DD209635A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 11BETA CHLORO STEROIDS - Google Patents
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Abstract
Description
AP C 07 J/ 249 873/1 62 014 11AP C 07 J / 249 873/1 62 014 11
Verfahren zur Herstellung von 11ß~Chlor-8teroiden Anwendungsgebiet der Erfindung Process for the preparation of 11β-chloro-8-teroids Field of application of the invention
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 11ß-Chlor-Steroiden mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit gestagener Wirkung» Sie werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung gynäkologischer Störungen oder als Antikonzeptionsmittel.The invention relates to a process for the preparation of 11ß-chloro-steroids with valuable pharmacological properties, in particular gestagenic effect. They are used as medicaments, for example for the treatment of gynecological disorders or as contraceptive.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen enthalten.The invention further relates to pharmaceutical preparations containing the compounds according to the invention.
Ss ist bereits bekannt, daß Hß-Chlor-Steroide wertvolle biologische Eigenschaften besitzen. In der UL-OS 7 209It is already known that H-chloro steroids have valuable biological properties. In UL-OS 7,209
4 werden zum Beispiel 11ß-Chlor*17c</-ethinyl-18-methyl-^ östrene beschrieben, die eine starke gestagene Wirkung zeigen,4, for example, 11β-chloro-17c-ethynyl-18-methyl-estrene which show a strong gestagenic action,
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit stärkerer gestagener Wirkung.The aim of the invention is the provision of new compounds with more gestagener effect.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit stärkerer gestagener Wirkung und Verfahren zur Herstellung aufzufinden.The invention has for its object to find new compounds with stronger gestagener effect and process for the preparation.
Erfindungsgemäß werden 11ß-Chlor-Steroide der allgemeinen Formel IAccording to the invention 11ß-chloro-steroids of the general formula I.
C 07 J/ 249 873/1 62 014·C 07 J / 249 873/1 62 014 ·
ILIL
ClCl
r- c = c - cir- c = c - ci
(I)(I)
hergestellt, worinproduced, in which
E ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet.E represents a hydrogen atom or an acyl group.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise:Preferred compounds according to the invention are, for example:
Hß-Chlor- 17c<-chlorethin7l~17ß-n7drox7-18-metiiyl-4-östren-3-on,Hβ-chloro-17c-chloroethyi7l-17β-n7drox7-18-metyl-4-oestrene-3-one,
17ß-Acetoxy-11ß-chlor-17c?C-ciilorethinyl-i8-met]iyl-4-östren-3-on,17-acetoxy-11.beta.-chloro-17c? C-ciilorethinyl-i8-met] iyl-4-estrene-3-one,
17ß-Butyryloxy-11ß-chlor-17c^ -chlorethinyl-18-methyl-4-östren-3-on,17β-butyryloxy-11β-chloro-17c-chloroethynyl-18-methyl-4-oestrene-3-one,
11ß-Chlor-17oC -chlor ethinyl-i7ß-hept anoyloxy-18-me'thyl 4-östren-3-on.11β-Chloro-17oC-chloro-ethynyl-i7β-hepto-anoyloxy-18-methyl-4-estrene-3-one.
Ss wurde gefunden, daß die noch nicht beschriebenen entsprechenden 17&-Chlorethiny!verbindungen der allgemeinen Formel I etwa 3 ms-l stärker gestagen wirksam sind als die aus der ML-08 7 209299 bekannten 17 (X-Ethinylverbindungen.Ss has been found that the not yet described corresponding 17 & -Chlorethiny! Compounds of general formula I are about 3 m sl gestagen more potent than those of the ML-08 7 209299 17 known (X-ethynyl compounds.
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Q /Q /
Die gestagene Wirkung wurde im üblichen Clauberg-'Iest nach oraler Applikation an infantilen weiblichen Kaninchen ermittelt.The gestagenic effect was determined in the usual Clauberg'Iest after oral administration to infantile female rabbits.
