DD224316A1 - Verfahren zur darstellung von omega-alkylamino-3-hydroxyacetophenonen - Google Patents

Abstract

Verfahren zur Darstellung von v-Alkylamino-3-hydroxyacetophenonen der allgemeinen Formel I,worin R einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann. Die Erfindung hat das Ziel, die genannten Verbindungen aus 3-Hydroxy-acetophenon ohne Isolierung von Zwischenprodukten in optimalen Ausbeuten und in Reinheiten zu gewinnen, die fuer den Einsatz als pharmazeutische Zwischenprodukte geeignet sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-Hydroxy-acetophenon an der phenolischen Gruppe acetyliert, an der ketonischen Methylgruppe bromiert, die Schutzgruppe durch einen primaeren Alkohol wieder abspaltet, das resultierende 3-Hydroxy-v-bromacetophenon mit primaeren Aminen R-NH2, in denen R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, bei Temperaturen zwischen 20 und 50C, vorzugsweise jedoch zwischen 15 und 10C umsetzt und die Aminoketon-Basen schliesslich in das Hydrochlorid ueberfuehrt.

Description

Verfahren aar Darstellung

"lOTenduri^ägeFiW~der~Bä^lädiäJäg"

Die Erfindung betrifft die Synthese von 3-Hydroxy-O-aminoacetophenonen der allgemeinen Formel I

HCl

In dieser Formel bedeutet R einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Ca-Arainoacylpherione ira allgemeinen und 3-Hydroxy-to-aminoacetophenone im besonderen sind wertvolle Ausgangsverbindungen zur Synthese von Phenylalkaoolaminen, die aus den Ketonen durch.Reduktion gewonnen werden und als Herz-Kreislauf-Pharmaka große Bedeutung besitzen.

Zur Synthese der Pheny!alkanolamine im technischen Maßstab wird vorzugsweise die Aminierung von Φ-Halogenketonen und anschließende Reduktion der Aminoketone gewählt. Es sind zwar auch andere Ausgangsstoffe verwendet worden, so z.B. die entsprechenden Phenylglyoxale, Mandelsäureamide oder Epoxide, jedoch sind diese Synthesewege in der Regel nur im Labor gangbar und im technischen Maßstab zu teuer.

Es ist allgemein bekannt, daß die Alkylierung primärer Amine mit O-Halogenketonen wegen diverser Nebenreaktionen vielfach nur mit sehr geringen bis mäßigen Ausbeuten an Aminoketon erfolgt. Die Ausbeuten sind wesentlich von der Struktur des HaIpgenketons, der Struktur des Amins und den Reaktionsbedingungen wie Lösungsmittel, Temperatur und Reaktionszeit abhängig. Als Lösungsmittel werden niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol, niedere Ketone (Aceton, Methylethylketon), aber auch Benzen oder halogeniert'e Kohlenwasserstoffe genannt.

Um zu höheren Ausbeuten zu kommen, setzt man häufig das HaIogenketon mit einem sekundären Amin um, in welchem ein Rest die Benzylgruppe ist. Diese kann durch katalytische Reduktion abgespalten werden, wobei das sich vom primären Amin ableitende Aminoketon entsteht. Die Reduktion der Carbonylgruppe dieses Ketons kann¹ u. U. gleichzeitig erfolgen. In vielen Patentschriften werden jedoch Reduktionen in zwei Stufen beschrieben, die gegebenenfalls auch mit zwei verschiedenen Katalysatoren ausgeführt werden, was einen hohen Aufwand bedeutet. Im Falle der Seitenkettenhalogenierung von Acylphenonen, die im aromatischen Kern Hydroxylgruppen tragen, ist zudem eine vorübergehende Desaktivierung desselben gegenüber elektrophiler Substitution durch Blockierung der phenolischen OH-Gruppen notwendig. So läßt sich zwar beispielsweise 3-Hydroxyacetophenon in wasserfreier Essigsäure auch ohne Desaktivierung des aromatischen Kernes an der Seitenkette bromieren, jedoch findet

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ein erheblicher Anteil an Kernbromierung statt, wodurch Ausbeuteverluste eintreten.

