DD237436A3 - Verfahren zur herstellung von alpha, alpha-diethylacetessigsaeureestern - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein oekonomisch vorteilhaftes und technisch einfaches Verfahren zur Herstellung von a,a-Diethylacetessigsaeureestern, die als wertvolle Zwischenprodukte, insbesondere in der pharmazeutischen Industrie, eingesetzt werden. Die Aufgabe der Erfindung, das Zielprodukt ohne Einsatz teurer, sicherheitstechnisch bedenklicher oder schwer beschaffbarer Kondensations- und Loesungsmittel herzustellen, wird erreicht, indem der entsprechende Acetsaeureester mit Ethylbromid in Dimethylformamid durch kontinuierliche oder quasikontinuierliche Zugabe von Alkalihydroxid umgesetzt wird.

Description

Titel der Erfindung

Verfahren zur Herstellung von GC, Ot -Blethylacetessigsäureestern:

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von QL, OC -Diethylacetessigsäureestern der allgemeinen Formel ''

CH - C - C - C ^ ^J ü I OR

⁰ °2^H5

wobei R einen Alkylrest, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, darstellt. '

Diese Verbindungen werden-insbesondere in der pharmazeutischen Industrie als wertvolle Zwischenprodukte, z.B. bei der Herstellung des Schlaf- und Beruhigungsmittels Didropyridin, eingesetzt.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Alkylierung von Acetessigsäureestern mit Alkylhalogeniden,in alkoholischen Lösungen von Alkalialkoholaten ist auf Grund der technologisch relativ einfachen Verfahrensweise und der befriedigenden Ausbeuten die derzeit allgemein angewendete Synthesevariante zur Herstellung von alkylierten Acetessigsäureestern im technischen Maßstab (Organic Syntheses, Coll. Vol. I, S. 249 (1944), W.B. Renfrow, A.Renfrow, J. Araer. ehem. Soc. 68, 1801 (1946), DD 13 388, DD 13 914, DD 27 922).

, r

Die Verwendung von Natrium, Natriumhydrid oder Natriumaraid ergibt niedrigere Ausbeuten und dürfte auch wegen der erhöhten sicherheitstechnischen Probleme keine Alternative zum "Alkoholatverfahren" bieten (W.B.Renfrow, 1. c; vgl. auch F.J.Marshall und W.N.Cannon, J.org.Chemistry 2Λ_, 245 (1956)).

Die relativ hohen Kosten der Alkalialkoholate, die sicherheitstechnischen Probleme bei ihrer Herstellung und letztlich auch die nicht völlig vermeidbaren Nebenreaktionen, wie Spaltungsreaktionen der Acetessigester und.Etherbildung mit dem Alkylierungsmittel, sind seit langem Anlaß, nach billigen und komplikationslos handhabbaren Kondensationsmitteln für derartige Alkylierungsreaktionen zu suchen.

A.Michael (J.prakt.Chem./2/, 72., 537 (1905)) fand, daß pulverisiertes, wasserfreies' Ätzkali für die Alkylierung von Acetessigestern eingesetzt werden kann. Die Reaktion ist jedoch auf die teueren niedrigmolekularen Alkyljodide beschränkt und ergibt nur hinsichtlich der Monoalkylierung befriedigende Ausbeuten; Versuche zur Herstellung von #· , OC -Diethyla.cetessigsäureethylester blieben ohne Erfolg (Ch.Weizmann et. al., J.org.Chemistry, J_5_, 918 (1950)).

Bei Verwendung eines Komplexes aus Kaiiumhydroxid mit einem geeigneten Acetal, wie z.B. Acetaldehyddibutylacetal,. lassen sich mit den hochreaktiven Allyl- oder Benzylhalogeniden in Gegenwart von Kaliumhydroxid gute Ausbeuten an disubstituierten Acetessigsäureestern erzielen, während mit den weniger reaktiven Alky!halogeniden in nur mäßigen Ausbeuten die monosubstituierten Produkte herstellbar sind.