Die zur Erzielung eines positiven Effekts benötigte Mindestmenge wird durch den McPhail-Wert 1.5 ausgedrückt*The minimum amount needed to achieve a positive effect is expressed by the McPhail value 1.5 *
In der folgenden Tabelle werden die Ergebnisse des Tests zusammengestellt:The following table summarizes the results of the test:
J 1J 1
Aus der Tabelle geht hervor, daß die Schwellendosis (McPhail 1,5) für die gestagene Wirkung bei der erfin dungsgemäßen Verbindung A etwa bei 0,003 mg und bei der bekannten Verbindung B etwa bei 0,01 mg liegt.From the table shows that the threshold dose (McPhail 1.5) for the gestagenic effect in the inventions to the invention compound A is about 0.003 mg and in the known compound B is about 0.01 mg.
Weiterhin besitzt A nur eine ganz geringfügige androgene Nebenwirkung, wie der hohe Kompetitionsfaktor Kp = 15 im Androgen-Rezeptor-Test zeigt. Demgegenüber ist das Steroid B, für das der Kompetitionsfaktor im gleichen Test K„ = 6,3 beträgt, noch schwach androgen wirksam.Furthermore, A has only a very slight androgenic side effect, as shown by the high competition factor K p = 15 in the androgen receptor test. In contrast, the steroid B, for which the competition factor is K "= 6.3 in the same test, is still weakly androgenically active.
-. &> Aufgrund der gestagenen Wirkung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I zum Beispiel in Antikonzeptions- präparaten Verwendung finden, wobei sie als Gestagen- .komponente in Kombination mit einer östrogen wirksamen Hormonkomponente, wie zum Beispiel Ethinylöstradiol, oder als alleinige Wirkkomponente eingesetzt werden. Die Verbindungen können aber auch in Präparaten zur Behandlung gynäkologischer Störungen verwendet werden.-. Because of the gestagenic action, the compounds of the general formula I can be used, for example, in anticonceptive preparations, where they are used as progestogen component in combination with an estrogen-active hormone component, such as, for example, ethinyl oestradiol, or as the sole active component. However, the compounds can also be used in preparations for the treatment of gynecological disorders.
Die neuen Verbindungen können mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Ge- schmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet werden. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage. Für die parenterale Applikation kommen insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder Rizinusöllösungen infrage, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, enthalten können. Die Konzentration des Wirkstoffes ist abhängig von der Applikationsform. So enthalten beispielsweise Tabletten zur oralen Applikation vorzugsweise 0,01 - 0,5 mg Wirkstoff und Lösungen zur parenteralen Applikation vorzugsweise 1 - 100 mg Wirkstoff pro 1 ml Lösung.The novel compounds can be processed into the customary forms of medicaments with the additives, excipients and flavoring agents customary in galenic pharmacy by methods known per se. For oral administration, tablets, dragees, capsules, pills, suspensions or solutions are particularly suitable. For parenteral administration in particular oily solutions, such as sesame oil or castor oil solutions in question, which may optionally additionally contain a diluent, such as benzyl benzoate or benzyl alcohol. The concentration of the active ingredient depends on the application form. For example, tablets for oral administration preferably contain 0.01-0.5 mg of active ingredient and solutions for parenteral administration preferably 1-100 mg of active ingredient per 1 ml of solution.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann sich mit der Form und dem Zweck der "Verabfolgung ändern. Beispielsweise liegt die tägliche kontrazeptive Dosis bei oraler Applikation bei 0,01 - 0,5 «ng des neuen Gestagens, gegebenenfalls in Kombination mit 0,01 - 0,05 mg Ethinylöstradiol.The dosage of the medicaments according to the invention may vary with the form and the purpose of the administration: for example, the daily contraceptive dose for oral administration is 0.01-0.5 ng of the new gestagen, optionally in combination with 0.01-0 , 05 mg ethinyl estradiol.
