DD237436A3

DD237436A3 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF ALPHA, ALPHA DIETHYL ACETIC ACID ESTERS

Info

Publication number: DD237436A3
Application number: DD26700484A
Authority: DD
Inventors: Rainer Mueller; Horst Hiller; Eberhard Kresse; Guenther Hulzer; Wolfgang Haase; Manfred Doff-Sotta; Wolfgang Conrad
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1984-09-05
Filing date: 1984-09-05
Publication date: 1986-07-16

Abstract

Die Erfindung betrifft ein oekonomisch vorteilhaftes und technisch einfaches Verfahren zur Herstellung von a,a-Diethylacetessigsaeureestern, die als wertvolle Zwischenprodukte, insbesondere in der pharmazeutischen Industrie, eingesetzt werden. Die Aufgabe der Erfindung, das Zielprodukt ohne Einsatz teurer, sicherheitstechnisch bedenklicher oder schwer beschaffbarer Kondensations- und Loesungsmittel herzustellen, wird erreicht, indem der entsprechende Acetsaeureester mit Ethylbromid in Dimethylformamid durch kontinuierliche oder quasikontinuierliche Zugabe von Alkalihydroxid umgesetzt wird.The invention relates to an economically advantageous and technically simple process for the preparation of α, α-Diethylacetessigsaeureestern, which are used as valuable intermediates, especially in the pharmaceutical industry. The object of the invention to produce the target product without the use of expensive, safety-critical or hard-to-obtain condensation and solvent is achieved by the corresponding Acetsaeureester is reacted with ethyl bromide in dimethylformamide by continuous or quasi-continuous addition of alkali metal hydroxide.

Description

Titel der ErfindungTitle of the invention

Verfahren zur Herstellung von GC, Ot -Blethylacetessigsäureestern:Process for preparing GC, Ot-methylacetoacetic acid esters:

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von QL, OC -Diethylacetessigsäureestern der allgemeinen Formel ''The invention relates to a process for the preparation of QL, OC -Diethylacetessigsäureestern the general formula ''

CH - C - C - C ^ ^J ü I ORCH - C - C - C ^ ^J I OR

⁰ °2^H5 ⁰ ° 2 ^H 5

wobei R einen Alkylrest, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, darstellt. 'wherein R represents an alkyl radical, preferably a methyl or ethyl group. '

Diese Verbindungen werden-insbesondere in der pharmazeutischen Industrie als wertvolle Zwischenprodukte, z.B. bei der Herstellung des Schlaf- und Beruhigungsmittels Didropyridin, eingesetzt.These compounds are particularly useful in the pharmaceutical industry as valuable intermediates, e.g. used in the manufacture of the sleep and sedative didropyridine.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Die Alkylierung von Acetessigsäureestern mit Alkylhalogeniden,in alkoholischen Lösungen von Alkalialkoholaten ist auf Grund der technologisch relativ einfachen Verfahrensweise und der befriedigenden Ausbeuten die derzeit allgemein angewendete Synthesevariante zur Herstellung von alkylierten Acetessigsäureestern im technischen Maßstab (Organic Syntheses, Coll. Vol. I, S. 249 (1944), W.B. Renfrow, A.Renfrow, J. Araer. ehem. Soc. 68, 1801 (1946), DD 13 388, DD 13 914, DD 27 922).The alkylation of acetoacetic acid esters with alkyl halides, in alcoholic solutions of alkali metal alkoxides is due to the technologically relatively simple procedure and the satisfactory yields, the currently widely used synthesis variant for the production of alkylated acetoacetic acid esters on an industrial scale (Organic Syntheses, Coll. Vol. I, p 249 (1944), WB Renfrow, A.Renfrow, J. Araer, co-author 68, 1801 (1946), DD 13388, DD 13 914, DD 27 922).

, r, r

Die Verwendung von Natrium, Natriumhydrid oder Natriumaraid ergibt niedrigere Ausbeuten und dürfte auch wegen der erhöhten sicherheitstechnischen Probleme keine Alternative zum "Alkoholatverfahren" bieten (W.B.Renfrow, 1. c; vgl. auch F.J.Marshall und W.N.Cannon, J.org.Chemistry 2Λ_, 245 (1956)).The use of sodium, sodium hydride or sodium arald results in lower yields and is also due to the increased safety problems no alternative to the "alcoholate" offer (WBRenfrow, c 1, see also FJMarshall and WNCannon, J.org.Chemistry 2Λ_, 245 (1956 )).