Damit ist auch diese Synthesevariante, auch'auf Grund der Beschaffbarkeit und des Preieses der angewendeten Lösungsmittel, auf Sonderfälle beschränkt (vgl. Ch.Weizmann et.al., I.e.; Ch.Weizmann, US-PS 2,474,175).

Mäßige bis gute Ausbeuten an monosubstituiertem Produkt können unter Verwendung von Natriumhydroxid in 99,5%igem Ethanol hergestellt werden (A.Brändström, Acta chem.scand. 607 (1959)). .

Verschiedene Autoren beschreiben die Alkylierung von Acetessigsäureester^ mit Hilfe der Phasentransferkatalyse (fest-flüssig). V.G.Purahit und R. Subramanian (Chem. and Ind., 1978, 731) verwenden dabei pulverisiertes Ätznatron in Gegenwart von Cetyl-dimethylbutylammoniumchlorid; M.Makosza et al. (J.org.Chemistry 43,,4682 (1978)) Natrium- bzw. Kaliumkarbonat in Gegenwart von z.B. Tetra-n-butylammoniumbroraid als Kondensationsmittel. Beide Synthesevarianten sind jedoch nur zur Herstellung von monosubstituiertem Produkt brauchbar.

H.E.Zaugg et al. (J.org.Chemistry 26_, 644 (1961)) konnte schließlich durch sukzessive Zugabe von Alkalihydroxid zu einer Lösung von.Acetessigsäureester in Benzen unter gleichzeitiger Entfernung des Reaktionswassers durch azeo- £rdpe Destillation und anschließender Abdestillation des Benzens das Monoalkalisalz des Acetessigsäureester herstellen, das in Dimethylformamid mit Alkylierungsmitteln 'zu den entsprechenden Monoalkylacetessigestern umgesetzt werden kann. '

Die Herstellung des Dialkylacete.ssigsäureesters erfordert die Wiederholung der Prozedur unter Einsatz des Monoalkylproduktes'. Im Falle des Diethylacetessigsäuremethylesters werden dabei, bezogen auf Monoethylacetessigsäureethylester, 46 % Ausbeute erzielt.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß allen gemäß Stand der Technik · bekannten Verfahren zur Herstellung von M>, &- -Diethylacetessigsäureestern schwerwiegende .Wachteile anhaften:

- Bei den Verfahren unter Verwendung von Alkalialkoholaten ist zur Erzielung von Ausbeuten von 70 - 80 % die aufeinanderfolgende Zugabe von festem Natriummethylat und einer methanolischen Lösung von Natriummethylat erforderlich (DD 27922). Diese Synthesevariante ist technologisch kompliziert; aus dem Einsatz von Trockenmethylat ergeben sich zusatz-· liehe sicherheits- und brandschutztechnische'Probleme.

Beim alleinigen Einsatz von Natriumalkoholatlösungen (DD 13388, DD 13914) werden im technischen Maßstab nur Ausbeuten um 66 % erreicht.

Das Verfahren unter Einsatz von KOH-Acetalkomplexen (US 247175) in Acetalen als Lösungsmittel erfordert die technologisch aufwendige Herstellung dieser Komplexe in einer vorgeschalteten Reaktion. Aus den in der Patentschrift angeführten Beispielen geht hervor, daß mit Alkylierungsmitteln wie Ethylbromid nur unbefriedigende Ausbeuten zu erwarten sind.

Die bei diesem- Verfahren eingesetzten Acetale sind in technischen Mengen nicht handelsüblich und müßten demzufolge hergestellt werden.

