DD140048A5 - PROCESS FOR PREPARING 4 "-EDOXY-4" -AMINO-ERYTHROMYCIN-A COMPOUNDS - Google Patents

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DD140048A5
DD140048A5 DD78203547A DD20354778A DD140048A5 DD 140048 A5 DD140048 A5 DD 140048A5 DD 78203547 A DD78203547 A DD 78203547A DD 20354778 A DD20354778 A DD 20354778A DD 140048 A5 DD140048 A5 DD 140048A5
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Frank C Sciavolino
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    • C07H17/08Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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Description

Verfahren zur Herstellung yon 4u-Srythromycin~A-derivatenProcess for the preparation of 4 u -sythromycin ~ A derivatives

Anwendungsgebiet der Erfindung: Application of the invention:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4"-Deoxy-4"~amino-erythromycin~A-derivaten, die als neue, antibakterielle Mittel brauchbar sind. Gegenstand der Erfindung sind ferner Herstellungsverfahren für pharmazentrisch annehmbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen.The invention relates to a process for the preparation of 4 "-deoxy-4" amino-erythromycin A derivatives which are useful as novel antibacterial agents. The invention further relates to production processes for pharmazentrisch acceptable acid addition salts of these compounds.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen: Characteristic of the known technical solutions :

Erythromycin ist ein Antibiotikum, das während der Züchtung eines Stammes von Streptornyces erythreus in einem geeigneten Medium entsprechend den Angaben in der US-Patentschrift 2 653 899 erhalten wird. Erythromycin, das in zvjei Formen A und B gebildet wird, weist Strukturformel V auf.Erythromycin is an antibiotic obtained during the growth of a strain of Streptornyces erythreus in a suitable medium as described in US Pat. No. 2,653,899. Erythromycin, which is formed in forms A and B, has structural formula V.

Di© Strukturformel zeigt, daß das Antibiotikum aus drei Hauptteilen zusammengesetzt ist: einem als Cladinose bekannten Zuckerfragment, einer zweiten Zuckereinheit, welche einen basischen Substituenten aufweist und als Desoamin bekannte ist, und einem vierzehngliedrigen Lactonring, der als Erythronolid A oder B oder - wie in der Beschreibung - als Ma-The structural formula shows that the antibiotic is composed of three main parts: a sugar fragment known as cladinose, a second sugar moiety which has a basic substituent and is known as a desoamine, and a fourteen-membered lactone ring which is called erythronolide A or B or the description - as a

-2-203 547-2-203 547

crolidring bezeichnet wird. Die Numerierung des Macrolidringes erfolgt mit einfachen Zahlen, diejenige des Desoarains mit einem Strich versehenen Zahlen und diejenige der Cladinose mit zwei Strichen versehenen Zahlen.crolidring is called. The numbering of the macrololid ring is made with simple numbers, those of the Desoarain with a dashed number and those of the Cladinose with two numbers.

Zahlreiche Derivate des Erythromycins wurden hergestellt, um seine biologischen oder pharmakodynamischen Eigenschaften zu modifizieren.Numerous derivatives of erythromycin have been prepared to modify its biological or pharmacodynamic properties.

In der US-Patentschrift 3 41? 077 ist das Reaktionsprodulct von Erythromycin und Äthylencarbonat als sehr aktives, antibakterielles Mittel beschrieben. In der US-Patentschrift 3 884 903 sind 4»-Deoxy-4"-oxo-erythromycin-A- und B-derivate als brauchbare Antibiotika aufgeführt.In U.S. Patent 3,141? In 077, the reaction product of erythromycin and ethylene carbonate has been described as a very active antibacterial agent. U.S. Patent 3,884,903 discloses 4-deoxy-4-oxo-erythromycin A and B derivatives as useful antibiotics.

Erythromycylamin, das 9-Aminoderivat von Erythromycin-A, war Gegenstand beträchtlicher Untersuchungen (Britische Patentschrift 1 100 504; Tetrahedron Letters, 1645 (1967) und Croatica Chemica Acta, 22» 2?3 (1967))» und es gab eine gewisse Kontroverse hinsichtlich seiner strukturellen Identität, (Tetrahedron Letters, 167 (1970) und Britische Patentschrift 1 y+Λ 022). Von SuIfonaraidderivaten von Erythromycylamin wird in der US-Patentschrift 3 983 1O3 angegeben, daß sie als antibakterielle Mittel brauchbar sind. Von anderen Derivaten wurde ebenfalls berichtet (Ryden et al., J. Med. Chem., _16, 1059 (1973) und Massey et al., J. Med. Chem., _17, 105 (1974)), daß sie antibakterielle Aktivität in vitro und in vivo besitzen.Erythromycylamine, the 9-amino derivative of erythromycin A, has been the subject of considerable research (British Patent 1,100,504, Tetrahedron Letters, 1645 (1967) and Croatica Chemica Acta, 22 " 2 ? 3 (1967))" and there was some controversy in terms of its structural identity, (Tetrahedron Letters, 167 (1970) and British Patent Specification 1 y + Λ 022). SuIfonaraid derivatives of erythromycylamine are disclosed in U.S. Patent 3,983,103 as being useful as antibacterial agents. Other derivatives have also been reported (Ryden et al., J. Med. Chem., 16, 1059 (1973) and Massey et al., J. Med. Chem., 17, 105 (1974)) to have antibacterial activity in vitro and in vivo.

Darlegung des Wesens der Erfindung:Explanation of the essence of the invention:

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte neue 4"-Deoxy-4"-araino-erythromycin-A-derivate überragende Eigenschaften als antibakterielle Mittel haben. Diese Verbindungen werden durch die Formeln III und IV wiedergegeben.It has now been found that certain novel 4 "-deoxy-4" -araino-erythromycin A derivatives have superior properties as antibacterial agents. These compounds are represented by the formulas III and IV.

.,.. 203 547., .. 203 547

sowie pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze hiervon, worin R. und iir jeweils ein Wasserstoff atom oder ein Alkanoylrest mit bis 3 Kohlenstoffatomen sind, R? ein Alkanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R-. ein Wasserstoffatom darstellt, Rp und R-, wenn sie zusammengenommen werden, jeweils der Rest 0and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, wherein R. and iir are each a hydrogen atom or an alkanoyl group having up to 3 carbon atoms, R ? an alkanoyl radical having 2 to 3 carbon atoms, R-. represents a hydrogen atom, Rp and R-, when taken together, each represents the radical O.

IfIf

-C- sind und R_-C- are and R_

und Bi, wenn sie zusammengenommen werden, den Rest 0 ^* ttand Bi, if taken together, the remainder 0 ^ * tt

-C- darstellen.-C- represent.

Sine bevorzugte Gruppe von Verbindungen innerhalb dieser Klasse von chemotherapeutischen Mitteln sind diejenigen der Formel III. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind Verbindungen, in denen R9 und R„, wenn sie zusammengenommen werden, 'den RestA preferred group of compounds within this class of chemotherapeutic agents are those of Formula III. Particularly preferred within this group are compounds in which R 9 and R ", when taken together, are the radical

-C- darstellen.-C- represent.

Eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen in dieser Klasse von antibakteriellen Mitteln sind diejenigen der Formel IV. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind Verbindungen, in denen R1, ein Wasserstoffatom ist und in denen weiterhin R„ und R., wenn sie zusammengenommen werden, den Rest 0A second preferred group of compounds in this class of antibacterial agents are those of formula IV. Particularly preferred within this group are compounds in which R 1 is a hydrogen atom and in which R "and R, when taken together, form the Rest 0

ti -C- darstellen.represent ti -C-.

Sine zweite Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen, die als Zwischenprodukte, welche zu den antibakteriellen Mitteln der Formeln III und IV führen, vorteilhaft sind, besitzen die Formeln I und II, worin R. ein Wasserstoffatom oder ein Alkanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, ein Alkanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, Y der RestIn the second class of compounds according to the invention which are advantageous as intermediates which lead to the antibacterial agents of the formulas III and IV, the formulas I and II in which R.sup.1 is a hydrogen atom or an alkanoyl radical having 2 to 3 carbon atoms have an alkanoyl radical with 2 to 3 carbon atoms, Y is the radical

0 η0 η

N-OH oder N-O-CCHN-OH or N-O-CCH

ist, R^ ein Wasserstoffatom darstellt und Rg und R wenn sie zusammengenommen werden, den Rest 0R 1 is hydrogen and R g and R taken together are 0

IlIl

-C- darstellen.-C- represent.

-<,- 203 547- <, - 203 547

Bevorzugt innerhalb dieser Klasse von Zwischenprodukten sind die Verbindungen der Formel I. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe von Zwischenprodukten sind Verbindungen, in denen R. Wasser stoff atom oder der Acetylrest ist.Preferred within this class of intermediates are the compounds of formula I. Particularly preferred within this group of intermediates are compounds wherein R. is hydrogen atom or the acetyl radical.

Eine zweite Gruppe von bevorzugten Zwischenprodukten sind diejenigen der Formel II. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind die Zwischenprodukte, in denen R. Wasserstoff ist, weiterhin solche, in denen R. der Acetylrest ist.A second group of preferred intermediates are those of formula II. Particularly preferred within this group are the intermediates in which R.sup.2 is hydrogen, furthermore those in which R. is the acetyl radical.

Ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegen Verfahren zur Herstellung dej Zwischenproduktverbindungen der Formeln Ia und Ha, worin Ac und R2 jeweils ein Alkanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen sind, R_ ein Wasserstoffatom darstellt und R„ und R_, wenn sie zusammengenommen werden, den Rest 0Also within the scope of the invention are processes for the preparation of intermediate compounds of the formulas Ia and Ha, wherein Ac and R 2 are each an alkanoyl radical having 2 to 3 carbon atoms, R_ represents a hydrogen atom and R "and R_ when taken together, the radical 0

ItIt

-C- darstellen, wobei sich das Verfahren dadurch-C-, whereby the method thereby

auszeichnet, daß eine Verbindung einer der Formeln I' oder II1 mit 1 mol von jeweils Dimethylsulfoxid und Trifluoressigsäureanhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei etwa -30 C bis -65 C umgesetzt wird, und anschließend das Reaktionsgemisch mit wenigstens 1 mol Triethylamin in Kontakt gebracht wird.characterized in that a compound of the formula I 'or II 1 is reacted with 1 mol of each dimethyl sulfoxide and trifluoroacetic anhydride in a reaction-inert solvent at about -30 C to -65 C, and then the reaction mixture is brought into contact with at least 1 mol of triethylamine ,

Sin bevorzugtes Merkmal dieses Verfahrens ist die Oxidation der Verbindungen der Formel I1 und II', bei welchem das reaktionsinerte Lösungsmittel Methylenchlorid ist.A preferred feature of this process is the oxidation of the compounds of formula I 1 and II 'in which the reaction-inert solvent is methylene chloride.

Ein zweites Verfahren innerhalb der Erfindung umfaßt die Herstellung von Verbindungen der Formeln Ia-und Uk worin Ac und R jeweils ein AlA second method within the invention involves the preparation of compounds of formulas Ia and Uk wherein Ac and R are each an Al

I SI S

kanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen sind, R_ ein Wasserstoffatom ist und R9 und R^4, wenn sie zusammengenommen werden, den Rest 0kanoyl radical having 2 to 3 carbon atoms, R_ is a hydrogen atom and R 9 and R ^ 4 , when taken together, the radical 0

-C-darstellen, wobei sich das Verfahren dadurch auszeichnet, daß eine-C represent, wherein the method is characterized in that a

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Verbindung der Formeln I1 oder II1 mit 1 mol von jeweils N-Chlorsuccinimid und Dimethylsulfid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei etwa O0C bis -25°C umgesetzt wird, und anschließend das Reaktionsgemisch mit wenigstens 1 mol Triäthylamin in Kontakt gebracht wird. ,Compound of formulas I 1 or II 1 is reacted with 1 mol of each N-chlorosuccinimide and dimethyl sulfide in a reaction-inert solvent at about 0 0 C to -25 ° C, and then the reaction mixture with at least 1 mol of triethylamine in contact. .

Ein bevorzugtes Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Verwendung von Toluol und enzol als reaktionsinerte Lösungsmittel.A preferred feature of the process of the invention is the use of toluene and enol as reaction inert solvents.

.Bei der vorliegenden Erfindung ist die stereocheraische Bezeichnung der Sübstituenten an den Zuckern und dem Macrolidring diejenige des natürlich vorkommenden Erythromycin-A, mit Ausnahme der Epimerisierung in der 4"-Steilung, wo angegeben.In the present invention, the stereochemical designation of the substituents on the sugars and the macrolide ring is that of the naturally occurring erythromycin A, except for the epimerization in the 4 "division where indicated.

Ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegen Erythromycin-B-derivate, die denjenigen der Formel I und II entsprechen. Diese Erythromycin-B-verbindungen sind brauchbare Zwischenprodukte, und sie werden auf dem gleichen Syntheseweg herstellt, wie er hier für die Erythromycin-A-verbindungen beschrieben ist. Die erythromycin-B-zwischenprodukte werden ebenfalls nach den hier beschriebenen Arbeitsweisen in Erythromycin-B~ amine umgewandelt, die den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln III und IV entsprechen. Die Erythromycin-B-amine sind ebenfalls als antibakterielle Mittel brauchbar.Also within the scope of the invention are erythromycin B derivatives which correspond to those of the formula I and II. These erythromycin B compounds are useful intermediates and are prepared by the same synthetic route as described herein for the erythromycin A compounds. The erythromycin B intermediates are also converted into erythromycin B amines according to the procedures described herein, which correspond to the compounds of formulas III and IV according to the invention. The erythromycin B-amines are also useful as antibacterial agents.

Die Erfindung wird im folgenden mehr ins einzelne gehend erläutert.The invention will be explained in more detail below.

Für die Verfahren, welche zur Synthese der von V-Deoxy-^-amino-erythromycin-A abstammenden, antibakteriellen Mittel der Erfindung verwendet werden, wird auf die Schemata 1 und 2 verwiesen, wobei von einem 2•-Alkanoyl-erythromycin-A oder einem Derivat hiervon ausgegangen wird.For the methods used to synthesize the V-deoxy-α-amino erythromycin-A derived antibacterial agents of the invention, reference is made to Schemes 1 and 2, wherein of a 2α-alkanoyl erythromycin-A or a derivative is assumed.

Die selektive Oxidation von Verbindungen der Formel I1.und II1. zu I bzw.The selective oxidation of compounds of the formula I 1 and II 1 . to I or

-β- 203 547-β- 203 547

II (Y=O) ist das erste der erfindungsgemäßen Verfahren und umfaßt die Umsetzung der Verbindungen I1 und II1 mit Trifluoressigsäureanhydrid und Dimethylsulfoxid mit anschließender Zugabe eines tertiären Amins wie Triathylamin.II (Y = O) is the first of the processes according to the invention and comprises the reaction of the compounds I 1 and II 1 with trifluoroacetic anhydride and dimethyl sulfoxide with subsequent addition of a tertiary amine such as triethylamine.