Die relativ hohen Kosten der Alkalialkoholate, die sicherheitstechnischen Probleme bei ihrer Herstellung und letztlich auch die nicht völlig vermeidbaren Nebenreaktionen, wie Spaltungsreaktionen der Acetessigester und.Etherbildung mit dem Alkylierungsmittel, sind seit langem Anlaß, nach billigen und komplikationslos handhabbaren Kondensationsmitteln für derartige Alkylierungsreaktionen zu suchen.The relatively high cost of alkali metal alkoxides, the safety problems in their preparation and ultimately the not entirely avoidable side reactions such as cleavage reactions of Acetessigester and .Etherbildung with the alkylating agent, have long been reason to look for cheap and easy to handle condensing agents for such alkylation.

A.Michael (J.prakt.Chem./2/, 72., 537 (1905)) fand, daß pulverisiertes, wasserfreies' Ätzkali für die Alkylierung von Acetessigestern eingesetzt werden kann. Die Reaktion ist jedoch auf die teueren niedrigmolekularen Alkyljodide beschränkt und ergibt nur hinsichtlich der Monoalkylierung befriedigende Ausbeuten; Versuche zur Herstellung von #· , OC -Diethyla.cetessigsäureethylester blieben ohne Erfolg (Ch.Weizmann et. al., J.org.Chemistry, J_5_, 918 (1950)).A.Michael (J.prakt.Chem./2/, 72., 537 (1905)) found that powdered 'anhydrous' caustic potash can be used for the alkylation of acetoacetic acid esters. However, the reaction is limited to the expensive low molecular weight alkyl iodides and gives satisfactory yields only in terms of monoalkylation; Attempts to prepare ethyl #, OC-diethylacetic acid have been unsuccessful (Ch. Weizmann et al., J.org. Chemistry, J_5_, 918 (1950)).

Bei Verwendung eines Komplexes aus Kaiiumhydroxid mit einem geeigneten Acetal, wie z.B. Acetaldehyddibutylacetal,. lassen sich mit den hochreaktiven Allyl- oder Benzylhalogeniden in Gegenwart von Kaliumhydroxid gute Ausbeuten an disubstituierten Acetessigsäureestern erzielen, während mit den weniger reaktiven Alky!halogeniden in nur mäßigen Ausbeuten die monosubstituierten Produkte herstellbar sind.When using a complex of potassium hydroxide with a suitable acetal, e.g. Acetaldehyde dibutyl acetal ,. can be achieved with the highly reactive allyl or benzyl halides in the presence of potassium hydroxide good yields of disubstituted acetoacetic esters, while with the less reactive Alky! halides in only moderate yields, the monosubstituted products can be produced.

Damit ist auch diese Synthesevariante, auch'auf Grund der Beschaffbarkeit und des Preieses der angewendeten Lösungsmittel, auf Sonderfälle beschränkt (vgl. Ch.Weizmann et.al., I.e.; Ch.Weizmann, US-PS 2,474,175).Thus, this synthesis variant, also because of the availability and the price of the solvents used, is restricted to special cases (compare Ch. Weizmann et al., I.e .; Ch. Weizmann, US Pat. No. 2,474,175).

Mäßige bis gute Ausbeuten an monosubstituiertem Produkt können unter Verwendung von Natriumhydroxid in 99,5%igem Ethanol hergestellt werden (A.Brändström, Acta chem.scand. 607 (1959)). .Moderate to good monosubstituted product yields can be prepared using sodium hydroxide in 99.5% ethanol (A.Brändström, Acta chem.scand., 607 (1959)). ,

Verschiedene Autoren beschreiben die Alkylierung von Acetessigsäureester^ mit Hilfe der Phasentransferkatalyse (fest-flüssig). V.G.Purahit und R. Subramanian (Chem. and Ind., 1978, 731) verwenden dabei pulverisiertes Ätznatron in Gegenwart von Cetyl-dimethylbutylammoniumchlorid; M.Makosza et al. (J.org.Chemistry 43,,4682 (1978)) Natrium- bzw. Kaliumkarbonat in Gegenwart von z.B. Tetra-n-butylammoniumbroraid als Kondensationsmittel. Beide Synthesevarianten sind jedoch nur zur Herstellung von monosubstituiertem Produkt brauchbar.Various authors describe the alkylation of acetoacetic ester ^ by means of phase-transfer catalysis (solid-liquid). VG Purahit and R. Subramanian (Chem. And Ind., 1978 , 731) use powdered caustic soda in the presence of cetyl dimethylbutyl ammonium chloride; M. Makosza et al. (J.org.Chemistry 43,, 4682 (1978)) sodium or potassium carbonate in the presence of, for example, tetra-n-butylammoniumbroraid condensing agent. However, both synthetic variants are useful only for the preparation of monosubstituted product.