Bei dem schließlich in Betracht zu ziehenden Verfahren, bei dem in Benzol das Alkalisalz des^Acetessigsäureesters gebildet, das nach Isolierung in Dimethylformamid monoalkyliert wird, sind zur Herstellung des Zielproduktes eine Reihe von Synthesestufen erforderlich, wobei für die Umsetzung des. · fti- -Monoethylacetessigesters zum &£. , tt~ -Diethylacetessigsäureethylester eine Ausbeute von 46 % angegeben wird (J.org.Chemistry 1961, 644).~

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung wird es möglich, et, c^-Diethylacetessigsäureester in sehr hohen Ausbeuten ohne Verwendung von Alkoholaten oder anderen teueren !Condensations- 'und Kondensationshilfsmitteln in einfacher Weise in technischem Maßstab herzustellen. ..' '

Die kurzen Reaktionszeiten gestatten eine Produktionssteigerung bei gleichzeitig reduziertem Energieaufwand. ' ^x .. · Durch die Möglichkeit, das als Nebenprodukt entstehende Alkalibromid in. kristalliner Form zu isolieren, wird ein wertvoller Beitrag zur Verbesserung des Umweltschutzes und zur Gewinnung von Sekundärrohstoffen geleistet.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung hat die Aufgabe, ein technologisch einfaches Verfahren zur Herstellung von V- , 5t. -Diethylacetessigsäureethylestern in hohen Ausbeuten ohne Verwendung von Alkalialkoholaten oder anderen teuren Kondensationsmitteln aufzufinden. ' '. ·

Erfindungsgemäß, wird das dadurch erreicht, daß Acetessigsäureester und Ethylbromid in Dimethylformamid als Lösungsmittel vorgelegt und durch kontinuierliche oder quasikontinuierliche Zugabe von Alkalihydroxid zur Umsetzung gebracht werden.

Es hat sich dabei als zweckmäßig erwiesen, pro Mol Acetessigsäureester 1,9 bis 3 Mol Alkalihydroxid, vorzugsweise 2 bis 2,1 Mol einzusetzen. Als Alkalihydroxide eignen sich beispielsweise Natrium- oder Kaiiumhydroxid, wobei das · Natriumhydroxid bevorzugt wird.

Falls für die FpIgeSynthesen keine spezifischen Förderungen bestehen, wird für die .erfindungsgemäße Reaktion vorzugsweise der Ethyl- oder der Methylester der Acetessigsäure eingesetzt. '

Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von 20 bis '80 ⁰C durchgeführt werden, aus technologischen Gründen sind Reaktionstemperaturen von 30 bis 60° vorteilhaft. '

Die Aufarbeitung der Reaktionslösung geschieht in an sich bekannter Weise durch Versetzen des Reaktionsgutes mit Wasser, Abtrennung der organischen Phase und Extraktion der wäßrigen Phase mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Toluen. . . . ^: '

Die Vereinigung von organischer Phase' mit dem Extrakt und destillativer Abtrennung des Extraktionsmittels ergibt ein Rohprodukt, dessen Reinheit für eine.Reihe von Folgesynthesen ausreichend ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet weiterhin eine Aufarbeitungsvariante, bei der nach Abkühlung des Reaktionsgemisches das kristallin anfallende Alkalibromid über eine geeignete Trennvorrichtung abgetrennt und einer Sekundärrohstoffverwertung zugeführt werden kann, womit gleichzeitig ein Beitrag zum Umweltschutz geleistet wird.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren liegt ein technologisch einfaches Einstufenverfahren vor, bei dem die genannten Machteile, die den Verfahren gemäß Stand der Technik innewohnen, überwunden werden. Der Erfolge des erfindungsgemäßen Verfahrens ist in mehrfacher Hinsicht überraschend.

Obv/ohl bei der Alkylierung pro Mol Reaktionsprodukt 2 Mol Reaktionswasser entstehen und damit im Reaktionsmedium eine hochkonzentrierte wäßrige Alkalilauge vorliegt, die eine hydrolytische Spaltung von Ausgangs-, Zwi- sehen- und Endprodukt unter den Reaktionsbedingungen erwarten ließ, werden Ausbeuten bis zu 90 % erreicht. Derartig hohe Ausbeuten sind mit keinem Verfahren gemäß Stand der Technik erzielbar.

