DE3128277A1 - omega -[5-(1-Imidazolylmethyl)thien-2-yl]alkanecarboxylic acids and their derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical preparations containing these compounds - Google Patents
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Abstract
Description
Titel: #-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-Title: # - [5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -
alkancarbonsäuren und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Die vorliegende Erfindung betrifft neue f-/5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-alkancarbonsäuren, deren Salze und Ester sowie die Säureadditionssalze der Säuren und Ester, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung als Wirkstoffe in Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung von entzündlichen und thromboembolischen Erkrankungen. alkanecarboxylic acids and their derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them. The present invention relates to new f- / 5- (1-imidazolylmethyl) thien-2-yl] alkanecarboxylic acids, their salts and esters as well as the acid addition salts of the acids and esters, processes for the preparation of these Compounds and their use as active ingredients in medicaments, in particular for the treatment of inflammatory and thromboembolic diseases.
Die erfindungsgemäßen #-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-alkancarbonsäure-Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I worin n eine ganze Zahl von 0 - 10, insbesondere 0 - 6, R Wasserstoff, ein Alkaliion, bevorzugt ein Natriumion oder ein geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl oder Ethyl, bedeuten, sowie die Säureadditionssalze der Säuren und Ester der Formel 1.The # - [5- (1-imidazolylmethyl) thien-2-yl] alkanecarboxylic acid compounds according to the invention correspond to the general formula I. where n is an integer from 0-10, in particular 0-6, R is hydrogen, an alkali ion, preferably a sodium ion or a straight-chain or branched hydrocarbon radical with 1-6 carbon atoms, preferably methyl or ethyl, and the acid addition salts of acids and esters of Formula 1.
Säureadditionssalze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, ZoBo Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie entsprechende Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure1 Glykolsäure, Bernsteinsäure, Malein-Säure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle Eigenschaften, in erster Linie pharmakologische Wirkung, auf. Sie zeichnen sich durch eine starke Beeinflussung des Arachidonsäure-Metabolisms, insbesondere durch eine massive Hemmung der Thromboxansynthetase aus Die erfindungsgei maßen Verbindungen haben daher bzw darüber hinaus eine starke antithrombotische sowie antiatherosklerotische und antirheumatische Aktivität Daneben zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eine günstige Beeinflussung asthmatischer Beschwerden sowie blutdruckregulierende Eigenschaften. Sie lassen sich insbesondere zur Behandlung von entzündlichen, atheroskierotischen bzwe thromboembolischen Erkrankungen, insbesondere beim Menschen nutzen.Acid addition salts are in particular pharmaceutically usable, non-toxic acid addition salts with inorganic acids, ZoBo hydrochloric acid, Sulfuric acid or phosphoric acid, or with organic acids, such as the corresponding Carboxylic acids, e.g. acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid1 glycolic acid, Succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, Benzoic acid, cinnamic acid The compounds of the present invention have valuable Properties, primarily pharmacological effects. You stand out by strongly influencing the arachidonic acid metabolism, in particular by massive inhibition of thromboxane synthetase from the compounds according to the invention therefore or in addition have a strong antithrombotic and antiatherosclerotic and anti-rheumatic activity Besides, show the compounds of the general formula 1 a favorable influence on asthmatic complaints as well as blood pressure regulators Properties. They can be used in particular for the treatment of inflammatory, atheroscopic or thromboembolic diseases, especially in humans.
Die erfindungsgemäßen Substanzen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt So können die Verbindungen dadurch hergestellt werden, daß man a) ein #-(5-Halogenmethyl-thien-2-yl) alkancarbonsäure derivat der allgemeinen Formel II worin R und n die in Formel I angegebene Bedeutung haben und Y ein Halogen ist, gegebenenfalls unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Hilfsbase, mit Imidazol umsetzt, oder b) 2-Acetyl-5-(1-imidazolylmethyl)-thiophen der Formel III unter den an sich bekannten Bedingungen der Haloformreaktion umsetzt oder c) 2-Acetyl-5-(1-imidazolylmethyl)-thiophen der Formel III mit Bortrifluorid und Bleitetraacetat umsetzt und den erhaltenen Ester der Formel I mit R = C1 6-Alkyl und n = 1 zur Säure der Formel I mit R = H und n = 1 verseift und die erhaltene Säure , falls erwünscht, in ein Alkalisalz oder einen C1 6-Alkylester oder ein Säureadditionssalz der Säure oder des Esters umwandelt bzw. einen erhaltenen Ester der Formel I mit R =C1 6-Alkyl in ein Säureadditionssalz desselben umwandelt oder zur freien Säure oder ein Alkalisalz desselben verseift und die freie Säure gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz der Säure umwandelt.The substances according to the invention are prepared by processes known per se. Thus, the compounds can be prepared by a) a # - (5-halomethyl-thien-2-yl) alkanecarboxylic acid derivative of the general formula II wherein R and n have the meaning given in formula I and Y is a halogen, optionally with the addition of an organic solvent and optionally in the presence of an auxiliary base, with imidazole, or b) 2-acetyl-5- (1-imidazolylmethyl) thiophene of formula III under the known conditions of the haloform reaction or c) 2-acetyl-5- (1-imidazolylmethyl) thiophene of the formula III with boron trifluoride and lead tetraacetate and the resulting ester of the formula I with R = C1 6-alkyl and n = 1 saponified to the acid of the formula I with R = H and n = 1 and the acid obtained, if desired, converted into an alkali salt or a C1 6 -alkyl ester or an acid addition salt of the acid or the ester or an ester of the formula I obtained with R = C1 6-alkyl is converted into an acid addition salt thereof or saponified to the free acid or an alkali metal salt thereof and the free acid optionally converted into an acid addition salt of the acid.