H.E.Zaugg et al. (J.org.Chemistry 26_, 644 (1961)) konnte schließlich durch sukzessive Zugabe von Alkalihydroxid zu einer Lösung von.Acetessigsäureester in Benzen unter gleichzeitiger Entfernung des Reaktionswassers durch azeo- £rdpe Destillation und anschließender Abdestillation des Benzens das Monoalkalisalz des Acetessigsäureester herstellen, das in Dimethylformamid mit Alkylierungsmitteln 'zu den entsprechenden Monoalkylacetessigestern umgesetzt werden kann. ' H. E. Zaugg et al. (J.org.Chemistry 26_, 644 (1961)) was finally able to prepare the monoalkali salt of the acetoacetic acid ester by successive addition of alkali hydroxide to a solution of acetoacetic acid ester in benzene with simultaneous removal of the water of reaction by azeotropic distillation followed by distilling off the benzene. which can be reacted in dimethylformamide with alkylating agents' to the corresponding monoalkylacetessigestern. '

Die Herstellung des Dialkylacete.ssigsäureesters erfordert die Wiederholung der Prozedur unter Einsatz des Monoalkylproduktes'. Im Falle des Diethylacetessigsäuremethylesters werden dabei, bezogen auf Monoethylacetessigsäureethylester, 46 % Ausbeute erzielt.The preparation of Dialkylacete.ssigsäureesters requires the repetition of the procedure using the monoalkyl product '. In the case of Diethylacetessigsäuremethylesters be obtained, based on ethyl monoethylacetate, 46 % yield.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß allen gemäß Stand der Technik · bekannten Verfahren zur Herstellung von M>, &- -Diethylacetessigsäureestern schwerwiegende .Wachteile anhaften:In summary, it can be stated that all known prior art processes for the preparation of M>, & - diethylacetoacetic acid esters adhere to serious .Wachteile:

- Bei den Verfahren unter Verwendung von Alkalialkoholaten ist zur Erzielung von Ausbeuten von 70 - 80 % die aufeinanderfolgende Zugabe von festem Natriummethylat und einer methanolischen Lösung von Natriummethylat erforderlich (DD 27922). Diese Synthesevariante ist technologisch kompliziert; aus dem Einsatz von Trockenmethylat ergeben sich zusatz-· liehe sicherheits- und brandschutztechnische'Probleme.- 80% of the successive addition of solid sodium methoxide and a methanol solution of sodium methoxide is required (DD 27922) - In the methods using alkali metal alkoxides is to achieve yields of 70th This synthesis variant is technologically complicated; The use of dry methylate gives rise to additional safety and fire protection problems.

Beim alleinigen Einsatz von Natriumalkoholatlösungen (DD 13388, DD 13914) werden im technischen Maßstab nur Ausbeuten um 66 % erreicht.The sole use of Natriumalkoholatlösungen (DD 13388, DD 13914) are on the industrial scale only yields achieved by 66 % .

Das Verfahren unter Einsatz von KOH-Acetalkomplexen (US 247175) in Acetalen als Lösungsmittel erfordert die technologisch aufwendige Herstellung dieser Komplexe in einer vorgeschalteten Reaktion. Aus den in der Patentschrift angeführten Beispielen geht hervor, daß mit Alkylierungsmitteln wie Ethylbromid nur unbefriedigende Ausbeuten zu erwarten sind.The process using KOH acetal complexes (US Pat. No. 2,47,175) in acetals as solvent requires the technologically complicated preparation of these complexes in an upstream reaction. From the examples cited in the patent show that only unsatisfactory yields can be expected with alkylating agents such as ethyl bromide.