In der Praxis werden Trifluoressigsäureanhydrid und Dimethylsulfoxid zu Beginn in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei etwa -65 C zusammengegeben. Nach 10 bis 15 Minuten werden die Alkohole I1 und IIf mit einer selchen Geschwindigkeit zugegeben über -3O0C ansteigt. Bei Temperaturen oberhalb von -30 C ist der Komplex aus Trifluoressigsäureanhydrid-Diraethylsulfoxid nicht stabil. Die Reaktionstemperatur wird zwischen -30°C und -65°C für etwa 15 Minuten gehalten, dann wird sie auf etwa -?0°C erniedrigt. Ein tertiäres Amin wird auf einmal insgesamt hinzugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird sich während einer Zeitspanne von 10 bis 15 Minuten erwärmen gelassen. Das Eeaktionsgemisch wird anschließend mit Wasser behandelt und aufgearbeitet.In practice, trifluoroacetic anhydride and dimethylsulfoxide are initially combined in a reaction-inert solvent at about -65 ° C. After 10 to 15 minutes, the alcohols I 1 and II f are added at a certain rate above -3O 0 C increases. At temperatures above -30 C, the complex of trifluoroacetic anhydride diraethylsulfoxide is not stable. The reaction temperature is maintained between -30 ° C and -65 ° C for about 15 minutes, then it is lowered to about -? 0 ° C. A tertiary amine is added all at once, and the reaction mixture is allowed to warm for a period of 10 to 15 minutes. The reaction mixture is then treated with water and worked up.

Bezüglich der Mengen an Reaktionsteilnehmern ist für jedes Mol an eingesetztem Alkoholsubstrat jeweils 1 Mol des Trifluoressigsäureanhydrids und des Dimethylsulfoxids erforderlich. Experimentell ist es vorteilhaft, einen 1-fachen bis 5-fachen Überschuß des Anhydrids und des Dimethylsulf oxids anzuwenden, um den Abschluß der Reaktion zu beschleunigen. Das verwendete tertiäre Amin sollte der eingesetzten, molaren Menge des Trifluoressigsäureanhydrids entsprechen.With respect to the amounts of reactants, 1 mole of the trifluoroacetic anhydride and the dimethyl sulfoxide are required for each mole of the alcohol substrate used. Experimentally, it is advantageous to use a 1 to 5 fold excess of the anhydride and the dimethyl sulfoxide to accelerate the completion of the reaction. The tertiary amine used should correspond to the molar amount of trifluoroacetic anhydride used.

Das bei diesem ^erfahren verwendete, reaktionsinerte Lösungsmittel sein, welches die Reaktionsteilnehmer nennenswert solubilisiert und nicht in irgendeinem starken Ausmaß mit einem der Reaktionsteilnehmer oder den gebildeten Produkten reagiert. Da dieses Oxidationsverfahren bei -300C bis -65°C durchgeführt wird, wird es bevorzugt, daß das Lösungsmittel zusätzlich zu den zuvorgenannten Eigenschaften einen Ge-The reaction-inert solvent used in this process is that which solubilizes the reactants appreciably and does not react with any of the reactants or the products formed to any great extent. Since this oxidation process is carried out at -30 C to 0 -65 ° C, it is preferred that the solvent in addition to the aforementioned properties an overall

-7- 203 547-7- 203 547

frierpunkt unterhalb der Reaktionstemperatur besitzt. Solche Lösungsmittel oder Mischungen hiervon, welche diese Kriterien erfüllen, sind Toluol, Methylenchlorid, Äthylacetat, Chloroform oder Tetrahydrofuran. Lösungsmittel, welche die zuvorgenannten Erfordernisse erfüllen, jedoch einen Gefrierpunkt oberhalb der Reaktionstemperatur besitzen, können in geringeren Mengen in Korabination mit einem der bevorzugten Lösungsmittel verwendet werden. Das besonders bevorzugte Lösungsmittel für das Verfahren ist Methylenchlorid.has a freezing point below the reaction temperature. Such solvents or mixtures thereof which meet these criteria are toluene, methylene chloride, ethyl acetate, chloroform or tetrahydrofuran. Solvents which meet the above requirements, but have a freezing point above the reaction temperature, can be used in minor amounts in combination with one of the preferred solvents. The most preferred solvent for the process is methylene chloride.

Die bevorzugten Verbindungen, welche nach diesem Verfahren hergestellt werden, sind S^Acetyl-^-deoxy-^-oxo-erythroraycih-A, 11,2'~Diacetyl-4"-deoxy-4"~oxo-erythromycin~A-6,9-hemiketal und 2'-Acety1-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-S^-hemiketal-11,12-carbonatester.The preferred compounds prepared by this process are S ^ acetyl-1-deoxy-1-oxo-erythroraycih-A, 11,2'-diacetyl-4'-deoxy-4'-oxo-erythromycin A-6 , 9-hemiketal and 2'-acetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-erythromycin AS ^ -hemiketal 11,12-carbonate ester.

Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und hängt von der Reaktionstemperatur und der gegebenen Reaktionsfähigkeit der Ausgangsreagenzien ab. Bei Temperaturen von etwa -30 C bis -65 C ist die Reaktion in 15 bis 30 Minuten abgeschlossen.The reaction time is not critical and depends on the reaction temperature and the given reactivity of the starting reagents. At temperatures of about -30 C to -65 C, the reaction is completed in 15 to 30 minutes.

Hinsichtlich der Reihenfolge der Zugabe der Reagenzien wird es bevorzugt, daß das Trifluoressigsäureanhydrid mit dem Dimethylsulfoxid vereinigt wird, woran sich die Zugabe des erforderlichen Alkoholsubstrates anschließt. Weiterhin ist es vorteilhaft, wie bereits zuvor erwähnt, wenn die Temperatur der Reaktion unterhalb -30 C gehalten'wird. Dies steht in Übereinstimmung mit den Angaben von Omura et al., J. Org. Chem., 41, 957 (1976).With regard to the order of addition of the reagents, it is preferred that the trifluoroacetic anhydride be combined with the dimethylsulfoxide, followed by the addition of the required alcohol substrate. Furthermore, it is advantageous, as already mentioned, if the temperature of the reaction is kept below -30 ° C. This is in accordance with the specifications of Omura et al., J. Org. Chem., 41, 957 (1976).

Das zweite Verfahren der Erfindung, welches zur Herstellung von zu den brauchbaren, antibakteriellen Mitteln führenden Zwischenprodukten angewandt wird, wird durch das Schema 3 wiedergegeben.The second method of the invention, which is used to prepare intermediates useful in antibacterial agents, is represented by Scheme 3.

Das zweite erfahren stellt eine Oxidationsreaktion dar, bei welcherThe second experienced represents an oxidation reaction in which

.8-203 547.8-203 547

4n-Hydroxysubstituent von I1 und II·, worin Ac und R„ jeweils Alkanoylreste mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen sind, R- ein Wasserstoffatom darstellt und R2 und E-, wenn sie zusammengenommen werden, den Rest 04 n -hydroxy substituent of I 1 and II · in which Ac and R "are each alkanoyl radicals having from 2 to 3 carbon atoms, R - represents a hydrogen atom and R 2 and E-, when taken together, is the radical 0

-C- darstellen, zu einer ^'-Deoxy-^'-oxo-erythromycin-A-verbindungen oxidiert wird.-C-, is oxidized to a ^ '- deoxy - ^' - oxo-erythromycin A compounds.

Das Verfahren umfaßt die Verwendung von N-Chlorsuccinimid und Dimethylsulfid als Oxidationsmittel. In der Praxis werden diese beiden Reagenzien zuerst miteinander in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei etwa 0 C vereinigt. Nach 10 bis 20 Minuten wird die Temperatur auf O0C bis -25°C erniedrigt, und das Alkoholsubstrat I' oder II1 vird hinzugesetzt, während die zuvorgenannte Temperatur aufrechterhalten wird; Nach e'iner Reaktionszeit von 2 bis 4· Stunden wird ein tertiäres Amin wie Triathylamin zugesetzt, das Reaktionsgemisch wird hydrolysiert und aufgearbeitet.The process involves the use of N-chlorosuccinimide and dimethyl sulfide as the oxidizing agent. In practice, these two reagents are first combined together in a reaction-inert solvent at about 0 ° C. After 10 to 20 minutes, the temperature is lowered to 0 ° C to -25 ° C, and the alcohol substrate I 'or II 1 is added while maintaining the above-mentioned temperature; After a reaction time of 2 to 4 hours, a tertiary amine such as triethylamine is added, the reaction mixture is hydrolyzed and worked up.

Bezüglich der Mengen an Reaktionsteilnehmern sind für jedes verwendete Mol an Alkoholsubstrat jeweils 1 Mol des N-Chlorsuccinimids und des Dimethylsulfids erforderlich. Experimentell ist es vorteilhaft, einen 1-fachen bis 20-fachen Überschuß der Succinimid- -und Sulfidreaktionsteilnehmer zu verwenden, um den Abschluß der Reaktion zu beschleunigen. Das verwendete, tertiäre Amin sollte der verwendeten, molaren Menge des Succinimide entsprechen.With respect to the amounts of reactants, for each mole of the alcohol substrate used, 1 mole each of the N-chlorosuccinimide and the dimethylsulfide is required. Experimentally, it is advantageous to use a 1 to 20 fold excess of the succinimide and sulfide reactants to accelerate the completion of the reaction. The tertiary amine used should correspond to the molar amount of succinimide used.

Das bei diesem Verfahren verwendete, reaktionsinerte Lösungsmittel sollte ein Lösungsmittel sein, welches die Reaktionsteilnehmer nennenswert solubilisiert und nicht irgendeinem nennenswerten Ausmaß mit einem der Reaktionsteilnehmer oder den gebildeten Produkten reagiert. Da die Reaktion bei etwa O0C bis -25°C durchgeführt wird, ist es bevorzugt, daß das Lösungsmittel zusätzlich zu den zuvorgenannten Eigenschaften einen Gefrierpunkt unterhalb dor Reaktionstemperatur aufweist.The reaction-inert solvent used in this process should be a solvent which solubilizes the reactants appreciably and does not react to any appreciable degree with any of the reactants or the products formed. Since the reaction is carried out at about 0 ° C to -25 ° C, it is preferred that the solvent has a freezing point below the reaction temperature in addition to the aforementioned properties.

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Solche Lösungsmittel oder Mischungen hiervon, welche diese Kriterien erfüllen, sind Toluol, Äthylacetat, Cloroform, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran. Lösungsmittel, welche diese Erfordernisse erfüllen, jedoch einen Gefrierpunkt oberhalb der Reaktionstemperatur besitzen, können ebenfalls in geringeren Mengen in Kombination mit einem oder mehreren der bevorzugten Lösungsmittel verwendet werden. Das besonders bevorzugte Lösungsmittel für dieses Verfahren ist.Toluoi-Benzol.Such solvents or mixtures thereof which meet these criteria are toluene, ethyl acetate, chloroform, methylene chloride or tetrahydrofuran. Solvents that meet these requirements but have a freezing point above the reaction temperature may also be used in minor amounts in combination with one or more of the preferred solvents. The most preferred solvent for this process is toluene-benzene.

Die nach diesem Verfahren hergestellten, bevorzugten Verbindungen sind: 11,2'-Diacetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromyein-A-6,9-hemiketal, 2 f-Acety 1-4"-deoxy^"-oxo-erythromycin-A-6,9-hemiketal-11,12-Ca^onatester und 2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A.The preferred compounds prepared by this method are: 11,2'-diacetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-erythromycin A-6,9-hemiketal, 2f -acetyl 1-4 "-deoxy" - oxo-erythromycin-A-6,9-hemiketal-11,12-catenate ester and 2'-acetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-erythromycin-A.

Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und hängt von der Konzentration, der Reaktionstemperatur und der den Reagenzien eigenen Reaktionsfähigkeit ab. Bei einer Reaktionstempera Reaktionszeit etwa 2 bis 4 Stunden.The reaction time is not critical and depends on the concentration, the reaction temperature and the reactivity inherent in the reagents. At a reaction temperature reaction time about 2 to 4 hours.

keit ab. Bei einer Reaktionstemperatur von O C bis -25 C beträgt diefrom. At a reaction temperature of 0 C to -25 C is the

Hinsichtlich der Reihenfolge der Zugabe ist es - wie zuvor erwähnt bevorzugt, wenn das Alkoholsubstrat I1 oder II1 zu dar vorher hergestellten Mischung des Succinimidderivates und des Dirne thylsulf ids zugesetzt wird.With regard to the order of addition, it is preferable, as mentioned above, when the alcohol substrate I 1 or II 1 is added to the previously prepared mixture of the succinimide derivative and the methylsulfide id.

Beide hier beschriebenen Verfahren werden als einzigartig wegen der Selektivität der Oxidation angesehen, die ausschließlich an den 4"-Hydroxysubstituenten stattfindet, wobei dio anderen sekundären Alkoholfunktionen im Molekül unbeeinflußt bleiben.Both of the methods described herein are considered to be unique because of the selectivity of the oxidation occurring exclusively at the 4 "hydroxy substituents, leaving the other secondary alcohol functions unaffected in the molecule.

Die brauchbaren Zwischenprodukte in Form der 4"-Deoxy-4"-oxo-verbin~ dungen der Formel II, worin R^ und R2 jeweils Alkanoylreste mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen sind und R_ ein Wasserstoffatora ist, werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel I1 worin Y=O ist und R. einenThe useful intermediates in the form of the 4 "-deoxy-4" -oxo compounds of formula II wherein R 1 and R 2 are each alkanoyl radicals having 2 to 3 carbon atoms and R 1 is a hydrogenatora are prepared by treatment of a compound of formula I 1 where Y = O and R. a

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Alkanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Alkansäureanhydrid (R^O) und Pyridin hergestellt.Alkanoyl radical having 2 to 3 carbon atoms, prepared with an alkanoic anhydride (R ^ O) and pyridine.

In der Praxis viird das Keton der Formel I mit einem Überschuß des Anhydrids in Pyridin als Lösungsmittel in Kontakt gebracht. Vorzugsweise wird eine so große Menge wie ein 4-facher Überschuß des Anhydrids bei der Reaktion eingesetzt.In practice, the ketone of formula I is contacted with an excess of the anhydride in pyridine as the solvent. Preferably, an amount as large as a 4-fold excess of the anhydride is used in the reaction.

Die Reaktion wird geeigneterweise bei Umgebungstemperaturen durchgeführt. Bei diesen Reaktionstemperaturen beträgt die Reaktionszeit etva 12 bis 24 Stunden.The reaction is suitably carried out at ambient temperatures. At these reaction temperatures, the reaction time etva is 12 to 24 hours.

Die Entfernung des Alkanoylrestes in der 2'-Stellung der Zwischenproduktketone I (Y = 0) und II wird durch eine Solvolysereaktion durchgeführt, bei welcher die mit 2'-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A verwandte Verbindung mit einem Überschuß an Methanol über Nacht bei Zimt© rtemperatur gerührt wird. Die Entfernung des Methanols und die anschließende Reinigung von rückständigem Produkt, wo dies erforderlich ist, liefert Verbindungen der Formel I (Y s 0) und II, in denen Rx. ein Wasserstoffatom bedeutet.The removal of the alkanoyl residue at the 2'-position of the intermediate ketones I (Y = O) and II is carried out by a solvolysis reaction in which the compound related to 2'-alkanoyl-4'-deoxy-4'-oxo-erythromycin A is is stirred with an excess of methanol overnight at cinnamon © rtemperatur. Removal of the methanol and subsequent purification of residual product, where necessary, provides compounds of formula I (Y s 0) and II in which R x . represents a hydrogen atom.

