DD277686A1

DD277686A1 - Verfahren zur herstellung von 21-iminoderivaten von 20-ketopregnanderivaten

Info

Publication number: DD277686A1
Application number: DD32265988A
Authority: DD
Inventors: Rudolf Megges; Helga Timm; Peter Franke; Dieter Tresselt; Klaus Ruckpaul
Original assignee: Akad Wissenschaften Ddr
Priority date: 1988-12-03
Filing date: 1988-12-03
Publication date: 1990-04-11

Abstract

Verfahren zur Herstellung von 21-Iminoderivaten von 20-Keto-pregnan-derivaten. Anwendungsgebiet sind die Biotechnologie und pharmazeutische Industrie. Das erfindungsgemaesse Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass 21-Nitrato-20-keto-pregnan-derivate umgesetzt werden mit 1-3 Equivalenten einer entsprechenden Aminoverbindung RNH2 oder einem Salz davon in schwach basischer Loesung vorzugsweise bei Raumtemperatur. Dabei erfolgt unter a-Eliminierung von HNO2 die Bildung der 21-Imino-20-keto-pregnan-derivate.

Description

An,.„. HC=N-R CH₂ONO₂

CO · CO H₂N-R

I I

Sf S+

St = substituierter 17ß-Androstanyl-rest;

Substituentenz. B.

Keto-gruppen (C3 und/oder C11, C12), die teilweise oder vollständig ketalisiert oder mit Verbindungen des Typs III in Iminoderivate überführt sein können und/oder

C-C-DoppelbindungenIA¹ und/oder Δ⁴,Δ⁶,Δ¹⁶) und/oder

OH-Gruppen (C 6 und/oder C11, C12/jeweils α- oder ß/, C17 a, C19, die teilweise oder vollständig verestert (ζ. Β. mit Carbonsäuren /C)-Ci₀/, die ggf. substituiert sein können) und/oder verethert (ζ. B. mit Alkyl7C,-C|o/, Aralkyl-/z. B. Benzyl-/ oderTriakylsilyl-resten) und/oder ketalisiert sein können und/oder Alkyl (C₁-C₄) (C6 und/oder C16 jeweils α-oder β-) und/oder

Halogen bzw. Pseudohalogen (C6 und/oder C 16/jeweils α- oder ß-/, C9a. R = Alkyl- (Ci-C₁₀) und/oder Aralkyl-, Aryl-, -OR' /R¹ = H, (subst.) Alkyl- wie ζ. B. -CH₂COR², wobei R² = -OH, -O-Alkyl- oder -NR³RVR³, R⁴ z. B. H-, (subst.) Alkyl-/, -NR⁵R⁶ (R⁵, R⁶ = H- und/oder Alkyl-, /subst./ Acyl-, Sulfonyl-, /subst./ Aryl-).

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 21-lmino-2ü-keto-pregnan-derivaten der allgemeinen Forme ι (s. Anlage). Anwendungsgebiet der Erfindung ist die Biotechnologie bzw. die pharmazeutische Industrie.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Bokannt ist das Boispiol der Umsotzung oinos 17a,21-Dihydroxy-20-keto-steroids nach Oxydation der 21-OH-Gruppe in Anwesenheit von Kupfor-ll-ncetat zum 21 -al-Dorivat mit Hydrazin zum 21 -Hydrazon (B. G. Christensen et al., Chem. and Ind. 1958, 1259). Diosos Vorfahren hat don Nachteil, daß os dio Darstellung des labilen 20-Keto-21-aldehyds erfordert.

Ziel der Erfindung

Die Erfindung hat das Ziol, oin Herstellungsverfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel I zu finden, das den υ. g. Mangel nicht aufweist, und neue Verbindungen der allgemeinen Formel I bereitzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt, daß 21-Nitrate der allgemeinen Formel Il (s. Anlage) mit 1-3 Äquivalenten einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel Il (s. Anlage) umgesetzt werden. 21-Nitrate (II) sind aus entsprechenden 21-Hydroxyverbindungen nach an sich bekannten Verfahren (z. B. WP 81106) leicht zugänglich. Die Aminoverbindungen (III) können als solche oder in Form ihrer Salze (z. B. Hydrochloride ο. ä.) eingesetzt werden. Werden Salze eingesetzt, so muß das Reaktionsmedium mindestens 1 Äquivalent einer Base enthalten (tert. Amin, Alkali-, Erdalkalicarbonat oder -hydrogencarbonat). Die Umsetzung erfolgt in Lösung bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittelgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Als Komponenten des Lösungsmittelgemisches eignen sich Wasser, niedere Alkohole, wasserlösliche Ether, Amine wie Pyridin, Triethylamin. Nach beendeter Umsetzung (z. B. chromatographische Kontrolle) wird das Lösungsmittelgemisch entfernt und das Produkt nach an sich bekannten Verfahren wie Kristallisation, Verteilung, Chromatographie o.a. weiter gereinigt.

