DD258234A1

DD258234A1 - Verfahren zur herstellung von pyrido/3',2':4,5/thieno/2,3-e/imidazo-/1,2-c/pyrimidinen sowie strukturanaloger -pyrimido/1,2-c/pyrimidine bzw. -1,3-diazepino/1,2-c/pyrimidine

Info

Publication number: DD258234A1
Application number: DD30047687A
Authority: DD
Inventors: Helmut Vieweg; Siegfried Leistner; Guenther Wagner; Notker Boehm; Uwe Krasselt; Renate Grupe; Dieter Lohmann; Gunter Laban
Original assignee: Univ Leipzig
Priority date: 1987-03-05
Filing date: 1987-03-05
Publication date: 1988-07-13

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrido/3,2:4,5/thieno/2,3-e/imidazo/1,2-c/pyrimidinen sowie strukturanaloger -pyrimido/1,2-c/pyrimidine bzw. -1,3-diazepino/1,2-c/pyrimidinen der allgemeinen Formel I. Es ist das Ziel der Erfindung, diese Verbindungen aus leicht zugaenglichen Reaktanden auf einfache Weise mit hohen Ausbeuten darzustellen. Die Aufgabe besteht darin, einen technisch gangbaren Syntheseweg aufzufinden. Die Aufgabe wird geloest durch Umsetzung von 3-(2-Chlor-ethyl)pyrido/3,2:4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-onen mit 1,v-Diaminoalkanen unter rueckfliessenden Reaktionsbedingungen, ggfs. unter Zusatz weiterer organischer Loesungsmittel, vorzugsweise DMF. Die erhaltenen Verbindungen sind biologisch aktiv und koennen z. B. auf Grund ihrer antianaphylaktischen Wirkung Bedeutung fuer die pharmazeutische Industrie erlangen. Formel I

Description

bzw. deren Säureadditionssalze, vorzugsweise deren Hydrochloride, umgesetzt werden, wobei

R¹ = niedrig Alkyl (C₁-C₃), (un)substituiert Aryl;

R² = H, CH₃, (un)substituiert Aryl;

R³ = H, CH₃, Benzyl;

R⁴ = CH₃, (un)substituiert Afyl;

bzw. R²R³ gemeinsam das-(CH₂)₄-Strukturelement;

bzw. R³R⁴ gemeinsam das -(CH₂)₄-Strukturelement und

η = 2,3 oder 4 bedeuten.

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß den Diaminoalkanen der allgemeinen Formel III organische Lösungsmittel, vorzugsweise DMF, zugemischt werden können.

3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionszeit in homogener Lösung 15-30 min beträgt.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung tetra- und pentacyclischer Pyrimidine der allgemeinen Formel I. Derartige Verbindungen können als biologisch aktive Substanzen z. B. auf Grund ihrer antianaphylaktischen Wirkung Bedeutung als Pharmaka erlangen oder zu deren Herstellung Verwendung finden. Die Erfindung ist weiterhin auch für die chemische Industrie von Interesse.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Pyrido[3', 2':4,5]thieno[2,3-e]imidazo[1,2-c]pyrimidine, Pyrido[3', 2':4,5]thieno[2,3-e]pyrimido[1,2-c]pyrimidine, Pyrido[3', 2':4,5]thieno[2,3-e]1,3-diazepino[1,2-c]pyrimidine, Imidazo (bzw. Pyrimido)[1", 2": 3', 4']pyrimido[5', 6': 5,4]thieno[2,3-b]chinoline sind in der Fach- und Patentliteratur noch nicht beschrieben.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, derartige Verbindungen aus leicht zugänglichen Reaktanden in einfacher Weise mit hohen Ausbeuten herzustellen.