Wie zuvor beschrieben sind die Ketone der Formel I (Y = 0) und II brauchbare Zwischenprodukte, welche zu den erfindungsgemäßen 4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A-antibakteriellen-Mitteln der Formel III und IV führen. Bevorzugt als Zwischenprodukte in dieser Gruppe sind 2'-Acetyl-4ll-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-6,9-heraiketal-/l1,i2-carbonatester und 4"-De oxy-4"-oxo-erythromycin-A-6,9-hemike tal-11,12-carbonatester.As previously described, the ketones of formula I (Y = O) and II are useful intermediates which result in the 4 "-deoxy-4" -amino erythromycin A antibacterial agents of formula III and IV of the present invention. Preferred intermediates in this group are 2'-acetyl-4 ll -deoxy-4 "-oxo-erythromycin-A-6,9-heraiketal / l1, i2-carbonate ester and 4" -deoxy-4 "-oxo erythromycin A-6,9-hemiketal 11,12-carbonate ester.

Mehrere synthetische Wege können bei der herstellung der antibakteriellen Mittel der Formeln III und IV aus den erforderlichen Ketonen I (Y = 0) und II angewandt werden.Several synthetic routes can be used in the preparation of the antibacterial agents of formulas III and IV from the required ketones I (Y = 0) and II.

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Die Herstellung der 4·"-Deoxy-4-"-amino-erythroraycon-A-verbindungen der Formel III wird durch Kondensation der Ketone II mit dem Amraoniumsalz einer niederen Alkancarbonsaure und die nachfolgende Reduktion des in situ gebildeten Imins durchgeführt. Der hier vorwendete Ausdruck "nidere Alkancarbonsaure" betrifft Säuren mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.The preparation of the 4-deoxy-4-amino-erythroraycon-A compounds of formula III is carried out by condensation of the ketones II with the ammonium salt of a lower alkanecarboxylic acid and subsequent reduction of the imine formed in situ. The term "nidere alkanecarboxylic acid" used herein refers to acids having 2 to 4 carbon atoms.

In der Praxis wird eine Lösung des Ketons II in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Isopropanol mit dem Ammoniumsalz einer niederen Alkancarbonsaure wie Essigsäure behandelt, und das abgekühlte Reaktionsgeraisch wird mit dem Reduktionsmittel Natriumcyanoborhydrid behandelt. Die Reaktion wird bei Zimmertemperatur für mehrere Stunden ablaufen gelassen, bevor das Reaktionsgemisch anschließend hydrolysiert und das Produkt isoliert wird.'In practice, a solution of ketone II in a lower alkanol such as methanol or isopropanol is treated with the ammonium salt of a lower alkanecarboxylic acid such as acetic acid, and the cooled Reaktionsgeraisch is treated with the reducing agent sodium cyanoborohydride. The reaction is allowed to proceed at room temperature for several hours before hydrolyzing the reaction mixture and isolating the product.

Obwohl 1 Mol dos Ammoniumalkanoates pro Mol Keton erforderlich ist, wird vorzugsweise ein Überschuß, der so groß wie ein 10-facher Überschuß sein kann, angewandt, um eine vollständige und rasche Bildung des Imins sicherzustellen. Sollche Überschußmengen scheinen nur geringe nachteilige Effekte auf die Qualität des Produktes zu haben.Although 1 mole of ammonium alkanoate per mole of ketone is required, it is preferred to use an excess as large as a 10-fold excess to ensure complete and rapid formation of the imine. Such surplus quantities appear to have little adverse effect on the quality of the product.

Bezüglich der pro Mol an Keton zu verwendenden Menge an Reduktionsmittel wird es bevorzugt, daß etwa 2 Mol Natriumcyanoborhydrid pro Mol Keton verwendet werden.With respect to the amount of reducing agent to be used per mole of ketone, it is preferred that about 2 moles of sodium cyanoborohydride be used per mole of ketone.

Die Reaktionszeit variiert mit der Konzentration, der Reaktionstemperatur und der den Reagenzien eigenen Reaktivität. Bei Zimmertemperatur, der bevorzugten Reaktionstemperatur, ist die Reaktion im -wesentlichen nach 2 bis 3 Stunden abgeschlossen.The reaction time varies with the concentration, the reaction temperature and the reactivity inherent in the reagents. At room temperature, the preferred reaction temperature, the reaction is essentially complete after 2 to 3 hours.

Wenn das Lösungsmittel in Form des niederen Alkanols Methanol ist, trittwie zuvor erwähnt - eine wesentliche Solvolyse an einem beliebigen Al-When the solvent in the form of the lower alkanol is methanol, as mentioned above, a substantial solvolysis at any alcohol level occurs.

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kanoylrest in der 2f-Stellung auf. Um die Entfernung eines solchen Bestes zu vermeiden, ist die Verwendung von Isopropanol als Reaktionslösungsmittel bevorzugt.kanoylrest in the 2 f- position on. To avoid the removal of such a best, the use of isopropanol as a reaction solvent is preferred.

Das bevorzugte Amraoniumalkanoat bzw. Atnmoniumalkancarbonsäuresalz für diese Reaktion ist - wie zuvor angegeben - Ammoniumacetat.The preferred ammonium alkanoate or atnmonium alkanecarboxylic acid salt for this reaction is ammonium acetate, as indicated above.

Bei der Isolierung der gewünschten ^''-Deoxy-^'-amino-erythromycin-A-derivate von irgendwelchen nichtbasischen Nebenprodukten oder irgendwelchem Ausgangsmaterial wird vorteilhafterweise die basische Natur des Endproduktes ausgenutzt. Dementsprechend wird eine wäßrige Lösung. des Produktes über einen Bereich von allmählich ansteigendem pH extrahiert, so daß neutrale oder nicht basische Materialien bei niedrigeren pH-Werten und das Produkt bei einem pH-Wert von größer als 5 extrahiert werden. Die Extraktionslösungsmittel, entweder Äthylacetat oder Diäthyläther, werden mit Salzlösung und Wasser rückgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Produkt wird durch Entfernung des Lösungsmittels erhalten. Eine zusätzliche Reinigung kann, falls erforderlich durch Säulenchromatographie auf Kieselerdgel entsprechend den bekannten Arbeitsweisen durchgeführt werden.In isolating the desired ^ '' - deoxy - '' - amino erythromycin A derivatives from any nonbasic by-products or any starting material, the basic nature of the final product is advantageously exploited. Accordingly, an aqueous solution. of the product is extracted over a range of gradually increasing pH so that neutral or non-basic materials are extracted at lower pH values and the product at a pH greater than 5. The extraction solvents, either ethyl acetate or diethyl ether, are backwashed with brine and water, dried over sodium sulfate, and the product is obtained by removal of the solvent. Additional purification may be carried out, if necessary, by column chromatography on silica gel according to the known procedures.

Wie zuvor beschrieben, kann die Solvolyse des 2'-Alkanoylrestes von dem entsprechenden 2'-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-araino-erythromycin-A-derivat dadurch erreicht werden, daß eine Methanollösung dieser Verbindung über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen wird.As described above, the solvolysis of the 2'-alkanoyl residue from the corresponding 2'-alkanoyl-4 "-deoxy-4" -araino-erythromycin A derivative can be achieved by allowing a methanol solution of this compound to stand overnight at ambient temperature ,

Während der reduzierenden Aminierung von Ketonen der Formel II, in denen R9 und R_, wenn si zusammengenommen werden, den Kest 0During the reducing amination of ketones of the formula II, in which R 9 and R, when taken together, form the K est 0

-C- darstellen-C- represent

und R ein Alkanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom ist, ist anzumerken, daß mit beiden Verbindungen der Formel III und IV verwandte Amine gebildet werden. Dies wird durch das Schemaand R is alkanoyl of 2 to 3 carbon atoms or hydrogen, it should be noted that amines related to both compounds of formula III and IV are formed. This is done by the scheme

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4 wiedergegeben.4 reproduced.

Die Aminprodukte III und IV, wie sie dargestellt sind, werden geeigneterveise durch selektive Kristallisation aus Diäthyläther getrennt. Urakristallisation des Gemisches von III und IV, wie dargestellt, aus Aceton-Wasser induziert die Hemiketalbildung in dein Arain der Formel IV, was die Isolierung von III als einzigem Produkt ergibt.The amine products III and IV as shown are conveniently separated by selective crystallization from diethyl ether. Ucrystallization of the mixture of III and IV, as shown, from acetone-water induces hemicetalation into the amine of formula IV, resulting in the isolation of III as the sole product.

Der erste, direkte Syntheseweg zu den Arainverbindungen der Formel IV ist der gleiche Weg, wie zuvor beschrieben, und er umfaßt die Kondensation' des Ketons I mit einem Ammoniumalkanoat, gefolgt von der Reduktion des in situ gebildeten Imins mit Natriumcyanoborhydrid,The first direct route to the amine compounds of formula IV is the same as previously described and involves condensation of ketone I with an ammonium alkanoate, followed by reduction of in situ formed imine with sodium cyanoborohydride.

Verbindungen de'r Formel IV, in denen R., R,, und R, die zuvor angegebene De'finition besitzen, werden ebenfalls durch Reduktion des zuvorgenannten Itnins unter Verwendung von Wasserstoff und einem geeigneten Hydrierungskatalysator hergestellt. Experimentell v/ird das geeignete Keton (I) in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Isopropanol mit dem Atamoniumsalz einer niederen Alakncarbonsäure wie Essigsäure behandelt, und nach Zugabe des Hydrierungskatalysators wird das Geraisch in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen ist. .Compounds of Formula IV in which R., R, and R have the previously indicated definition are also prepared by reduction of the aforementioned Itnins using hydrogen and a suitable hydrogenation catalyst. Experimentally, the appropriate ketone (I) in a lower alkanol such as methanol or isopropanol is treated with the ammonium salt of a lower alkanoic acid such as acetic acid and, after addition of the hydrogenation catalyst, the mixture is shaken in a hydrogen atmosphere until the reaction is essentially complete. ,

Obwohl 1 Mol des Ammoniunalkanoates pro Mol an Keton erforderlich ist, wird vorzugsweise ein Überschuß, der bis zum 10-fachen reichen kann5 eingesetzt, um eine vollständige und rasche Bildung des Imins sicherzustellen* Solche Überschußmengen scheinen nur geringe schädliche Effekte auf die Qualität des Produktes zu besitzen«,Although 1 mole of the ammonium alkanoate is required per mole of ketone, preferably an excess of up to 10 times 5 is employed to ensure complete and rapid formation of the imine. Such excess levels appear to have little adverse effect on the quality of the product to own",

ßer Hydrierungskatalysator kann aus einer großen Vielzahl von Mitteln ausgewählt werden; Raney-Nickel und 5-ΊΟ % Palladium~auf-Aktivkohle Holzkohle) sind jedoch die bevorzugten Katalysatoren. Sie können in un- The hydrogenation catalyst can be selected from a wide variety of agents; Raney nickel and 5 % palladium on charcoal charcoal), however, are the preferred catalysts. You can

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terschiedlichen Mengen verwendet werden, die von der gewünschten Geschwindigkeit zürn Abschluß der Reaktion abhängen. Mengen von 10-200 % des Gewichtes der Verbindung I können in wirksamer V/eise angewandt werden.Different amounts are used, which depend on the desired speed to complete the reaction. Amounts of 10-200 % of the weight of Compound I can be effectively used.

Der Wasserstoffgasdruck in dem Hydrierungsbehälter beeinflußt ebenfalls die Reaktionsgeschwindigkeit. Vorzugsweise und wegen geeigneter Reaktionszeiten sollte ein Anfangsdruck von 3i5 atm verwendet werden. Weiterhin wird es aus Gründen der Bequemlichkeit bevorzugt, daß die Reduktion bei Umgebungstemperaturen durchgeführt wird.The hydrogen gas pressure in the hydrogenation vessel also affects the reaction rate. Preferably, and because of suitable reaction times, an initial pressure of 30 atm should be used. Furthermore, it is preferred for reasons of convenience that the reduction be carried out at ambient temperatures.

Die Reaktionszeit hängt von einer Anzahl von Faktoren einschließlich der Temperatur, des Druckes, der Konzentration der Reaktionsteilnehmer und der den Reagenzien eigenen Reaktionsfähigkeit ab. Unter den zuvorgenannten, bevorzugten Bedingungen ist die Reaktion in 12 bis 24 Stunden abgeschlossen.The reaction time depends on a number of factors including temperature, pressure, the concentration of reactants and the reactivity inherent in the reagents. Under the preferred conditions mentioned above, the reaction is completed in 12 to 24 hours.

Das Produkt wird durch Abfiltrieren des verbrauchten Katalysators und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum isoliert. Das zurückbleibende Material wird anschließend mit Wasser behandelt, und das Produkt wird von den nichtbasischen Materialien durch Extraktion des basischen Produktes aus Wasser bei variirenden pH-Werten, wie zuvor beschrieben, isoliert.The product is isolated by filtering off the spent catalyst and removing the solvent in vacuo. The remaining material is then treated with water and the product is isolated from the non-basic materials by extraction of the basic product from water at varying pH's, as previously described.

Wie bereits zuvor beschrieben, tritt, wenn das Lösungsmittel in Form des niederen Alkanols Methanol ist, eine wesentliche Solvolyse irgendeines Alkanoylrestes in der 2'-Stellung auf. Um die Entfernung eines solchen Restes zu vermeiden, ist die Verwendung von Isopropanol als Reaktionslösungsmittel. bevorzugt,As previously described, when the solvent in the form of the lower alkanol is methanol, substantial solvolysis of any alkanoyl group occurs at the 2'-position. To avoid removal of such residue, the use of isopropanol as a reaction solvent. prefers,

,er zweite Syntheseveg zu den ^'-Deoxy-^-amino-erythromycin-A-antibakteriellen Mitteln der Formel IV umfaßt die anfängliche Umwandlung, the second synthesis route to the ^ '- deoxy - ^ - amino erythromycin A antibacterial agents of formula IV comprises the initial conversion

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der Ketone dar Formel I (Y = O) in ein Ox.im oder Oximderivat, d.h.ketones of formula I (Y = O) into an oxime or oxime derivative, i.

rfrf

Y s N-OH oder N-O-CCH„, woran sich die Reduktion des Oxitns oder dessen Derivates anschließt.Y s N-OH or N-O-CCH ", followed by the reduction of the Oxitns or its derivative followed.