Die Blockierung der phenolischen OH-Gruppen kann durch Acetylierung oder Benzoylierung erfolgen, wobei die Schutzgruppen, nach der Aminierung wieder abgespalten werden müssen. Dieser Schritt wird in der Literatur teils als gesonderte Stufe beschrieben (saure Hydrolyse nach der Aminierung), kann aber auch gleichzeitig bei der Aminierung mit überschüssigem Ämin geschehen. Für die letztere Arbeitsweise ist die Abspaltung in Form niedermolekularer, z.T. flüssiger und gut löslicher Acetamide (z.B. N-Methyl- oder N-Ethy!acetamid) günstiger als die Entstehung von Benzamiden. Voraussetzung ist jedoch der Einsatz billiger primärer Amine, da z.B. Alkyl-benzylamine, die selbst erst aus den primären Aminen hergestellt werden müssen, zu teuer sind, um für diese Nebenreaktion verbraucht zu werden.

Andererseits kann man die phenolischen OH-Gruppen durch vorherige Benzylierung blockieren, wobei man sich auf eine spätere katalytisch^ Hydrierung festlegt, die, wie oben erwähnt, in der Literatur häufig zweistufig beschrieben ist. Eine weitere Möglichkeit, den Einsatz primärer Amine bei der Reaktion mit Halogenketonen zu vermeiden, hat man darin gesehen, daß man letztere mit Alkalisalzen von N-Alkylbenzen- oder -toluensulfonaraiden umsetzt. Das Verfahren ist z.B. für die Synthese von 3-Hydroxyphenyl-to-raethylamino- und -ethylaminoacetophenon aus 3-Acetoxy- bzw. 3-Benzoyloxy-«-bromacetophenon beschrieben worden:

-CO-CH₃ H₅C₆-COCl /A-CO-CH₃ ² ,

D 5 ^O^ Ar-SO₀NK "Τ~Λ ^SO Ar

! ^C0CHN^°2^Ar

-CO-CH₂-NHR R = CH₃,

Der Nachteil des Verfahrens liegt auf· der Hand: Erstens müssen die Alkalisalze der Sulfonamide in zusätzlichen Stufen hergestellt werden, zweitens erfordert die Abspaltung des SuI-fonsäurerestes mehrstündiges Erhitzen mit konz. Dodwasserstoffsäure oder den Einsatz von Bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiuinhydrid.

Da eine 3-ständige Hydroxylgruppe in Acetophenon nur über eine mehrstufige Synthese (Acetophenon, Nitroacetophenon, Aminoacetophenon, Hydroxyacetophenon) eingeführt werden kann, ist es prinzipiell auch möglich, die Halogenierung der Seitenkette und die anschließende Aminierung bereits vom 3-Nitroacetophenon aus auszuführen. Anschließend können die Reduktion sowie die Diazotierung und Verkochung des Diazoniumsalzes zum entsprechenden Phenol folgen. Das Verfahren bringt keine Vorteile, es ist nur im Gramm-Maßstab beschrieben und erfordert katalytische Hydrierungen unter Druck mit Edelmetallkatalysatoren. Zudem wird mit Alkyl-benzylaminen gearbeitet. Die Gefahr von Nebenreaktionen, insbesondere bei der Diazotierung der aromatischen Aminogruppe in Gegenwart einer sekundären Aaiinogrup.-pe in der Seitenkette ist hoch. Ein weiterer Nachteil vieler bekannter technischer Lösungen besteht darin, daß die Afflinierungen der Bromketone in Lösungsmitteln ausgeführt werden, die zwecks Salzbildung die Zugabe von Halogenwasserstoffen in organischen Lösungsmitteln bzw. gasförmig erforderlich machen. Auch wird vielfach das entstandene Aminoketon als Salz mit Bromwasserstoff oder einer organischen Säure isoliert, welches häufig nachträglich in das für den pharmazeutischen Endstoff wichtigere Hydrochlorid umgewandelt werden muß.

