DD216628A5 - PROCESS FOR THE PRODUCTION OF BIOLOGICALLY ACTIVE EXTRACTS - Google Patents
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Abstract
Es wird ein Verfahren zur Herstellung biologisch aktiver Extrakte aus Blut, Blutplasma, Milch, Knorpelsubstanz, Plazenta- und Muskelgewebe, Zerealien, Kartoffeln, Fisch, Eiern, Mikroorganismen, wie Hefe, oder Malz beschrieben. Die erfindungsgemaess erhaeltlichen Extrakte enthalten kurzkettige Peptide. Diese Extrakte besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften u. verstaerken d. Wirkung v. bekannten durchblutungsfoerdernden Wirkstoffen.A process is described for producing biologically active extracts from blood, blood plasma, milk, cartilage, placenta and muscle tissue, cereals, potatoes, fish, eggs, microorganisms such as yeast, or malt. The extracts obtainable according to the invention contain short-chain peptides. These extracts have interesting pharmacological properties and the like. strengthen d. Effect v. known circulation-promoting agents.
Description
:· . - -l 1 - t ..- ' ..; ;: ·. - - l 1 - t ..- '..;;
M/24 222M / 24 222
Anwendungsgebiet der Erfindung , Field of application of the invention ,
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung biologisch aktiver Extrakte, die aus dem Gewebe und der Körperflüssigkeit von Säugetieren oder aus Zerealien, Mikroorganismen oder Eiern gewonnen werden. Die erfindungsgemäß erhältlichen Extrakte können in pharmazeutischen una kosmetischen Mitteln eingesetzt und als Zusatz zu Lebens- und Genußmitteln verwendet werden.The invention relates to a process for producing biologically active extracts obtained from the tissue and body fluid of mammals or from cereals, microorganisms or eggs. The extracts obtainable according to the invention can be used in pharmaceutical and cosmetic products and used as an additive to foods and stimulants.
Bekannt ist die Herstellung von biologisch aktiven Extrakten aus dem Blut von Schlachttieren, vgl. z.B. schweizerische Patentschrift 365 483. Bei diesen Extrakten handelt es sich im wesentlichem um die gut wasserlöslichen niedermolekularen Bestandteile des Blutes. Sie haben eine atmungsfordernde Wirkung.The production of biologically active extracts from the blood of slaughter animals is known, cf. e.g. Swiss Patent 365,483. These extracts are essentially the well-water-soluble low-molecular components of the blood. They have a breathable effect.
Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Hersteilung aktiver Extrakte mit zellatmungsfördernder Wirkung bereitzustellen, die in höherer Ausbeute und auf einfache Weise aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien tierischer und pflanzlicher Herkunft oder aus Mikroorganismen gewonnen werden können. Diese Extrakte sollen in kosmetischen und pharmazeutischen Mitteln und als Zusatz zu Lebens- und Genußmitteln die Zellatmung und den Stoffwechsel im Organismus fördern.The aim of the invention is to provide a process for the preparation of active extracts with cell respiration-promoting effect, which can be obtained in higher yield and in a simple manner from readily available starting materials of animal and vegetable origin or from microorganisms. These extracts are intended to promote cellular respiration and metabolism in the organism in cosmetic and pharmaceutical compositions and as an additive to foods and stimulants.
ΐ r μ: ΐ r μ:
Darlegung des Wesens,der ErfindungPresentation of the essence, the invention
Der.erfindungsgemäße Extrakt auf der Basis von Blut, Blutplasma, Milch, Knorpelsubstanz, Plazenta- oder Muskelgewebe, Zerealien (z.B. Weizen, Gerste, Roggen oder Reis) Eiern, Hefe, Fisch, Kartoffeln, Mikro-' Organismen, wie Hefe^oder Malz als Ausgangsmaterial ist dadurch erhältlich, daß man Blut, homogenisierte Knorpelsubstanz, entrahmte Milch, homogenisiertes Plazenta- oder Muskelgewebe, Zerealienkleie, Eier, Fisch, Kartoffeln, Hefe oder Malz mit Wasser auf einen Feststoffgehalt von etwa 6 'bis 14 % einstellt, oder Blutplasma direkt verwendet-,The extract of the invention based on blood, blood plasma, milk, cartilage, placenta or muscle tissue, cereals (eg wheat, barley, rye or rice), eggs, yeast, fish, potatoes, microorganisms such as yeast or malt as starting material is obtainable by adjusting blood, homogenized cartilage substance, skimmed milk, homogenized placenta or muscle tissue, cereal bran, eggs, fish, potatoes, yeast or malt with water to a solids content of about 6 'to 14%, or blood plasma directly used-,
außer bei Verwendung von Malz ein lipolytischesamylytisches-proteolytisches Enzymgemisch zugibt, das aus etwa gleichen Anteilen jeweils eines aus Tier, Pflanze, Pilz und Bakterien gewonnen Enzyms·except when using malt, a lipolytic amylytic proteolytic enzyme mixture is added, which consists of approximately equal proportions of an enzyme derived from animal, plant, fungus and bacteria.
besteht, ,consists, ,
. ' / ' , '/'
unter gleichmäßigem Rühren einige Zeit bei 30-60 °C hält, dann zur Desaktivierung der Enzyme auf etwa 90 PC erhitzt und heiß filtriert, . . . ' ' ' ' das FiItrat im Vakuum einengt und das Konzentrat einer Sprühtrocknung unterwirft,with constant stirring for some time at 30-60 ° C, then heated to deactivate the enzymes to about 90 P C and filtered hot,. , , concentrates the filtrate in a vacuum and subjects the concentrate to spray-drying,
das bei der Sprühtrocknung erhaltene "Pulver in einem Alköhol/Wasser-Gemisch suspendiert, die Suspension einige Stunden stehen läßt, dann die überstehende Lösung' vom Bodenkörper abfiltriert, das Filtrat konzentriert oder zur Trockne eiengt und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt in einem Wasser/Alkohol-Gemisch gegen Wasser dialysiert. x the "powder obtained in the spray-drying suspended in an alcohol / water mixture, the suspension is allowed to stand for a few hours, then the supernatant filtered from the soil body, the filtrate concentrated or dries eiengt and optionally the product thus obtained in a water / alcohol Mixture dialyzed against water x
Vorzugsweise stellt man den Trockensubstanzgehalt auf etwa 8 - 10 % ein. .Preferably, the dry matter content is adjusted to about 8-10%. ,
Erfindungsgemäß sind auch atmungsaktive Extrakte, ausgehend von Malz erhältlich. Im Falle von Malz liegt das proteolytische Enzymgemisch- bereits vor, so daß eine getrennte Zugabe eines derartigen Gemischs·.-nicht erforderlich ist, jedoch möglich ist.Breathable extracts, starting from malt, are also available according to the invention. In the case of malt, the proteolytic enzyme mixture is already present, so that a separate addition of such a mixture is not required, but is possible.