Die Oxime der Ketone I (Y = 0) werden durch Umsetzung dieser Ketone mit Hydroxylaminhydrochlorid und ßariumcarbonat in Methanol oder Isopropanol bei Zimmertemperatur hergestellt. In der Praxis ist die Verwendung eines Überschusses an Hydroxylamin bevorzugt, und eine so hohe Überschußmenge wie ein 3-facher Überschuß ergibt das gewünschte Zwischenprodukt in guten Ausbeuten. Die Anwendung von Umgebungstemperaturen und eines Überschusses des Hydroxylamins erlaubt die Herstellung des gewünschten Oximderivates in einer Reaktionsperiode von 1 bis 3 Stunden. Das Bariumcarbonat wird in der 2-fachen molaren Menge wie das eingesetzte Hydroxylaminhydrochlorid verwendet. Das Produkt wird durch Zugabe des ReaktionsgemiEches zu Wasser und anschließendes Basischmachen auf pH = 9,5 und Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Äthylacetat isoliert.The oximes of ketones I (Y = 0) are prepared by reacting these ketones with hydroxylamine hydrochloride and β-carbonate in methanol or isopropanol at room temperature. In practice, the use of an excess of hydroxylamine is preferred, and as much excess as a 3-fold excess gives the desired intermediate in good yields. The use of ambient temperatures and an excess of the hydroxylamine allows the preparation of the desired oxime derivative in a reaction period of 1 to 3 hours. The barium carbonate is used in 2 times the molar amount as the hydroxylamine hydrochloride used. The product is isolated by addition of the reaction mixture to water and subsequent basification to pH = 9.5 and extraction with a water immiscible solvent such as ethyl acetate.

Alternativ kann das Reaktionsgemisch filtriert werden, und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft werden. Der Rückstand wird anschliessend zwischen Wasser bei pH = 3,0 - 9,5 und einem mit V/asser nicht mischbaren Lösungsmittel verteilt.Alternatively, the reaction mixture can be filtered and the filtrate evaporated to dryness in vacuo. The residue is then partitioned between water at pH = 3.0 - 9.5, and distributed with a V / ater-immiscible solvent.

Die Herstellung der O-Acetyloximverbindungsn der Formel I (Y=N-O-CCH.) wird durch Acetylierung des entsprechenden Oxims durchgeführt. Experimentell wird 1 Mol des Oxiras mit 1 Mol Essigsäureanhydrid in Anwesenheit von Ί Mol Pyridin oder Triäthylamin umgesetzt. Die Anwendung einer Überschusses des Anhydrids und des Pyridins erleichtert den Abschluß der Reaktion, und ein Überschuß von 30-40 % wird bevorzugt. Di$ Reaktion wird am besten in einem aprotischen Lösungsmittel wie Benzol oder Äthylacetat bei Zimmertemperatur über Nacht durchgeführt. Beim Abschluß der Reaktion wird Wasser zugesetzt, der pH-Wert wird auf 9,0The preparation of the O-acetyloxime compounds of the formula I (Y = NO-CCH.) Is carried out by acetylation of the corresponding oxime. Experimentally, 1 mole of the oxirane is reacted with 1 mole of acetic anhydride in the presence of Ί mole of pyridine or triethylamine. The use of an excess of the anhydride and pyridine facilitates completion of the reaction and an excess of 30-40 % is preferred. The reaction is best carried out in an aprotic solvent such as benzene or ethyl acetate at room temperature overnight. At the completion of the reaction, water is added, the pH becomes 9.0

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eingestellt, und das Produkt wird in der Lösungsmittelschicht abgetrennt. Die bevorzugten Oxime und Oximderivate, welche brauchbare Zwischenprodukte sind, die zu den von 4-"~Deoxy-A"-amino-erythromycin-A abstammenden, antibakteriellen Mitteln führen, umfassen: 2 '-Acetyl-^-deoxy-^-oxo-erythromycin-A-oxim, 2'-A ce ty 1-4"-de oxy-4M-oxo-erythromycin-A-0~acetyloxira, 4ll-Deoxy-4"~oxo-erythromycin-A-oxim und 4"-Deoxy~4"-oxo-erythroraycin-A-0-acetyloxim.adjusted, and the product is separated in the solvent layer. The preferred oximes and oxime derivatives, which are useful intermediates resulting in the antibacterial agents derived from 4- "~ deoxy-A" -amino-erythromycin A, include: 2'-acetyl-1-deoxy-3-oxo erythromycin A oxime, 2'-A ce ty 1-4 "-de oxy-4 M-oxo-erythromycin-A-0 ~ acetyloxira, 4 ll -deoxy-4" ~ oxo-erythromycin A oxime and 4 "deoxy ~ 4" -oxo-erythroraycin-A-0 acetyloxime.

IfIf

Die Reduktion der Ketonderivate (Y=N-OH oder N-O-CCH-) wird durch katalytische Hydrierung durchgeführt, bei welcher eine Lösung des Oxims oder Derivates hiervon in einem niederen Alkanol wie Isopropanol und ©in Raney-Nickel-Katalysator in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 70,3 atm bei Zimmertemperatur über N acht geschüttelt werden. Abfiltrieren' des verbrauchten Katalysators mit anschließender Entfernung des Lösungsmittels aus dem Filtrat ergibt die Isolierung des gewünschten 4"-Deoxy-4-"-amino-antibakteriellen-Mittels entsprechend der Formel IV, Falls Methanol als Lösungsmittel bei dieser Reduktion verwendet wird, ist die Solvolyse eines 2'-Alkanoylrestes wahrscheinlich. Um diese Nebenreaktion zu vermeiden, wird Isopropanol verwendet.The reduction of the ketone derivatives (Y = N-OH or NO-CCH-) is carried out by catalytic hydrogenation, in which a solution of the oxime or derivative thereof in a lower alkanol such as isopropanol and © in Raney nickel catalyst in a hydrogen atmosphere at a Initial pressure of 70.3 atm at room temperature above N eight. Filtration of the spent catalyst followed by removal of the solvent from the filtrate gives the isolation of the desired 4-deoxy-4-amino-antibacterial agent according to formula IV. If methanol is used as solvent in this reduction, solvolysis is used a 2'-alkanoyl probably. To avoid this side reaction, isopropanol is used.

Bevorzugt unter diesen von 4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A abstammenden antibakteriellen Mitteln der Formel III und IV sind beide Epimere des 4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A-6l9-hemiketal-'11l12-carbonatesters und 4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A und des 4"-Deoxy-VT-araino-erythroraycin-^A-1'1,i2-carbonatesters.Preferred among these 4 "-deoxy-4" -amino-erythromycin-A derived antibacterial agents of the formula III and IV are both epimers of the 4 "-deoxy-4" -amino-erythromycin A-6 l 9-hemiketal. " 11 L of 12-carbonate ester and 4 "-deoxy-4" -amino-erythromycin A and of the 4 "-deoxy-V T -araino-erythroraycin- ^ A-1'1, i2-carbonate ester.

Bei der Ausnutzung der chemotherapeutischen Aktivität,solcher Verbindungen der Formel III und IV gemäß der Erfindung, welche Salze bilden, wird Selbstverständlich die Anwendung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen bevorzugt. Obwohl die V/asserunlöslichfceit, eine hohe Toxizität oder das fehlen von kristallinen Eigenschaften eine besondere SalzartOf course, in utilizing the chemotherapeutic activity of such compounds of formula III and IV according to the invention which form salts, the use of pharmaceutically acceptable salts is preferred. Although the water solubility, high toxicity or lack of crystalline properties is a special type of salt

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zur Verwendung als solche bei einer vorgegebenen, pharmazeutischen Anwendung ungeeignet oder «einiger geeignet machen können, können die in Wasser unlöslichen oder toxischen Salze in die entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren Basen durch Zersetzung des Salzes, wie zuvor beschrieben, umgewandelt werden, oder alternativ können sie in ein beliebiges, gewünschtes, pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umgewandelt werden.may be unsuitable for use as such in a given pharmaceutical application, the water-insoluble or toxic salts may be converted to the corresponding pharmaceutically-acceptable bases by decomposition of the salt as described above, or alternatively they may be incorporated in US Pat Any desired pharmaceutically acceptable acid addition salt may be converted.

Beispiele von Säuren, welche pharmazeutisch annehmbare Anionen liefern, sind: Chlorwasserstoffsäura, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder schweflige Säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bersetin-r säure, Maleinsäure, Gluconsäure und Asparaginsäure.Examples of acids which provide pharmaceutically acceptable anions are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid or sulphurous acid, phosphoric acid, acetic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, bersetinic acid, maleic acid, gluconic acid and aspartic acid.

Wie zuvor beschrieben, entspricht die Stereochemie der Ausgangsmaterialien, welche zu den antibakteriellen Mitteln der Erfindung führen, derjenigen des natürlichen Materials. Die Oxidation der A-"-Hydroxylgruppe zu einem Keton und die nachfolgende Umwandlung dieses Ketons zu den V-Aminen stallt eine Möglichkeit zur Änderung der Stereochemie des 4n-Substitueηteη von derjenigen des natürlichen Produktes weg dar. Daher ist es, wenn die Verbindungen I (Y=O) und II zu Aminen nach einem der zuvor beschriebenen Verfahren umgewandelt werden, möglich, daß zwei epimere Amine gebildet werden. Experimentell wurde gefunden, daß beide epiineren Amine in dem Endprodukt in variierenden Verhältnissen in Abhängigkeit von der Wahl der Synthesemsthode vorliegen. Falls das isolierte Produkt überwiegend aus einem der Epimeren besteht, kann dieses Epimere durch wiederholte Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungmittel bis zu einem konstanten Schmelzpunkt gereinigt werden. Das andere Epimere, nämlich das in geringeren Mengen in dem ursprünglich isolierten, festen Material vorliegende Epirnere, ist das überwiegende Produkt in der Mutterlauge. Es kann hieraus nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden, z.B. durch Eindampfen der Mutterlauge und wie-As described above, the stereochemistry of the starting materials resulting in the antibacterial agents of the invention corresponds to that of the natural material. The oxidation of A - "- hydroxyl group to a ketone and subsequent conversion of this ketone to the V-amines will stall a possibility for change of the stereochemistry of the 4 n -Substitueηteη from that of the natural product is away Therefore, it is when the compounds I. (Y = O) and II are converted to amines by any of the methods described above, it is possible to form two epimeric amines Experimentally, it has been found that both epimeric amines are present in the final product in varying proportions, depending on the choice of synthesis step. If the isolated product consists predominantly of one of the epimers, this epimer can be purified by repeated recrystallization from a suitable solvent to a constant melting point The other epimer, namely the lesser amount of the originally isolated solid material, is the epimer overwhelming product in the mother liquor.It may be from this obtained by methods known per se, for example by evaporating the mother liquor and

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derholte Umkristallisation des Rückstandes bis zu einem Produkt von konstantem Schmelzpunkt.repeated recrystallization of the residue to a product of constant melting point.

Obwohl dieses Gemisch von Epimeren nach an sich bekannten Methoden getrennt werden kann, ist es aus praktischen Gründen vorteilhaft, dieses Gemisch^ wie es nach der Reaktion isoliert wird, anzuwenden. Jedoch ist es häufig vorteilhaft, das Gemisch der Epimeren über wenigstens eine Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel zu reinigen, es einer Hochdruckflüssigkeitssäulenchromatographie zu unterwerfen, eine Lösungsmittelverteilung oder ein Verreiben in einem geeigneten Lösungsmittel durchzuführen. Diese Reinigung, obwohl sie nicht notwendigerweise die Epimeren trennt, entfernt solche Fremdmaterialien wie Ausgangsmaterialien und nicht erwünschte Nebenprodukte.Although this mixture of epimers can be separated by methods known per se, for practical reasons it is advantageous to use this mixture as it is isolated after the reaction. However, it is often advantageous to purify the mixture of epimers by at least one recrystallization from a suitable solvent, subjecting it to high pressure liquid column chromatography, solvent distribution or trituration in a suitable solvent. This purification, while not necessarily separating the epimers, removes such foreign materials as raw materials and unwanted by-products.

Die -absolute stereocheraische Zuordnung der Epimere wurde nocht nicht abgeschlossen. Beide Epimere einer vorgegebenen Verbindung zeigen jedoch den gleichen Aktivitätstyp, z.B. als antibakterielle Mittel.The absolute stereochemical assignment of epimers has not yet been completed. However, both epimers of a given compound show the same type of activity, e.g. as antibacterial agents.

Die hier beschriebenen, neuen ^''-Deoxy-V-amino-erythrornycin-A-derivate zeigen eine in vitro Aktivität gegenüber einer Vielzahl von Grampositiven Mikroorganismen, z.B. Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes und gegenüber gewissen Gram-negativen Mikroorganismen wie solchen von sphärischer oder ellipsoider Gestalt (Kokken). Ihre Aktivität wird leicht durch in vitro-Tests gegen verschiedene Mikroorganismen in einem Hirn-Herz-infusionsraedium nach der üblichen Arbeitsweise einer doppelten Reihenverdünnung gezeigt. Die in vitro-Aktivität macht sie für den örtlichen Auftrag in Form von Salben, Cremes und dergl., für Sterilisationszwecke, z. B, Gegenstände in Krankenräuraen, und als industrielle, antimikrobielle Mittel, z.B. bei der Viasserbehandlung, der Schlammkontrolle, der Konservierung von Anstrichmitteln und Holz geeignet, .The novel ^ "-deoxy-V-amino-erythrornycin A derivatives described herein exhibit in vitro activity against a variety of Gram-positive microorganisms, e.g. Staphylococcus aureus and Streptococcus pyogenes and against certain Gram-negative microorganisms such as those of spherical or ellipsoidal shape (cocci). Their activity is readily demonstrated by in vitro assays against various microorganisms in a brain heart infusion medium following the usual double serial dilution procedure. The in vitro activity makes them available for topical application in the form of ointments, creams and the like, for sterilization purposes, e.g. B, objects in disease conditions, and as industrial, antimicrobial agents, e.g. suitable for the treatment of water, the control of sludge, the preservation of paints and wood,.

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Für die Anwendung in vitro, z.B. für einen örtlichen Auftrag, ist es oftmals vorteilhaft, das ausgewählte Produkt mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel wie einem pflanzlichen oder mineralischen Öl oder einer feuchthaltenden Creme su vermischen. In gleicher V/eise können sie in flüssigen Trägern oder Lösungsmitteln aufgelöst oder dispergiert werden, z.B. in Wasser, Alkohol, Glykolen oder Mischungen hiervon oder in anderen pharmazeutisch annehmbaren, inerten Medien, d.h. Medien, die keinen schädlichen Einfluß auf den aktiven Inhaltsstoff besitzen. Für solche Zwecke ist es im allgemeinen annehmbar, Konzentrationen an aktiven" Inhaltsstoffen von etwa 0,01 Gew.-$ bis 10 Gew.-#, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, anzuwenden.For use in vitro, e.g. for a topical application, it is often advantageous to mix the selected product with a pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent such as a vegetable or mineral oil or a moisturizing cream. Equally, they may be dissolved or dispersed in liquid carriers or solvents, e.g. in water, alcohol, glycols or mixtures thereof or in other pharmaceutically acceptable, inert media, i. Media that have no harmful effect on the active ingredient. For such purposes, it is generally acceptable to use concentrations of active ingredients of from about 0.01% to 10% by weight, based on the total composition.

