DD236530A1 - PROCESS FOR PREPARING 2-CYANO-2- (4H-4-OXO-1,2, DIHYDRO-THIENO 2,3-D 1,3 THIAZIN-2-YLIDENE) ACETIC ACID ESTERS - Google Patents

PROCESS FOR PREPARING 2-CYANO-2- (4H-4-OXO-1,2, DIHYDRO-THIENO 2,3-D 1,3 THIAZIN-2-YLIDENE) ACETIC ACID ESTERS Download PDF

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DD236530A1 DD27560585A DD27560585A DD236530A1 DD 236530 A1 DD236530 A1 DD 236530A1 DD 27560585 A DD27560585 A DD 27560585A DD 27560585 A DD27560585 A DD 27560585A DD 236530 A1 DD236530 A1 DD 236530A1
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ylidene
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acetic acid
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Ralf Boehm
Reinhard Pech
Dieter Lohmann
Guenter Laban
Eckhard Schleiermacher
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Univ Halle Wittenberg
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Cyano-2-(4H-4-oxo-1,2-dihydrothieno/2,3-d//1,3/thiazin-2-yliden)-essigsaeureestern und deren Ammoniumsalzen der allgemeinen Formel I und II, worin R1, R2H, alkyl, polymethylen, aryl bedeuten. Die Verbindungen stellen potentielle Pharmaka dar und sind gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie. Ziel der Erfindung ist es, ausgehend von 2-Aminothiophen-3-carbonsaeureamiden der allgemeinen Formel III, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, 2-Cyano-2-(4H-4-oxo-1,2-dihydrothieno/2,3-d//1,3/thiazin-2-yliden)-essigsaeureester und deren Ammoniumsalze darzustellen. Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II erfolgt durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit 2,4-Bis-/cyano(methoxycarbonyl)-methylen/-1,3-dithietan in siedendem Acetonitril. Das dabei anfallende Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II kann auf Grund der unterschiedlichen Loeslichkeit in Methanol getrennt werden. Durch Eintragen des Gemisches der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II in verduennte Salzsaeure erfolgt eine vollstaendige Ueberfuehrung in die Verbindung der allgemeinen Formel I.The invention relates to a process for the preparation of 2-cyano-2- (4H-4-oxo-1,2-dihydrothieno / 2,3-d // 1,3 / thiazin-2-ylidene) acetic acid esters and their ammonium salts of general formula I and II, wherein R1, R2H, alkyl, polymethylene, aryl. The compounds are potential drugs and are also intermediates in the pharmaceutical industry. The aim of the invention is, starting from 2-aminothiophene-3-carbonsaeureamiden of the general formula III, wherein R1 and R2 have the above meaning, 2-cyano-2- (4H-4-oxo-1,2-dihydrothieno / 2.3 -d // 1,3 / thiazine-2-ylidene) acetic acid esters and their ammonium salts. The synthesis of the compounds of general formulas I and II is carried out by reacting the compounds of general formula III with 2,4-bis / cyano (methoxycarbonyl) methylene / -1,3-dithietane in boiling acetonitrile. The resulting mixture of the compounds of general formulas I and II can be separated due to the different Loeslichkeit in methanol. By entering the mixture of the compounds of the general formulas I and II in dilute hydrochloric acid, a complete conversion into the compound of the general formula I takes place.

Description

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Anwendung der ErfindungApplication of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 2-Cyano-2-(4H-4-oxo-1,2-dihydrothieno[2,3-d][1,3]thiazin-2-yliden)-essigsäureestem der allgemeinen Formel I,The invention relates to a process for the synthesis of 2-cyano-2- (4H-4-oxo-1,2-dihydrothieno [2,3-d] [1,3] thiazine-2-ylidene) acetic acid esters of the general formula I. .

worin R1, R2 = H, alkyl, polymethylen, arylwherein R 1 , R 2 = H, alkyl, polymethylene, aryl

bedeuten,mean,

und deren Ammoniumsalze der allgemeinen Formel II,and their ammonium salts of general formula II,

worin R1, R2 = H, alkyl, polymethylen, arylwherein R 1 , R 2 = H, alkyl, polymethylene, aryl

bedeuten.mean.