Die Acylgruppen R gemäß Formel I leiten sich von Säuren ab, die in der Steroidchemie üblicherweise für Veresterungen angewendet werden. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren mit "bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. Die Säuren können auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, zum Beispiel durch Hydroxy-, Acyloxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische und heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können.The acyl groups R according to formula I are derived from acids which are commonly used in steroid chemistry for esterification. Preferred acids are organic carboxylic acids having "up to 15 carbon atoms, in particular lower and middle aliphatic carboxylic acids having up to 7 carbon atoms." The acids can also be unsaturated, branched, polybasic or in a customary manner, for example by hydroxy, acyloxy, alkoxy, Also suitable are cycloaliphatic, aromatic, mixed aromatic-aliphatic and heterocyclic acids which may also be substituted in the usual way.
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isova1eriansäure, Capronsäure, Onanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, ß-Cyclopentylproionsäure, Cyclohexylessigsäure,-Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Mono-, Di- und TriChloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperid^noessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, 0-Tridecanoylglykolsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure.Examples which may be mentioned are the following carboxylic acids: formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, onanic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecynic acid, lauric acid, tridecylic acid, myristic acid, pentadecylic acid, trimethylacetic acid, diethylacetic acid, tert-butylacetic acid, β Cyclopentylproionic acid, cyclohexylacetic acid, cyclohexanecarboxylic acid, phenylacetic acid, phenoxyacetic acid, mono-, di- and tri-chloroacetic acid, aminoacetic acid, diethylaminoacetic acid, piperidinoacetic acid, morpholinoacetic acid, lactic acid, 0-tridecanoylglycolic acid, succinic acid, adipic acid, benzoic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, furan-2 carboxylic acid.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird nach an sich bekannten Methoden mit einer metallorganischen Chlorethinylverbindung durchgeführt, indem man das 17-Oxo-steroid in einem geeigneten Lösungsmittel mit der metallorganischen Chlorethinylverbindung umsetzt. Die Chlorethinylverbindung wird in situ aus 1,2-Dichlorethylen und einer etherischen Alkylalkalimetall-Lösung, wie zum Beispiel Methyl- oder Butyllithiumlösung, gebildet. Geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran und Diethylether.The inventive method is carried out according to known methods with an organometallic Chlorethinylverbindung by reacting the 17-oxo-steroid in a suitable solvent with the organometallic Chlorethinylverbindung. The chloroethynyl compound is formed in situ from 1,2-dichloroethylene and an ethereal alkyl alkali metal solution, such as methyl or butyllithium solution. Suitable solvents are tetrahydrofuran and diethyl ether.
Die 3*-Ketogruppe wird zweckmäßigerweise vor der Chlorethinylierung geschützt. Die Oxoschutzgruppe Y der Formel II bildet mit der (den) Doppelbindung(en), welche"im Ring A oder B vorhanden ist bzw, sind» eine solche Anordnung von Atomen, daß die Verbindung durch saure Hydrolyse zu einem 4,5-ungesättigten Keton umgewandelt wird. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Ketogruppe durch Ketalbildung geschützt. Die Ketalreste leiten sich von den üblicherweise zum Schutz freier Oxogruppen verwendeten Alkoholen und Thioalkoholen ab, beispielsweise genannt seien: Ethylenglykol, 2,2-Dimethyl-propanaiol-(1,3) -und Ethandithiol-(1,2). Die 3-Ketogruppe kann aber auch durch Enoläther-, Snolester- oder Snaminbildung partiell geschützt werden.The 3 * keto group is expediently protected from chloroethynylation. The oxo-protecting group Y of formula II forms with the double bond (s) which "is present in ring A or B" or "are such an arrangement of atoms that the compound is converted to a 4,5-unsaturated ketone by acid hydrolysis In a preferred embodiment, the keto group is protected by ketal formation The ketal radicals are derived from the alcohols and thioalcohols customarily used for the protection of free oxo groups, for example: ethylene glycol, 2,2-dimethylpropanaiol- (1,3) and ethanedithiol (1,2), but the 3-keto group can also be partially protected by Enoläther-, Snolester- or Snaminbildung.