Die bei diesem- Verfahren eingesetzten Acetale sind in technischen Mengen nicht handelsüblich und müßten demzufolge hergestellt werden.The acetals used in this process are not commercially available in technical quantities and would therefore have to be prepared.

Bei dem schließlich in Betracht zu ziehenden Verfahren, bei dem in Benzol das Alkalisalz des^Acetessigsäureesters gebildet, das nach Isolierung in Dimethylformamid monoalkyliert wird, sind zur Herstellung des Zielproduktes eine Reihe von Synthesestufen erforderlich, wobei für die Umsetzung des. · fti- -Monoethylacetessigesters zum &£. , tt~ -Diethylacetessigsäureethylester eine Ausbeute von 46 % angegeben wird (J.org.Chemistry 1961, 644).~In the process finally to be taken into consideration, in which the alkali salt of the acetoacetic acid ester is formed in benzene and is monoalkylated in dimethylformamide after isolation, a series of synthetic steps are required for the preparation of the target product, with the reaction of the .beta.-monoethyl acetoacetate to & £. , Tt ~ -Diethylacetessigsäureethylester is provided a yield of 46% (J.org.Chemistry 1961 644). ~

Ziel der Erfindung Object of the invention

Durch die Erfindung wird es möglich, et, c^-Diethylacetessigsäureester in sehr hohen Ausbeuten ohne Verwendung von Alkoholaten oder anderen teueren !Condensations- 'und Kondensationshilfsmitteln in einfacher Weise in technischem Maßstab herzustellen. ..' 'The invention makes it possible to prepare c1-diethyl acetoacetic acid esters in very high yields without the use of alcoholates or other expensive condensing and condensation aides in a simple manner on an industrial scale. .. ''

Die kurzen Reaktionszeiten gestatten eine Produktionssteigerung bei gleichzeitig reduziertem Energieaufwand. ' ^x .. · Durch die Möglichkeit, das als Nebenprodukt entstehende Alkalibromid in. kristalliner Form zu isolieren, wird ein wertvoller Beitrag zur Verbesserung des Umweltschutzes und zur Gewinnung von Sekundärrohstoffen geleistet.The short reaction times allow an increase in production with reduced energy consumption. ^'X .. · The ability to isolate the by-product alkali bromide in. Crystalline form, a valuable contribution to the improvement of environmental protection and for the recovery of secondary raw materials will be provided.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Die Erfindung hat die Aufgabe, ein technologisch einfaches Verfahren zur Herstellung von V- , 5t. -Diethylacetessigsäureethylestern in hohen Ausbeuten ohne Verwendung von Alkalialkoholaten oder anderen teuren Kondensationsmitteln aufzufinden. ' '. · The invention has the object of a technologically simple method for the production of V- , 5t. -Diethylacetessigsäureethylestern find in high yields without the use of alkali metal or other expensive condensing agents. ''. ·

Erfindungsgemäß, wird das dadurch erreicht, daß Acetessigsäureester und Ethylbromid in Dimethylformamid als Lösungsmittel vorgelegt und durch kontinuierliche oder quasikontinuierliche Zugabe von Alkalihydroxid zur Umsetzung gebracht werden.According to the invention, this is achieved by introducing acetoacetic acid ester and ethyl bromide in dimethylformamide as a solvent and reacting them by continuous or quasi-continuous addition of alkali metal hydroxide.

Es hat sich dabei als zweckmäßig erwiesen, pro Mol Acetessigsäureester 1,9 bis 3 Mol Alkalihydroxid, vorzugsweise 2 bis 2,1 Mol einzusetzen. Als Alkalihydroxide eignen sich beispielsweise Natrium- oder Kaiiumhydroxid, wobei das · Natriumhydroxid bevorzugt wird.It has proven to be expedient to use per mole of acetoacetic ester 1.9 to 3 moles of alkali metal hydroxide, preferably 2 to 2.1 mol. Suitable alkali metal hydroxides are, for example, sodium hydroxide or potassium hydroxide, the sodium hydroxide being preferred.