Die Verbindungen der Formel II sind teilweise bekannt und können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So werden die als Ausgangsverbindungen benötigten (5-Halogenmethyl-thien-2-yl) -alkancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel II worin Y ein Halogen ist und R die in Formel 1 genannten Bedeutungen hat, vorzugsweise jedoch deren Ester mit R = C1-6-Alkyl, entweder aus den bekannten #-(2-Thienyl)-alkancarbons äurederivaten IV über die #-(5-Formyl-thienyl-2-yl)-alkancarbonsäurederivate V durch Vilsmeyer-Formylierung, durch nachfolgende Reduktion zu den #-(5-Hydroxymethyl-thien-2-yl)-alkancarbonsäurederivaten VI (z.B. mit Natriumborhydrid) und durch anschließende Halogenierung (z,B, mit Thionylchlorid) gewonnen oder direkt nach den gängigen Verfahren durch Chlormethylierung (Y = Cl) hergestellt0 Die #-(5-Halogenmethyl-thien-2-yl)-alkancarbonsäurederivate II werden erfindungsgemäß mit Imidazol, gegebenenfalls unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels, wie z.B. Dimethylformamid (DMF) , unter möglicher Verwendung einer Hilfsbase, wie z.Bo Natriumhydrid, bei Temperaturen zwischen 0-150°C zu den erfindungsgemäßen #-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-alkancarbonsäurederivaten der Formel I umgesetzt.Some of the compounds of the formula II are known and can be prepared by methods known per se. Thus, the (5-halomethyl-thien-2-yl) alkanecarboxylic acid derivatives of the general formula II required as starting compounds in which Y is a halogen and R has the meanings given in formula 1, but preferably their esters with R = C1-6-alkyl, either from the known # - (2-thienyl) alkanecarboxylic acid derivatives IV via the # - (5-formyl-thienyl-2-yl) -alkanecarboxylic acid derivatives V by Vilsmeyer formylation, by subsequent reduction to the # - (5-hydroxymethyl-thien-2-yl) -alkanecarboxylic acid derivatives VI (e.g. with sodium borohydride) and then obtained by halogenation (z, B, with thionyl chloride) or produced directly by common methods by chloromethylation (Y = Cl) according to the invention with imidazole, optionally with the addition of an organic solvent such as dimethylformamide (DMF), with the possible use of an auxiliary base such as sodium hydride, at temperatures between 0-150 ° C to give the # - [5- (1-imidazolylmethyl) according to the invention ) -thien-2-yl] alkanecarboxylic acid derivatives of the formula I are implemented.
Verbindungen der Formel I mit n = 0 und n = 1 können vorteilhafterweise aus dem z.B. aus EP 3560 bekannten 2-Acetyl-5-( 1-imidazolylmethyl)-thiophen der Formel III nach dem Fachmann geläufigen Verfahren, wie z.B. der Haloformreaktion (für n = O) oder durch Behandlung mit Bortrifluorid und Bleitetraacetat (vgl. Lit.: B,Myrboh, H.Ila, H.Junjappa, Synthesis 1981, 126) (für n = 1) hergestellt.Compounds of the formula I with n = 0 and n = 1 can advantageously from the 2-acetyl-5- (1-imidazolylmethyl) -thiophene known e.g. from EP 3560 der Formula III according to methods familiar to the person skilled in the art, such as the haloform reaction (for n = O) or by treatment with boron trifluoride and lead tetraacetate (cf. Lit .: B, Myrboh, H.Ila, H.Junjappa, Synthesis 1981, 126) (for n = 1).
Ester der Formel I (R = C1 6-Alkyl) können nach den üblichen Methoden in die Säuren der Formel I (R = H) oder deren Alkalisalze I (R = Alkali) überführt werden. Umgekehrt lassen sich nach üblichen Verfahren Ester der Formel I (R = C 16-Alkyl) aus Säuren der Formel I (R = H) oder deren Alkalisalzen (R = Alkali) erhalten (vgl. z.B.Esters of the formula I (R = C1-6-alkyl) can be prepared by the customary methods converted into the acids of the formula I (R = H) or their alkali metal salts I (R = alkali) will. Conversely, esters of the formula I (R = C 16-alkyl) from acids of the formula I (R = H) or their alkali metal salts (R = alkali) (see e.g.
Weygand/Hilgetag, Organisch-Chemische Experimentierkunst, Barth-Verlag Leipzig 1970).Weygand / Hilgetag, Organic-Chemical Experimental Art, Barth-Verlag Leipzig 1970).
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I (R = H,Alkyl) mit X = anorganischem oder organischem Säurerest lassen sich durch Umsetzen der Imidazolverbindungen der Formel I mit den entsprechenden Säuren in wäßrigen, wäßrig-organischen (z.B. Alkohol-Wasser) oder organischen Medien, wie z.B. Alkoholen, Alkohol-Ether-Mischungen oder Äther-Petroläther-Mischungen bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C herstellen.The acid addition salts of the compounds of the formula I (R = H, alkyl) with X = inorganic or organic acid residue can be converted by reacting the Imidazole compounds of the formula I with the corresponding acids in aqueous, aqueous-organic (e.g. alcohol-water) or organic media such as alcohols, alcohol-ether mixtures or produce ether-petroleum ether mixtures at temperatures between 0 and 1000C.
Bei den den Estern der Formel 1 C1-6-Alkyl) zugrunde liegenden Alkoholen ROH handelt es sich vorzugsweise um solche mit geradketti gem oder sekundär-verzweigtkettigem, gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie z.B.In the case of the alcohols on which the esters of the formula 1 C1-6-alkyl) are based ROH is preferably those with straight or secondary branched chain, saturated hydrocarbon radical with 1-6 carbon atoms, e.g.
Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Pentanol, Hexanol Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate9 welche Verbindungen der Formel 1 oder pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen enthalten Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Praparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen sowie parenteralen Verabreichungs die die pharmakologischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vors die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z.B. Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositoren, Garnulatem Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen Die Dosierung der Verbindungen liegt üblicherweise zwischen 10 bis 1000 mg pro TagD vorzugsweise zwischen 30 bis 500 mg, und kann ein oder mehrmals bevorzugt zwei bis dreimal täglich, verabreicht werden Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind mit 0C angegeben und nicht korrigiert. Die IR°Spektren wurden mit dem Gerät Perkin Eimer 257 und die Massenspektren mit dem Gerät Varian MAT-311-A (70ev) aufgenommen Beispiel 1 Darstellung von 5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl-carbonsäuremethylester.Methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, pentanol, hexanol The present invention also relates to pharmaceutical preparations9 which compounds of formula 1 or pharmaceutically acceptable acid addition salts of these compounds contain The pharmaceutical preparations according to the invention are to those for enteral, such as oral or rectal and parenteral administration which the pharmacological active ingredients alone or together with a usual pharmaceutical applicable carrier material. Advantageously, the pharmaceutical Preparation of the active ingredient in the form of single doses before the on the desired Administration, such as tablets, dragees, capsules, suppositories, Garnulatem solutions, emulsions or suspensions The dosage of the compounds is usually between 10 to 1000 mg per day, preferably between 30 to 500 mg, and can be administered one or more times, preferably two to three times daily The preparation of the compounds of the invention is carried out by the following Examples explained in more detail. The specified melting points were with a Büchi 510 melting point apparatus measured and are indicated with 0C and not corrected. The IR ° spectra were recorded using the Perkin Elmer 257 and the mass spectra recorded with the device Varian MAT-311-A (70ev) Example 1 representation of 5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl-carboxylic acid methyl ester.
a) Zu einer Lösung von 10 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser werden bei 5- 100C 129 Brom zugetropft. Anschließend wird in einem Zeitraum von 20 Min. eine Lösung von 5,lg 2-Acetyl-5-(1-imidazolylmethyl)-thiophen - hergestellt durch Acylierung von 1-Thenyl-imidazol mit Acetylchlorid unter Aluminiumchlorid-Katalyse in 1,2-Dichlorethan, Schmp. 82-830C " in 25 ml Dioxan zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur durch Kühlen bei 0°C gehalten wird.a) To a solution of 10 g of sodium hydroxide in 50 ml of water 129 bromine was added dropwise at 5-100C. Then over a period of 20 min. a solution of 5.1 g of 2-acetyl-5- (1-imidazolylmethyl) thiophene - prepared by Acylation of 1-thenyl-imidazole with acetyl chloride under aluminum chloride catalysis in 1,2-dichloroethane, melting point 82-830C "in 25 ml of dioxane was added dropwise, the reaction temperature is kept at 0 ° C by cooling.
Danach wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. The mixture is then stirred for a further hour at room temperature.
Nach Zugabe einer Lösung von 2,5g Natriumdisulfit in 40 ml Wasser wird die sich abscheidende organische Phase abgetrennt und die wässrige Lösung mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf ca. pH 7 eingestellt, zur Trockne eingeengt und der Rückstand im Exsikkator getrocknet. Der Feststoff wird anschließend auf eine Kieselgel-Säule gegeben und mit Methanol eluiert. Der nach Abziehen des Lösunesmittels erhaltene Feststoff wird mit Aceton ausgerührt,die Aceton-Lösung verworfen. Der zurückgebliebene Feststoff wird mit 100 ml Ethanol ausgekocht. Durch Einengen des Filtrats erhält man 2,5 g schwach verunreinigte 5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl-carbonsäure. After adding a solution of 2.5 g of sodium disulfite in 40 ml of water the organic phase which separates out is separated off and the aqueous solution is repeated several times extracted with chloroform. The aqueous solution is diluted with hydrochloric acid adjusted to approx. pH 7, concentrated to dryness and the residue dried in a desiccator. The solid is then placed on a silica gel column and washed with methanol eluted. The solid obtained after stripping off the solvent is dissolved with acetone stirred out, the acetone solution discarded. The remaining solid is with Boiled 100 ml of ethanol. Concentrating the filtrate gives 2.5 g weak contaminated 5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl-carboxylic acid.
b) Das unter a) erhaltene Rohprodukt wird in 50 ml Methanol gelöst. Nach Sättigen der Lösung mit HCl wird 2 Stunden gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen über Na2S04 wird die Chloroformlösung eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel/CHCl3) Ausbeute: ig mit Schmp. 