Zum anderen ist nach Kenntnis der Literatur bei Alkylierungen von Acetessigsäureestern in aprotisch dipolaren Lösungsmitteln der Anteil an 0-Alkylierungsprodukt mit 3 bis 5 % unerwartet niedrig (vgl. z.B. Vi.J. Ie Noble und M.P.Morris-, J.org.Chemistry 34, 1969 (1969), A.L.Kurz et al. Tetrahedron Letters 1968, 3679; 1971, 3037)/

Ausführurigsbeispiele

Beispiel 1

In einer Rührmaschine mit Ankerrührer werden 550 1 Dimethylformamid, 377 kg Acetessigsäureethylester und 720 kg Ethylbromid vorgelegt und auf 30 ⁰C erwärmt. Über eine geeignete Dosiervorrichtung werden unter leichter Kühlung 250 kg ätznatron so zugegeben, daß die Reaktionstemperatur im Verlauf .der Zugabe von 30 ⁰G auf 50 ⁰C ansteigt. Nach einer Reaktionszeit von 30 Min. bei 50 ⁰C wird das Reaktionsprodukt auf Raumtemperatur gekühlt und mit 200 1 Toluol und anschließend mit 600 1 Wasser verrührt. Nach kurzer Trenn^- zeit wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit 200 Toluen extrahiert.

Die Destillation der vereinigten organischen'Phasen ergibt 580 kg Rohester mit einem Gehalt an Diethylacetessigester von 82 %, das entspricht 88 % der Theorie.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1; jedoch wird die Dosierung von Natriumhydroxid bei einer Innentemperatur von" A-5 - 50 ⁰C begonnen und im Verlauf der Zugabe auf 60 ⁰C erhöht. Die 'Nachreaktion erfolgt bei 60 ⁰C. .Ausbeute: 90 % der Theorie

Beispiel 3

Analog Beispiel 1; jedoch wird anstelle des Acetessigsäureethylesters Acetessigsäuremethylester eingesetzt.

Ausbeute': 81 % der Theorie '

Beispiel 4

In einem 1 1-Laborkolben-werden 130 g Acetessigsäureethylester, 200" ml Dimethylformamid und 260 g Ethylbromid vorgelegt und auf 40 ⁰C erwärmt. Innerhalb 30 Minuten werden 135 g Atzkali so zugegeben, daß eine Reaktionstemperatur von 50 ⁰C nicht überschritten wird. . Der Ansatz wird in bekannter Weise aufgearbeitet. Ausbeute: 77 % der Theorie

Claims (5)

1. Erfindungsanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung von oL , eO -Diethylacetessigsäureestern
   der allgemeinen Formel

   CH ' . ' · -'

   CH„ - C - C - G t'
   ^J ä j OR
   0 C₂H₅

   in der R einen Alkyl-, vorzugsweise einen Ethyl- oder Methylrest
   darstellt, durch Umsetzung von Acetessigsäureestern mit Ethylbromid, gekennzeichnet dadurch, daß Acetessigsäureester und Ethylbromid in Dimethylformamid vorgelegt und durch kontinuierliche oder quasikontinuierliche Zugabe von Alkalihydroxid umgesetzt werden.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Alkalihydroxid in Mengen von 1,9 bis 3 Mol/ vorzugsweise 2 bis 2,1 Mol Acetessigsäureester eingesetzt wird.
3. 3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, gekennzeichnet' dadurch, daß als Alkalihydroxid Natrium- oder Kaiiumhydroxid, vorzugsweise jedoch
   Natriumhydroxid verwendet, wird.
4. 4. Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, gekennzeichnet- dadurch, daß als Acetessigsäureester vorzugsweise Ethyl- oder Methylester eingesetzt wird.
5. 5. Verfahren nach den Punkten 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung bei Reaktionstemperaturen von 20 bis¹ 80.⁰C, vorzugsweise . bei 30 bis 60 ⁰C, 'durchgeführt wird.