-2- ZÖ8Z34 Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist es, einen technisch anwendbaren Syntheseweg zur Herstellung von substituierten tetra- und pentacyclischen Pyrimidinen der allgemeinen Formel I aufzufinden. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 3-(2-Chlor-ethyl)pyrido[3', 2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one der allgemeinen Formel II,

_: O

wobei R¹, R², R³ und R⁴ die nachfolgend genannten Bedeutungen aufweisen:

R¹ = niedrig Alkyl (Ci-C₃), (un)substituiert Aryl;

R² = H, CH₃, (u η (substituiert Aryl;

R³ = H, CH₃, Benzyl;

R⁴ = CH₃, (un)substituiert Aryl;

bzw. R²R³ gemeinsam das-(CH₂)₄-Strukturelement;

bzw. R³R⁴gemeinsam das-(CH₂)₄-Strukturelement bedeuten, durch rückfließendes Erhitzen mit Ι,ω-Diaminoalkanen der allgemeinen Formel III,

H₂N(CH₂)_nNH₂ III

wobei η = 2,3 oder 4 bedeutet,

ggfs. auch in Anwesenheit üblicher organischer Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylsulfoxid, Alkanole (Ci-C₄) oder vorzugsweise Dimethylformamid zu den tetra- bzw. pentacyclischen Pyrimidinen der allgemeinen Formel I,

wobei R¹, R², R³, R⁴ und η die oben genannten Bedeutungen aufweisen, bzw. deren Säureadditionssalzen, vorzugsweise deren Hydrochloriden, umgesetzt werden.

Die Darstellung der literaturunbekannten Verbindungen der allgemeinen Formel Il erfolgt durch Einwirkung von vorzugsweise Phosphoroxidchlorid oder anderen anorganischen Säurechloriden wie Thionyl- oder Sulfurylchlorid auf 3-(2-Hydroxyethyl)pyrido[3', 2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one der allgemeinen Formel IV,

₂CH₂ OH O

wobei R¹, R², R³ und R⁴ die oben genannten Bedeutungen aufweisen.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung soll nachstehend an 8 Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.

Beispiel 1

5,7-Dimethyl-9-phenyl-2,3-dihydro-pyrido[3', 2':4,5]thieno[2,3-e]imidazo[1,2-c]pyrimidin I; R¹ = R² = CH₃, R³ = H, R⁴ = C₆H₅,

6,0g 3-(2-Chlor-ethyl)-2,9-dimethyl-7-phenyl-pyrido[3', 2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on (II; R¹ = R² = CH_3i R³ = H, R⁴ = C₆H₅; Schmp.:254-256°C[Toluen]; Ausbeute: 75%) werden in einer Mischung aus je 75 ml 1,2-Diamino-ethanmonohydrat

und DMF 30min rückfließend erhitzt. Nach dem Erkaltenwird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Methanol und anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet

Schmp.: 323-325°C(Dioxan/DMF9:1 v/v); Ausbeute: 78%.

Beispiel 2 *

6,8-Dimethyl-10-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[3', 2':4,5]thieno[2,3-e]pyrimido[1,2-c]pyrimidin I; R¹ = R² = CH₃, R³ = H, R⁴ = C₆H₆, η = 3

6,0g der im Beispiel 1 genannten Chlor-ethylverbindung der allgemeinen Formel Il werden mit 60 ml 1,3-Diaminopropan, jedoch ohne DMF, analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet.

Schmp.: 295-299°C(Dioxan); Ausbeute: 70%.

Beispiel 3

7,9-Dimethyl-11-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-pyrido[3', 2':4,5]thieno[2,3-e]1,3-diazepino[1,2-c]pyrimidin I; R¹ = R² = CH₃, R³ = H, R⁴ = C₆H₆, η = 4

0,5g der im Beispiel 1 genannten Chlor-ethylverbindung der allgemeinen Formel Il werden mit 3,0ml 1,4-Diaminobutan 60min rückfließend erhitzt. Nach dem Erkalten wird dem Reaktionsansatz bis zur Trübung Wasser hinzugefügt. Nach Aufbewahrung des Reaktionsansatzes bei 4⁰C wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Schmp.: 232-238°C (DMF/Wasser); Ausbeute: 25%.