Zur Herstellung des erfindungsgemäßen aktiven Extrakts aus Malz kann man jegliches Malz, verwenden, beispielsweise ein handelsübliches Produkt. Zur Herstellung des Extrakts verwendet man beispielsweise gekeimte Gerste, welche getrocknet wurde. Diese wird fein zerkleinert, mit Wasser im Gewichtsverhältnis von ungefähr 1:10 bis 1 : 15 auf geschlämmt, unter Rühren langsam im Verlauf von .3 - 4 Stunden auf 90 0C erwärmt. Man setzt Filterhilfe zu, filtriert blank, konzentriert im Vakuum und trocknet im Spr'ühturm. Die anschließende Verarbeitung besteht im Suspendieren in einem Alkohol/Wasser-Gemisch, Stehenlassen der Suspension, Abfiltrieren der überstehenden Lösung vom Bodenkörper, Konzentrieren des Filtrats bzw. Einengen zur Trockne und gegebenenfalls Dialyse in einem Wässer/Alkohol-Gemisch gegen Wasser.For the preparation of the active extract of malt according to the invention, any malt may be used, for example a commercial product. For example, germinated barley which has been dried is used to produce the extract. This is finely crushed, slurried with water in a weight ratio of about 1:10 to 1:15, heated slowly with stirring to 90 ° C. over a period of 3-4 hours. Add filter aid, filter blank, concentrate in vacuo and dry in the spray tower. The subsequent processing consists in suspending in an alcohol / water mixture, leaving the suspension to stand , filtering off the supernatant solution from the soil body, concentrating the filtrate or concentrating to dryness and optionally dialysis in a water / alcohol mixture against water.
Bei dem ,.erfindungsgemäßen Extrakt handelt es sich um einen peptidhaltigen Extrakt. Die Peptide besitzen ein Molgewicht von etwa 300 - 5000 r vorzugsweise 300 - 3000, insbesondere 300 - 1500 und besonders bevorzugt 300 - 1000.The extract according to the invention is a peptide-containing extract. The peptides have a molecular weight of about 300-5000 r, preferably 300-3000, in particular 300-1500 and particularly preferably 300-1000.
Erfindungsgemäß können nicht nur Extrakte aus einem Ausgangsmaterial spndern auch Extraktgemische verschiedener Ausgangsmaterialien erhalten werden.According to the invention, not only extracts from a starting material but also extract mixtures of various starting materials can be obtained.
Das wie oben beschrieben erhaltene Produkt ist als zell-i; atmungsfördernder Wirkstoff voll wirksam. SeineKörperverträglichkeitkann durch Dialyse verbessert werden, wenns man das Produkt z.B. für Injektions- oder Infusionszwecke verwenden will. Die so erhaltenen Extrakte enthalten alle niedermolekularen, wasserlöslichen Bestandteile des Blutes, der Milch, der Plazentaund der Zerealienkleie. Generell haben sie eine zellatmungssteigernde Wirkung, die sich im Warburg-Test nachweisen läßt. Sie können daher als Durchblutungs-' störungen kompensierende, die Wundheilung beschleunigende Mittel und zur Antagonisierung von oxygenase-hemmenden Stoffen, wie Acetyl salicylsäure, Flufenamic acid, Nefenamic acid oder Indomethacin:, in der Therapie verwendet werden. Es wurde auch gefunden, daß sie die toxischen Wirkungen von Glycolyse-Hemmern, wie Phosphonaten, z.B. Phosphonoessigsäure oderArabinofuranosyladenin bzw. dessen 5'-Phosphat, antagonisieren und antiviral und analgetisch wirken. Außerdem können sie vorteilhaft in der Kosmetik verwendet werden, beispielsweise zur Herstellung von Hautcremes und Lotionen.The product obtained as described above is called cell-i; breathable active ingredient fully effective. To improve its biocompatibility Can by dialysis when s you want to use the product eg for injection or infusion purposes. The extracts thus obtained contain all the low molecular weight, water-soluble constituents of the blood, the milk, the placenta and the cereal bran. In general, they have a cell respiratory-enhancing effect, which can be detected in the Warburg test. They can therefore be used as a circulation-compensating, wound healing-accelerating agent and for antagonizing oxygenase-inhibiting substances such as acetyl salicylic acid, flufenamic acid, nephemic acid or indomethacin: in therapy. It has also been found that they antagonize the toxic effects of glycolysis inhibitors, such as phosphonates, eg phosphonoacetic acid or arabinofuranosyladenine or its 5'-phosphate, and act antivirally and analgesically. In addition, they can be advantageously used in cosmetics, for example for the preparation of skin creams and lotions.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß das erfindungsgemäß erhältliche Produkt eine Reihe von toxischen Effekten stark antagonisiert. Im Mäuseversuch kann man dies z.B. am Pentoxify11 in 2eigen. Eine Pentoxifyl1in-Dosis von etwa 300 mg/kg, i.p., ist normalerweise tödlich für eine Maus. Verabreicht man jedoch etwa 30 Minuten vorher das erf i ndunsgemäße Produkt in einer DoS1IS von etwa 400 mg/kg iηtraperitoneal oder intravenös» so erreicht man damit einen Schut2effekt, der sich in einer entsprechenden Erniedrigung der Todesrate ausdrückt. Die auf diese Weise ermittelten. Aktivitäten der erfindungsgemäßen Extrakte sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestel1t und einem bekannten atmungsfördernden Wirkstoff gegenüber gestellt:It has surprisingly been found that the product obtainable according to the invention strongly antagonizes a number of toxic effects. In mice, this can be done, for example, on Pentoxify11 in 2eigen. A dose of pentoxifylin of about 300 mg / kg, ip, is normally fatal to a mouse. However, if the product according to the invention is administered intraperitoneally or intravenously in a DoS 1 IS of about 400 mg / kg about 30 minutes beforehand, this results in a clearing effect, which results in a corresponding reduction in the death rate. The determined in this way. Activities of the extracts according to the invention are summarized in the table below and compared with a known respiratory active substance:
Schützende Substanz (400 mg/kg) Sterblichkeit SchutzeffektProtective substance (400 mg / kg) Mortality protective effect
durch 300 mg/kg Pentoxifyl1 inby 300 mg / kg pentoxifyl 1 in
.. ·.%. % .. ·.%. %
Kontrolle: 0,9 % NaCl-Lösung 100 0Control: 0.9 % NaCl solution 100 0
Blutextrakt gemäß Beispiel 1,Blood extract according to Example 1,
1^- ° 1 ^ - °
Milchextrakt gemäß Beispiel 2,Milk extract according to Example 2,
i.p. 20 80i.p. 20 80
KeizenkleieextraktKeizenkleieextrakt
gemäß Beispiel 5 30 ·, 70according to Example 5 30 ·, 70
Blutextrakt gemäß derBlood extract according to the
CH-PS.365 483, i.p. 80 20CH-PS.365 483, i.p. 80 20
Der bekannte Vergleichsextrakt :>ist ein Infusionspräparat auf der Basis von deproteinisiertem Kälberblut, das bei schweren zerebralen Durchblutungs- und Stoffwechselstörungen sowie peripheren arteriellen und venösen Durchblutungsstörungen und Verbrennungen verabreicht wird.The known reference extract:> is an infusion preparation based on deproteinized calf blood, which is administered in severe cerebral circulatory and metabolic disorders as well as peripheral arterial and venous circulatory disorders and burns.
Die oben erwähnten Extrakte wurden als 4 %ige Lösungen intraperitoneal verabreicht, etwa 30 Minuten später wurde die toxische Dosis Pentoxifyllin in 3 %iger Lösung ebenfalls intraperitoneal verabreicht. Als Kontrolle diente eine 0,9 %ige NaCl-Lösung. Das Volumen der verabreichten Lösungen wurde konstant gehalten, es betrug immer 0,1 ml/10 g Maus. Die erfindungsgemäßen. Extrakte besitzen volle Wirksamkeit, auch ohne zusätzliche Reinigung durch Dialyse.The above-mentioned extracts were intraperitoneally administered as 4% solutions, and about 30 minutes later, the toxic dose of pentoxifylline in 3% solution was also intraperitoneally administered. The control was a 0.9% NaCl solution. The volume of administered solutions was kept constant, always 0.1 ml / 10 g mouse. The invention. Extracts are fully effective, even without additional dialysis.