Ziel der Erfindung

Die Erfindung hat das Ziel, ein im technischen Maßstab brauchbares Verfahren zu schaffen, mit dem - ausgehend vom 3-Hydroxyacetophenon - ohne Isolierung von Zwischenprodukten und ohne zeit-, material- und energieaufwendige Verseifungsreaktionen 3-Hydroxy-Ö-alkylaminoacetophenone des Typs I (R = gerad- oder verzweigtkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch eine Phenylgruppe)

C-Ct-U-NHR Il ^ O

als Hydrochloride hergestellt werden können. Dabei sollen die Verbindungen in optimalen Ausbeuten und Reinheiten anfallen, die ausreichen, um ohne weitere Reinigung eine anschließende Reduktion zu den pharmazeutisch verwendbaren l-(3-Hyd roxyph&nyl)-2-alkylarainoethanolen zu erlauben. Die Synthese soll so verlaufen, daS keinerlei katalytische Hydrierungen notwendig sind, sondern die Reduktion mit komplexen Hydriden ausgeführt werden kann.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Synthese der Verbindungen I geschieht erfindungsgemäß dadurch, daß man zunächst 3-Hydroxyacetophenon in 3-Acetoxyacetophenon umwandelt. Das geht in an sich bekannter Weise durch Erhitzen mit Essigsäureanhydrid in wasserfreier Essigsäure unter Verwendung von wenig konz. H₂SO₄ als Katalysator vonstatten. Das 3-Acetoxyacetophenon wird nicht isoliert, sondern sofort in der Reaktionslösung mittels elementarem Brom in 3-Acetoxy-4>-bromacetophenon umgewandelt. Die Entfernung des gebildeten Bromwasserstoffs geschieht durch Neutralisation mit wasserfreiem Natriumacetat, welches zur Vermeidung von Ausbeuteverlusten genau zu dosieren ist. Nach Abtrennung des gebildeten Natriumbromides wird die Essigsäure i.V. abdestilliert. Sie ist für weitere Ansätze verwendbar. Das zunächst ölig zurückbleibende 3-Acetoxy-O -broraacetophenon wird sodann in einem für die anschließende Aminierung geeigneten Lösungsmittel aufgenommen. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere alipha^v tische. Alkohole. " ~ . ».

Wir fanden nun, daß bereits in alkoholischer Lösung eine Abspaltung der als Schutzgruppe dienenden Acetylgruppe unter Bildung des entsprechenden Essigesters erfolgt. Dabei reagieren primäre Alkohole schneller als sekundäre. Während 3-Acetoxy-o -bromacetophenon aus 2-Propanol bei schneller Arbeitsweise noch urakristallisiert werden kann, genügt ein kurzzeitiges Erwärmen in primären'Alkoholen wie Methanol^ Ethanol oder Alkylglykolen, um die Abspaltung in exothermer Reaktion rasch zu beenden. Es liegt dann eine Lösung von 3-Hydroxy-<u bromacetophenon vor.

Die geschilderte Reaktion war trotz der Kenntnis, daß es sich beim 3-Acetoxy-O -bromacetophenon um einen relativ aktiven Essigsäurearyiester handelt, in ihrer Geschwindigkeit und Selektivität überraschend, zumal im Molekül ein zweites elektrophiles Zentrum vorliegt. Es zeigte sich, daß Lösungen des in situ hergestellten 3-Hydroxy-Ö-bromacetophenons unter vergleichbaren Bedingungen höhere Ausbeuten an jeweiligem Amino-

keton geben als frische, kalt gehaltene Lösungen, in denen noch 3-Acetoxy-«J-broraacetophenon vorliegt. Ein weiterer Vorteil liegt darin, daß ein Drittel des Amins eingespart werden kann, was insbesondere für teuere Amine wesentlich sein kann. Ein Atninüberschuß, der die stöchiometrisch nötige Menge wesentlich übersteigt, ist zwecks Ausbeuteerhöhung nicht erforderlich. Von den zum Einsatz gebrachten primären Alkoholen erwiesen sich Monoether des Ethylenglykols, ΛΥϊβ Methyl- oder Ethylglykol, für die Ausbeuten an Aminoketon als optimal. Ihre Mischbarkeit mit Wasser gestattet das Arbeiten im homogenen Medium auch bei Einsatz niederer aliphatischer Amine in Form ihrer wäßrigen Lösungen. Ihr Lösungsvermögen für die als Nebenprodukte anfallenden Alkylammoniurabromide ist gut.