Beispiel 4

7-Methyl-5,9-diphenyl-2,3-dihydro-pyrido/3', 2':4,5]thieno[2,3-e]imidazo[1,2-c]pyrimidin I; R¹ = R⁴ = C₆H₅, R³ = H, R² = CH₃,

6,0g 3-(2-Chlor-ethyl)-9-methyl-2,7-diphenyl-pyrido[3', 2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on (II; R¹ = R⁴ = C₆H₅, R³ = H, R² = CH₃; Schmp.: 252-254°C [Chloroform/Methanol]; Ausbeute: 92%) und 1,2-Diamino-ethanmonohydrat werden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet.

Schmp.: 273-278°C (Dioxan); Ausbeute: 74%.

Beispiel 5

8-Methyl-6,10-diphenyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[3', 2':4,5]thieno[2,3-e]pyrimido[1,2-c]pyrimidin I; R¹ = R⁴ = C₆H₅, R³ = H, R² = CH₃, η = 3

6,0g der im Beispiel 4 genannten Chlor-ethylverbindung der allgemeinen Formel Il werden in einer Mischung aus je 60ml 1,3-Diamino-propan und DMF analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet.

Schmp.: 278-281⁰C (Dioxan/Wasser); Ausbeute: 54%.

Beispiele

5,7,8,9-Tetramethyl-2,3-dihydro-pyrido[3', 2':4,5]thieno[2,3-e]imidazol[1,2-c]pyrimidin I; R¹ = R² = R³ = R⁴ = CH₃, η = 2 6,0g 3-(2-Chlor-ethyl)-2,7,8,9-tetramethyl-pyrido[3', 2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on (II; R¹ = R² = R³ = R⁴ = CH₃, Schmp.: 218-221⁰C [Chloroform/Ethanol]; Ausbeute: 60%) werden in einer Mischung aus je 40ml 1,2-Diarhinoethanmonohydrat und DMF analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Schmp.: 286-287⁰C (DMF/Wasser); Ausbeute: 68%.

Beispiel 7

6,8,9,10-Tetramethyl-3,4-dihydro-2H-pyrido[3', 2':4,5]thieno[2,3-e]pyrimido[1,2-c]pyrimidin I; R¹ = R² = R³ = R⁴ = CH₃, η = 6,0g der im Beispiel 6 genannten Chlor-ethylverbindung der allgemeinen Formel Il werden in einer Mischung aus je 40 ml 1,3-Diamino-propan und DMF analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Schmp.: 286-290⁰C (DMF/Wasser); Ausbeute: 46%.

Beispiel 8

7-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-2,3,8,9,10,11-hexahydroimidazo[1", 2":3', 4']pyrimido[5', 6':5,4]thieno[2,3-b]chinolin = 'V-W-Chlor-phenyD-S-methyl-S^-tetramethylen^S-dihydro-pyridoß', 2':4,5]thieno[2,3-e]imidazol[1,2-c]pyrimidin" I; R¹ = CH₃, R² = P-CI-C₆H₄, R³R⁴ = -(CH₂J₄-, η = 2

0,9g3-(2-Chlor-ethyl)-11-(4-chlor-phenyl)-2-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-pyrimido[4', 5':4,5]thieno[2,3-b]chinolin-4(3H)-on = "3-(2-Chlor-ethyl)-9-(4-chlor-phenyl)-2-methyl-7,8-tetramethylen-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on" (II; R¹ = CH₃, R² = P-CI-C₆H₄, R³R⁴ = -[CH₂I₄-; Schmp.: 247-255°C [Chloroform/Methanol]; Ausbeute: 88%), 8ml 1,2-Diaminoethanmonohydrat und 8ml DMF werden 30 min unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit wäßrigem Methanol gewaschen und getrocknet

Schmp.: 285-287⁰C (Methanol/Wasser); Ausbeute: 61 %.

Weiterhin wurden aus nachfolgend aufgeführten Chlorethylverbindungen der allgemeinen Formel Il analog vorstehend genannter Beispiele folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I synthetisiert:

5-Methyl-9-phenyl-2,3-dihydro-pyrido[3',2':4,5]thieno[2,3-e]imidazol[1,2-c]pyrimidinl;R¹ = CH₃, R² = R³ = H, R⁴= C₆H₅, η = 2; Schmp.: 285-290⁰C (Ethanol); Ausbeute: 43%.