Weitere Untersuchungen in dieser Richtung bestätigten, daß durch die Kombination eines atmungssteigernden natürlichen Wirkstoffes der oben bezeichneten Art mit einem durchblutungsfordernden Wirkstoff, der therapeuti-'.25 sehe Index des durchbl utungsf ordernden Wirkstoffes erheblich gesteigert werden kann.Further investigations in this direction confirmed that the combination of a breath - enhancing natural active substance of the type described above with a circulation - promoting active substance, the therapeutical index of the perfusion - promoting active substance can be considerably increased.
i) das 2,5-Pihydroxibenzolsulfonsäure-cal ciumsalζ , auch Calciumdobesilat genannt;i) the 2,5-Pihydroxibenzolsulfonsäure cal ciumsalζ, also called Calciumdobesilat;
ii) ein 3,7-pihydro-3 ,7-di-C^.4-alkyl -1 -(5-substitu-ii) a 3,7-pihydro-3,7-di-C ^. 4- alkyl -1- (5-substituent)
iertes)--1H-purin-2,6-dion der Formel Ir1) - 1H-purine-2,6-dione of the formula Ir
worin Alk für gleiche oder verschiedene gerade oder verzweigte Niedrigalkylres te mit 1 bis 4wherein Alk is the same or different straight or branched Niedrigalkylres te with 1 to 4
C-Atomen und 15C atoms and 15
R für einen -C-CH3- oder -C2H5-ReSt steht;R is a -C-CH 3 or -C 2 H 5 -ReSt;
iii) ein Pyrazolo [3,4-dJ pyrimidin der all gerne inen Formel II:iii) a pyrazolo [3,4-d] pyrimidine of all formula II:
:νΛ : νΛ
worinwherein
1 2 ' '1 2 ''
R und R , die gleich oder verschieden sind, fürR and R, which are the same or different, are for
ein Η-Atom oder die Reste C.-Cg-AlkyT, Cp-Cg-Alkenyl , C4-Cg-Alkylcarbonylalkyl, R und R jedoch nicht gleichzeitig .ei η ' Η-Atom sein können unda Η-atom or the radicals C.-Cg-AlkyT, Cp-Cg-alkenyl, C 4 -Cg-alkylcarbonylalkyl, R and R, however, can not be simultaneously .ei η 'Η atom and
A für eine Gruppe A for a group
3535
oder I / IV or I / IV
stehen, wobei R3 ein Η-Atom oder C1-C4-AUyI undwhere R 3 is an Η-atom or C 1 -C 4 -alkyl and
R4 ein .Η-Atom. G1-C6-AUyI oder-C2-Cg-Alkenyl bedeute"· Vorzugsweise stehen R 4 is an .Η atom. G 1 -C 6 -AUyI or-C 2 -Cg-alkenyl means "preferably
R^ und R3 für Methyl oder Äthyl und R2 für -CCH2)4-CO-CH3.R ^ and R 3 are methyl or ethyl and R 2 is -CCH 2 ) 4 -CO-CH 3 .
iv) ein Pyridon der Formel III:iv) a pyridone of formula III:
worin R einen -C-CH3 , -C2H5 oder -C2H4OH Rest bedeutet; qwherein R is a -C-CH 3 , -C 2 H 5 or -C 2 H 4 OH radical; q
y) oder Nicergolin, Vincamin oder Dipyridamol.y) or nicergoline, vincamine or dipyridamole.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sindPreferred compounds of the formula I are
PentoxifyllineundPentifylline. IOPentoxifyllineundPentifylline. IO
Die Wirkstoffe der Absätze!), ii) und v) sind bekannt, vgl. z. B. "The Merck Index", 9. Auflage, Nr. 3406, 6927, 6931, 9638, 6310 und 3366. .·The active ingredients of paragraphs!), Ii) and v) are known, cf. z. 9th edition, No. 3406, 6927, 6931, 9638, 6310 and 3366. · The Merck Index.
Die Pyrazol opyrimidine der-all gemeinen Formel II werden hergestellt, indem man ein 4-HydrazinouraciV der al 1 gerne inen Fo,rmel Ha:The pyrazole-opyrimidines of general Formula II are prepared by using a 4-hydrazine acidase of al-1.
(Ha) 25(Ha) 25
1 ? * 11 ? * 1
worin R , R -und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Phosphoroxychl orid und Dimethylformamid in an sich bekannter Weise, beispielsweise nach demwherein R, R and R have the meanings given above, with Phosphoroxychl orid and dimethylformamide in a conventional manner, for example after
- 1- 1
in der DE-ÄS 1 186 466 angegebenen Verfahren, umsetzt. Vorteilhafterweise trägt man dabei das 4-Hydrazinoura*c in eine gekühlte Mischung aus Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid ein. Wenn das 4-Hydrazinouraci1 vollständig eingetragen worden ist, läßt man die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Beim Eintragen von Eis fällt das gewünschte Produkt aus.methods given in DE-AES 1186466, is reacted. Advantageously, the 4-hydrazine acid * c is introduced into a cooled mixture of phosphorus oxychloride and dimethylformamide. When the 4-hydrazino acid has been completely introduced, the reaction mixture is allowed to warm to room temperature. When adding ice, the desired product precipitates.
..-.. ' '., . . y 7 '..- .. ''.,. , y 7 '
— Wenn einer aer Reste R oder R für einen Alkylcarbonylalkylrest steht, kann man vorteilhafterweise so vorgehen, daß man ein entsprechendes 4,5,6,7-Tetrahydro-4,6-dioxo-pyrazolo [3 ,4-d ) pyrimi din mit einem o>, ω '-Di broma 1 kanalkyliert, daserhaltene Ur- Bromalkylderivat mit Acetessigester umsetzt und das erhaltene Produkt einer Ketonspal tung unterwirft. Beispielsweise erhält man durch Umsetzung von 7-Ethy1-4,5,6,7-tetrahydro-1-methy 1-4 ,6-- If a aer radicals R or R represents a Alkylcarbonylalkylrest, one may advantageously proceed by reacting a corresponding 4,5,6,7-tetrahydro-4,6-dioxo-pyrazolo [3, 4-d) pyrimidin with alkoxylated a o, ω '-Di broma 1, which is reacted Ur-Bromalkylderivat reacted with acetoacetic ester and the resulting product subjected to a Ketonspal device. For example, by reacting 7-ethyl-4,5,5,7,7-tetrahydro-1-methyl 1-4, 6-
•20 diqxo-1H-pyra,zolo{3 ,4-d] pyrimidin mit 1 ,3-Dibrompropan das 5-(3-Brompropyl)-7-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl-4 ,6-dioxo-lH-pyrazolo13,4-dlpyrimidin, aus dem "^ man durch Umsetzung mit Acetessigester und, anschließende Ketonspaltung das 7-Ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-imethyl-4 ,6-dioxo-5-(B^oxo-n-hexy 1 >-1H-pyrazolο [3,4-d ] pyrimidin erhält. Der Al kylcarbonylalkylrest kann andererseits auch durch Umsetzung eines 4,5,6,7-Tetrahydro-4,6-dioxo-pyrazolo 13,4-dIpyrimidins, vorzugsweise als N^triumsalz, mit einem Alkylcarbonylalkylhalogenid, vorzugsweise einem Chlorid, eingeführt werden. Zum Beispiel kann der 5-Oxo-n-hexylrest durch 1-ChIorhexanon-5 eingeführt werden.20 diboxo-1H-pyra, zolo {3,4-d] pyrimidine with 1,3-dibromopropane, the 5- (3-bromopropyl) -7-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1-methyl- 4, 6-dioxo-lH-pyrazolo13,4-dlpyrimidine, from which the reaction is reacted with acetoacetic ester and subsequent ketone cleavage gives the 7-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-imethyl-4,6-dioxo On the other hand, the alkylcarbonylalkyl radical can also be obtained by reacting a 4,5,6,7-tetrahydro-4,6-dioxo For example, the 5-oxo-n-hexyl radical may be introduced through 1-chloro-hexanone-5, for example, as an alkali metal salt, with an alkylcarbonylalkyl halide, preferably a chloride.