Ferner wurde festgestellt, daß für die Ausbeuten insbesondere bei Aminen ohne sperrigen Rest die bei der Aminierung maximal erreichte Temperatur und die Reaktionsdauer bis zur Ansäuerung wichtig sind. Der optimale Bereich liegt zwischen -12 ,G, und +20 C und einer Reaktionszeit von ca. 20 Minuten bei diskontinuierlichem Chargenbetrieb. Die Ansäuerung muß rasch erfolgen.

Die erzielbaren Ausbeuten sind sehr gut reproduzierbar. So kann beispielsweise für die Synthese von 3-Hydroxy-O-ethylarainoacetophenon-hydrochlorid eine Ausbeute von 51 + 2 %, bezogen auf eingesetztes 3-Hydroxyacetophenon, erzielt werden und zwar unabhängig davon, ob die Synthese im Laborkolben, im 50-1-Hängegefäß oder im 250-1-Rührkessel ausgeführt wird.

Unterläßt man die Abspaltung der Acetylgruppe durch kurzzeitiges Erwärmen oder Stehenlassen der alkoholischen Lösung, so erreicht man, den Einsatz entsprechend höherer Mengen an Ethylamin vorausgesetzt, nur Ausbeuten von 40 + 2 %.

Andererseits sinken die Ausbeuten noch weiter herab - im angeführten Beispiel auf weniger als 3 0 % - wenn man unter sonst gleichen Arbeitsbedingungen die vorangehende Acetylierung der phenolischen OH-Gruppe unterläßt und das 3-Hydroxyaceto-

phenon als solches bromiert. In diesem Falle tritt in merklichem Ausmaß Bromierung des aromatischen Kernes als Konkurrenzreaktion auf. Zudem ist der Gehalt an in der Seitenkette unbromiertem und dibroniiertem Keton höher als bei der Brdmierung von 3-Acetoxyäcetophenon, was auf eine stärkere Tendenz zur Reaktion des 3-Hydroxy-0-brqmaCetophenons mit dem gebildeten Bromwasserstoff zu 3-Hydroxyacetophenon und 3-Hydroxy-U} ,tj-dibromacetophenon hinweist. Das sich einstellende Gleichgewicht wäre durch Einsatz eines Überschusses an 3-Hydroxyacetophenon auf die Seite der Monobromierung zu verschieben, was sich jedoch wegen zu hoher Kosten verbietet.

Es ist also auch in dieser Hinsicht günstiger, das 3-Hydroxy-40-bromacetophenon in erfindungsgemäßer Weise herzustellen.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1: 3-Hydroxy-*$ -ethylaminoacetophenon-hydrochlorid