99 - 100 C IR (in KBr): 1710 cm 1 MS [me : 222 (M+, 20X), 191 (4X), 155 (100%) 127 (18%>, 96 (10X) Beispiel 2 Darstellung von 5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl)-essigsäuremethylester Eine unter Kühlen hergestellte Mischung aus 7,8g 2-Acetyl-5-(1-imidazolylmethyl)-thiophen, 10 ml Methanol und 22 g Bortrifluorid-Etherat wird unter starkem Rühren und Elskühlung in einer Portion zu iener Suspension von 17,7 g Bleitetraacetat in 100 ml Benzol zugegeben. Anschließend wird eine Stunde bei 10°C und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer Lösung von 30g Dinatriumhydrogenphosphat in 500 ml Wasser wird geschüttelt, die Benzolphase abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 400 ml Ethylacetat extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden mit je 20ü ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Natriumchloridlösung geschüttelt, über Nairiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel/CHCl3) Ausbeute: 3,1 g (Öl) IR (Film): 1740cm-1 vB Beispiel 3 Darstellung von 3-[5-(1-Imidazolmethyl)thien-2-yl]-propoionsäuremethylester a) 1 g 3-(5-Hydroxymethyl-thien-2-yl)-propionsäuremethylester -herstellt aus 3-(5-Formyl-thien-2-yl)-propionsäuremethylester durch Reduktion mit NaBH4 - werden in 20 ml absol. Ether gelöst und unter Kühlung mit 0D69 Thionylchlorid versetzt Die Mischung wird 24h bei Raumtemperatur T) gerührt i Vak. das Lösungsmittel sowie überschüssige SOCl2 abgezogen und der ölige Rückstand (1g) unter b) weiterverarbeitet.b) The crude product obtained under a) is dissolved in 50 ml of methanol. After the solution has been saturated with HCl, the mixture is stirred for 2 hours. Then the solvent stripped off, the residue taken up in water, alkaline with dilute sodium hydroxide solution made and the solution extracted with chloroform. After drying over Na2S04 the chloroform solution was concentrated and the residue was purified by column chromatography (Silica gel / CHCl3) Yield: ig with melting point 99-100 C IR (in KBr): 1710 cm 1 MS [me : 222 (M +, 20X), 191 (4X), 155 (100%) 127 (18%>, 96 (10X) example 2 Preparation of 5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl) -acetic acid methyl ester mixture of 7.8 g of 2-acetyl-5- (1-imidazolylmethyl) -thiophene prepared with cooling, 10 ml of methanol and 22 g of boron trifluoride etherate are added with vigorous stirring and elk cooling in one portion of a suspension of 17.7 g of lead tetraacetate in 100 ml of benzene admitted. This is followed by one hour at 10 ° C. and 20 hours at room temperature touched. After adding a solution of 30 g of disodium hydrogen phosphate in 500 ml of water is shaken, the benzene phase separated and the aqueous phase with twice 400 ml of ethyl acetate each time extracted. The combined organic phases are each extracted with 20 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and sodium chloride solution shaken, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is purified by column chromatography purified (silica gel / CHCl3) yield: 3.1 g (oil) IR (film): 1740cm-1 vB example 3 Preparation of methyl 3- [5- (1-imidazolmethyl) thien-2-yl] propionate a) 1 g of 3- (5-hydroxymethyl-thien-2-yl) -propionic acid methyl ester -prepared from 3- (5-formyl-thien-2-yl) -propionic acid methyl ester by reduction with NaBH4 - are absolute in 20 ml. Dissolved ether and with cooling 0D69 thionyl chloride is added to the mixture. The mixture is stirred at room temperature T) for 24 h i vac. the solvent and excess SOCl2 are drawn off and the oily residue (1g) further processed under b).
b) In eine Suspension von 120 mg 80 Xigem NaH (Mineralölsuspension) in 20 ml absol. Dimethylformamid (DMF) wird eine Lösung von 340 mg Imidazol in wenig DMF eingetropft.b) In a suspension of 120 mg 80 Xigem NaH (mineral oil suspension) in 20 ml absolute Dimethylformamide (DMF) is a solution of 340 mg of imidazole in little Dripped in DMF.
Die Mischung wird 0,5 h bei 110°C gerührt und der unter a) erhaltene ölige Rückstand - gelöst in wenig DMF - zugetropft. Danach wird 1 h bei 110°C temperiert, abgekühlt, auf Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel/ CHCl3). The mixture is stirred for 0.5 h at 110 ° C. and that obtained under a) oily residue - dissolved in a little DMF - was added dropwise. Thereafter it is tempered for 1 h at 110 ° C, cooled, poured into water and extracted with chloroform. The chloroform phase is washed with water, dried over Na2S04, the solvent is stripped off and the residue is purified by column chromatography (silica gel / CHCl3).
Ausbeute: 0,4g (Ul) IR (Film): 1735 cm 1 Beispiel 4 Darstellung von 4-[5-(1-Imidazolylmethyl)thien-2-yl]-buttersäureethyl ester a) 23g 4-(5-Rydroxymethyl-thien-2-yl)-buttersäureethylester - hergestellt aus 4-(5-Formyl-thien-2-yl)-buttersäureethylester durch Reduktion mit NaBH4 - werden mit 8,3g Pyridin gemischt und unter Kühlung 12,5g Thionylchlorid zugetropft. Die Mischung wird 3 h bei RT gerührt, mit Wasser versetzt und ausgeäthert. Die Atherlösung wird mit verdünnter HCl und Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand (22,7g) wird unter b) weiterverarbeitet. Yield: 0.4 g (UI) IR (film): 1735 cm 1 Example 4 Representation of 4- [5- (1-Imidazolylmethyl) thien-2-yl] -butyric acid ethyl ester a) 23g 4- (5-hydroxymethyl-thien-2-yl) -butyric acid ethyl ester - produced from 4- (5-formyl-thien-2-yl) -butyric acid ethyl ester by reduction with NaBH4 - are mixed with 8.3 g of pyridine and, with cooling, 12.5 g of thionyl chloride added dropwise. The mixture is stirred for 3 h at RT, mixed with water and extracted with ether. The ether solution is washed with dilute HCl and water and dried over Na2S04 and narrowed. The oily residue (22.7 g) is processed further under b).
b) In eine Suspension von 2,76g 80Xigem NaH (Mineralölsuspension) in 180 ml absol. DMF wird eine Lösung von 6,3g Imidazol in wenig DMF eingetropft. Die Mischung wird 0,5 h bei 110 0C gerührt und der unter a) erhaltene ölige Rückstand - gelöst in wenig DMF - zugetropft. Danach wird 1 h bei 80°C temperiert, abgekühlt, auf Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand durch Säulenchromatzographie gereinigt (Kieselgel/CHCl3).b) In a suspension of 2.76g 80Xigem NaH (mineral oil suspension) in 180 ml absolute A solution of 6.3 g of imidazole in a little DMF is added dropwise to DMF. The mixture is stirred at 110 ° C. for 0.5 h and the oily residue obtained under a) - dissolved in a little DMF - added dropwise. Thereafter, the temperature is controlled for 1 h at 80 ° C, cooled, poured on water and extracted with ether. The ethereal solution becomes washed with water, dried over MgSO4, the solvent removed and the Purified residue by column chromatography (silica gel / CHCl3).