5,7,9-Trimethyl-2,3-dihydro-pyrido[3', 2':4,5]thieno[2,3-e]imidazo[1,2-c]pyrimidin I; R¹ = R² = R⁴ = CH₃, R³ = H, η = 2; Schmp.: 241-247°C (Ethanol/Wasser); Ausbeute: 80%.

9-(4-Brom-phenyl)-5,7-dimethyl-2,3-dihydro-pyrido[3', 2':4,5]thieno[2,3-e]imidazol[1,2-c]pyrimidin I; R¹ = R² = CH₃, R³ = H, R⁴ = P-Br-C₆H₄, η = 2; Schmp.: 306-308⁰C (Ethanol/Dioxan); Ausbeute: 73%.

7-(4-Brom-phenyl)-5,9-dimethyl-2,3-dihydro-pyrido[3', 2':4,5/thieno[2,3-e]imidazo![1,2-c]pyrimidin I; R¹ = R⁴ = CH₃, R³ = H, R² = P-Br-C₆H₄, η = 2; Schmp.: 279-280⁰C (Chloroform/Methanol); Ausbeute: 73%.

8-Benzyl-5,7,9-trimethyl-2,3-dihydro-pyrido[3', 2':4,5]thieno[2,3-e]imidazo[1,2-c]pyrimidin I; R¹ = R² = R⁴ = CH₃, R³ = CH₂C₆H₅, η = 2;

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgte aus folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel II:

3-(2-Chlor-ethyl)-2-methyl-7-phenyl-pyrido[3', 2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on II; R¹ = CH₃, R² = R³ = H, R⁴ = C₆H₅; Schmp.: 235-24O⁰C (Chloroform/Methanol); Ausbeute: 95%.

3-(2-Chlor-ethyl)-2,7,9-trimethyl-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3)-on II; R¹ = R² = R⁴ = CH₃, R³ = H; Schmp.: 230-233⁰C (Chloroform/Methanol); Ausbeute: 95%.

7-(4-Brom-phenyl)-3-(2-chlor-ethyl)-2,9-dimethyl-pyrido[3', 2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on II; R¹ = R² = Ch₃, R³ = H, R⁴ = P-Br-C₆H₄;

Schmp.: 291-293°C (Chloroform/Methanol); Ausbeute: 70%.

9-(4-Brom-phenyl)-3-(2-chlor-ethyl)-2,7-dimethyl-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on II; R¹ = R⁴ = CH₃, R² = p-Br-C₆H₄, R³ = H;

Schmp.: 230°C (Chloroform/Methanol); Ausbeute: 75%.

8-Benzyl-3-(2-chlor-ethyl)-2,7,9-trimethyl-pyrido[3', 2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on II; R¹ = R² = R⁴ = CH₃, R ⁼ CH2C6H5;

Schmp.: 191-193⁰C (Chloroform/Ethanol); Ausbeute: 78%.

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il

2,5g des entsprechend substituierten 3-(2-Hydroxy-ethyl)pyrido[3', 2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-ons und 30ml POCI₃ werden 30min unter Rückfluß erhitzt, wobei klare Lösungen erhalten werden. Nach Abdestillieren des überschüssigen Phosphoroxidchlorids wird der Rückstand mit Eiswasser durchgearbeitet, das verbleibende feste Produkt abgesaugt, mit , Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Pyrido[3', 2':4,5]thieno[2,3-e]imidazo[1,2-c]pyrimidinen sowie
strukturanaloger -pyrimido[1,2-c]pyrimidine bzw. -1,3-diazepino[1,2-c]pyrimidine der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß 3-(2-Chlor-ethyl)pyrido[3', 2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one der allgemeinen Formel Il

durch rückfließendes Erhitzen mit Ι,ω-Diaminoalkanen der allgemeinen Formel III,

H₂N(CHz)_nNH₂ III

zu den tetra- bzw. pentacyclischen Pyrimidinen der allgemeinen Formel I