid).

Beispiel 2

Verbindung I mit R' = R² = CH₃ und R³ = CH₃

3 Teile Ii(R' = R² = CH₃) werden mit 60 Teilen DMF und 15 Teilen ethanolischer Methylaminlösung versetzt. 'Man erhitzt unter Rückfluß, bis eine klare Lösung entstanden ist (etwa 5min). Der nach dem Erkalton ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Ether gewaschen. Man erhält 3,2 Teile (94%) des Produktes, das einen Schmelzbereich von 200-21U⁰C (DMF) besitzt.

Beispiel 3

Verbindung I mit R¹ = R² = CH₃ und R³ = CH₂CH₃

3 Teile H(R¹ = R² = CH₃) werden mit 10 Teilen DMF und 10ml 25%iger ethanolischer Ethylaminlösung versetzt. Der Ansatz wird kurz (etwa 3min) zum Sieden erhitzt. Anschließend wird i. Vak. bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird auf Ton ||βρ. dßt.

Man erhält 2,7 Teile (75%) des Produktes, das einen Schmelzbereich von 177-182°C (DMF) besitzt.

Beispiel 4

Verbindung I mit R¹ = R² = CH₃ und R³ = CH^CH₂CH₃

3 Teile Il (R¹ = R² = CH₃) werden mit 9 Teilen n-Propylamin verrieben. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus iso-Propanol umkristallisiert. Man erhält 2,2 Teile (59%) des Produktes, das einen Schmelzbereich von 155-157⁰C (iso-Propanol) besitzt.

Beispiel 5

Ethanolammoniumsalz der Verbindung I mit R¹ = R² = CH₃ und R³ = CH₂CH₂OH 3 Teile Il (R' = R² = CH₃) werden mit 60 Teilen Methanol und 1,5 Teilen Ethanolamin versetzt. Der Ansatz wird 2 Std. geschüttelt und anschließend filtriert. Das Lösungsmittel wird i. Vak. abdestilliert. Der Rückstand wird aus DMF/Ether umkristallisiert. Man erhält 3,1 Teile (68%) des Produktes, das einen Schmelzbereich von 151-159⁰C (DMF) besitzt.

Beispiele

Verbindung I mit R¹ = R² = CH₃ und R³ = CH₂CH₂N(C₂H₅I₂

Variante A

3 Teile Il (R' = R² = CH₃) werden mit 30 Teilen DMF und 2 Teilen 2-Diethylamino-ethylarr in versetzt. Der Ansatz wird kurz (etwa

2 min) zum Sieden erhitzt. Der nach dem Erkalten ausgefallene Niederschalg wird abgesaugt und aus DMF umkristallisiert. Man erhält 1,8 Teile (39%) des Produktes, das einen Schmelzbereich von 138-140⁰C (DMF) besitzt.

Variante B

3 Teile Il (R' = R² = CH₃) werden mit 30 Teilen Methanol und 1,8 Teilen 2-Diethylamino-ethylamin versetzt. Der Ansatz wird 2 Std. geschüttelt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird i. Vak. bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether gewaschen. Die Ausbeute beträgt 4,5 Teile (96%).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von ΦΑπιίηοΐΜθηο^Αα/ργπιτ^ΐη^-οβ^οηΒβυΓβη, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Oxothieno/3,2-d/1,2-oxazin-7-carbonitrile des Typs II,

wobei R¹ und R² einen niederen Alkylrest (mit C₁-C₆; oder Aralkylrest darstellt, mit Aminen des Typs III,

R³-NH₂ III

wobei R³ ein Wasserstoffatom, einen n-Alkylrest oder einen in ß-Position verzweigten oder substituierten Alkylrest darstellt, zu den 4-Aminothieno/3,4-d/pyrimidin-7-carbonsäuren des Typs I,

HOOC

wobei R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls unter Verwendung eines polaren Lösungsmittels, wie z. B. DMF oder Alkohol, umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei Verwendung einer doppelt äquimolaren Menge des Amins III dio 4-Aminothieno/3,4-d/pyrimidin-7-carbonsäuren I als Aminsalze erhalten werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Lösungsmittel enthaltende Reaktionsansatz erwärmt- bzw. kurzzeitig zum Sieden erhitzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsmischung einige Stunden geschüttelt wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die erfindungsgemäß dargestellten Verbindungen können Bedeutung als Pharmaka erlangen.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

4-Aminothieno/3,4-d/pyrimidin-7-carbonsäuren sind bislang unbekannt. 4-Aminothieno/3,4-d/pyrimidine mit anderen Substituenten in 7-Position sind durch Halogenierung von 4-Oxo-3,4-dihydrothieno/3,4-d/pyrimidinen und nachfolgendem Austausch des Halogens durch Amin erhältlich (BeIg. Pat. 769843 [1972|). Eine analoge Darstellung von 4-Aminothieno/3,4-d/ pyrimidin-7-carbonsäuren ist nicht möglich, da, bedingt durch die zur Darstellung der 4-0xo-3,4-dihydrothieno/3,4-d/-pyrimidine bzw. deren Überführung in 4-Aminothieno/3,4-d/pyrimidin-7-carbonsäuren, erforderlichen energischen Reaktionsbodingungen, eine Decarboxylierung zu erwarten ist (D. L.Temple u. Mitarb., J. Med. Chern. 22 [1979] 505). Thieno/3,4-d/pyrimidin-7-carbonsäuren mit anderen Substituenten in 4-Position als Aminogruppen sind bislang unbekannt. In der Literatur sind Verfahren zur Darstellung verschiedenartig substituierter und gegebenenfalls (hetero)cyclisch anneliierter Thieno/2,3d/pyrimidine durch Umsetzung der entsprechenden Thieno-/2,3-d/1,3-oxazine- bzw. zur Darstellung von Thieno/3,2-d/pyrimidinen durch Umsetzung der entsprechenden Thieno/3,2-d/1,3-oxazine mit Ammoniak oder primären Aminen beschrieben (M.Nakanishi, M.Shiraki, Jap. Pat. 7242271 [1972]; L.Lorente, R.Madronero, S.Vega, An. Quim. 70 [1974] 974; A.M.Shestopalov, Y.A.Sharanin, Zh.Org. Khim.20 [1984] 1991). Bei diesen Ringumwandlungsreaktionen wird über den Mechanismus einer, nach nucleophiler Addition des Amins ablaufenden Ringöffnung und einer unter Wo«serabspaltung erfolgenden Recyclisierung das Oxazinsauerstoffatom der Ausgangsverbindung durch ein (gegebenenfalls substituiertes) Stickstoffatom ausgetauscht. Eine, unter Veränderung des Annellierungstyps der Heterocyclen verlaufende, Ringumwandlung wurde in keinem Falle beobachtet.