Die Pyridone der Formel ΠΊ sind aus den deutschen Patentanmeldungen P 22 28 289 und P 22 25 229 bekannt.The pyridones of the formula ΠΊ are known from the German patent applications P 22 28 289 and P 22 25 229.
' '
Beispiele für bevorzugte Pyrazolopyrimidine der FormelExamples of preferred pyrazolopyrimidines of the formula
II sind:II are:
7_n. Hexyl -4,5,6,7-.tetrahydro-1,5-dime thy 1-4,6-di ,oxo-. 7 _ n . Hexyl- 4,5,6,7-tetrahydro-1,5-dime-1, 4, 6-di, oxo.
itf-pyraz.olo [3 ,4-d )-pyrimidin (Schmp. 111°C); 5_n_Hexy 1-4 ,5,6,7-tetrahydro-1,7-di methyl-4,6-di 0X0-itf-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (mp 111 ° C); 5 _ n _ Hexy 1-4, 5,6,7-tetrahydro-1,7-di methyl-4,6-di 0x0
'iH-pyrazolo [3 ,4-d ]-pyrimidi η ; " 7_i_Butyl-4,5»6,7-tetrahydro-1 ,5-dimethyl-4 ,6-di oxo-1H-pyrazo1o[3,4-d]-pyrimidin;iH-pyrazolo [3,4-d] -pyrimidi η; "7_i_butyl-4,5" 6,7-tetrahydro-1, 5-dimethyl-4,6-dioxo- 1H- pyrazolo1o [3,4-d] pyrimidine;
2-Ethyl-5-n-hexy1-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-d1oxo-2-ethyl-5-n-hexy1-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-d 1 oxo
2H-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin (Schmp. 1100C); Γ2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (m.p. 110 0 C.); Γ
2-n-Butyl-7-n-hexyl-4>5s6s7-tetrahydro-5-rnethyl-4,6-2-n-butyl-7-n-hexyl-4 > 5 s 6 s 7-t e trahydro-5-methyl-4,6-
dioxo-2H-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin (Schmp. 67°G); 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-7-(5-oxo-n-hexyl)-dioxo-2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (mp 67 ° G); 4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-7- (5-oxo-n-hexyl) -
2H-pyrazolo-[3s.4-d]pyrimidin; _2H-pyrazolo [3 s, 4-d] pyrimidine; _
4>5i6,7-Tetrahydro-1-methyl-4,6-dioxo-5-(5-oxo-n-hexy1)- 4> 5 i6 , 7-tetrahydro-1-methyl-4,6-dioxo-5- (5-oxo-n-hexy1) -
3-n-propyT-1H-pyra2oloI3,4-d]pyrimidin;3-n-propyl-1 H -pyrazolo I 3,4-d] pyrimidine;
5-n-Hexyl -4,5,6,7-tetrahydro-2 ,7-dimethyi-4 ,6-dioxo-2H-pyra2olo[3,4-:d]-pyrimidin (Schmp. 73-757C); 2-n-Butyl-5-n-hexyl-4,5;6,7-tetrahydro-7-TnethyV-4,6-5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-2,7-dimethyl-4,6-dioxo-2H-pyra-2-ol [3,4-: d] -pyrimidine (m.p. 73-757C); 2-n-butyl-5-n-hexyl-4,5; 6,7-tetrahydro-7-4,6 TnethyV
dioXo-2H-pyrazolo-i3,4-d3pyrimidin (Schmp. 88-900C); diox o-2H-pyrazolo-i3,4-d3pyrimidin (m.p. 88-90 0 C.);
2,5-Di-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-2,5-di-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-7-methyl-4,6-dioxo-
2H-pyrazoToi3,4-d]-pyrimidin (Schmp. 80-810C); 7-n-HexyV-4,5'.6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-2H-2H-pyrazoToi3,4-d] pyrimidine (m.p. 80-81 0 C.); 7-n-HexyV-4,5'.6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-dioxo-2H-
pyrazolo D,4-xd]-pyrimidin (Schmp. 159-1610Cj 7_n_Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-2,5-dimethyl-4,6-dioxo-pyrazolo D, 4-xd] pyrimidine (mp 159-161 0 Cj 7 _ n _Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-2,5-dimethyl-4,6-dioxo)
2H-pyra2oTo[3,4-d]-pyrimidin (Schmp. 109-1100C);2H-pyra 2 oTo [3,4-d] pyrimidine (m.p. 109-110 0 C.);
2 i7-Di-n*iexyl-4,5.6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-ClIoXO-ZH-2-i7-di-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-4,6-ClIOxO-ZH-
Pyra2oloi3,4-d]-pyrimidin (Schmp. 96-97°C); 4.5,6,7-T,etrahydro-2-methyr-4s6-dioxo-7-(5-oxo-n-hexyl)-2H-pyra2olo-13,4-d Ipyrimidin; P yra oloi3,4 2-d] pyrimidine (m.p. 96-97 ° C.); 4.5,6,7-T etrahydro-2-m e-4 s thyr 6-dioxo-7- (5-oxo-n-hexyl) -2H-pyra2olo-13.4-d Ipyrimidin;
7-ATlyl-2-n-hexyl-4 ,5,6 ,7-tetrahydro-1 ,5,-dimethyl -4,6-dioxo-2H-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidin; 4 ,5,6 ,7Z Tetrahydro-3 ,5-dimethyl-7-(2-methy1 butyl )-4 ,6-7-ATlyl-2-n-hexyl-4, 5,6, 7-tetrahydro-1,5-dimethyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine; 4, 5, 6, 7Z tetrahydro-3, 5-dimethyl-7- (2-methylbutyl) -4, 6-
' ' ·' - ' ' ''' '' '' '
dioxo-IH-pyrazolo[3 ,4-d)pyrimidin; 4,5,6,7-Tetrahydro- 1 ,5-dimethyl-7-(2-methy! butyl)-A ,6-dioxo-1H-pyrazolο [3,4-d)pyrimidin; 7-n-Hexyl-4,5,6 ,7-tetrahydro-5-methy 1-4,6-dioxo-2-npropyT2H-py.razol o-[3 ,4-d] pyrimidin ; A ,5,6,7-Tetrahydro-1 ,5-dimethyl-4,6-dioxo-7-(5-oxo-nhexyl)-1H-pyrazo!ο [3 ,4-d]pyrimidin; 2-Ethyl -7-ni-hexyl -4 ,5 ,6 ,7-tetrahydro-5-iiiethyl -4 ,6-dioxo 2H-pyrazolo[3,4-d)pyrimidin (Schmp. 96-97°G); 5-n~Hexyl-4 ,5,6 , 7-tetrahydrp-7-methyl -4,6-dioxp-1H-pyrazol ο[3,4-d]pyrimidin (Schmp. 138°C); -dioxo-IH-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine; 4,5,6,7-tetrahydro-1, 5-dimethyl- 7- (2-methylbutyl ) -A , 6-dioxo-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine; 7-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-1,4,6-dioxo-2-n-propyl-T2H-pyrazole o- [3,4-d] pyrimidine; A , 5,6,7-tetrahydro-1, 5-dimethyl-4,6-dioxo-7- (5-oxo-nhexyl) -1H-pyrazolo! O [3,4-d] pyrimidine; 2-ethyl-7-n i -hexyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-5-ethyl-ethyl-4,6-dioxo-2H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (mp 96-97 ° G) ; 5-n-hexyl-4, 5,6,7-tetrahydrp-7-methyl-4,6-dioxp-1H-pyrazolo o [3,4-d] pyrimidine (mp 138 ° C); -
3-Ethyl -5-n-hexyl -4',5 ,6 ,7-tetrahydro- 1 ,7-dime thy! -4 ,6- f *dioxo-1H-pyrazolο (3 ,4-dJpyrimidin; 5-n-Hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-3-(3,4,5-tr imethoxypheny V)-1 ,7-dimethyl-4 ,6-dioxo-1 H-pyrazol ο [3,4^d ]pyr imi din ; .,-.-7-i-Bu ty 1-4,5,6 ,7-tetrahydro-5-methyl-4 ,-6-dioxo- 1 H-pyrazolo I3"i4-d]pyriraidin (Schmp. 2040C); 4 ,5s6,7-Tetrahydro-3-(2-hydroxyethyl )-4,6-dS*oxo-5-(3- .3-Ethyl-5-n-hexyl-4 ', 5, 6, 7-tetrahydro-1, 7-dime-thy! -4, 6- f * dioxo-1H-pyrazolο (3, 4-dJpyrimidin; 5-n-hexyl-4,5,6,7-tetrahydro-3- (3,4,5-tr imethoxypheny V) -1 , 7-dimethyl-4,6-dioxo-1H-pyrazole o [3,4, d] pyrimidine ; ., -7 -i-butyl 1-4,5,6,7-tetrahydro- 5-methyl-4, 6-dioxo-1 H-pyrazolo I3 "i4-d] pyriraidin (m.p. 204 0 C.), 4, 5 s 6,7-tetrahydro-3- (2-hydroxyethyl) -4, 6-dS * oxo-5- (3-.