Ausbeute: 12,6 g (Öl) IR (Film): 1730 cm-1 Beispiel 5 Darstellung von 5-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-valeriansäuremethylester a) 18,8 g 5-(5-Hydroxymethyl-thien-2-yl)-valeriansäuremethylester - herstellt aus 5-(5-Formyl-thien-2-yl)-valeriansäuremethylester durch Reduktion mit NaBH4 " werden mit g Pyridin gemischt und unter Kühlung 102g Thionylchlorid zugetropft0 Die Mischung wird 4h bei RT gerührt, mit Wasser versetzt und ausgeäthert. Die Ätherlösung wird mit verdünnter HCl und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt0 Der ölige Rückstand (139) wird unter b) weiterverarbeitet0 b) In eine Suspension von 1,5g 80%igem NaH (Mineralölsuspension) in 100 ml absol. DMF wird eine Lösung von 3,4g Imidazol in wenig DMF eingetropft0 Die Mischung wird 0,5 h bei 110°C gerührt und der unter a) erhaltene ölige Rückstand - gelöst in wenig DMF - zugetropft0 Danach wird 8 h bei 1100 C temperiert, abgekühlt, auf Wasser gegossen und mit ether extrahiert Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel//CHCl3/Methanol) Ausbente: 7g (Öl) IR (Film): 1735cm-1 Beispiel 6 Dårstellung von 6-E5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-ylJ-capronsäureethylester a) 25,6g 6-(5-Hydroxymethyl-thien-2-yl)-capronsäureethylester, hergestellt aus 6-(5-Formyl-thien-2-yl)-capronsäureethylester durch Reduktion mit NaBH4, werden mit 8,4g Pyridin gemischt und unter Kühlung 12,5g Thionylchlorid zugetropft. Die Mischung wird 3 h bei RT gerührt, mit Wasser versetzt und ausgeethert. Die Etherlösung wird mit verdünnter HCL und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand (23,7g) wird unter b) weiterverarbeitet. Yield: 12.6 g (oil) IR (film): 1730 cm-1 Example 5 Presentation of 5- [5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -valeric acid methyl ester a) 18.8 g of 5- (5-hydroxymethyl-thien-2-yl) -valeric acid methyl ester - Manufactures from 5- (5-formyl-thien-2-yl) -valeric acid methyl ester by reduction with NaBH4 "are mixed with g pyridine and 102 g thionyl chloride with cooling added dropwise0 The mixture is stirred for 4 h at RT, mixed with water and extracted with ether. The ether solution is washed with dilute HCl and water, dried over Na2SO4 and concentrated0 The oily residue (139) is processed further under b) b) In a suspension of 1.5g of 80% NaH (mineral oil suspension) in 100 ml of absol. DMF a solution of 3.4 g of imidazole in a little DMF is added dropwise. The mixture becomes 0.5 Stirred at 110 ° C. for h and the oily residue obtained under a) - dissolved in a little DMF - added dropwise. Thereafter, the temperature is controlled at 1100 ° C. for 8 h, cooled and poured onto water and extracted with ether. The ethereal solution is washed with water, over Na2SO4 dried, the solvent removed and the residue by column chromatography purified (silica gel // CHCl3 / methanol) yield: 7g (oil) IR (film): 1735cm-1 example 6 Representation of 6-E5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-ylJ-caproic acid ethyl ester a) 25.6 g of 6- (5-hydroxymethyl-thien-2-yl) -caproic acid ethyl ester, prepared from 6- (5-formyl-thien-2-yl) -caproic acid ethyl ester by reduction with NaBH4, are mixed with 8.4 g of pyridine and, with cooling, 12.5 g Thionyl chloride was added dropwise. The mixture is stirred at RT for 3 h, and water is added and etherified. The ether solution is washed over with dilute HCl and water Na2SO4 dried and concentrated. The oily residue (23.7 g) is processed further under b).
b) In eine Suspension von 2,6g 80%igem NaH (Mineralölsuspension) in 180 ml absol. DMF wird eine Lösung von 5,9 g Imidazol in wenig DMF eingetropft. Die Mischung wird 0,5 h bei 1100C gerührt und der unter a) erhaltene ölige Rückstand - gelöst in wenig DMF - bei 80°C zugetropft. Danach wird 1 h bei 80°C temperiert, abgekhlt, auf Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherlösung wird mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel/CHCl3).b) In a suspension of 2.6g 80% NaH (mineral oil suspension) in 180 ml absolute DMF, a solution of 5.9 g of imidazole in a little DMF is added dropwise. The mixture is stirred for 0.5 h at 110 ° C. and the oily residue obtained under a) - dissolved in a little DMF - added dropwise at 80 ° C. Thereafter it is tempered for 1 h at 80 ° C, cooled, poured into water and extracted with ether. The ether solution is with Washed water, dried over MgSO4, the solvent removed and the residue purified by column chromatography (silica gel / CHCl3).
Ausbeute: 14g (tal) IR (Film): 1730 cm-1 Beispiel 7 Darstellung von 7-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-önanthsäureethylester a) 2,7g 7-(5-Hydroxymethyl-thien-2-yl)-önanthsäureethylester - hergestellt aus 7-(5-Formyl-thien-2-yl)-önanthsäureethylester durch Reduktion mit NaBH4 - werden mit 0,9g Pyridin gemischt, und unter Kühlung 1,29 Thionylchlorid zugetropft. Die Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und ausgeäthert. Die Ätherlösung wird mit verdünnter HCl und Wasser gewaschen, Uber Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand (2,39) wird unter b) weiterverarbeitet. Yield: 14g (tal) IR (film): 1730 cm-1 Example 7 Representation of 7- [5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -onanthic acid ethyl ester a) 2.7 g 7- (5-hydroxymethyl-thien-2-yl) -onanthic acid ethyl ester - produced from 7- (5-formyl-thien-2-yl) -onanthic acid ethyl ester by reduction with NaBH4 - with 0.9 g of pyridine mixed, and under cooling 1.29 thionyl chloride was added dropwise. The mixture is stirred for 3 h at room temperature, mixed with water and etherified. The ether solution is diluted with HCl and Washed with water, dried over Na2SO4 and concentrated. The oily residue (2.39) is processed further under b).