Weiterhin sind zahlreiche der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer Säureadditionssalze gegen Gram-positive und bestimmte Gramnegative Mikroorganismen aktiv, z.B. Pasteurella multocida und Neisseria sicca, und zwar in vivo über orale und/oder parentale Applikationswege bei Tieren und bei Menschen. Ihre invivo Aktivität ist im Hinblick auf empfängliche Organismen beschränkter, und sie nach der üblichen Arbeitsweise bestimmt, welche die Infektion von Mäusen von praktisch gleichem Gewicht mit dem Testorganismus und ihre orale oder subkutane, anschließende Behandlung mit der Testverbindung umfaßt. In der Praxis wird bei Mäusen, z.B. 10 Tieren, eine intraperitoneale Impfung von geeignet verdünnten Kulturen durchgeführt, welche annähernd das 1-fache bis 10-fache des LD „.,-Wertes (der niedrigsten Konzentration an erforderlichen Organismen zur Herbeiführung von 100/5 Todesfällen) enthalten. Kontrolltests werden gleichzeitig durchgeführt, bei denen die Mäuse eine Impfmenge von niedrigeren Verdünnungen zum Prüfen einer möglichen Variation der Virulenz des Tostorganismus erhalten. Die Testverbindung wird 0,5 Stunden nach dem Impfen appliziert, und sie wird 4, 24 und 48 Stunden später wiederholt. Dia überlebenden Mäuse werden für 4 Tage nach der letzten Behandlung gehalten, und dieFurthermore, many of the compounds of the invention and their acid addition salts are active against Gram-positive and certain Gram-negative microorganisms, e.g. Pasteurella multocida and Neisseria sicca, in vivo via oral and / or parental routes of administration in animals and in humans. Their in vivo activity is more limited with respect to susceptible organisms and determined by the usual procedure which involves the infection of mice of practically equal weight with the test organism and their oral or subcutaneous subsequent treatment with the test compound. In practice, in mice, e.g. 10 animals were subjected to an intraperitoneal vaccination of appropriately diluted cultures containing approximately 1 to 10 times the LD ". (The lowest concentration of organisms required to cause 100/5 deaths). Control tests are performed concurrently in which the mice are vaccinated with lower dilutions to test for a possible variation in organism virulence. The test compound is applied 0.5 hours after seeding and repeated 4, 24 and 48 hours later. Dia surviving mice are kept for 4 days after the last treatment, and the

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Anzahl an überlebenden Tieren wird bestimmt.Number of surviving animals is determined.

Bei der Anwendung in vivo können die erfindungsgeraäßen,neuen Verbindungen oral oder parenteral, z.B. durch subkutane oder intramuskuläre Injektion, bei einer Dosierung von etwa 1mg/kg bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag appliziert werden. Der vorteilhafte Dosisbereich beträgt etwa 5 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und ein besonders bevorzugter Bereich terägt von etwa 5 mg/ kg bis etwa 50 rag/kg Körpergewicht pro Tag.When used in vivo, the novel compounds of the present invention can be administered orally or parenterally, e.g. by subcutaneous or intramuscular injection, at a dosage of about 1 mg / kg to about 200 mg / kg of body weight per day. The preferred dose range is about 5 mg / kg to about 100 mg / kg body weight per day, and a particularly preferred range is from about 5 mg / kg to about 50 rag / kg body weight per day.

Für die parenterale Injektion geeignete Träger können entweder wässrige Träger wie Wasser, isotonische Salzlösung, isotonische Dextroselösung, Ringer-Lösung, oder nichtwässrige Träger wie fette Öle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsaätöl, Erdnußöl, Maisöl, Sesamöl), Dimethylsulfoxid oder andere nichtwässrige Träger, die die Therapeutische Wirksamkeit der Präparation nicht stören und in dem angewandten Volumen und der angewandten Proportion nichttoxisch sind (Gycerin, Propylenglykol, Sorbit), sein. Zusätzlich können geeignete Zusammensetzungen für die unvorbereitete Herstellung von Lösungen vor der Applikation in vorteilhafter Weise hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen können flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Propylenglykol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbit usw., Puffermittel, Hyaluronidase, lokale Anästhetika und anorganische Salze, um die gewünschten, pharmakologischen Eigenschaften bereitzustellen, enthalten. Die Verbindungen können ebenfalls mit verschiedenen, pharnazeutisch annehmbaren, inerten Trägern einschließlich festen Verdünnungsmitteln, wässrigen Trägern, nichttoxischen organischen Lösungsmitteln in Form von Kapseln, Tabletten, Lutschtabletten, Pastillen, Trockenmischungen, Suspensionen, Lösungen, Elixieren und parenteralen Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Im allgemeinen werden die Verbindungen in verschiedenen. Dosierungsformen bei Konzentrationswerten angewandt, die von etwa 0,5 Gew.-$ bis etwa 90 Gew.-^ der Gesamtzusaramensetzung reichen.Carriers suitable for parenteral injection may be either aqueous carriers such as water, isotonic saline, isotonic dextrose solution, Ringer's solution, or non-aqueous vehicles such as vegetable oils (cottonseed oil, peanut oil, corn oil, sesame oil), dimethylsulfoxide or other non-aqueous vehicles containing the therapeutic agents Effectiveness of the preparation and are non-toxic in the applied volume and the applied proportion (glycerol, propylene glycol, sorbitol), be. In addition, suitable compositions for the unprepared preparation of solutions prior to application can be advantageously prepared. Such compositions may include liquid diluents, e.g. Propylene glycol, diethyl carbonate, glycerine, sorbitol, etc., buffering agents, hyaluronidase, local anesthetics, and inorganic salts to provide the desired pharmacological properties. The compounds may also be combined with various pharmaceutically acceptable inert carriers including solid diluents, aqueous carriers, non-toxic organic solvents in the form of capsules, tablets, lozenges, troches, dry mixes, suspensions, solutions, elixirs, and parenteral solutions or suspensions. In general, the compounds in different. Dosage forms are applied at concentration levels ranging from about 0.5% to about 90% by weight of the total composition.

-2^ - 203 547- 2 ^ - 203 547

Ausf ührungsbeispiele:Embodiments:

Die Erfindung wird anhand dor folgenden Beispiele naher erläutert.The invention will be explained in more detail with reference to the following examples.

Beispiel 1example 1

2 '-Acetyl-^-deoxy-^-oxo-er^thromycin-A2'-acetyl-4-deoxy-3-oxo-er-thromycin-A

Zu 3 ml Methylenchlorid und 0,328 ml Dimethylsulfoxid, die auf etwa -65°C abgekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wurden, werden,0,652 ml Trifluoressigsäureanhydrid hinzugegeben. Nach etwaTo 3 ml of methylene chloride and 0.328 ml of dimethylsulfoxide, which were cooled to about -65 ° C and kept under a nitrogen atmosphere, are added, 0.652 ml of trifluoroacetic anhydride. After about

1 Minute bildet sich eine weiße Aufschlämmung, was die Anwesenheit des Komplexes aus Trifluoressigsäureanhydrid-Diraethylsulfoxid anzeigt. Zu der erhaltenen Aufschlämmung wird tropfenweise eine Lösung von 1,0 gA white slurry forms for 1 minute, indicating the presence of the complex of trifluoroacetic anhydride diraethyl sulfoxide. To the resulting slurry is added dropwise a solution of 1.0 g

2 '-Acetyl-erythromyciiv-A-äthylacetat, erhalten durch Urnkristallisation von 2-Acetyl-erythromycin-A aus Äthylacetat, in 7 ml Methylenchlorid hinzugesetzt, wobei die Temperatur auf etwa -65 C gehalten wird. Das erhaltene Gemisch wird 15 Minuten bei etwa -60 C gerührt, dann wird es auf -?0 C abgekühlt. Es werden 1,6i ml Triäthylarnin rasch zu dem Reaktionsgemisch hinzugesetzt, und das Kühlbad wird entfernt. Nach 15-rainütigem Rühren wird die Lösung zu 10 ml V/asser hinzugegeben, und der pH-Wert der wässrigen Phase wird auf 10 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit V/asser (3 χ 10 ml) und Salzlösung (1 x 10 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt 929 mg des rohen Produktes. Die Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan ergibt 320 rag des gereinigten Produktes; F. 1O5-1O8°C,2'-Acetyl-erythromycin-A-ethyl acetate, obtained by recrystallization of 2-acetyl-erythromycin-A from ethyl acetate, in 7 ml of methylene chloride, keeping the temperature at about -65 ° C. The resulting mixture is stirred for 15 minutes at about -60 C, then it is cooled to -30C. 1.6 ml of triethylamine are added quickly to the reaction mixture and the cooling bath is removed. After 15 minutes of stirring, the solution is added to 10 ml of water and the pH of the aqueous phase is adjusted to 10. The organic phase is separated off, washed successively with water (3 × 10 ml) and brine (1 × 10 ml) and dried over sodium sulfate. Removal of the solvent under reduced pressure gives 929 mg of the crude product. Recrystallization from methylene chloride-hexane gives 320 r of the purified product; F. 1O5-1O8 ° C,

(/, CDCl3): 3,28 (3H)s, 2,21 .(6H)s und 2,03 (3H)s.(/, CDCl 3): 3.28 (3H) s, 2.21 (6H) s and 2.03 (3H) s..

In gleicher Weise wird bei Verwendung von 2'-Propionylerythromycin~A-äthylacetat und Befolgung der zuvor beschriebenen Arbeitsweise 2-'Pro~ pionyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A erhalten.Similarly, using 2'-propionylerythromycin A-ethyl acetate and following the procedure described above, 2-propyl-4-deoxy-4-oxo-erythromycin-A is obtained.

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Beispiel^2 4l'-DeoX2jr-4tl-oxo-erythromycin-AExample ^ 2 4 l 'DeoX2jr-4 tl -oxo-erythromycin-A

Eine Lösung von 4,0 g 2 '-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A in 75 ml Methanol wird bei Umgebungstemperatur 20 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel -wird im Vakuum entfernt, und der zurückbleibende, weiße Schaum wird aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert, wobei 3»44 g Produkt mit F. 170,5-172,5°C erhalten werden.A solution of 4.0 g of 2'-acetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-erythromycin-A in 75 ml of methanol is stirred at ambient temperature for 20 hours. The solvent is removed in vacuo and the residual white foam is recrystallized from methylene chloride-hexane to give 3.44 g of product of mp 170.5-172.5 ° C.

NMR (<T, CDCl3): 3,3δ (3H)s und 2,33 (6H)s. Ein mit diesem Produkt identisches Produkt wird isoliert, wenn 2»-Propionyl-4"-deoxy-4"-oxo~erythromycin-A mit Methanol bei Zimmertemperatur behandelt wird.NMR (<T, CDCl3): 3,3δ (3H) s and 2.33 (6H) s. A product identical to this product is isolated when 2 "-propionyl-4" -deoxy-4 "-oxo-erythromycin-A is treated with methanol at room temperature.

Beispiel_3Example_3

2l-Acety_l~4"-deoxy_-4"-oxo-ery_thromy_cin-A2 l -Acety_l ~ 4 "-deoxy_-4" -oxo-ery_thromy_cin-A

Zu einer gerührten Lösung von 13f7 g 4"~Deoxy-4"-oxo.-erythromycin-A in 100 ml Äthylacetat werden 2,3 ml Essigsäureanhydrid hinzugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird zu 100 ml Wasser hinzugegeben, und der pH-Wert der wässrigen Phase wird auf. 9,5 durch Zugabe von 6N Natriumhydroxidlösung angehoben. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 14,5 g eines weißen Schaumes erhalten werden, der nach der Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan ein mit dem Produkt von Beispiel 1 identisches Produkt ergibt.To a stirred solution of 13 f 7 g of 4 "-deoxy-4" -oxo-erythromycin-A in 100 ml of ethyl acetate is added 2.3 ml of acetic anhydride, and the resulting reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The solution is added to 100 ml of water and the pH of the aqueous phase is raised. 9.5 raised by the addition of 6N sodium hydroxide solution. The organic layer is separated, dried over sodium sulfate and concentrated to give 14.5 g of a white foam which, after recrystallization from methylene chloride-hexane, gives a product identical to the product of Example 1.

Beispiel_4Beispiel_4

2*"Acetyl-4lt-deoxy~4"-oxo-erythromycin-A-oxim2 * "Acetyl-4 lt -deoxy" 4 "-oxo-erythromycin A oxime

Zu 5OO ml Methanol werden 10,8 g 2l-Acetyl~4M-deoxy-4ll-oxo-erythromycin-A, 1,94 g Hydroxylaminhydrochlorid und 11,0 g BariümcarbonatTo 5OO ml of methanol, 10.8 g of 2 l-acetyl ~ 4-deoxy-4 M ll-oxo-erythromycin-A, 1.94 g of hydroxylamine hydrochloride and 11.0 g Bariümcarbonat

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hinzugegeben, und die erhaltene Suspension wird bei Zimmertemperatur 3»5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der zurückbleibende Schaum wird in Äthylacetat aufgenommen, dieses wird anschließend mit Wasser bei pH = 9i5 gewaschen. Die organische Phase viird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 10,6 g des gewünschten Produktes erhalten werden.is added, and the resulting suspension is stirred at room temperature for 3 5 5 hours. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The remaining foam is taken up in ethyl acetate, which is then washed with water at pH = 9i5. The organic phase is separated, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 10.6 g of the desired product.

NMR ( <T\ CDCl ): 3,33 (3H)s, 2,30 (6H)s und 2,06 (3H)s.NMR (<T \ CDCl): 3.33 (3H) s, 2.30 (6H) s and 2.06 (3H) s.

Beispiel 5Example 5

2 '-Acetyl-^-deoxy-A^-oxo-erythrorn^cin-A-O-acetyloxim2'-Acetyl-^ -deoxy-A ^ -oxo-erythromycin-A-O-acetyloxime

Zu einer Lösung von 330 mg 2l-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythrotnycin~ A-oxim in 30 ml Äthylacetat werden unter Rühren 64,2 ul Sssigsäureanhydrid hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. 3ine zusätzliche Menge von 15,8 ul Essigsäureanhydrid und 23,4- ul Triäthylamin werden zugesetzt, und das Rühren wird für 4 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird zu Wasser hinzugegeben, und der pH-Wert wird auf etwa 9»0 eingestellt-Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei 300 rag des gewünschten Produktes erhalten werden.To a solution of 330 mg of 2 l -acetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-erythrotnycin ~ A-oxime in 30 ml of ethyl acetate is added with stirring 64.2 μl of saccharic anhydride and the reaction mixture is stirred overnight at room temperature. An additional amount of 15.8 μl of acetic anhydride and 23.4 μl of triethylamine are added and stirring is continued for 4 hours. The reaction mixture is added to water and the pH is adjusted to about 9 °. The ethyl acetate layer is separated, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 300 r of the desired product.

NMR ( (T, CDCl3): 3,38. (3H)s, 2,25 (6H)s, 2,20 (3H)s,2,O5 (3H)sNMR ((T, CDCl 3): 3.38 (3H) s, 2.25 (6H) s 2.20 (3H,) s, 2, O5 (3H) s.

und 1,56 (3H)s.and 1.56 (3H) s.