ο χ ο b υ ty 1 ) - 2 H - py r a ζ ο 1 ο 13 ,4 - d ) py r i m i d i η. 25ο χ ο b υ ty 1) - 2 H - py r a ζ ο 1 ο 13, 4 - d) py r i m i d i η. 25
Die erfindungsgemäß erhältlichen atmungssteigernden Ex- i trakte können daher vorteilhaft in Arzneimitteln verwendet werden, die einen oder mehrere der oben genannten durchblutungsfördernden Wirkstoffe enthalten, gegebenenfalls in einem üblichen festen oder flüssigen Arznei mittel träger. νThe breath-releasing excipients obtainable according to the invention can therefore be used advantageously in medicaments containing one or more of the circulation-promoting active ingredients mentioned above, optionally in a conventional solid or liquid drug carrier. ν
- Die erfindungsgemäß erhältlichen Extrakte können auch mit CaI cium-Antagonisten kombiniert werden. Es wurde nun überraschend gefunden, daß die pharmakologischen Wirkungen von CaIcium-Antagonisten durch den Einsatz der erfindungsgemäßen Extrakte in synergistischer Weise gesteigert werden können. The extracts obtainable according to the invention can also be combined with CaI cium antagonists. It has now surprisingly been found that the pharmacological effects of calcium antagonists can be increased by the use of the extracts according to the invention in a synergistic manner.
Dies kann anhand der Verbesserung des Schutzeffektes gegenüber einer Schädigung retinaler Funktionen durch Allylalkohol gezeigt werden.This can be demonstrated by the improvement of the protective effect against damage of retinal functions by allyl alcohol.
I.1. . .I. 1 . , ,
Die netzhautschädigende Wirkung von Allylalkohol läßt si.ch mit Hilfe des Elektroretinograms der Augennetzhaut nachweisen. Die elektroretinographisehe Erfassung dieser Schädigung entspricht der von GAURI et al. in DOCUMENTA OPHTHALMOLOGICA; The Hague 1977, Seite 335 bis 340 und in "Der Augenspiegel", Heft 9, 1979 Seiten 1 bis 16, beschriebenen Methodik.The retinal damaging effect of allyl alcohol can be demonstrated by si.ch with the help of the electroretinogram of the retina. The electroretinographic detection of this damage corresponds to that of GAURI et al. in DOCUMENTA OPHTHALMOLOGICA; The Hague 1977, pages 335 to 340 and in "Der Augenspiegel", Issue 9, 1979 pages 1 to 16, described methodology.
Um den schädigenden Einfluß von Allylalkohol zu untersuchen, wurde dunkel adaptierten weiblichen NMRI-Mäusen 25 Minuten vor einer Urethannarkose 100 mg/kg i .p.To study the injurious effect of allyl alcohol, dark adapted female NMRI mice were given 100 mg / kg i.p. 25 minutes prior to urethral anesthesia.
ι Allylalkohol injiziert. Die Tiere wurden dann innerhalb von 5 Minuten an ein Elektroretinogramm-(ERG)-Gerät angeschlossen. Dazu wurde eine Silberchlorid-Watte-Elektrode' auf die Hornhautoberfläche der Versuchstiere aufgelegt und eine zweite Silbernadel-Elektrode in den Lidwinkel des Auges des Versuchstiere retrobulbär eingestochen. Die Registrierung der ERG-b-Wellenpotentiale erfolgte bei voller Lichtstärke. Auf diese Weise wurden die maximalen b-Wellenpotentiale ermittelt. ι allyl alcohol injected. The animals were then connected to an electroretinogram (ERG) device within 5 minutes. For this purpose, a silver chloride wadding electrode 'was placed on the corneal surface of the experimental animals and a second silver needle electrode inserted retrobulbar in the eyelid angle of the eye of the experimental animals. Registration of the ERG-b wave potentials was at full intensity. In this way, the maximum b-wave potentials were determined.
-H--H-
Zur Prüfung des Schutzeffektes erhielten die dunkel- ^ adaptierten Tier_e zuerst die Wi rkstof flösungen i.p. injiziert. 30 Minuten später erfolgte die Verabreichung von Allylalkohol 100 mg/kg i.p., weitere 25 Minuten später wurden die Tiere mit Urethan narkotisiert und innerhalb von 5 Minuten, wie üblich, an das ERG-Gerät angeschlossen. . ,To test the protective effect, the dark-adapted animals first received the virus solutions i.p. injected. 30 minutes later, allyl alcohol was administered 100 mg / kg i.p., and an additional 25 minutes later the animals were anesthetized with urethane and connected to the ERG device within 5 minutes, as usual. , .
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.The results obtained are summarized in the following table.
Verbesserung des Schutzeffektes durch die Kombination von Ca-AntagonisHen mit den erfindungsgemäßen Extrakten gegenüber der Allylalkoholschädigung gezeigt am Elektroretinograrnm der MausImprovement of the protective effect by the combination of Ca-antagonists with the extracts according to the invention against the allyl alcohol damage shown on the electroretinograrnm of the mouse
Vorbehandlung und Wirkstoff maximale b-WellenPretreatment and drug maximum b-waves
- . -. '..-. '..-. . , Potentialepotentials
Kontrolle (Urethannarkose) 1 326Control (urethral anesthesia) 1 326
' .·'.. . . -'..' ... , -
Schädigung mit Allylalkohol 365 ,Damage with allyl alcohol 365,
Nimodepin (A) 10 mg/kg p.o. 707Nimodepine (A) 10 mg / kg p.o. 707
Rinderblutextrakt(B) / ·Bovine blood extract (B) / ·
10 mg/kg i.p. Erfindung 69010 mg / kg i.p. Invention 690
Kombination aus (A) und (B) " 1 503,5 Diltiazem (C) (10 mg/kg i.p.) 58BCombination of (A) and (B) "1 503.5 diltiazem (C) (10 mg / kg i.p.) 58B
Kombination aus (B) und (C) βι 1 177Combination of (B) and (C) βι 1 177
Diese Ergebnisse zeigen, daß diejenigen Tiere, denen ein erfindungsgemäß erhältlicher Extrakt zusammen mit einem Ca-Antagonisten verabreicht worden ist, gegen die durch Allylalkohol hervorgerufene Schädigung fast völlig geschützt sind, während die nur mit einem Wirkstoff behandelten Tiere nur sehr wenig geschützt sind.These results show that the animals to which an extract obtainable according to the invention has been administered together with a Ca antagonist are almost completely protected against the damage caused by allyl alcohol, while the animals treated with only one active ingredient are only very little protected.