b) In eine Suspension von 2,3g 80%igem NaH (Mineralölsuspension) in 140 ml absol. DMF wird eine Lösung von 5,29 Imidazol in wenig DMF eingetropft Die Mischung wird 0,5 h bei 110°C gerührt und 22,7 g nach a) hergestelltes Öl - gelöst in wenig DMF - bei 80°C zugetropft. Danach wird 1 h bei 800 temperiert, abgekühlt, auf Wasser gegossen und mit ether extrahiert Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Kiesel gel/CHCl3).b) In a suspension of 2.3g 80% NaH (mineral oil suspension) in 140 ml absolute A solution of 5.29 imidazole in a little DMF is added dropwise to DMF The mixture is stirred at 110 ° C. for 0.5 h and 22.7 g of the oil prepared according to a) are dissolved in a little DMF - added dropwise at 80 ° C. Then it is tempered for 1 h at 800, cooled, poured onto water and extracted with ether. The ethereal solution is washed with water, dried over MgSO4, the solvent removed and the residue by column chromatography purified (silica gel / CHCl3).
Ausbeute: 13,1 g (Öl) IR (Film): 1735 cm-1 Analog den Beispielen 3 a 7 werden die folgenden Ester hergestellt (Beispiele 8 11): Beispiel 8 8-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-caprylsäureethylester IR (Film): 1730 cm Beispiel 9 9-E5-( 1-Imi dazolylmethyl ) -thi en-2-ylJ-pel ar gonsäuremethyl ester IR (Film): 1730 cm 1 Beispiel 10 10-L5-(1-Imidazolylmethyl )-thien-2-ylJ-decansäuremethyl -ester IR (Film): 1735 cm 1 Beispiel 11 11-E5-(1-Imidazolylmethyl )-thien-2-ylJ-undecansäureethylester IR (Film): 1730 cm 1 Beispiel 12 Darstellung von 5-(1-Imidazolylmethyl )-thien-2-yl-essigsäure. Yield: 13.1 g (oil) IR (film): 1735 cm-1 Analogous to the examples 3 a 7 the following esters are prepared (Examples 8-11): Example 8 8- [5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -caprylic acid ethyl ester IR (film): 1730 cm Example 9 9-E5- (1-imidazolylmethyl) -thi-en-2-ylJ-pel ar gonic acid methyl ester IR (film): 1730 cm 1 Example 10 10-L5- (1-imidazolylmethyl ) -thien-2-ylJ-decanoic acid methyl ester IR (film): 1735 cm 1 Example 11 11-E5- (1-imidazolylmethyl ) -thien-2-ylJ-undecanoic acid ethyl ester IR (film): 1730 cm 1 Example 12 representation of 5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl-acetic acid.
Eine Mischung aus 2,3 g 5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-ylessigsäuremethylester, 0,48 g Natriumhydroxid und 50 ml Methanol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf ca. pH 7 eingestellt, bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand in einer Soxhlet-Apparatur mit Aceton extrahiert. Die Reinigung erfolgt durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton.A mixture of 2.3 g of 5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-ylacetic acid methyl ester, 0.48 g of sodium hydroxide and 50 ml of methanol is stirred for 24 hours at room temperature. The solvent is then stripped off and the residue is taken up in water and extracted several times with chloroform. The aqueous solution is diluted with Hydrochloric acid adjusted to about pH 7, concentrated to dryness and the residue extracted in a Soxhlet apparatus with acetone. Purification is done by fractionated Crystallization from acetone.
Ausbeute: 1,1 g mit Schmp. 178 0C MS m/e : 222 (M+, 28%), 155 (100%), 137 (6%), 111 (20%) Beispiel 13 Darstellung von 3-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-propionsäure 0,4 g 3-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-propionsäuremethylester werden in 20 ml Ethanol gelöst und 128 mg Natriumhydroxid - gelöst in wenig Ethanol - hinzugefügt. Die Mischung wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in Wasser aufgenommen.Yield: 1.1 g with melting point 178 ° C. MS m / e: 222 (M +, 28%), 155 (100%), 137 (6%), 111 (20%) Example 13 Preparation of 3- [5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -propionic acid 0.4 g of methyl 3- [5- (1-imidazolylmethyl) thien-2-yl] propionate are added to ml of ethanol dissolved and 128 mg of sodium hydroxide - dissolved in a little ethanol - added. The mixture is stirred for 24 h at room temperature, the solvent is drawn off and the residue taken up in water.
Die wässrige Lösung wird mehrfach mit Äther ausgeschüttelt, die Ätherlösung verworfen. Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf ca. pH 7 eingestellt, bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel//CHCl3/Methanol) gereinigt.The aqueous solution is shaken out several times with ether, the ethereal solution discarded. The aqueous solution is adjusted to approx. PH 7 with dilute hydrochloric acid, Concentrated to dryness and the residue by column chromatography (silica gel // CHCl3 / methanol) cleaned.
Ausbeute: 0,3g mit Schmp. 153 0C MS Emlei : 236 (M+, 0,6%), 169 (91%), 123 (100%), 110 (9%) Beispiel 14 Darstellung von 4-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]- buttersäure analog Beispiel 13 aus: 12,4g 4-E5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-ylJ-buttersäureethylester, 100 ml Ethanol, 3,69 NaOH.Yield: 0.3 g with melting point 153 ° C. MS Emlei: 236 (M +, 0.6%), 169 (91%), 123 (100%), 110 (9%) Example 14 Preparation of 4- [5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl] - butyric acid analogous to Example 13 from: 12.4 g of 4-E5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-ylJ-butyric acid ethyl ester, 100 ml ethanol, 3.69 NaOH.