In gleicher V/eise werden bei Verwendung von S'-Propionyl-V'-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-oxira und 4"-Deoxy-4tl-oxo-erythroiaycin~A~oxim. anstelle des 2'~Acetyl-4lf-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-oxims bei der zuvor beschriebenen Arbeitsweise die entsprechenden O-Acetylderivate hergestellt.In the same V / else be when using S'-propionyl-V'-deoxy-4 "-oxo-erythromycin A 4 oxira and" -deoxy-4-oxo-tl erythroiaycin ~ A ~ oxime. instead of the 2 '~ acetyl-4 lf -deoxy-4 "-oxo-erythromycin A oxime in the procedure described above, the corresponding O-acetyl derivatives prepared.

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Beispielesexample

2fAcetyl-4H-deoxy-4"-amino-erythromycin-A2fAcetyl H-4 -deoxy-4 "-amino-erythromycin A

Ein Gemisch von 14,0 g 21-Acetyl-4lldeoxy-4"-oxo-erythromycin-A~0-acetyloxim und 60 g von mit Isopropanol gewaschenem Raney-Nickel in 400 ral Isopropanol wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck.von 70,3 atm über Nacht bei Zimmertemperatur in Bewegung gehalten. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird zu einem weißen Scahum eingeengt, ^er Rückstand wird in 400 ml idopropanol erneut aufgelöst und mit 50 g frischem, mit Isopropanol gewaschenem Ranay-Nickel zusammeηgegeben. Die Hydreirung wird ü ber Nacht bei Zimmertemperatur und einem Anfangswasserstoffdruck von 70,3 ata fortgeführt. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird ira Vakuum* zur Trockne eingeengt, wobei 8,1 g des gewünschten -produktes erhalten werden.A mixture of 14.0 g of 2 1 -acetyl-4 ll deoxy-4 "-oxo-erythromycin A ~ 0-acetyloxime and 60 g of isopropanol-washed Raney nickel in 400 ml of isopropanol is placed in a hydrogen atmosphere at an initial pressure. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated to a white powder, the residue is redissolved in 400 ml of idopropanol and washed with 50 g of fresh, isopropanol-washed Ranay nickel Hydrogenation is continued overnight at room temperature and an initial hydrogen pressure of 70.3 ata The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo to give 8.1 g of the desired product.

Beispiel^?Example ^?

Unter Verwendung des entsprechenden O-Acetyloxims als Ausgangsmaterial und unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 6 wurden die ^•"-Amiiio-erythromycin-A-analogen Derivate der Formel VII hergestellt.Using the corresponding O-acetoxy-oxime as the starting material and following the procedure of Example 6, the α, β-aminom erythromycin A-analogous derivatives of Formula VII were prepared.

Beispielesexample

4"-Deoxy_-4"-araino-erythromycin-A4 "-Deoxy_-4" -araino-erythromycin A

Eine Lösung von 2,17 g 2f-Acetyl-4"-deoxy-4"-araino-erythromycin-A in 50 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der zurückbleibende Schaum wird mit einem Gemisch von 50 ml Chloroform und 50 ml Wasser behandelt. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wird auf 9,5 eingestellt, .und die organische Schicht wird abgetrennt. Die Chloroformschicht wird mit frischem Wasser behandelt, und der pH-Wert wird aufA solution of 2.17 g of 2f -acetyl-4 "-deoxy-4" -araino-erythromycin-A in 50 ml of methanol is stirred at room temperature overnight. The solvent is removed under reduced pressure and the residual foam is treated with a mixture of 50 ml of chloroform and 50 ml of water. The pH of the aqueous layer is adjusted to 9.5, and the organic layer is separated. The chloroform layer is treated with fresh water and the pH is raised

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4,0 eingestellt. Der pH-Wert der das Produkt enthaltenden, sauren wässrigen Schicht wird allmählich auf 5» 6, 7» 8 und 9 durch Zugabe von Base eingestellt, wobei bei jedem pH-Wert mit frischem Chloroform extrahiert wird. Die Extrakte bei pH = 6 und 7 enthalten den größeren Anteil des Produktes, und diese Extrakte werden miteinander vereinigt und mit frischem V/asser bei pH = 4 behandelt. Die wässrige Schicht wird wiederum auf pH-Werte von 5, 6 und 7 eingestellt, wobei bei jedem Ph-Wert mit frischem Chloroform extrahiert wird. Der Chloroformextrakt bei pH = 6 wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 249 mg des Produktes als Spiraerengemisch erhalten werden.4.0 set. The pH of the acidic aqueous layer containing the product is adjusted gradually to 5 »6, 7» 8 and 9 by addition of base, extracting with fresh chloroform at each pH. Extracts at pH = 6 and 7 contain the major portion of the product, and these extracts are combined and treated with fresh water at pH = 4. The aqueous layer is again adjusted to pH's 5, 6 and 7, extracting with fresh chloroform at each pH. The chloroform extract at pH = 6 is dried over sodium sulfate and concentrated to give 249 mg of the product as a spiro mixture.

NMR ( </", CDCl J: 3,30 (iH)s, 3,26 (2H)s, 2,30 (6H)s und 1,46 (3H)s.NMR (π, CDCl J: 3.30 (iH) s, 3.26 (2H) s, 2.30 (6H) s, and 1.46 (3H) s.

In gleicher Weise wird 4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A durch Methanolsolvolyse von 2f-Propionyl~4"-deoxy-4"~araino-erythromycin-A hergestellt.Similarly, "-deoxy-4" -amino-erythromycin A is prepared by Methanolsolvolyse of 2 f propionyl ~ 4 "-deoxy-4" ~ araino-erythromycin-A. 4

Beispiel^example ^

4"-Deöxy-4n-amino~erythromycin~A4 "-Deöxy 4-amino ~ n ~ erythromycin A

Zu einer gerührten Lösung von 3,0 g 4"-Deoxy-4"oxo-erythromycin-A in 30 ml Methanol unter einer Stickstoffatri.osphäre werden 3»16 g getrocknetes Ammoniumacetat hinzugegeben, ^ach 5 min werden 188 mg Natriumcyanoborhydrid in das Keaktionsgeraisch unter Zuhilfenahme von 5 ml Methanol eingespült, und das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die hellgelbe Lösung v;ird in 3OO ml V/asser eingegossen, und der pH-Wert wird auf 6,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wird bei pH = 6; 7; 7,5; 8; 9 und 10 unter Verwendung von 125 ml Diäthyläther bei jeder Extraktion extrahiert. Die Extrakte bei pH - 8, 9 und 10 werden miteinander vereinigt und mit 125 ml frischem Wasser gewaschen. Die abgetrennte, wässrige Schicht wird mit Äther (1 χ 100 ml) bei pH = 7,5, Äthylacetat (1 χ 100 ml) bai pH =7,To a stirred solution of 3.0 g of 4 "-deoxy-4" oxo-erythromycin-A in 30 ml of methanol under a nitrogen atmosphere is added 3 »16 g of dried ammonium acetate, and after 5 min 188 mg of sodium cyanoborohydride are added to the reaction rinsed with the aid of 5 ml of methanol, and the reaction mixture is stirred at room temperature overnight. The light yellow solution is poured into 3OO ml of water and the pH is adjusted to 6.0. The aqueous layer is at pH = 6; 7; 7.5; 8th; 9 and 10 extracted using 125 ml of diethyl ether with each extraction. The extracts at pH 8, 9 and 10 are combined and washed with 125 ml of fresh water. The separated, aqueous layer is washed with ether (1 × 100 ml) at pH = 7.5, ethyl acetate (1 × 100 ml) bai pH = 7,

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Äther (1 χ 100ml) bei pH = 7,5, Äthylacetat (1 χ 100 ml) bei pH = 7,5 und Äthylacetat (1 χ 100 ml) bei pH = 8, 9 und 10 extrahiert. Die Äthylacetatextrakte bei pH = 9 und 10 werden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergibt JO mg eines Epimerengemisches des gewünschten Produktes als elfenbeinfarbenen Schaum,Ether (1 × 100 ml) at pH = 7.5, ethyl acetate (1 × 100 ml) at pH = 7.5 and ethyl acetate (1 × 100 ml) at pH = 8, 9 and 10 extracted. The ethyl acetate extracts at pH = 9 and 10 are combined together, washed with a saturated saline solution and dried over sodium sulfate. Removal of the solvent in vacuo gives JO mg of an epimeric mixture of the desired product as off-white foam,

Beispiel 10Example 10

V-Deoxy_-4"amino-ery_thromycin-A (einzelnes Epimeres)V-Deoxy_-4 "amino-ery_thromycin-A (single epimeres)

Eine Lösung von 10,0 g des Epimerengemisches von 2'-Acetyl-4·"-de oxy-4"-amino-erythromycin-A in 150 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur unter Stickstoff für 72 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und .der Rückstand wird in einem gerührten Gemisch von 150 ml Wasser und 200 ml Chloroform aufgelöst. Die wässrige Schicht wird verworfen, und es werden 150 ml frisches V/asser zugesetzt. Der pH- Wert der wässrigen Schicht wird auf 5 eingestellt, und die ChIoroformschicht wird abgetrennt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird nacheinander auf 5»5; 6; 7;.8 und 9 eingestellt, wobei nach jeder Einstellung mit 100 ml frischem Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformextrakte bei pH = 6; 7 und 8 werden miteinander vereinigt, nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt 2,9 g eines Epimerengemisches von 4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A. Sine Probe von 1,9 g des Gemisches wird mit Diäthyläther verrieben, wobei eine geringe Menge des nicht aufgelösten Schaumes zurKristallisation gebracht wird. Die Feststoffe werden abfiltriert und getrocknet, wobei 67 mg eines einzigen Epimeren von 4-"-Deoxy-4"-amino-erythrcmycin-A mit F, 140-14-7 C erhalten verden.A solution of 10.0 g of the epimeric mixture of 2'-acetyl-4 · "oxy-4" -amino-erythromycin-A in 150 ml of methanol is stirred at room temperature under nitrogen for 72 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in a stirred mixture of 150 ml of water and 200 ml of chloroform. The aqueous layer is discarded and 150 ml of fresh water are added. The pH of the aqueous layer is adjusted to 5, and the chloroform layer is separated. The pH of the aqueous phase is adjusted sequentially to 5 »5; 6; 7; .8 and 9 are adjusted, after each adjustment with 100 ml of fresh chloroform is extracted. The chloroform extracts at pH = 6; 7 and 8 are combined together, washed successively with water and a saturated saline solution and dried over sodium sulfate. Removal of the solvent under reduced pressure gives 2.9 g of an epimer mixture of 4 "-deoxy-4" -amino-erythromycin-A. A sample of 1.9 g of the mixture is triturated with diethyl ether, with a small amount of the undissolved foam being made to crystallize. The solids are filtered off and dried to give 67 mg of a single epimer of 4 - "- deoxy-4" -amino-erythromycin-A with F, 140-14-7 C.

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Beispie1_11Beispie1_11

1 Ίλ2·-Diacetyl-Λ"-deoxy-4"-oxo-er^throraycin-A-6,9-hemiketal1 Ί λ 2 · diacetyl-Λ "-deoxy-4" -oxo-er ^ throraycin-A-6,9-hemiketal

Sine Lösung von 10 g 2f-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythroraycin-A in 250 ml Pyridin wird mit 40 ml Essigsäureanhydrid behandelt, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 10 Tage stehengelassen. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird im Vakuum entfernt, und das zurückbleibende Konzentrat wird zu einem Gemisch von 150 ml Wasser und 100 ml Chloroform hinzugegeben. Der pH-Wert·'der wässrigen Schicht wird auf 9,0 erhöht, und das Chloroform wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt.Sine solution of 10 g 2 f-acetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-erythroraycin-A in 250 ml of pyridine is treated with 40 ml of acetic anhydride, and the reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 10 days. The bulk of the solvent is removed in vacuo and the remaining concentrate is added to a mixture of 150 ml of water and 100 ml of chloroform. The pH of the aqueous layer is raised to 9.0 and the chloroform is separated, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness.

NMR ( cT, CDCl3): 3,33 (3H)s, 2,26 (6H)s, 2,10 (3H)s, 2,03 (3H)s und 1,55 (3H)s.NMR (cT, CDCl 3): 3.33 (3H) s, 2.26 (6H) s, 2.10 (3H) s, 2.03 (3H) s and 1.55 (3H) s.

Beispiel 12Example 12

Unter Verwendung des entsprechenden 4ll-Deoxy-4"-oxo-erythrotnycin-A als Ausgangsmaterial und des entsprechenden Alkancarbonsäureanhydrids und unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 11 wurden die Verbindungen der Formel VIII synthetisiert.Using the corresponding 4 ll -deoxy-4 "-oxo-erythrotnycin-A as the starting material and the corresponding alkanecarboxylic anhydride and using the procedure of Example 11, the compounds of formula VIII were synthesized.

Beispiel__i3Beispiel__i3

11-Acetyl-A"-de oxy-4M-oxo-erythroiüycin-A~6,9-he;ni ketal11-acetyl-A "-deoxy-4 M -oxo-erythroiylin-A ~ 6,9-he; ni-ketal

Eine Lösung von 3»0 g 11,2 '-Diacetyl-^-deoxy-JV-oxo-erythromycin-A -6,9-hemiketal in 50 ml Methanol wird unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei 3»0 g des gewünschten Produktes in Form eines gelben Schaumes erhalten werden.A solution of 3 »g of 11,2'-diacetyl-^ -deoxy-JV-oxo-erythromycin A-6,9-hemiketal in 50 ml of methanol is stirred under a nitrogen atmosphere overnight. The solvent is removed in vacuo to give 3 g of the desired product in the form of a yellow foam.

NMR ( cT, CDCl3): 3,35 (3H)s, 2,31 (6H)s, 2,13 (3H) und i,55 (3H)sNMR (cT, CDCl 3): 3.35 (3H) s, 2.31 (6H) s, 2.13 (3H), and i, 55 (3H) s

-28- 203 547-28- 203 547

In gleicher Weise werden die Verbindungen von Beispiel 12 nach der Arbeitsweise von Beispiel 13 in 11-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-6t9-hemiketal und 11-Propionyl-4"~deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-6t9-hemiketal umgewandelt.Similarly, the compounds of Example 12 are prepared according to the procedure of Example 13 in 11-acetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-erythromycin A-6 t 9-hemiketal and 11-propionyl-4 "deoxy-4 "oxo-erythromycin A-6 t 9-hemiketal converted.