Falls für die FpIgeSynthesen keine spezifischen Förderungen bestehen, wird für die .erfindungsgemäße Reaktion vorzugsweise der Ethyl- oder der Methylester der Acetessigsäure eingesetzt. ' If no specific promotions exist for the synthesis of the compounds, the ethyl or methyl ester of acetoacetic acid is preferably used for the reaction according to the invention. '

Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von 20 bis '80 ⁰C durchgeführt werden, aus technologischen Gründen sind Reaktionstemperaturen von 30 bis 60° vorteilhaft. 'The reaction may be carried out in a temperature range of from 20 to '80 ⁰ C, for technological reasons reaction temperatures of 30 to 60 ° advantageous. '

Die Aufarbeitung der Reaktionslösung geschieht in an sich bekannter Weise durch Versetzen des Reaktionsgutes mit Wasser, Abtrennung der organischen Phase und Extraktion der wäßrigen Phase mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Toluen. . . . ^: 'The work-up of the reaction solution is carried out in a conventional manner by addition of the reaction mixture with water, separation of the organic phase and extraction of the aqueous phase with a suitable solvent, such as toluene. , , , ^: '

Die Vereinigung von organischer Phase' mit dem Extrakt und destillativer Abtrennung des Extraktionsmittels ergibt ein Rohprodukt, dessen Reinheit für eine.Reihe von Folgesynthesen ausreichend ist.The combination of organic phase with the extract and distillative removal of the extractant gives a crude product whose purity is sufficient for a series of subsequent syntheses.

Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet weiterhin eine Aufarbeitungsvariante, bei der nach Abkühlung des Reaktionsgemisches das kristallin anfallende Alkalibromid über eine geeignete Trennvorrichtung abgetrennt und einer Sekundärrohstoffverwertung zugeführt werden kann, womit gleichzeitig ein Beitrag zum Umweltschutz geleistet wird.The inventive method further allows a work-up variant in which after cooling of the reaction mixture, the crystalline alkali metal bromide can be separated via a suitable separator and fed to a secondary raw material utilization, which at the same time makes a contribution to environmental protection.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren liegt ein technologisch einfaches Einstufenverfahren vor, bei dem die genannten Machteile, die den Verfahren gemäß Stand der Technik innewohnen, überwunden werden. Der Erfolge des erfindungsgemäßen Verfahrens ist in mehrfacher Hinsicht überraschend.With the method according to the invention, there is a technologically simple one-step process, in which the above-mentioned Mach parts, which are inherent in the methods according to the prior art, are overcome. The success of the method according to the invention is surprising in several respects.

Obv/ohl bei der Alkylierung pro Mol Reaktionsprodukt 2 Mol Reaktionswasser entstehen und damit im Reaktionsmedium eine hochkonzentrierte wäßrige Alkalilauge vorliegt, die eine hydrolytische Spaltung von Ausgangs-, Zwi- sehen- und Endprodukt unter den Reaktionsbedingungen erwarten ließ, werden Ausbeuten bis zu 90 % erreicht. Derartig hohe Ausbeuten sind mit keinem Verfahren gemäß Stand der Technik erzielbar.Obv / ohl arise in the alkylation per mole of reaction product 2 moles of water of reaction and thus in the reaction medium is a highly concentrated aqueous alkali solution, which was a hydrolytic cleavage of starting, intermediate and final product expected under the reaction conditions, yields of up to 90 % , Such high yields can not be achieved by any prior art process.

Zum anderen ist nach Kenntnis der Literatur bei Alkylierungen von Acetessigsäureestern in aprotisch dipolaren Lösungsmitteln der Anteil an 0-Alkylierungsprodukt mit 3 bis 5 % unerwartet niedrig (vgl. z.B. Vi.J. Ie Noble und M.P.Morris-, J.org.Chemistry 34, 1969 (1969), A.L.Kurz et al. Tetrahedron Letters 1968, 3679; 1971, 3037)/On the other hand, according to the literature, for alkylations of acetoacetic acid esters in aprotic dipolar solvents, the proportion of 0-alkylation product is unexpectedly low at 3 to 5 % (cf., for example, Vi.J. Noble and MPMorris, J.org.Chemistry 34, 1969 (1969), ALKurz et al., Tetrahedron Letters 1968 , 3679; 1971 , 3037) /