Die erfindungsgemäß beschriebenen Extrakte haben eine überraschend vorteilhafte antivirale Wirkung, auch ohne andere therapeutische Zusätze. Typische Herpes Erkrankungen (Herpes zoster, genitalis, labialis undcorneae) können sehr erfolgreich damit behandelt werden, überraschenderweise bleibt diese Wirkung au£h bei oraler Applikation erhalten.The extracts described according to the invention have a surprisingly advantageous antiviral effect, even without other therapeutic additives. Typical herpes diseases (herpes zoster, genitalis, labialis andcorneae) can be treated very successfully with it, surprisingly this effect is retained on oral administration.
Die mit dem erfindungsgemäß erhältlichen Extrakt hergestellten Arzneimittel können parenteral , vorzugsweise in Form von wäßrigen Lösungen, mit oder.ohne Lösungsvermittler oder oral in festen oder flüssigen Formulierungen, z.B. als Tabletten, Dragees oder wäßrige Lösungen applizie.rt werden. Gewünschtenfalls können sie auch als lokal anwendbare Präparate, z.B. als Salbe, Gel, Puder oder Lotion zubereitet werden. Sie können auch als Inhalationspräparate formuliert sein, z.B. als Spray.The pharmaceutical compositions prepared with the extract obtainable according to the invention may be administered parenterally, preferably in the form of aqueous solutions, with or without solubilizers or orally in solid or liquid formulations, e.g. be applied as tablets, dragees or aqueous solutions. If desired, they may also be used as locally applicable preparations, e.g. be prepared as an ointment, gel, powder or lotion. They may also be formulated as inhalation preparations, e.g. as a spray.
Im Hinblick auf die Tatsache, daß kreislauffördernde Mittel in der Regel über längere Zeit (meist mehrere Jahr) angewendet werden, ist die Herabsetzung der Toxizität dieser Verbindungen durch die erfindungsgemäße Kombination eine wesentliche Bereicherung der HumantherapieIn view of the fact that circulation-promoting agents are generally used over a longer period of time (usually several years), the reduction of the toxicity of these compounds by the combination according to the invention is a significant enrichment of human therapy
35 35
Die erfindungsgemäß erhältlichen, atmungsaktiven Extrakte können als Zusatz zu Bier und anderen alkoholischen Getränken verwendet werden. Besonders zweckmäßig ist die Verwendung, einer Menge von 0,2 bis 10 Gew.-% an atmungsaktivem Extrakt, bezogen auf das Gesamtgewicht des jeweiligen Lebens- und Genußmittels. 'The breathable extracts obtainable according to the invention can be used as an additive to beer and other alcoholic beverages. Particularly useful is the use of an amount of 0.2 to 10 wt .-% of breathable extract, based on the total weight of the respective food and stimulant. '
Besonders zweckmäßig sind Zusätze in einer Menge von 0,5 bis 7 Gew.-%, insbesondere 1 bis 4 Gew.-%.Especially useful are additives in an amount of 0.5 to 7 wt - . %, In particular 1 to 4 wt .-%.
In Lebens- und Genußmitteln finden sich häufig Bestandteile, welche die normale Zellatmung und den.Stoffp. wechsel nachteilig -beeinflussen, beispielsweiseIn foods and stimulants are often found components that normal cell respiration and den.Stoffp. change adversely affect, for example
O.xygenase-Hemmer und Glycolyse-Hemmer. Häufig werden Nahrungsmittel angeboten, welche unerwünschte Spuren an Schwermetall salzen und anderen toxischen Stoffen enthalten. Diese Stoffe müssen durch aktiven Sauerstoff 2Q aus dem Organismus eleminiert werden.O. oxygenase inhibitors and glycolysis inhibitors. Often foods are offered which salt unwanted traces of heavy metal and other toxic substances. These substances must be eliminated by active oxygen 2Q from the organism.
So erfolgt beispielsweise beim kurzzeitigen und insbesondere längeren Genuß von Alkoholen die Bildung, von Aldehyden, insbesondere von Acetaldehyd, welche für den Organismus schädlich sind.For example, in the case of short-term and, in particular, prolonged consumption of alcohols, the formation of aldehydes, in particular of acetaldehyde, which are detrimental to the organism, takes place.
Zur Entgiftung von Aldehyden stehen dem Organismus Oxydasen zur Verfügung, welche unter Verwendung von Sauerstoff die Aldehyde abbauen. Durch Anreicherung vpn atmungsaktiven Stoffen in Lebens- und GenuBmittelη läßt sich die für den Organismus wichtige Detoxif ikation erzielen. ·For the detoxification of aldehydes the organism oxydases are available, which degrade the aldehydes using oxygen. By enrichment of breathable substances in food and foodstuffs the detoxification important for the organism can be achieved. ·
Die Verwendung des erfindungsgemäß erhältlichen Extrakts führt zu einer derartigen Detoxifizierung des Organismus. Die toxischen glycolyse- bzw. oxidasehemme.nden Effekte von toxischen Stoffen in den Lebensund Genußmitteln werden durch diese Verwendung verhindert bzw. kompensiert.The use of the extract obtainable according to the invention leads to such a detoxification of the organism. The toxic effects of toxic substances in the food and drink are prevented or compensated by this use.
Im Bier liegen bereits Stoffe vor, welche in« gewißem Maße die vorstehenden toxischen Effekte mildern. Die erfindungsgemäße Verwendung der atmungsaktiven Extrakte als Zusatz zu Bier führt zu einer wesentliehen Steigerung der detoxifizierenden Wirkung des Biers.There are already substances in the beer which, to a certain extent, reduce the above toxic effects. The use according to the invention of the breathable extracts as an additive to beer leads to a substantial increase in the detoxifying action of the beer.
Es wird angenommen, daß die die Zellatmung und den Stoffwechsel förderne Wirkung der erfindungsgemäß erhältlichen Extrakte darauf beruht, daß die energieliefernden Prozesse im Organismus unterstützt werden^ Die genannte Verwendung führt zu unerwartet vorteilhaften ernährungsphysiologischen Effekten der vorstehend erläuterten Art.It is believed that the cellular respiration and metabolism-promoting action of the extracts obtainable in the present invention is based on supporting the energy-providing processes in the organism. The said use leads to unexpectedly advantageous nutritional-physiological effects of the type described above.