Beisgiel_i4 11-Acetyl-4l'-deoxy-4"-amino-erythromycin-A-6i9-hemiketalBeisgiel_i4 11-acetyl-4 l '-deoxy-4 "-amino-erythromycin A-6-i 9-hemiketal

Zu einer gerührten Lösung von 4,4 g 11~Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromacin~A-6,9-hemiketal und 4,38 g Ammoniuraacetat in 75 ml Methanol, werden 305 mg 85 $>iges Natriumcyanoborhydrid hinzugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch in 3OO ml Wasser eingegossen, zu welchem dann 250 ml Chloroform hinzugesetzt werden. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wird auf 9,8 eingestellt, und die Chloroformschicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit Chloroform erneut extrahiert, und die Chloroformextrakte werden miteinander vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem weißen Schaum eingeengt. Der zurückbleibende Schaum wird in einem gerührten Gemisch von 125 ml Wasser und 125 ml frischem Chloroform aufgelöst, und der pH-Wert wird auf 4,9 eingestellt. Das Chloroform wird abgetrennt und verworfen, und die wässrige Schicht wird auf pH = 5; 6; 7 und 8 eingestellt, wobei nach jeder Einstellung mit frischem Chloroform extrahiert wird. Die Extrakte aus der wässrigen Schicht bei pH = β und 7 werden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergibt 1,72 g des gewünschten Produktes als weißen Schaum. Das Produkt wird in einer Minimalmenge von Diäthyläther aufgelöst, und anschließend mit Hexan bis zur Trübung behandelt. Das kristalline Produkt, welches sich bildet, wird abfiltriert und getrocknet, wobei 1,33 g Produkt mit F. 204,5-206,5°C erhalten werden. NMR C </^, CDCl ): 3,31 (2H)s, 3,28 (iH)s, 2,31 (6H)s, 2,11 (3H)s undTo a stirred solution of 4.4 g of 11α-acetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-erythromacin ~ A-6,9-hemiketal and 4.38 g of ammonium acetate in 75 ml of methanol is added 305 mg of 85% Added sodium cyanoborohydride. After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture is poured into 3OO ml of water, to which then 250 ml of chloroform are added. The pH of the aqueous layer is adjusted to 9.8, and the chloroform layer is separated. The aqueous layer is re-extracted with chloroform and the chloroform extracts combined, dried over sodium sulfate and concentrated to a white foam. The residual foam is dissolved in a stirred mixture of 125 ml of water and 125 ml of fresh chloroform, and the pH is adjusted to 4.9. The chloroform is separated and discarded, and the aqueous layer is adjusted to pH = 5; 6; 7 and 8 is set, which is extracted after each adjustment with fresh chloroform. The extracts from the aqueous layer at pH = β and 7 are combined together, washed with a saturated saline solution and dried over sodium sulfate. Removal of the solvent gives 1.72 g of the desired product as a white foam. The product is dissolved in a minimum amount of diethyl ether and then treated with hexane until cloudy. The crystalline product which forms is filtered off and dried to give 1.33 g of product of mp 204.5-206.5 ° C. NMR C </>, CDCl3): 3.31 (2H) s, 3.28 (iH) s, 2.31 (6H) s, 2.11 (3H) s and

1,5 (3H)s.1.5 (3H) s.

-2^- 203 547- 2 ^ - 203 547

Beispiel 15Example 15

Die Arbeitsweise von Beispiel 14 wird wiederholt, wobei von dem entsprechenden 4"-Deoxy-4"-oxo-erythromycin-A ausgegangen wird und statt Methanol Isopropanol als Reaktionslösungsmittel verwendet wird, uta die Verbindungen der Formel IX zu erhalten.The procedure of Example 14 is repeated, starting from the corresponding 4 "-deoxy-4" -oxo-erythromycin-A and instead of methanol, isopropanol is used as reaction solvent to obtain the compounds of formula IX.

Beispiel 16Example 16

ZJ-Acetyl-erythromycin-A-ö^-hetniketal-H, 12-carbonatesterZJ-acetyl-erythromycin A-O-hethnicetal-H, 12-carbonate ester

Zu einer Lösung von 13|2 g Erythromycin-A-ö^-hemiketal-H.^-carbonatester (US-Patentschrift 3 4-17 077) in 150 ml Benzol werden 1,8 ml Essigsäureanhydrid hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wird in 200 ml Wasser eingegossen, und die wässrige Phase wird auf pH = 9,0 basisch gemacht. Die Benzolschicht wird abgetrennt, üner Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 15|3 g eines weißen Schaumes eingeengt. Beim Verreiben mit 50 ml Diäthyläther kristalliert der Schaum. Filtration und Trocknen des Produktes ergibt 12,ο g reines Produkt F. 224-,5-228,50C.To a solution of 13 g of erythromycin A-δ-hemiketal H. 1-carbonate ester (US Pat. No. 3 4-17077) in 150 ml of benzene is added 1.8 ml of acetic anhydride and the reaction mixture is dissolved in 200 ml 1 ml of water and the aqueous phase is basified to pH = 9.0. The benzene layer is separated off, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 15 g of a white foam. Trituration with 50 ml of diethyl ether of the foam. Filtration and drying of the product gives 12 g of pure product F. ο 224-, 5-228.5 0 C.

NMR ( cr, CpCl_): 3,3$ (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,06 (3H)s und 1,61 (3H)s.NMR ( c r, CpCl_): 3.3 $ (3H) s, 2.30 (6H) s, 2.06 (3H) s and 1.61 (3H) s.

In gleicher V/eise wurde bei Ersatz einer äquivalenten Menge· von Propionsäureanhydrid statt des Essigsäureanhydrides bei der Arbeitsweise von Beispiel 16 2l-Propionyl-erythromycin~A-6,9-hemiketal-11,12-carbonatester hergestellt,Similarly, substituting an equivalent amount of propionic anhydride for the acetic anhydride in the procedure of Example 16, 2 L -propionyl-erythromycin A-6,9-hemiketal-11,12-carbonate ester was prepared,

Beispiel 17Example 17

S- ^-Acetyl -4" -deoxy_-4"-oxo~erythromycin-A -6,9-hemi ketal -11,12-car bonatesterS- ^ -acetyl -4 "-deoxy_-4" -oxo-erythromycin A-6,9-hemi-ketal-11,12-car bonate ester

Zu einer Suspension von 6,19 g N-ChIorsuccinimid in 150 ml Toluol und 50 ml Benzol, abgekühlt auf -5 C, werden 4,46 ml Diniethylsulfid hinzu-To a suspension of 6.19 g of N-chlorosuccinimide in 150 ml of toluene and 50 ml of benzene, cooled to -5 C, 4.46 ml Diniethylsulfid added-

. 203 547, 203 547

gegeben. Nach 20-minütigem Rühren wird die entstandene Suspension auf -25°C abgekühlt, und es werden 12,4 g 2I-Acetyl~erythromycin-A-6,9-hemiketal-11,i2-carbonatester, partiell aufgelöst in 80 ml Toluol, tropfenweise hinzugegeben. Die Temperatur, welche zwischen -19 C bis -25 C während der Zugabe gehanten wird, wird für 2 Stunden auf -25 C gehalten. Am Ende dieser Zeitspanne werden 6,79 ml Triäthylamin auf einmal hinzugesetzt. Das Kühlbad wird entfernt, und die Temperatur wird auf -10 C ansteigen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser eingegossen und die wässrige Phase wird 8,4 auf 9»0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum bis zu einem weißen Schaum (14,O g) eingeengt, Vereeiben des Rückstandes mit Diäthyläther bewirkt die Kristallisation des Schaumes, Abfiltrioren und Trocknen des Produktes ergibt 11,3 g kristallines Material mit F. 212-213,5 °C.given. After stirring for 20 minutes, the resulting suspension is cooled to -25 ° C, and there are 12.4 g of 2 I -acetyl erythromycin A-6,9-hemiketal-11,12-carbonate ester, partially dissolved in 80 ml of toluene , added dropwise. The temperature, which is maintained between -19 C to -25 C during the addition, is kept at -25 C for 2 hours. At the end of this period, 6.79 ml of triethylamine are added all at once. The cooling bath is removed and the temperature is allowed to rise to -10 ° C. The reaction mixture is then poured into water and the aqueous phase is adjusted to 8.4 to 8.4. The organic layer is separated, dried over sodium sulfate and concentrated under vacuum to a white foam (14.0 g), admixing the residue with diethyl ether causes the foam to crystallize, filtering off and drying the product gives 11.3 g of crystalline material with F 212-213.5 ° C.

NMR ( <r, CDCl3): 5,26 (iH)t, 3,36 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,13 (3H)s,NMR (<r, CDCl 3 ): 5.26 (iH) t, 3.36 (3H) s, 2.30 (6H) s, 2.13 (3H) s,

1,63 (3H)s und 1,50 (3H)s.1.63 (3H) s and 1.50 (3H) s.

In gleicher V/eise wird 2t-Propionyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin-A-6,9-hemiketal-11,12-carbonatester nach der Arbeitsweise von Beispiel 17 hergestellt, wobei der 2f-Acetylester durch eine äquivalente Menge von 2l-Propionyl-erythroraycin-A-6,9-hemiketal-11,i2-carbonatester ersetzt wird.In the same way, 2 t -propionyl-4 "-deoxy-4" -oxo-erythromycin A-6,9-hemiketal-11,12-carbonate ester is prepared according to the procedure of Example 17 using the 2f -acetyl ester is replaced by an equivalent amount of 2 l -propionyl-erythroraycin-A-6,9-hemiketal-11, i2-carbonate ester.

Beispiel 18Example 18

4"-Deoxy_~4" -oxo-er^thromycin-A-ö^-hemiketal-H, 12-parbonatester4 "-deoxy_ ~ 4" -oxo-er-thromycin-A-6-hemiketal-H, 12-parbonate ester

42,9. g 2t-Acetyl~4M-deoxy-4"-oxo-erythrotnycin-A-6,9-hemiketal-11,12-carbonatester werden zu 800 ml Methanol hinzugegeben, und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur 72 Stunden gerührt. Beim Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum bleiben 4i' g Produkt als weißer Schaum zurück. Das zurückbleibende Material wird in etwa 100 ml Aceton aufgelöst, hieran schließt sich die vorsichtige Zugäbe von Wasser42.9. g 2 t ~ -acetyl 4 M -deoxy-4 "-oxo-erythrotnycin A 6,9-hemiketal 11,12-carbonate ester are added to 800 ml of methanol, and the resulting solution is stirred at room temperature for 72 hours. When Removal of the solvent in vacuo leaves 4 g of the product as a white foam and the remaining material is dissolved in about 100 ml of acetone, followed by careful addition of water

-31. - 203 547- 31 . - 203 547

bis zum Punkt der Ausfällung an. Der entstandene, kristalline Feststoff wird 40 Minuten gerührt, dann wird er filtriert und getrocknet, wobei 34,2 g des gewünschten Produktes rait F. 186,5-188 C erhalten werden.to the point of precipitation. The resulting crystalline solid is stirred for 40 minutes, then filtered and dried to yield 34.2 g of the desired product, mp 186.5-188 ° C.

NMR (cT, CDCl3): 5,66 (iH)t, 3,35 (3H)s, 2,35 (6H)s, 1,65 (3H)sNMR (cT, CDCl 3): 5.66 (IH) t, 3.35 (3H) s, 2.35 (6H) s, 1.65 (3H) s

und f,5i (3H)s.and f, 5i (3H) s.

In gleicher Weise wird dasselbe Produkt erhalten, wenn eine äquivalente Menge von 2-Propionyl-4ll-deoxy-4't-oxoTerythromycin-A-6,9-hemiketal-11,i2-carbonatester bei dieser Arbeitsweise statt des 2'-Acetylesters verwendet wird.Similarly, the same product is obtained when an equivalent amount of 2-propionyl-4- ll- deoxy-4'- t- oxo-terythromycin A-6,9-hemiketal-11,12-carbonate ester is used in this procedure instead of the 2'-acetyl ester is used.

Beispiel ^9 : Example ^ 9 :

4lt-Deoxy_-4"-amIno-erythromvicin-A-6i9-hemiketal-'l'l,'i2-carbonatester4 "-amino-4--Deoxy_ lt erythromv i cin-A-6 i-hemiketal 9-'l'l 'i2-carbonate ester

Zu 189 g 4"-Deoxy-4ll-oxo-erythromycin-A-6,9-hemiketal-11, 12-carbonatester in 1200 ml Methanol bei Zimmertemperatur werden unter Rühren 193 g Ammoniumacetat zugesetzt, ^ach 5 Minuten wird die entstandene Lösung auf etwa -5 C abgekühlt, und "anschließend wird sie mit 13,4 g 85 /Sigera Natriumcyanoborhydrid in 200 ml Methanol während einer Zugabeperiode von 45 inuten behandelt. Das Kühlbad wird entfernt, und das Reaktionsgeraisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht grührt. Das Reaktionsgemisch wird bis auf ein Volumen von 8OO ml im Vakuum eingeengt und zu einem gerührten Gemisch von 18QO ml Wasser und 9OO ml Chloroform hinzugegeben. Der pH-Wert wird vor. 6,2 auf 4,3 niit 6N Salzsäure eingestellt, und die Chloroformschicht wird abgetrennt. Das Chloroform wird mit 1 1 V/asser zusammengegeben, und der pH-V/ert wird auf 9,5 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über atriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 174 g eines weißen Schaumes erhalten werden«, Das zurückbleibende Material wird in einem Gemisch von 1 1 V/asser und 5OO ml Äthylacetat aufgelöst, und der pH-Uert wird auf 5,5 eingestellt. Die Äthylace-To 189 g of 4 "-deoxy-4 ll -oxo-erythromycin A 6,9-hemiketal 11, 12-carbonate esters are in 1200 ml of methanol at room temperature with stirring 193 g of ammonium acetate was added, ^ alas is 5 minutes, the resulting solution cooled to about -5 C, and then it is treated with 13.4 g of 85 / Sigera sodium cyanoborohydride in 200 ml of methanol for a 45-minute addition period. The cooling bath is removed and the reaction mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is concentrated in vacuo to a volume of 8OO ml and added to a stirred mixture of 18QO ml of water and 9OO ml of chloroform. The pH is above. 6.2 to 4.3 with 6N hydrochloric acid, and the chloroform layer is separated. The chloroform is combined with 1 liter of water and the pH is adjusted to 9.5. The organic phase is separated, dried over atriumsulfat and concentrated under reduced pressure to give 174 g of a white foam, the remaining material is dissolved in a mixture of 1 1 V / acer and 5OO ml of ethyl acetate, and the pH-Uert is set to 5.5. The Äthylace

-32- 203 547-32- 203 547

tatschicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird auf pH - 5,7und danach 9,5 eingestellt, wobei nach jeder pH-Einstellung mit 500 ml frischem Athylacetat extrahiert wird. Der Äthylacetatextrakt bei pH = 9,5 wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei 130 g Produkt erhalten werden.' 120 g des zurückbleibenden Schauemes werden in einem Geraisch von 1 1 Wasser und 1 1 Methylenchlorid aufgelöst. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wird auf 4,4; 4,9 und anschließend 9>4 eingestellt wobei nach jeder Einstellung mit 1 1 frischem Methylenchlorid extrahiert wird. Der Methylenchloridextrakt bei pH = 9»4 wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 32 g des Produktes als weißer Schaum erhalten werden. Die Kris tallisation aus 250 ml Aceton-Wasser (1:1, Vol.:Vol«) ergibt 28,5 g der kristallinen Spimeren.being extracted after each pH adjustment with 500 ml of fresh ethylacetate 5,7und then adjusted 9.5 - tatschicht is separated, and the aqueous layer is adjusted to pH. The ethyl acetate extract at pH = 9.5 is dried over sodium sulfate and concentrated to dryness in vacuo to give 130 g of product. 120 g of the remaining Schauemes are dissolved in a Geraisch of 1 1 of water and 1 1 of methylene chloride. The pH of the aqueous layer is adjusted to 4.4; 4.9 and then set 9> 4, which is extracted after each adjustment with 1 1 of fresh methylene chloride. The methylene chloride extract at pH = 9 »4 is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 32 g of the product as a white foam. Crystallization from 250 ml of acetone-water (1: 1, v / v) gives 28.5 g of the crystalline spimers.