In einem 50-1-Hängegefäß werden 6,0 1 Essigsäure (1,5 % Wassergehalt) und 6,35 kg Acetanhydrid verrührt. Die Mischung wird zur Entwässerung der Essigsäure 15 min bei 95 bis 100 ⁰C gerührt. Nach Abkühlen auf 65 ⁰C werden in die Mischung 5,45 kg m-Hydroxyacetophenon (40,0 Mol) und 60 ml konz. Schwefelsäure in jeweils 5 gleichen Portionen alternierend eingetragen. Anschließend wird die Reaktionsmischung aufgeheizt und 2 Stunden bei 95 bis 100 ⁰C. nachgerührt. Nach Zugabe weiterer 8,0 1 Essigsäure sowie 20 ml konz. Bromwasserstoffsäure als Startkatalysator zur Lösung des m-Acetoxyacetophenons und Kühlen auf 15 ⁰C wird eine Mischung aus 6,40 kg Brom (40,0 Mol) und 6,0 1 Essigsäure mit schwachem Vakuum in die Reaktionslösung langsam innerhalb 30 bis 40 min_: eingehebert, wobei durch intensive Wasserkühlung gesorgt wird, daß 25 ⁰C Reaktionstemperatur nicht überschritten werden. Danach läßt man noch 30 min bei Raumtemperatur nachrühren. Durch Eintragen vor. ca. 3,30- kg. entwässertem Natriumacetat unter Kühlung wird die ausreagierte Mischung bis pH 2,5 abgestumpft. Die ' Fällung des Natriumbromids wird anschließend durch Aufheizen auf 50 bis 60 G und langsames Abkühlen unter Rühren auf 12 ⁰C gealtert. Die das, Bromketon enthaltende Lösung wird dann abgenutscht und der Nutschenkuchen mit Essigsäure gespült. Nach Korrektur des pH-Wertes des Filtrates auf 2,5 mit wenig Triethylamin nach Bedarf wird die Lösung in einer Destillationsapparatur unter Vakuum von 50 bis 30 Torr eingeengt, bis die Sumpftemperatur bei 30 Torr max. 75 ⁰C erreicht hat. Der Destillationssumpf wird mit 12,0 1 Ethylglykol verrührt, die Mischung zur Deacetylierung des Bromketons aufgeheizt und 2 Stunden bei 90 ⁰C gerührt, dann auf 0 ⁰C abgekühlt. Zwischenzeitlich werden in einem 50-1-Hängegefäß 13,2 1 2-Propanol mit 100 Mol wäßriger Ethylaminlösung (Gehalt 450 - 500 g Monoethylamin/1) verrührt. In die auf -12 bis -15 ⁰C abgekühlte Mischung wird mittels einer Dosierpumpe die auf O C gekühlte Bromketonlösung unter Rühren und weiterer Solekühlung innerhalb 30 bis 40 min gleichmäßig eindosiert, wobei die Reaktionstemperatur der Mischung am Ende

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max. +10 bis +12 ⁰C erreicht. Die Dosierleitung wird mit 1,0 1 Isopropanol gespült. Nach "einer Nachrührzeit von-10 min bei 10 ⁰C werden unter Rühren innerhalb 1 min 6_#0 1 konz. Salzsäure zugegeben, wobei die Mischungstemperatur 35 bis 40 ⁰C erreicht und pH 2 unterschritten werden soll. Die Mischung wird nun in die Destillationsapparatur überführt und unter Vakuum,bei 100 Torr und 45 ⁰C beginnend, bis auf einen Destillationsrückstand von 25 1 eingeengt (max. Sumpftemperatur 60 ⁰C bei 70 Torr) Nach Kühlen auf Raumtemperatur wird die Mutterlauge vom Kristallisat abzentrifugiert, das Produkt mit 80 - 85 %igetn 2-Propano^L angerührt und von Mutterlaugeresten ausgewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 4,45 bis 4,55 kg m-Hydroxy-ü-ethylaminoacetophenon-hydrochlorid (51,5 bis 52,7 % bezogen auf eingesetztes m-Hydroxyacetophenon). Fp. 215, - 224 (Zers.) . >