Die Abspaltung der 3-Ketoschutzgruppe, die vor oder auch nach der möglichen Veresterung_ erfolgen kann, ?;ird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt. Zur Spaltung kommen Mineralsäuren, wie zum Beispiel Perchlorsäure, Schwefelsäure oder Salzsäure, oder organische Säuren, wie zum Beispiel Oxalsäure,' in Betracht. Die Spaltung wird vorzugsweise in alkoholischer Lösung oder in anderen polaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Aceton, bei 'Temperaturen zwischen etwa 20 und 100 0C durchgeführt.The cleavage of the 3-keto protective group, which can take place before or even after the possible esterification, is carried out according to the methods known to the person skilled in the art. For cleavage, mineral acids, such as perchloric acid, sulfuric acid or hydrochloric acid, or organic acids, such as oxalic acid 'come into consideration. The cleavage is preferably carried out in alcoholic solution or in other polar solvents, such as acetone, at temperatures between about 20 and 100 ° C.
Im Falle der Thioketalschutzgruppe erfolgt, die Spaltung inIn the case of the thioketal protective group, the cleavage takes place in
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«j / π Q 7 Q ii ^«J / π Q 7 Q ii ^
alkoholischer Lösung, vorzugsweise in wasserfeuchtem Methanol, mit Methyljc-did unter Zugabe von Natrium- oder Kaliumacetat oder -carbonat bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Lösungsmittels·alcoholic solution, preferably in water-moist methanol, with Methyljc-did with addition of sodium or potassium acetate or carbonate at temperatures between room temperature and boiling point of the solvent
Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der 17-Hydroxygruppe erfolgt nach Methoden, die man üblicherweise in der Steroidchemie zur Veresterung tertiärer Hydroxygruppen anwendet. Als geeignete Veresterungsmethode sei beispielsweise die Umsetzung der Steroide mit Säureanhydriden oder Säurechloriden in Gegenwart basischer Katalysatoren, wie Natriumhydrogenkarbonat, Ealiumhydrogenkarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Pyridin, Lutidin, Collidin, Triethylamin oder 4— Dimethylaminopyridin, genannt. Nach einer bevorzugten Ausführungs«. form wird die Veresterung in Gegenwart von Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin durchgeführt.The optionally subsequent esterification of the 17-hydroxy group is carried out by methods which are commonly used in steroid chemistry for the esterification of tertiary hydroxyl groups. As a suitable esterification method, for example, the reaction of the steroids with acid anhydrides or acid chlorides in the presence of basic catalysts such as sodium bicarbonate, Ealiumhydrogenkarbonat, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, pyridine, lutidine, collidine, triethylamine or 4-dimethylaminopyridine mentioned. According to a preferred embodiment. Form the esterification is carried out in the presence of pyridine and 4-dimethylaminopyridine.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der allgemeinen üOrmel II können aus 11ß-Chlor-18-methyl-4~östren-3,17-dion (NL-OS 7 209 299) zum Beispiel durch Ketalisierung wie folgt hergestellt werden:The starting compounds of the general formula II used according to the invention can be prepared from 11β-chloro-18-methyl-4-oestrene-3,17-dione (NL-OS 7,209,299), for example by ketalization, as follows:
11ß-Chlor-3,3-(2>,2'-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyl-5-östren-17-on11.beta.-chloro-3,3- (2>, 2'-dimethyl-trimethylenedioxy) -18-methyl-5-estrene-17-one
500 mg 11ß-Ghlor-18-methyl-4-östren-3,17-dion werden bei Raumtemperatur in 5 ml Methylenchlorid und 0,5 ml o-Ameisensäuretriethylester mit 1 g 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol und 5 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach 6 Stunden verdünnt man mit Methylenchlorid, wäscht neutral und trocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographyert. Mit Aceton/ Hexan werden 300 mg 11ß-Chlor-3,3-(2',2'-dimethyl-tri-500 mg of 11β-chloro-18-methyl-4-estrene-3,17-dione are dissolved at room temperature in 5 ml of methylene chloride and 0.5 ml of triethyl o-formate with 1 g of 2,2-dimethyl-1,3-propanediol and 5 mg of p-toluenesulfonic acid added. After 6 hours, it is diluted with methylene chloride, washed neutral and dried. The crude product is chromatographed on silica gel. With acetone / hexane, 300 mg of 11β-chloro-3,3- (2 ', 2'-dimethyl-tri-
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methyl en-dioxy)-18-methyl-5-östren-17-on vom Schmelzpunkt. 161,2 0C eluiert.methyl ene-dioxy) -18-methyl-5-estrene-17-one of melting point. 161.2 0 C eluted.