Die Verbindungen stellen potentielle Pharmaka und gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie dar.The compounds are potential drugs and also intermediates of the pharmaceutical industry.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Il werden bisher weder in der Patent-noch in der Fachliteratur beschrieben.Compounds of the general formulas I and II have hitherto not been described either in the patent or in the specialist literature.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist eine einfache und schnelle Herstellungsmethode für bisher nicht zugängliche 2-Cyano-2-(4H-4-oxo-1,2-dihydrothieno[2,3-d][1,3]thiazin-2-yliden)-essigsäureester und deren Ammoniumsalze der allgemeinen Formeln I und II, mit gut zugänglichen Ausgangsprodukten, um die Palette potentieller Pharmaka bzw. interessanter Zwischenprodukte zu erweitern.The aim of the invention is a simple and rapid production method for hitherto inaccessible 2-cyano-2- (4H-4-oxo-1,2-dihydrothieno [2,3-d] [1,3] thiazine-2-ylidene) - Acetic acid esters and their ammonium salts of the general formulas I and II, with readily available starting materials to expand the range of potential drugs or interesting intermediates.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Synthese von 2-Cyano-2-(4H-4-oxo-1,2-dihydrothieno[2,3-d][1,3]thiazin-2-yliden)-essigsäureestem und öderen Ammoniumsalze der allgemeinen Formeln I und II, worin R1, R2 = H, alkyl, polymethylen, arylThe object of the invention is a process for the synthesis of 2-cyano-2- (4H-4-oxo-1,2-dihydro-thieno [2,3-d] [1,3] thiazine-2-ylidene) -acetic acid esters and ammonium salts of general formulas I and II, wherein R 1 , R 2 = H, alkyl, polymethylene, aryl

bedeuten.mean.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 2-Aminothiophen-3-carbonsäureamide der allgemeinen Formel III, worin R1, R2 = H, alkyl, polymethylen, arylAccording to the invention the object is achieved in that 2-aminothiophene-3-carboxamides of the general formula III, wherein R 1 , R 2 = H, alkyl, polymethylene, aryl

bedeuten,mean,

mit 2,4-Bis-[cyano(methoxycarbonyl)-methylen]-1,3-dithiethan in der Siedehitze in Acetonitril zu 2-Cyano-2-(4H-4-oxo-1,2-dihydrothieno[2,3-d][1,3]thiazin-2-yliden)-essigsäureestern der allgemeinen Formel I und deren Ammoniumsalze der allgemeinen Formel II, worin R1, R2 = H, alkyl, polymethylen, aryl bedeuten, umgesetzt werden. Das Ammoniumsalz wird durch Extraktion mit Methanol aus dem Substanzgemisch vollständig abgetrennt. Durch Neutralisation mit verdünnter Säure sind die Ammoniumsalze in die Essigsäureester der allgemeinen Formel I überführbar.with 2,4-bis [cyano (methoxycarbonyl) methylene] -1,3-dithiethane at boiling heat in acetonitrile to give 2-cyano-2- (4H-4-oxo-1,2-dihydrothieno [2,3- d] [1,3] thiazin-2-ylidene) acetic acid esters of the general formula I and their ammonium salts of the general formula II in which R 1 , R 2 = H, alkyl, polymethylene, aryl, are reacted. The ammonium salt is completely separated by extraction with methanol from the substance mixture. By neutralization with dilute acid, the ammonium salts can be converted into the acetic acid esters of general formula I.

Die weitere Aufarbeitung der so erhaltenen Produkte erfolgt in an sich bekannter Weise.The further work-up of the products thus obtained takes place in a manner known per se.

Die Erfindung soll an nachfolgendem Beispiel erläutert werden:The invention will be explained by the following example:

Beispiel (allgemeine Vorschrift)Example (general rule)

0,01 mol 2-Aminothiophen-3-carbonsäureamid wurde mit 0,005mol 2,4-Bis[cyano(methoxycarbonyl)-methylen]-1,3-dithiethan 2 Stunden in Acetonitril unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das Feststoffgemisch abgesaugt und mit Acetonitril gewaschen. Anschließend extrahiert man mit heißem Methanol. Dabei bleibt der 2-Cyano-2-(4H-4-oxo-1,2-dihydrothieno[2,3-d][1,3]thiazin-2-yliden)-essigsäureester ungelöst und wird aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Sein Ammoniumsalz fällt aus der heißen methanolischen Lösung beim Abkühlen aus und wird nach Absaugen zusätzlich mit Essigsäureethylester gewaschen.0.01 mol of 2-aminothiophene-3-carboxamide was refluxed with 0.005 mol of 2,4-bis [cyano (methoxycarbonyl) methylene] -1,3-dithiethane in acetonitrile for 2 hours. After cooling, the solid mixture is filtered off with suction and washed with acetonitrile. Then extracted with hot methanol. The 2-cyano-2- (4H-4-oxo-1,2-dihydrothieno [2,3-d] [1,3] thiazin-2-ylidene) acetic acid ester remains undissolved and is recrystallized from ethyl acetate. Its ammonium salt precipitates out of the hot methanolic solution on cooling and, after filtration with suction, is additionally washed with ethyl acetate.

Sollen die Ammoniumsalze nicht isoliert werden, kann das nach der zweistündigen Reaktionszeit anfallende Substanzgemisch durch Eintragen in verdünnte Salzsäure vollständig in den 2-Cyano-2-(4H-4-oxo-1,2-dihydrothieno[2,3-d][1,3]thiazin-2-yliden)-essigsäureester überführt werden. Die Aufarbeitung erfolgt wie oben beschrieben.If the ammonium salts are not to be isolated, the mixture of substances obtained after the two-hour reaction time can be completely converted into the 2-cyano-2- (4H-4-oxo-1,2-dihydrothieno [2,3-d] [1 , 3] thiazin-2-ylidene) acetic acid ester. The work-up is carried out as described above.