Beispiel 2: 3-Hydroxy-i3 -(2-propylamino-)-acetophenon-hydrochlorid

In einem 2,5-1-Sulfierkolben rait Rührer., Rückflusskühler, Innenthermometer und Gasableitung werden 300 ml Essigsäure bekannten Wassergehaltes (1 -2%) und 2 Mol (204 g) Acetanhydrid vorgelegt. Hinzu kommen für jedes Prozent aktuellen Wassergehaltes der Essigsäure 89 g Acetanhydrid. Das Gemisch wird unter Rühren auf 90 ⁰C erhitzt und 15 min bei dieser Temperatur belassen. Danach kühlt man auf 60 ⁰C ab und gibt 272,3 g (2 Mol) m-Acetylphenol in 50-g-Portionen hinzu. Vor jeder Portion werden 0,7 ml konz. Schwefelsäure zugegeben. Nach einer Zugabezeit von 30 min (Innentemperatur 68 ⁰G) heizt man wieder auf 90 C und rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur. Danach werden 300 ml Essigsäure hinzugegeben, 1 Stunde nachgerührt und auf 15 - 20 °C gekühlt. Nach Zugabe von 1 ml konz. Bromwasserstoffsäure werden 320 g (102,5 'aal) Brom, gelöst in 300 ml Essigsäure innerhalb einer Stunde unter Rühren zugetropft. Das Brom soll erst unterhalb der Flüssigkeitsoberfläche aus dem Zutropfstutzen austreten. Die Temperatur steigt während der Bromierung auf 28 ⁰C an. Nach einer Nachrührzeit von 1/2 Stunde werden 169 g wasserfreies Natriumacetat innerhalb 45 min eingegeben. Man rührt wiederum

2 Stunden, prüft den pH und stellt ihn gegebenenfalls mittels Triethylamin auf 2,5 ein. Man rührt nach und läßt den Ansatz über Nacht stehen. Sodann wird das ausgeschiedene Salz abgesaugt und der Filterkuchen mit 200 ml Essigsäure gewaschen. Unter Rühren destilliert man die Essigsäure i.V. ab bis nichts mehr übergeht (Destillatmenge ca. 1350 - 1400 ml) und füllt den Rückstand mi<t 500 ml Methylglykol auf. Die Lösung wird unter Rühren 1 Stunde auf 90 ⁰C erwärmt und sodann auf 0 ⁰C abgekühlt. Man saugt'nochmals von ausgeschiedenem Natriumbromid ab und wäscht den Nutscheninhalt mit 20 ml Methylglykol. In einem 1,5-1-Sulfierkalben legt man 330 ml Isopropanol und 200 ml einer wäßrigen Isopropylaminlösung, .die 690 g/l (11,7 mol/1) Amin enthält, vor und kühlt das Gemisch auf -12 - -13 ⁰C. 2/3 der auf O C gekühlten Lösung von 3-Hydroxy- (Δ -bromacetophenon werden unter Rühren und weiterer Kühlung innerhalb von 8 min hinzugefügt, wobei die Innentemperatur auf 18 ⁰C steigt. Man spült mit 15 ml Isopropanol nach. 1 min nach beendeter Zugabe stellt man mit 150 ml konz. HCl in einem Guß sauer, wobei ein Temperaturanstxeg auf 60 ⁰C eintritt. Die Lösung wirdiiiM. auf die Hälfte des ursprünglichen Volumervs eingedickt und am nächsten Tage abgesaugt. Man wäscht nach dem weitgehenden Absaugen der Mutterlauge mit 150 ml Isopropanol und 50 ml eines 1 : !-Gemisches aus Isopropanol und Wasser. Getrocknet wird bei 80 ⁰C.

Ausb.: 65,2 g = 43 % d. Th. Fp. 206 - 13 ⁰C (unter Zersetzung,

wäßr. Isopropanol)

Seispiel 3: 3-Hydroxy-{3-(tert.-butylamino)-acetophenonhydrochlorid

Es werden 330 ml Isopropanol und 146 g (3 Äquivalente) tert.-Butylamin bei +4 ⁰C vorgelegt und innerhalb 25 min 1/3 der'im Beispiel 2 hergestellten, auf 4 C gekühlten Bromketon-Lösung unter Rühren hinzugefügt. Die Temperatur steigt auf 20 ⁰C. Nach einer Nachrührzeit von 1 min stellt man mit konz. Salzsäure auf pH 2 und läßt über Nacht kristallisieren. Gas Einengen erübrigt sich.

Ausb. 74,2 g =46 % d. Th. Fp. 204 - 14 ⁰C unter Zersetzung

(wäßr. Isopropanol).