.,
Die nachfolgenden Beispielev dienen zur weiteren Erläuterung der Erfiη dung. ., The following examples serve to further illustrate the v Erfiη dung. .,
- . · Dickblut vom Schlachthof wird vom-. · Heavy blood from the slaughterhouse is vom
• Plasma befreit und mit Wasser auf einen Feststoffgehalt von etwa 30.Gew.-% verdünnt. Zu 10 1 .dieses-.-Bl utes gibt 0 man etwa 10 g eines, amy ly.ti sehen-Xipo"1y ti sehenproteolytischen Enzynigemisches, z.B. ein Gemisch aus gleichen Anteilen Pankreatin, Papain und zwei aus Hefekulturen gewonnenen Enzymen. Unter gleichmäßigem, langsamem Rühren wird auf 35-38cC erwärmt. Unter ständigem, gleichmäßigem Rühren hält man dieses Temperaturniveau etwa 1 Stunde lang, erwärmt dann weiter auf etwa 53-57°C, hält auf diesem Temperaturniveau etwa 2 Stunden lang, gibt schließlich ein Fi1terhi1fsmittel zu, erhitzt auf etwa 90° C und filtriert heiß durch eine Filterpresse. Das erhaltene klare Filtrat wird im Vakuum auf ca. 30 % Fest substanz eingeengt und anschließend sprühgetrocknet. Das erhaltene Pulver suspendiert man in einem 70/30 Alkohol/Wasser-Gemisch, dabei stellt man einen Feststoffgehalt von etwa 10 Gew.-% ein. Man läßt die Suspension etwa 8-12 Stunden stehen, dabei setzen sich die-ungelöstenBestandteile ab! Man filtriert die klare überstehende Lösung, dampft den Alkohol ab und unterwirft den Rückstand einer Sprühtrocknung.• Plasma is removed and diluted with water to a solids content of about 30% by weight. 10 1 .this -.- Bl utes are 0 to about 10 g of amy ly.ti see-Xipo "1y ti sehenproteolytischen Enzynigemisches, for example a mixture of equal parts of pancreatin, papain and two derived from yeast enzymes. Under uniform, slow agitation is heated to 35-38 C c. With continuous, uniform stirring keeping this temperature level for about 1 hour, then heated further to about 53-57 ° C, holding at this temperature level for about 2 hours, and finally outputs a Fi1terhi1fsmittel to heated to about 90 ° C. and filtered through a filter press while hot The resulting clear filtrate is concentrated in vacuo to about 30 % solids and then spray dried The resulting powder is suspended in a 70/30 alcohol / water mixture If the suspension is allowed to stand for about 8-12 hours, the undissolved constituents settle out, and the clear supernatant solution is filtered, ie vaporizes the alcohol and subjects the residue to spray drying.
Das so erhaltene Produkt ist farblos und für die-er-The product thus obtained is colorless and suitable for the
findungsgemäßen Zwecke bereits voll verwendbar. Zur Verbesserung der Körperyerträglichkeit kann man dieses Produkt durch Dialyse weiter reinigen. Vortei 1 haft dialysiert man ein 70/30 Alkohol-Wasser-Gemisch gegen Wasser. Das durch Dialyse gereinigte Produkt kann ohne weiteres für Injektiohs- und Infusionszwecke verwendet werden.According to the purposes of the invention fully usable. To improve the body compatibility, this product can be further purified by dialysis. Preferably, a 70/30 alcohol-water mixture is dialyzed against water. The product purified by dialysis can be readily used for injection and infusion purposes.
Beispiel 2 . . , Example 2 . , .
10 Ί entrahmter Frischmilchwerden mit je 5g Pankreatin10 Ί skimmed fresh milk with 5g pancreatin each
''' '' '
und Papain und zwei .aus Pil zen-und Bakterien.gewonnenen Enzymen versetzt.·-Unter ständigem, langsamem Rühren erwärmt man auf etwa 36-38°C und bleibt auf diesem Temperaturniveau etwa 1 Stunde lang. Allmählich ent- _and papain and two enzymes derived from fungi and bacteria. With constant slow stirring, one heats to about 36-38 ° C and remains at this temperature level for about one hour. Gradually, _
.färbt sich die Milch und man erhält eine blanke Lösung..coloured the milk and you get a bright solution.
· " ( > Nun hält man die Temperatur auf etwa 54-56°C-, bleibt „ unter ständigem Rühren auf diesem Temperaturniveau, gibt anschließend ein Fi1terhi1fsmittel zu , erhitzt a;uf etwa 900C und filtriert hei3 durch eine Fi1terpr.esse. ·· "(> Now, the temperature is maintained at about 54-56 ° C, remains" with constant stirring at this temperature level, then outputs a Fi1terhi1fsmittel to, a heated; uf about 90 0 C and filtered through a HEI3 Fi1terpr.esse. ·
Das klare Filtrat wird z. B'. in ei nem Wi egatnd-Fa Π strom-15-.' ·"The clear filtrate is z. B '. in a Wi'datnd-Fa-Strom-15-. ' · "
verdampfer konzentri ertund in' einem Sprühverdampf er getrocknet. Das so erhaltene Produkt suspendiert man in einer wäßrigen alkoholischen Lösung (etwa 80 Gew.-% Äthanol / 20 Gew.-% Wasser), läßt diese Suspension dann 2Q etwa 12 Stunden lang stehen, filtriert, entfernt denevaporator concentrate and dried in a spray evaporator. The product thus obtained is suspended in an aqueous alcoholic solution (about 80% by weight ethanol / 20% by weight water), this suspension is then allowed to stand for about 12 hours, filtered, and the mixture is removed
Alkohol und unterwirft den Rückstand nochmals der Sprühtrocknung. Man erhält ein farbloses,· für die erfindungs- ί gemäßen Zwecke geeignetes Produkt. Zur weiteren Reinigung kann man es einer Dialyse unterwerfen.' ' VAlcohol and the residue is again subjected to spray drying. This gives a colorless, · suitable for inventiveness ί purposes in accordance with product. For further purification, it can be subjected to dialysis. ''V
· - · ' ; ^;·&· - · '; ^ ; ·
' Be^spiel 3 'Be ^ 3 game
1,6 kg Magermilchpulver werden in 20 1 entmineralisiertem 3C Wasser kalt gelöst. 'Nach.mehrstündigem. Rühren erhält man e^ne homogene Lösung. Diese wird analog den Angaben des Beispiels 2 weiter verarbeitet. Man erhält ein farbloses voll aktives Produkt.1.6 kg skimmed milk powder are dissolved cold in 20 l demineralised 3C water. 'Nach.mehrstündigem. Stirring gives a homogeneous solution. This is further processed analogously to the information of Example 2. This gives a colorless fully active product.
. ' ' ν .. ' ' .' . v:-v:. .. >., '' ν .. ''. ' , v: -v :. ..>.
bei spiel 4at game 4
& Plazentagewebe von Schlachttieren wird in einem Homogenisa tor zerk1einert, mi t Wasser' wird verdünnt und auf einen Feststoffgehalt von etwa 10 Gew.-% eingestellt. Die Weiterverarbeitung erfolgt nach den Angaben des Beispieles 1. Man erhält ein/farbloses, voll wirksames Produkt.& Placental tissue from slaughtered animals, in a Homogenisa tor ze rk 1einert, mi water t 'is diluted and adjusted to a solids content of about 10 wt .-%. The further processing takes place according to the instructions of Example 1. This gives a / colorless, fully effective product.
ίο.. '. '. '.' . . ". . .· ...ο .. '. '. '.' , , ".
10 kg Weizenkleie werden fein vermählen und in 100 Liter kai tem desti11iertem Wasser suspendiert. In diesen Zustand gibt uran das Enzymgemisch des Beispieles 1 zu und erwärmt unter ständigem Rühren auf maximal 35°C. Man hält eine Stünde die Temperatur konstant und erhöht auf 55-600C* Wiederum wird 2 Stunden bei dieser Temperatur10 kg of wheat bran are finely ground and suspended in 100 liters of distilled water. In this state, uranium is the enzyme mixture of Example 1 and heated with continuous stirring to a maximum of 35 ° C. One keeps the temperature constant for one hour and raises to 55-60 0 C * again becomes 2 hours at this temperature
gerührt und anschließend auf 90° erhitzt, mit Filter-20stirred and then heated to 90 °, with Filter-20
erde versetzt und durch eine Filterpresse geklärt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, mit Alkohol/Wassergemisch (70/30) versetzt und vom ausfallenden Rückstand getrennt. Nach Abdampfen des Alkohols wird die LösungEarth offset and clarified by a filter press. The solution is concentrated in vacuo, mixed with alcohol / water mixture (70/30) and separated from the precipitate. After evaporation of the alcohol, the solution becomes
sprühgetrocknet.spray dried.