Folgende Substanzen konnten so erhalten werden:The following substances could be obtained as follows:

-2- 756-2- 756

C12H10N2O3S2 (294,4)C 12 H 10 N 2 O 3 S 2 (294.4)

Schmelzpunkt: 225°C (Zers.), Ausbeute: 27% \ Melting point: 225 ° C (dec.), Yield: 27% \

Ammoniumsalz des 2-Cyano-2-(5,6-dimethyl-4H-4-oxo-1,2-dihVdrothieno[2,3-d][1,3]thiazin-2-yliden)-essigsäuremethylestersAmmonium salt of 2-cyano-2- (5,6-dimethyl-4H-4-oxo-1,2-dihVdrothieno [2,3-d] [1,3] thiazin-2-ylidene) acetic acid methyl ester

C12H13N3O3S2 (311,4) ' % C 12 H 13 N 3 O 3 S 2 (311.4) %

Schmelzpunkt: 2050C (Zers.), Ausbeute: 18%Melting point: 205 0 C (dec.), Yield: 18%

C14H12N2O3S2 (320,4) Schmelzpunkt: 216-2200C, Ausbeute: 34%C 14 H 12 N 2 O 3 S 2 (320.4) Melting point: 216-220 0 C, yield: 34%

Ammoniumsalz des 2-Cyano-2-(5,6-tetramethylen-4 H-4-oxo-1,2-dihydrothieno[2,3-d][1,3]thiazin-2-yliden)-Ammonium salt of 2-cyano-2- (5,6-tetramethylene-4H-4-oxo-1,2-dihydrothieno [2,3-d] [1,3] thiazine-2-ylidene) -

essigsäuremethylesters C14H15N3O3S2 (337,4) Schmelzpunkt: 195-2000C, Ausbeute: 22%essigsäuremethylesters C 14 H 15 N 3 O 3 S 2 (337.4) Melting point: 195-200 0 C, yield: 22%

Ci6H10N2O3S2 (342,4) Schmelzpunkt: 2250C (Zers.), Ausbeute: 15%C 6 H 10 N 2 O 3 S 2 (342.4) Melting point: 225 0 C (dec.), Yield: 15%

Ammoniumsalz des 2-Cyano-2-(6-phenyl-4H-4-oxo-1,2-dihydrothieno-[2,3-d][1,3]thiazin-2-yliden)-essigsäuremethylestersAmmonium salt of 2-cyano-2- (6-phenyl-4H-4-oxo-1,2-dihydro-thieno [2,3-d] [1,3] thiazin-2-ylidene) acetic acid methyl ester

C16H13N3O3S2 (359,4) Schmelzpunkt: 215-220°C, Ausbeute: 11%C 16 H 13 N 3 O 3 S 2 (359.4) Melting point: 215-220 ° C, yield: 11%

J-. J 'J Ü .-) O_~l - J-. J 'J Ü .-) O_ ~ l -

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gkz;-- f r.--} -<. r.gkz; - f r .--} - <. r.

12-12-

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Claims (1)

-1- 756-1- 756 Patentanspruch:Claim: Verfahren zur Herstellung von 2-Cyano-2-(4H-4-oxo-1,2-dihydrothieno[2,3-d][1,3]thiazin-2-yliden(-essigsäureester der allgemeinen Formel I und deren Ammoniumsalze der allgemeinen Formel II, worin R1, R2 = H, alkyl, polymethylen, aryl bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß 2-Aminothiophen-3-carbonsäureamide der allgemeinen Formel III, worin R1, R2 = H, alkyl, polymethylen, aryl bedeuten, mit2,4-Bis-[cyano(methoxycarbonyl)-methylen]-1,3-dithiethan in siedendem Acetonitril umgesetzt und die gemeinsam anfallenden Produkte der allgemeinen Formeln I und Il anschließend auf Grund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in Methanol getrennt werden.Process for the preparation of 2-cyano-2- (4H-4-oxo-1,2-dihydrothieno [2,3-d] [1,3] thiazin-2-ylidene (acetic acid esters of general formula I and their ammonium salts of general formula II, wherein R 1 , R 2 = H, alkyl, polymethylene, aryl, characterized in that 2-aminothiophene-3-carboxamides of the general formula III, wherein R 1 , R 2 = H, alkyl, polymethylene, aryl reacted with 2,4-bis [cyano (methoxycarbonyl) methylene] -1,3-dithiethane in boiling acetonitrile and the co-arising products of general formulas I and II are then separated due to their different solubility in methanol.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2003037886A2 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Pharmacia Corporation Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2003037886A2 (en) * 2001-10-30 2003-05-08 Pharmacia Corporation Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation
WO2003037886A3 (en) * 2001-10-30 2003-12-24 Pharmacia Corp Heteroaromatic carboxamide derivatives for the treatment of inflammation

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