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen nähe: erläutert.The invention will be explained below with reference to some examples.
9 8 / J 1 - 9 -9 8 / J 1 - 9 -
a) 1Tß-Chlor-17a-chlorethinyl-3,3-(2',2'-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyl-5-östren-17ß-ol a) 1Tβ-Chloro-17a-chloroethynyl-3,3- (2 ', 2'-dimethyl-trimethylenedioxy) -18-methyl-5-oestrene-17β-ol
Zu 2,8 al Dichlorethylen in 20 ml absolutem Ether werden unter Eis/Wasser-Kühlung und Einleiten von Argon 21 ml einer 5 %igen etherischen Methyllithiumlösung getropft. Nach 30 Minuten gibt man 1,2 g 11ß-Chlor-3,3-(2',2'-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyl-5-östren-17-on. in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzu. Man läßt bei Raumtemperatur rühren, versetzt nach 20 Minuten mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit Ether, wäscht mit Wasser und trocknet. Nach Umkristallisieren aus Aceton/ Hexan erhält man 1,1 g 1 1ß-Chlor-17<x-chlorethinyl-3» 3-(21,2'-dimethyl-trimethylendioxy)-18-methyl-5-östren-17ß-ol vom Schmelzpunkt 1Qh,2 °C.21 ml of a 5% strength ethereal methyllithium solution are added dropwise to 2.8 l of dichloroethylene in 20 ml of absolute ether under ice / water cooling and introduction of argon. After 30 minutes, 1.2 g of 11β-chloro-3,3- (2 ', 2'-dimethyl-trimethylenedioxy) -18-methyl-5-oestrene-17-one are added. in 5 ml of absolute tetrahydrofuran. The mixture is stirred at room temperature, treated after 20 minutes with saturated ammonium chloride solution, diluted with ether, washed with water and dried. After recrystallization from acetone / hexane, 1.1 g of 1 1ß-chloro-17 <x-chloroethinyl-3 »3- (2 1 , 2'-dimethyl-trimethylenedioxy) -18-methyl-5-estrene-17ß-ol of melting point 1 Qh, 2 ° C.
b) 1 iß-Chlor-^g-chlorethinyl-^ß-hydroxy-iS-methyl^-östren-3-onb) 1-chloro-1-chloro-ethinyl-β-hydroxy-1-methyl- 3-one-one
1,0 g 11ß-Chlor-17a-chlorethinyl-3,3-(2',2'-dimethyltrimethylen-dioxy)-18-methyl-5-östren-17ß-ol werden unter Argon bei Raumtemperatur in 20 ml Aceton mit 0,5 ml halbkonzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 1 Stunde neutralisiert man mit NaHCO -Lösung, engt im Vakuum ein, löst den Rückstand in Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet. Das Rohprodukt ergibt nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 433 mg 11ß-Chlor-17a-chlorethinyl-17ßhydroxy-i8-methyl-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 239,2 °C.1.0 g of 11β-chloro-17α-chloroethynyl-3,3- (2 ', 2'-dimethyltrimethylene-dioxy) -18-methyl-5-oestrene-17β-ol are added under argon at room temperature in 20 ml of acetone with 0 , 5 ml of half-concentrated hydrochloric acid. After 1 hour, neutralized with NaHCO 3 solution, concentrated in vacuo, the residue is dissolved in ethyl acetate, washed with water and dried. The crude product yields after recrystallization from acetone / hexane 433 mg of 11β-chloro-17a-chloroethynyl-17ßhydroxy-i8-methyl-4-estrene-3-one of melting point 239.2 ° C.