Beispiel 4: 3-Hydroxy-Ü-benzylaminoacetophenon-hydrochlorid

Das letzte Drittel der im Beispiel 2 hergestellten Bromketonlösung wird innerhalb 20 min zwischen -12 und +12 ⁰C mit 17Sg (2,5 Äquivalenten) Benzylamin in 330 ml Isopropanol zur Reaktion gebracht. Nach lminütiger Nachrührzeit säuert man mit 110 ml konz. HCl in einem Zuge an. Das abgesaugte Kristallisat wird mit 250 ml Isopropanol und 300 ml Wasser gewaschen und bei 80 C getrocknet.

Ausb.: 80 g = 43,2 % d. Th. Fp. 202 - 23 unter Zersetzung - , - (wäßr. Isopropanol).

Beispiel 5 : 3-Hydroxy-<B -(I '-phenylisopropylaminoj-acetophenon-

hydrochlorid -. . .

Man.läßt die aus 1 Mol 3-Hydroxyacetophenon hergestellte Lösung von 3-Hydroxy-to-bromacetophenon in 250 ml Ethylglykol innerhalb 20 min zu einem gerührten Gemisch aus 330 ml Isopropanol und 297 g (2,2 Mol) Araphetarain fließen. Die Anfangstemperatur beträgt +25 °C. Sie erhöht sich während der Reaktion auf 35 ?C. Die Nachrührzeit beträgt 1/2 Stunde. Nach dem Ansäuern mit 150 ral konz. HCl stellt man einen pH-Wert< 2 ein und bewahrt über Nacht im Kühlschrank auf. Das abgesaugte Produkt wird mit 250 ml Isopropanol und 200 ml eines Isopropanol-Wasser-Gemisches (1 ' :„ 1) gewaschen und bei 80 ⁰C getrocknet

Ausb.: 139 g =45,4% d. Th

Fp. 199 - 211 ⁰C (1-Butanol)

Claims (6)

Erfindunqsansprüche

1. Verfahren zur Darstellung von t*> -Alkylamino-3-hydroxyacetq· phenon-hydrochloriden aus 3-Hydroxyacetophenon, welche der allgemeinen Formel entsprechen

-C-CH₀-NH-R · HCl

worin R einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, der gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann» dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Hydroxyacetophenon, nachdem man es an der phenolischen Gruppe acatyliert und an der ketonischen CH,-iGruppe monobromiert hat, durch Reaktion mit aliphatischen, vorzugsweise primären Alkoholen, in 3-Hydroxy-uo-bromacetophenon umwandelt, dieses mit Aminen R-NH₂, in denen R die gleiche Bedeutung wie die Formel I hat, umsetzt und schließlich das Reaktionsprodukt direkt ins Hydrochlorid überführt.

2. Verfahren zur Darstellung der genannten Hydrochloride gemäß Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Abspaltung aer Acetylgruppe als primäre Alkohole vorzugsweise Monoether des Ethylenglykols einsetzt.

3. Verfahren zur Darstellung der genannten Hydrochloride gemäß Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Abspaltung der Acetylgruppe Temperaturen zwischen 20 und 100 ⁰C, vorzugsweise zwischen 80 und 90 ⁰C, wählt.

4. Verfahren zur Darstellung der genannten Hydrochloride gemäß Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Arainierungsreaktion im Temperaturbereich zwischen -20 und +50 ⁰C, vorzugsweise zwischen -15 und +10 ⁰C ausführt.

'/τ

-H-

5. Verfahren zur Darstellung der genannten Hydrochloride gemäß Punkt 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zwecks Vermeidung von Nebenreaktionen bei der Alkylierung des Amins Verweilzeiten im alkalischen Medium zwischen IO und 50 Minuten, vorzugsweise zwischen 10 und 20 Minuten, wählt und danach schlagartig ansäuert·

6, Verfahren zur Darstellung der genannten Hydrochloride gemäß den Punkten 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, daß man alle Stufen als Eintopfverfahren, d.h., ohne Isolierung und Reinigung von Zwischenstufen ausfuhrt.