Ausbeute: 8,19 mit Schmp. 126-1270e MS Lm/eg : 183 (M+-67, 52%), 123 (100%), 110 (12%), 69 (5%) Beispiel 15 Darstellung von 5- 5-(lclmidazolylmethyl)-thien-2-yl ]- valeriansäure analog Beispiel 13 aus: 7g 5-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-valeriansäuremethyl ester, 50 ml Ethanol, 29 NaOH.Yield: 8.19 with m.p. 126-1270e MS Lm / eg: 183 (M + -67, 52%), 123 (100%), 110 (12%), 69 (5%) Example 15 Preparation of 5- (iclmidazolylmethyl) -thien-2-yl ] -valeric acid analogous to Example 13 from: 7g of 5- [5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -valeric acid methyl ester, 50 ml ethanol, 29 NaOH.
Ausbeute: 2,6g mit Schmp. 108 0C MS [m/e] : 197 (M+-67; 100%), 179 (20%), 151 (41 X), 110 (22%), 69 (50%) Beispiel 16 Darstellung von 6-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-capronsäure analog Beispiel 13 aus: 8g 6-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-capronsäureethylester, 50 ml Ethanol, 2,19 NaOH.Yield: 2.6 g with melting point 108 ° C. MS [m / e]: 197 (M + -67; 100%), 179 (20%), 151 (41X), 110 (22%), 69 (50%) Example 16 representation of 6- [5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -caproic acid analogously to Example 13 from: 8g Ethyl 6- [5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -caproate, 50 ml ethanol, 2.19 NaOH.
Ausbeute: 5,2g mit Schmp. 120-121°C MS [m/e] : 278 (M+, 2,5X), 211 (100%), 151 (5%), 111 (37%), 69 (28%) Beispiel 17 Darstellung von 7-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl] önanthsäure analog Beispiel 13 aus: 16g 7-II5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl 1-önanthsäureethylester, 100 ml Ethanol, 4,0g NaOH.Yield: 5.2 g with m.p. 120-121 ° C MS [m / e]: 278 (M +, 2.5X), 211 (100%), 151 (5%), 111 (37%), 69 (28%) Example 17 Preparation of 7- [5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl] Oenanthic acid analogous to Example 13 from: 16g 7-II5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl 1-oenanthic acid ethyl ester, 100 ml ethanol, 4.0 g NaOH.
Ausbeute: 8,6g mit Schmp. 113°C MS [m/e] : 292 (M+, 5%), 225 (100 %), 207 (3 %), 180 (22 %), 151 (4 %), 111 (72 X), 69 (26 %) Beispiel 18 Darstellung des 5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-ylcarbonsäure-Natriumsalzes 5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-ylcarbonsäure wird in Ethanol gelöst und mit der äquivalenten Menge alkoholischer Natronlauge versetzt. Die Mischung wird i. Vak. zur Trockene eingeengt und der feste Rückstand gepulvert.Yield: 8.6 g with melting point 113 ° C. MS [m / e]: 292 (M +, 5%), 225 (100 %), 207 (3%), 180 (22%), 151 (4%), 111 (72 X), 69 (26%) Example 18 illustration of the 5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-ylcarboxylic acid sodium salt 5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-ylcarboxylic acid is dissolved in ethanol and with the equivalent amount of alcoholic sodium hydroxide solution offset. The mixture is i. Vac. concentrated to dryness and the solid residue powdered.
IR (in KBr): 1560 cm 1 Analog Beispiel 18 werden die folgenden Natriumsalze hergestellt (Beispiele 19-24).IR (in KBr): 1560 cm -1 Analogous to example 18 are prepared the following sodium salts (Examples 19-24).
Beispiel 19 5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-ylessigsäure-Natriumsalz.Example 19 5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-ylacetic acid, sodium salt.
IR (in KBr): 1560 cm 1 Beispiel 20 3-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-propionsäure-Natriumsalz.IR (in KBr): 1560 cm 1 Example 20 3- [5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -propionic acid, sodium salt.
IR (in KBr): 1565 cm-1 Beispiel 21 4-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-buttersäure-Natriumsalz.IR (in KBr): 1565 cm-1 Example 21 4- [5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -butyric acid, sodium salt.
IR (in KBr): 1570 cm-1 Beispiel 22 5-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-valeriansäure-Natriumsalz.IR (in KBr): 1570 cm-1. Example 22 5- [5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -valeric acid, sodium salt.
IR (in KBr): 1565 cm-1 Beispiel 23 6-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-capronsäure-Natriumsalz IR (in KBr): 1565 cm-1 Beispiel 24 7-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-önanthsäure-Natriumsalz IR (in KBr): 1565 cm 1 Die längerkettigen #-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-alkancarbonsäure-Natriumsalze mit n = 7TlO werden ohne Isolierung der zugrundeliegenden Säuren direkt aus den CL; -E5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl2-alkancarbonsäureestern nach dem für die Beispiele 25 - 28 beschriebenen Verfahren gewonnen.IR (in KBr): 1565 cm-1 Example 23 6- [5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -caproic acid, sodium salt IR (in KBr): 1565 cm-1 Example 24 7- [5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -onanthic acid, sodium salt IR (in KBr): 1565 cm -1 The longer-chain # - [5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -alkanecarboxylic acid sodium salts with n = 7T10 are without isolation of the underlying acids directly from the CL; -E5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl2-alkanecarboxylic acid esters according to the for Examples 25-28 of the method described.
Beispiel 25 18,8 g 11-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-undecansäureethylester werden in ca. 100 ml Ethanol gelöst und 4,09 Natriumhydroxid - gelöst in wenig Ethanol - hinzugefügt.Example 25 18.8 g of ethyl 11- [5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -undecanoate are dissolved in approx. 100 ml of ethanol and 4.09 sodium hydroxide - dissolved in a little ethanol - added.
Die Mischung wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung wird mehrfach mit Ether ausgeschüttelt, die Atherlösung verworfen. Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf ca. pH 7 eingestellt, die ausgefallene Säure abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die Säure wird in Ethanol gelöst und mit der äquivalenten Menge alkoholischer Natronlauge versetzt. Die Mischung wird i. Vak.The mixture is stirred at room temperature for 24 h, the solvent drawn off and the residue taken up in water. The aqueous solution is repeated several times extracted with ether, the ether solution discarded. The aqueous solution is with dilute hydrochloric acid adjusted to about pH 7, the acid which has precipitated is filtered off with suction and washed with water. The acid is dissolved in ethanol and with the equivalent Amount of alcoholic caustic soda added. The mixture is i. Vac.
zur Trockne eingeengt und der feste Rückstand gepulvert.concentrated to dryness and the solid residue powdered.