AusführurigsbeispieleAusführurigsbeispiele

Beispiel 1 example 1

In einer Rührmaschine mit Ankerrührer werden 550 1 Dimethylformamid, 377 kg Acetessigsäureethylester und 720 kg Ethylbromid vorgelegt und auf 30 ⁰C erwärmt. Über eine geeignete Dosiervorrichtung werden unter leichter Kühlung 250 kg ätznatron so zugegeben, daß die Reaktionstemperatur im Verlauf .der Zugabe von 30 ⁰G auf 50 ⁰C ansteigt. Nach einer Reaktionszeit von 30 Min. bei 50 ⁰C wird das Reaktionsprodukt auf Raumtemperatur gekühlt und mit 200 1 Toluol und anschließend mit 600 1 Wasser verrührt. Nach kurzer Trenn^- zeit wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit 200 Toluen extrahiert.In a stirrer with anchor stirrer 550 1 dimethylformamide, 377 kg ethyl acetoacetate and 720 kg of ethyl bromide are introduced and heated to 30 ⁰ C. About 250 kg of caustic soda are added via a suitable metering device with gentle cooling so that the reaction temperature in the course of .The addition of 30 ⁰ G to 50 ⁰ C increases. After a reaction time of 30 min. At 50 ⁰ C, the reaction product is cooled to room temperature and stirred with 200 1 of toluene and then with 600 1 of water. After a short separation time, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted with 200 toluene.

Die Destillation der vereinigten organischen'Phasen ergibt 580 kg Rohester mit einem Gehalt an Diethylacetessigester von 82 %, das entspricht 88 % der Theorie.Distillation of the combined organic phases gives 580 kg of crude ester with a content of Diethylacetessigester of 82 %, which corresponds to 88 % of theory.

Beispiel 2 Example 2

Analog Beispiel 1; jedoch wird die Dosierung von Natriumhydroxid bei einer Innentemperatur von" A-5 - 50 ⁰C begonnen und im Verlauf der Zugabe auf 60 ⁰C erhöht. Die 'Nachreaktion erfolgt bei 60 ⁰C. .Ausbeute: 90 % der TheorieAnalogously to Example 1; However, the dosage of sodium hydroxide at an internal temperature of "A-5 - 50 ⁰ C started and increased in the course of the addition to 60 ⁰ C. The 'after-reaction takes place at 60 ⁰ C. Yield: 90 % of theory

Example 3

Analog Beispiel 1; jedoch wird anstelle des Acetessigsäureethylesters Acetessigsäuremethylester eingesetzt.Analogously to Example 1; however, instead of the ethyl acetoacetate, methyl acetoacetate is used.

Ausbeute': 81 % der Theorie 'Yield ': 81 % of theory'

Example 4

In einem 1 1-Laborkolben-werden 130 g Acetessigsäureethylester, 200" ml Dimethylformamid und 260 g Ethylbromid vorgelegt und auf 40 ⁰C erwärmt. Innerhalb 30 Minuten werden 135 g Atzkali so zugegeben, daß eine Reaktionstemperatur von 50 ⁰C nicht überschritten wird. . Der Ansatz wird in bekannter Weise aufgearbeitet. Ausbeute: 77 % der TheorieIn a 1 130 g of ethyl acetoacetate, 200 "ml of dimethylformamide and 260 g of ethyl bromide 1-laboratory piston are initially introduced and heated to 40 ⁰ C. Over 30 minutes 135 g of caustic potash are added so that a reaction temperature of 50 ⁰ C is not exceeded.. The batch is worked up in a known manner Yield: 77% of theory

Claims

invention claim

1. A process for the preparation of oL, eO -Diethylacetessigsäureestern
the general formula

CH '. '· -'

CH "- C - C - G t '
^J ä j OR
0 C ₂ H ₅

in the R is an alkyl, preferably an ethyl or methyl radical
represents, by reaction of acetoacetic acid esters with ethyl bromide, characterized in that presented acetoacetic acid ester and ethyl bromide in dimethylformamide and reacted by continuous or quasi-continuous addition of alkali metal hydroxide.

2. The method according to item 1, characterized in that alkali metal hydroxide in amounts of 1.9 to 3 mol / preferably 2 to 2.1 moles of acetoacetic acid ester is used.

3. The method according to points 1 and 2, characterized 'characterized in that as the alkali metal hydroxide sodium or Kaiiumhydroxid, but preferably
Sodium hydroxide is used.

4. The method according to points 1 to 3, characterized- characterized in that is preferably used as the acetoacetic ester ethyl or methyl ester.

5. The method according to items 1 to 4, characterized in that the reaction at reaction temperatures of 20 to ¹ 80. ⁰ C, preferably. at 30 to 60 ⁰ C, 'is performed.