Das erfindungsgemäße Verfahren liefert überraschend Verbindungen der Formel I. Die Verbindungen weisen potentielle biologische Aktivität auf und stellen außerdem wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese biologisch aktiver Steroide dar oder dienen zur Verknüpfung von Steroiden mit Trägermaterialien oder Proteinen. Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele beschrieben, ohne dadurch eingeschränkt zu werden. Dünnschichtchromatographie (DC) erfolgt an DC-Alufolien Kieselgel 60F254 (Merck), Detektion mit UV-Licht (254μητι).

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

a) A'-Reichstein S-17-acetat-21-nitrat (Ha)

300mg Δ'-Reichstein S-17-acetat (IV) werden in 2 ml CH₂CI₂ gelöst und unter Eiskühlung mit der eisgekühlten Mischung von 0,75ml Acetanhydrid und 0,33 ml HNO3 (abs.) versetzt. Nach 35 Min. wird mit 0,5 ml MeOH versetzt. 10 Min. später werden 20 ml Essigester zugesetzt, und die Mischung wird mit H2O, KHCCVLösung (10%ig), H₂O gewaschen, mit Na₂SO₄ abtrocknet und eingedampft: 285mg Ma (85% d. Th.). DC (CHCI₃ + 10% Ethanol), R_rWerte: IV 0,52, Ua 0,64, Nitratnachweis (Diphenylamin H₂SO₄): positiv (dunkelblau)

MS (Hochauflösung): C₂₃H₂₉NO₇, M⁺gef. 431,1945, ber. 431,1944.

b) 21-Dehydro-A'Reichstein S-17-acetat-21-O-carboxymethyl-oxim la

Il a {aus 200mg IV) wird in 2,4ml Methanol + 0,3 ml Pyridin gelöst, mit der Lösung von 60mg H₂N-O-CH₂CO₂H · V2HCI (III a) in 0,2 ml Wasser versetzt und bei 20⁰C 1 Stunde gerührt. Nach 3d wird im N₂-Strom eingedampft und der Rückstand an 20g SiO₂ (Serva Si 100,0,03mm) chromatographiert mit CHCI₃+ 1 % Ethanol: 212 mg la (85%d. Th.). DC (CHCI₃+ 10% Ethanol), R,-Werte: Ha 0,64, la 0,08, IV 0,52, MS (Hochauflösung) des Methylesters von la: C₂₆H₃₃NO₇, N* gef. 471,2258, ber. 471,2257. ¹H-NMR (CDCI₃, δ, ppm): 7,70 (1H, S, H-21), 0,70 (3H, S, H-18), 4,75 (2H, S, O-Carboxymethyl-oxim).

Beispiel 2

21-Dehydro-A'Reichstein S-17-acetat-21-oxim (Ib) und sein 3-Oxim (Ic)

200mg Ha werden in 20ml Methanol-Pyridin-Wasser (4:1:1) gelöst und nach Zugabe von 50mg NhI₂OH HCI (HIb) 1 Stunde bei 20°C gerührt. Nach einem Tag wird im N₂-Strom eingedampft und der Rückstand an SiO₂ chromatographiert mit CHCI₃ + 3% Ethanol: 142,6mg Ib (77%d. Th.) und 15,4mg Ic (8%d. Th.). DC (CHCI₃+ 3% Ethanol, 2 x), RrWerte: Ib0,46, k0,24, Ha 0,61.

MS (Hochauflösung)·. Ib = C₂₃H₂₉NO₅: M* gef. 399,2050, ber. 399,2046. Ic = C₂₃H₃₀N₂O₆: M* gef. 414,2164, ber. 414,2155.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 21-lmino-20-keto-pregnanderivaten der allgemeinen Formel I

(s. Anlage), dadurch gekennzeichnet, daß 21-Nitrato-20-keto-pregnan-derivate der allgemeinen Formel Il mit Aminoverbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel III als freie Basen oder als Salze eingesetzt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß pro Mol Il (21-Nitrat) 1-3 Äquivalente von III eingesetzt werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Lösung erfolgt. Geeignet sind Gemische von Wasser, niederen Alkohlen, wassermischbaren Ethern mit einem tertiären Amin.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0⁰C und dem Siedepunkt des Lösungsmittelgemisches erfolgt, vorzugsweise bei Raumtemperatur.