Ausbeute: 12,2 g mit IR (in KBr.): 1565 cm 1 Analog dem Beispiel 25 werden die folgenden Natriumsalze hergestellt (Beispiele 26 - 28): Beispiel 26 8-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-caprylsäure-Natriumsalz IR (in KBr): 1565 cm 1 Beispiel 27 9-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-pelargionsäure-Natriumsalz.Yield: 12.2 g with IR (in KBr.): 1565 cm 1 Analogously to Example 25 the following sodium salts are prepared (Examples 26-28): Example 26 8- [5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -caprylic acid, sodium salt IR (in KBr): 1565 cm 1 Example 27 9- [5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -pelargionic acid, sodium salt.
IR (in KBr): 1565 cm 1 Beispiel 28 10 -L5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl2-decansäure-Natriumsalz IR (in KBr): 1565 cm Beispiel 29 Darstellung des 4-[5-(1-Imidazolylnethyl)-thien-2-yl]-buttersäurehexylesters.IR (in KBr): 1565 cm -1 Example 28 10 -L5- (1-Imidazolylmethyl) -thien-2-yl2-decanoic acid, sodium salt IR (in KBr): 1565 cm Example 29 Preparation of 4- [5- (1-imidazolylethyl) thien-2-yl] butyric acid hexyl ester.
2,5 g 4-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-buttersäure werden mit 40 ml trockenem Chloroform und 3 g Hexanol gemischt und in die Mischung Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet. Die Mischung wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 5%iger Na2C03-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na2S04 wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand i.Vak. getrocknet. Reinioung durch Säulenchromatographie (Kieselgel/CHCl3).2.5 g of 4- [5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -butyric acid are with Mix 40 ml of dry chloroform and 3 g of hexanol and add hydrogen chloride to the mixture initiated until saturation. The mixture is stirred for 24 h at room temperature, washed with 5% Na2CO3 solution and water. After drying over Na2S04, the Stripped solvent and the residue in vacuo. dried. Purification by column chromatography (Silica gel / CHCl3).
Ausbeute: 1,lg (Ul) IR (Film)* 1730 cm-1 Analog dem Beispiel 29 können alle anderen Ester (C1-C6) der S-C5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2--yl0-alkancarbonsäuren hergestellt werden, wobei der entsprechende Alkohol statt Chloroform auch als Lösungsmittel eingesetzt werden kann, Statt der freien Säuren können auch deren Natriumsalze benutzt werden.Yield: 1.1 g (UI) IR (film) * 1730 cm-1 Analogously to Example 29 can all other esters (C1-C6) of S-C5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl0-alkanecarboxylic acids be prepared, with the corresponding alcohol instead of chloroform also as a solvent Instead of the free acids, their sodium salts can also be used will.
Beispiel 30 Darstellung des 6-(5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-carpronsäureethylester-Fumarsäuresalzes 0,61 g 6-[5-(1-Imidazolylmethyl)-thien-1-yl]-capronsäure-Ethylester werden mit 0,23 g Fumarsäure und 4 ml Ethanol gemischt. Die Mischung wird gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist. das Lösungsmittel abgezogen und der ölige Rückstand mit ether verrührt. Dabei fällt das Fumarat kristallin.aus. Es wird abgesaugt, mit Xther gewaschen und getrocknet.Example 30 Preparation of the 6- (5- (1-imidazolylmethyl) -thien-2-yl] -carpronic acid ethyl ester-fumaric acid salt 0.61 g of 6- [5- (1-imidazolylmethyl) -thien-1-yl] -caproic acid ethyl ester are mixed with 0.23 g fumaric acid and 4 ml ethanol mixed. The mixture is stirred until clear Solution emerged is. the solvent removed and the oily The residue is stirred with ether. The fumarate precipitates in crystalline form. It is sucked off, washed with Xther and dried.
Ausbeute: 0,7g mit Schmp. 86-880C Analog Beispiel 30 lassen sich beispielsweise Oxalate, Succinate, Malonate usw. sowie anorganische Salze wie Hydrochloride, Sulfate usw. herstellen.Yield: 0.7 g with melting point 86-880C Analogously to Example 30, for example Oxalates, succinates, malonates, etc. as well as inorganic salts such as hydrochlorides, sulfates etc. manufacture.
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| DE19813128277 DE3128277A1 (en) | 1981-07-17 | 1981-07-17 | omega -[5-(1-Imidazolylmethyl)thien-2-yl]alkanecarboxylic acids and their derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical preparations containing these compounds |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0244803A2 (en) * | 1986-05-06 | 1987-11-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel dopamine beta hydroxylase inhibitors |
| EP0337928A1 (en) * | 1988-03-31 | 1989-10-18 | Schering Aktiengesellschaft | N-substituted imidazoles, process for their preparation and their pharmaceutical application |
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-
1981
- 1981-07-17 DE DE19813128277 patent/DE3128277A1/en not_active Withdrawn
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0244803A2 (en) * | 1986-05-06 | 1987-11-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel dopamine beta hydroxylase inhibitors |
| EP0244803A3 (en) * | 1986-05-06 | 1991-01-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel dopamine beta hydroxylase inhibitors |
| EP0337928A1 (en) * | 1988-03-31 | 1989-10-18 | Schering Aktiengesellschaft | N-substituted imidazoles, process for their preparation and their pharmaceutical application |
| WO1998000430A1 (en) * | 1996-06-27 | 1998-01-08 | Schering Aktiengesellschaft | Imidazol derivatives useful as nitrogen monoxide synthase inhibitors |
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