17ß-Acetoxy-11ß-chlor-17a-chlorethinyl-18-methyl-4-östren-3-on17-acetoxy-11.beta.-chloro-17a-chloroethynyl-18-methyl-4-estrene-3-one
mg 1 iß-Chlor-^a-chlorethinyl-^ß-hydroxy-iS-methyl-^- östren-3-on in 4 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur unter Zugabe von 50 mg 4-Dimethylaminopyridin mit 2 ml Acetanhydridmg of 1β-chloro-α-chloroethynyl-ββ-hydroxy-iso-methyl-α-estrene-3-one in 4 ml of pyridine are added at room temperature with the addition of 50 mg of 4-dimethylaminopyridine with 2 ml of acetic anhydride
24.3 α / ö ι -10 -24.3 α / ö ι -10 -
gerührt. Das Gemisch wird nach 2 Stunden in essigsäurehaltiges Eis/Wasser gegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Hexan/Aceton erhält man 190 mg 17ß-Acetoxy-11ßchlor-1Tot-chlorethinyl-i8-methyl-4-östren-3-on als Schaum.touched. The mixture is added after 2 hours in acetic acid-containing ice / water. The precipitated product is filtered off with suction, dissolved in methylene chloride and washed with water. After chromatography of the crude product on silica gel with hexane / acetone, 190 mg of 17ß-acetoxy-11ßchlor-1Tot-chloroethynyl-i8-methyl-4-estrene-3-one as a foam.
17ß-Butyryloxy-11ß-chlor-17a-chlorethinyl-18-methyl-4-östren-3-on17-butyryloxy-11.beta.-chloro-17a-chloroethynyl-18-methyl-4-estrene-3-one
110 mg 1iß-Chlor-^a-chlorethinyl-^ß-hydroxy-iS-methyl-4-östren-3-on. in 1 ml Pyridin -werden unter Zusatz von 100 mg 4-Dimethylaminopyridin mit 0,5 nil Buttersäureanhydrid bei Raumtemperatur gerührt. Nach 5 Stunden wird das Gemisch in Eis/Wasser gegeben und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Hexan/Aceton erhält man 73 mg 17ß-Butyryloxy-11ß-chlor-17a-chlorethinyl-18-methyl-4-östren-3-on als öliges Produkt.110 mg of 1-chloro-α-chloroethynyl-β-hydroxy-is-methyl-4-estrene-3-one. in 1 ml of pyridine are stirred with the addition of 100 mg of 4-dimethylaminopyridine with 0.5 nil butyric anhydride at room temperature. After 5 hours, the mixture is poured into ice / water and the product extracted with methylene chloride. After chromatographing the crude product on silica gel with hexane / acetone to obtain 73 mg of 17β-butyryloxy-11β-chloro-17a-chloroethynyl-18-methyl-4-estrene-3-one as an oily product.
11ß-Chlor-17a-chlorethinyl-17ß-heptanoyloxy-18-methyl-4-östren-3-on11.beta.-chloro-17a-chloroethynyl-17.beta.-heptanoyloxy-18-methyl-4-estrene-3-one
300 mg 1 iß-Chlor-^a-chlorethinyl-^ß-hydroxy-iS-methyl-^- östren-3-on in 3 ml Pyridin versetzt man bei Raumtemperatur mit 1,5 ml Onanthsäureanhydrid und 100 mg ^-Dimethylaminopyridin. Nach Ik Stunden gibt man die Lösung in Eis/Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieeelgel werden 160 mg 1 1 ß-Chlor-17ctchlorethinyl-17ß-heptanoyloxy-18-methyl-4-östren-3-on als Öl erhalten.300 mg of 1-β-chloro-α-chloroethynyl-β-hydroxy-is-methyl-3-oestrene-3-one in 3 ml of pyridine are added at room temperature with 1.5 ml of onanthic anhydride and 100 mg of ^ -dimethylaminopyridine. After Ik hours, the solution is poured into ice / water and extracted with methylene chloride. After chromatographing the crude product on silica gel, 160 mg of 1 1 β-chloro-17ctchloroethynyl-17β-heptanoyloxy-18-methyl-4-oestrene-3-one are obtained as an oil.
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