Das erfindungsgemäße Produkt kann in Bezug auf seine biologische Aktivität standardisiert werden.The product according to the invention can be standardized in terms of its biological activity.
(Extrakt aus 'Malz) ' . .·.· · . Man(zermahlt 10 kg gekeimte und getrocknete Gerste und suspendiert in 100 1 kaltem destilliertem Wasser.· Dann erwärmt marr unter ständigem Rühren im Verlauf(Extract from 'Malt'). · · · ·. Manure ( grind 10 kg of germinated and dried barley and suspend in 100 liters of cold distilled water.) Then marr with constant stirring in the course
von 3 1/2 Stunden auf eine Endtemperatur von etwa 35from 3 1/2 hours to a final temperature of about 35
•90° C. Man versetzt mit Filterhilfe und klärt durch eine FiI terpresse.·Die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingeengt, mit Alkohol/Wasser-Gemisch (70/30)• 90 ° C. It is mixed with filter aid and clarified by a filter press. The solution obtained is concentrated in vacuo, with alcohol / water mixture (70/30).
versetzt und vom ausfallenden Rückstand abgetrennt. Nach dem Abdampfen des Alkohols wird die Lösung sprühgetrocknet.added and separated from the precipitate. After evaporation of the alcohol, the solution is spray-dried.
10 ~. .10 kg Hefe suspendiert man in 100 1 destilliertemWasser, zerstört die Zellen durch Ultraschall, gibt unter ständigem Rühren das in Beispiel 1 beschriebene Enzymgemisch zu und erhöht die Temperatur langsambis auf maximal 37 0C und hält bei dieser Temperatur etwa 1 Stunde lang. Danach erhöht man die Temperatur auf 55 bis 60 0C und hält 2 Stunden wie üblich auf dieser Temperatur. Man gibt Filterhilfe zu, erhitzt die Mischung dann auf 90 0C und.behandelt das klareFiltrat wie in den anderen Beispielen beschrieben, wobei man das aktive Produkt erhält.10 ~. .10 kg of yeast is suspended in 100 1 of distilled water, the cells are destroyed by ultrasound, the enzyme mixture described in Example 1 is added with constant stirring and the temperature is raised slowly to a maximum of 37 ° C. and maintained at this temperature for about 1 hour. Thereafter, the temperature is raised to 55 to 60 0 C and keeps 2 hours as usual at this temperature. Priority filter aid were added, the mixture was then heated to 90 0 C und.behandelt the klareFiltrat as in the other examples described to obtain the active product.
Man homogenisiert 10 kg angebrütete Eier zusammen mit den Schalen, verdünnt mit Wasser auf. 100 kg, behände!t mit Enzymen bei erhöhter Temperatur,v wobei man ein klares Filtrat erhält. Man reinigt durch Ausfällenmit Äthenol-Wasser (70:30).Homogenise 10 kg of boiled eggs together with the skins, dilute with water. 100 kg, treat with enzymes at elevated temperature, v to obtain a clear filtrate. Purify by precipitation with etherol water (70:30).
3535
-« 22 -- «22 -
Be i s ρ i e 1 9 Be i s ρ ie 1 9
."' ' -(. '. . . . ' "" (- '.
5 Man behandelt 10 kg frische Eier wie in Beispiel 8 beschrieben, wobei man das aktive Produkt erhalt. 5 Treat 10 kg of fresh eggs as described in Example 8 to obtain the active product.
Beispiel 10 . Example 10 .
5 kg Kartoffelreste (Schalen), erhalten als Abfallprodukt von der Kartoffelindustrie, schlämmt man mit 50 1 Wasser auf und homogenisiert mechanisch. Die Mischung kocht man 30 Minuten, kühlt dann auf 30 °C,gibt das Enzymgemisch zu und erhäht die Temperaturauf 37 0C. Diese Temperatur hält man eine Stunde und erhöht dann die Temperatur für 2 Stunden auf 60 0C. Dann gibt man Filterhilfe· zu und dampft die Mischung ein. Man verfährt weiter wie oben beschrieben, wobeiman einen aktiven Extrakt erhält.5 kg of potato remainders (shells), obtained as a waste product from the potato industry, are slurried with 50 l of water and homogenized mechanically. The mixture is boiled 30 minutes, then cooled to 30 ° C, the enzyme mixture is added and may aggravate the temperature to 37 0 C. This temperature is maintained one hour and then the temperature is raised for 2 hours at 60 0 C. is then added filter aid · and steam the mixture. Continue as described above to obtain an active extract.
1) Gleiche Mengen an Calciumdobesilat und Pentoxyfylline wurden in einem etwa 0,02 bis 0,6 2-igen wäßrigen Blutextrakt gemäß Beispiel 1 gelöst. Die Einzeldosis enthielt etwa 60 bis 100 mg Dobesilat, 25 bis 100 mg Pentoxyfylline und 1 bis 100 mg1) Equal amounts of Calciumdobesilat and Pentoxyfylline were dissolved in an approximately 0.02 to 0.6 2 -year aqueous extract of blood according to Example 1. The single dose contained about 60 to 100 mg dobesilate, 25 to 100 mg pentoxyfylline and 1 to 100 mg
Ein Präparat analoger Zusammensetzung kann durch Vermischen der entsprechenden Mengenanteile Festsubstanz und einem üblichen, pharmazeutisch verträglichen Träger hergestellt werden. AnalogePräparate können aus dem oben erwähnten Blutextrakt und' den anderen in der vorliegenden Anmeldung bezeichneten durchblutungsforderndenA preparation of analogous composition may be prepared by mixing the appropriate proportions of solid and a conventional pharmaceutically acceptable carrier. Analogous preparations may be made from the above-mentioned blood extract and the other circulation-requiring substances referred to in the present application
Wirkstoffen, wie Vincamin, Nicergolin, einem der hier bezeichneten Pyrazolopyrimidine oder Pyridone 'hergeste Πt werden. Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Präparate verwendet man dabei etwa 1/4 bis 1/10 der üblichen therapeutischen Dosis der jeweiligen Wirkstoffe in Kombination mit dem hier bezeichneten atmungssteigernden natürlichen WirkstoffActive ingredients such as vincamine, nicergoline, one of the pyrazolopyrimidines or pyridones referred to here are made. For the preparation of the preparations according to the invention, about 1/4 to 1/10 of the usual therapeutic dose of the respective active ingredients is used in combination with the respiratory-enhancing natural active ingredient described here
, .
2) Injektionslösung: Pentoxifyl1 in 40 mg Blutextrakt 20 mg2) Solution for injection: Pentoxifyl1 in 40 mg of blood extract 20 mg
Isotonische NaCl- ,·.,- ,p- lösung ad 5mlIsotonic NaCl-, ·, -, p- solution ad 5ml
ι ' ' · · ' ι '' · · '
3) Infusionslösung: Vincamin 800 mg Blutextrakt 3000 mg 10 %ige wäßrige3) Solution for infusion: Vincamine 800 mg Blood extract 3000 mg 10% aqueous
Glucose!ösung ad 11Glucose solution ad 11
4) 1000 Tabletten:4) 1000 tablets:
Pentifyllin 100 gPentifylline 100g
Blutextrakt 20 gBlood extract 20 g
Trägermasse für .Carrier mass for.
Tablette 80 gTablet 80 g
5) Anti-Herpes rMIttel^5) anti-herpes remedy ^
Blutextrakt 5gBlood extract 5g
Isopropanol/H2O 6Ο/4Ο ad lOO mlIsopropanol / H 2 O 6Ο / 4Ο ad 100 ml
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