NMR 100 Mz ((T1 CDCl3): 5,20 (iH)m, 3,37 (i,5H)s, 3,34 (i,5H)s,NMR 100 Mz ((T 1 CDCl 3 ): 5.20 (iH) m, 3.37 (i, 5H) s, 3.34 (i, 5H) s,

2,36 (6H)s, 1,66 (3H)s und 1,41 (3H)s.2.36 (6H) s, 1.66 (3H) s and 1.41 (3H) s.

Beispiel 20Example 20

Trennung der 3pimeren des 4"-Deoxy_-4"-amino-erythrorriy_cin-A~6,9-hemiketal-11,12-carbonatestersSeparation of 3-dimers of the 4 "-deoxy_-4" -amino-erythrorriy_cin-A ~ 6,9-hemiketal 11,12-carbonate ester

Auf eine Hochdruckflüssigkeitschromatographiesäule (1,27 χ 9 era), welche mit Gf 254-Kieselerdgel, imprägniert mit Formamid, gefüllt ist und mit Chloroform eluiert wird, werden 200 mg Ausgangsprodukt aufgegeben. Ein Druck von 16,9 atm wird bei einer Rate von 4,76 ecm/ min angelegt, und es wird eine Fraktionsgröße von 10 ml gewählt. Die Fraktion 14 bis 21 und 24 bis 36 werden aufgefangen.A high pressure liquid chromatography column (1.27 χ 9 era) filled with Gf 254 silica gel impregnated with formamide and eluted with chloroform is charged with 200 mg of starting material. A pressure of 16.9 atm is applied at a rate of 4.76 ecm / min and a fraction size of 10 ml is chosen. Fractions 14 to 21 and 24 to 36 are collected.

Die Fraktionen 14 bis 21 werden vereinigt und auf etwa 50 mleingeengt. 50 ml Wasser werden hinzugesetzt, und der pH-VJert wird auf 9,0 eingestellt. Die Chloroforraschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 106 rag eines weißen Schauemes erhaltenFractions 14 to 21 are combined and concentrated to about 50 ml. 50 ml of water are added and the pH is adjusted to 9.0. The Chloroforraschicht is separated, dried over sodium sulfate and concentrated to give 106 rag of a white Schauemes

. 203 547, 203 547

werden. Das Vereiben mit Diäthyläther bewirkt die Kristallisation des Schaumes. Nach einstundigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das kristalline Produkt abfiltriert und gertocknet, wobei 31,7 mg mit F 194-196 0C erhalten werden.become. The Vereiben with diethyl ether causes the crystallization of the foam. After einstundigem stirring at room temperature, the crystalline product is filtered off and gertocknet, whereby 31.7 mg of F 194-196 0 C are obtained.

NMR 100 Mz ( (Tt CDCX3): 5,2'+ (iH)t, 5,00 (iH)t, 3,'K) (3H)s,NMR 100 Mz ( (Tt CDCX 3 ): 5.2 '+ (iH) t, 5.00 (iH) t, 3,' K) (3H) s,

2,40 (6H)s, 1,66 (3H)s und 1,40 (3H)s.2.40 (6H) s, 1.66 (3H) s and 1.40 (3H) s.

Die Fraktionen 24 bis 36 werden miteinander vereinigt und wie zuvor aufgearbeitet, wobei 47,1 mg Produkt als weißer Schaum erhalten werden, das mit dem in Beispiel 25 erhaltenen Produkt identisch ist.Fractions 24 to 36 are combined and worked up as before to give 47.1 mg of product as a white foam which is identical to the product obtained in Example 25.

BeispieljiiBeispieljii

Zu einer Suspension von 11,1 g 2'-Acetyl-^-oxo-erythromycin-A-o^- hemiketal-11,i2-carbonatester in 300 ml Isopropanol bei Zimmertemperatur werden unter Rühren 10,7 g Ammoniumacetat hinzugegeben. Nach 5 Minuten werden 74? mg Natriumcyanoborhydrid in 130 ml Isopropanol während einer Zeitspanne von 30 Minuten zugegeben., und das erhaltene Reaktionsgeinisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die blaßgelbe Lösung wird in 1100 ml Wasser eingegossen, hierzu werden dann 400 ml Diäthyläther zugegeben, ^er pH-Wert wird auf 4,5 eingestellt, und die Ätherschicht wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird auf pH = 9,5 basisch gemacht und mit Chloroform (2 χ 500 ml) extrahiert. Die Chlorofortnextrakte werden miteinander vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 7.5 g eines gelben Schaumes erhalten werden. Die Umkristallisation des zurückbleibenden Materials aus Diäthyläther ergibt 1,69 g Produkt, das zusammen mit den Mutterlaugen zurückbehalten wird.To a suspension of 11.1 g of 2'-acetyl - ^ - oxo-erythromycin-Ao ^ - hemiketal-11, i2-carbonate ester in 300 ml of isopropanol at room temperature, 10.7 g of ammonium acetate are added with stirring. After 5 minutes will be 74? mg of sodium cyanoborohydride in 130 ml of isopropanol over a period of 30 minutes, and the resulting reaction mixture is stirred overnight at room temperature. The pale yellow solution is poured into 1100 ml of water, then 400 ml of diethyl ether are added, the pH is adjusted to 4.5, and the ether layer is separated. The aqueous layer is basified to pH = 9.5 and extracted with chloroform (2 × 500 ml). The chloroform extracts are combined together, dried over sodium sulfate and concentrated to give 7.5 g of a yellow foam. Recrystallization of the residual material from diethyl ether gives 1.69 g of product which is retained along with the mother liquors.

Die Mutterlauge wird mit 75 ml Wasser behandelt, und der pH-Wert wird auf 5,0 eingestellt. Die Ätherschicht wird durch 75 nil frischen Äther ersetzt, und der pH-Viert wird auf 5,4 eingestellt. Der Äther wird durch Äthylacetat ersetzt, und der pH-Wert wird auf 10 erhöht. DieThe mother liquor is treated with 75 ml of water and the pH is adjusted to 5.0. The ether layer is replaced by 75 μl of fresh ether and the pH is adjusted to 5.4. The ether is replaced by ethyl acetate and the pH is increased to 10. The

203 547203 547

basisch gemachte, wässrige Schicht wird mit Äthylacetat (2 χ 75 ml) extrahiert, und der erste Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Die zurückbleibenden 1»96 S Schaum werden zu einem Gemisch von 75 ml V/asser und 50 ml Diäthyläther zugesetzt, und der pH-Wert wird auf 5,05 eingestellt. Der Äther wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird nacheinander auf pH = 5,4-; 6,0; 7,05 und 8,0 eingestellt, wobei nach jeder pH-Einstellung mit-50 ml frischem Diäthyläther extrahiert wird. Der pH-Wert wird abschließend auf 9|7 eingestellt, und die wässrige Schicht wird mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Ätherextrakt, der bei· pH = 6,0 erhalten wurde, wird mit 75 ml Wasser zusammengegeben, und der pH-Wert wird auf 9»? eingestellt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 460 mg eines weißen Schaumes erhalten· werden*. .Basified aqueous layer is extracted with ethyl acetate (2 × 75 ml) and the first ethyl acetate extract is dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. The remaining 1 »96 S foam are added to a mixture of 75 ml of V / asser and 50 ml of diethyl ether, and the pH is adjusted to 5.05. The ether is separated off and the aqueous layer is successively adjusted to pH = 5.4-; 6.0; Adjusted to 7.05 and 8.0, wherein after each pH adjustment with-50 ml of fresh diethyl ether is extracted. The pH is finally adjusted to 9 | 7 and the aqueous layer is extracted with 50 ml of ethyl acetate. The ether extract, obtained at pH = 6.0, is combined with 75 ml of water and the pH is adjusted to 9 ». set. The ether layer is separated, dried and concentrated in vacuo to give 460 mg of a white foam *. ,

NMR 100 Mz ((T, CDCl-): 5,20 (1H)t, 3,43 (2H)s, 3,4'O (iH)s, 2,38NMR 100 Mz ((T, CDCl-): 5.20 (1H) t, 3.43 (2H) s, 3,4'O (iH) s, 2.38

(6H)s, 2,16 (3H)s, i,7O(3H)s und 1,54 (3H).(6H) s, 2.16 (3H) s, i, 7O (3H) s and 1.54 (3H).

Die NMR-Werte zeigen, daß das Produkt die Epimeren von 2'-Acetyl-4"-deoxy-^-amino-erythromycin-A-o^-heraiketal-H, 12-carbonatester ist.The NMR data show that the product is the epimer of 2'-acetyl-4 "-deoxy- ^ -amino-erythromycin A o -heraiketal H, 12-carbonate ester.

Die zuvor, angegebenen 1,69 g werden in einem Gemisch von 75 ml Wasser und 75 ml Diäthyläther aufgelöst, undder pH-Wert wird auf 4,7 eingestellt. Der Äther wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird weiter mit frischem Äther (75 ral) bei pH =.5,05 und 5,4, sowie mit Äthylacetat (2 χ 75 tnl) bei pH = 9,7 extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,26 g eines weißen Schaumes erhalten werden. Die Kristallisation dieses zurückbleibenden Materials ergibt 411 rag Produkt rait F. 193-1960C (Zers.). Die Mutterlauge wird zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird in heißem Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wird über ^acht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der kristalline Feststoff, der ausfällt, wird abfiltriert und getrock-The aforementioned 1.69 g are dissolved in a mixture of 75 ml of water and 75 ml of diethyl ether, and the pH is adjusted to 4.7. The ether is separated off and the aqueous layer is further extracted with fresh ether (75 ml) at pH = .5.05 and 5.4, and with ethyl acetate (2 x 75 ml) at pH = 9.7. The combined ethyl acetate extracts are dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to yield 1.26 g of a white foam. The crystallization of this remaining material gives 411 rag product Rait F. 193-196 0 C (dec.). The mother liquor is concentrated to dryness and the residue is dissolved in hot ethyl acetate. The solution is allowed to stand at room temperature for over eight hours. The crystalline solid which precipitates is filtered off and dried.

-35- 203 547-35- 203 547

net, wobei 182 mg zusätzliches Produkt mit F. 198-2020C (Zers.) erhalten werden.net, giving 182 mg of additional product with mp 198-202 0 C (dec.).

HMR 100 Mh ( (f, CDClO: 5,10 (1H)t, 3,3^ (2H)s, 3,3O(iH)s, 2,30HMR 100 Mh ( (f, CDClO: 5.10 (1H) t, 3.3 ^ (2H) s, 3.3 O (iH) s, 2.30

(6H)s, 2,08 (3H)s, 1,62 (3H)s und 1,48 (3H)s.(6H) s, 2.08 (3H) s, 1.62 (3H) s and 1.48 (3H) s.

Die NMR-Werte zeigen, daß das Produkt die Epimeren von 2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-amino-erythromycin-A~11,i2-carbonatester ist.The NMR data show that the product is the epimer of 2'-acetyl-4 "-deoxy-4" -amino-erythromycin A ~ 11, i2-carbonate ester.

In gleichartiger Weise werden bei Wiederholung der Arbeitsweise von Beispiel 21 unter Verwendung von 2l-Propionyl-4"-deoxy-4"~oxo-erythrortiycin-A-6,9-heraiketal-11,12-carbonatester als Aus gangs material der 2l-PropionyJJ-4tl-deoxy-4"-araino-erythroRiycin-A-6,9-hemiketat-11,12-carbonatester .und der· 2f-Propionyl-4ll-deoxy-zflt-amino-erythroinycin--A-11,i2-<carbonatester erhalten.Similarly, when repeating the procedure of Example 21 using 2 l -propionyl-4 "-deoxy-4" ~ oxo-erythrortiycin A-6,9-heraiketal-11,12-carbonate ester as starting material of the 2nd l -PropionyJJ tl-4-deoxy-4 "-araino-erythroRiycin A 6,9-hemiketat-11,12-carbonate ester .and of 2 · f propionyl-4 ll -deoxy- f z lt -amino-erythroinycin --A-11, i2- <carbonate ester.

Beisgiel_22Beisgiel_22

Sine Lösung von 400 rag 2l-Acetyl-4"-deoxy-4ll-amino-erythromycin-A.-6t9-hemiketal-11,12-carbonatester in 20 ml Methanol wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die' Reaktionslösung wird in 100 ml Wasser eingegossen, daran schließt sich die Zugabe von 50 ml Äthylacetat an. Der pH-Wert wird auf 9,5 eingestellt, und die organische Phase wird abgetrennt. Die Extraktion wird mit 50 ml frischem Äthyl-? acetat wiederholt. Die vereinigten Ä'thylacetatextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei 392 mg eines weißen Schaumes erhalten werden. Das Vereiben mit Diäthyläther und das Kratzen mit einem Glasstab bewirkt die Kristallisation. Nach 30-minütigem Stehen bei Zimmertemperatur werden die kristallinen Feststoffe abfiltriert und getrocknet, wobei 123 mg Produkt erhalten werden; die Mutterlauge .wird zurückbehalten. Das Produkt.ist aufgrund derNMR-Werte mit dem in Beispiel 24 hergestellten Material identisch.Sine solution of 400 rag 2 l-Acetyl-4 "-deoxy-4 ll -amino-erythromycin A. 6-t-9-hemiketal 11,12-carbonate ester in 20 ml of methanol is stirred overnight at room temperature. The 'reaction solution is poured into 100 ml of water, followed by the addition of 50 ml of ethyl acetate, the pH is adjusted to 9.5 and the organic phase is separated off, and the extraction is repeated with 50 ml of fresh ethyl acetate Aqueous ethyl acetate extracts are dried over sodium sulfate and concentrated to give 392 mg of a white foam, which is then crystallized after leaching with diethyl ether and glass rod scraping, and after standing at room temperature for 30 minutes, the crystalline solids are filtered off and dried 123 mg of product are obtained, the mother liquor is retained.The product is identical to the material prepared in Example 24 on the basis of NMR values.

-36- 203 547-36- 203 547

NMR 100 Mh (cT, CDCl3): 3,26 (3H)s, 2,32 (6H)s, 1,61 (3H)s undNMR 100 Mh (cT, CDCl 3): 3.26 (3H) s, 2.32 (6H) s, 1.61 (3H) s and

1,Vf (3H)s.1, Vf (3H) s.

Die NMR-Werte zeigen, daß das kristalline Produkt ein einziges Epimeres von 4"-Deoxy-4"-araino-erythromycin-A-11,i2~carbonatester ist.The NMR data show that the crystalline product is a single epimer of 4 "-deoxy-4" -araino-erythromycin A-11, i2 ~ carbonate ester.

Dia zurückgehaltene Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt, wobei 244 mg eines weißen Schaumes erhalten werden.The residual mother liquor is concentrated in vacuo to give 244 mg of a white foam.

Dieses Produkt isz mit dem citerial aus Beispiel 19 identisch.This product is identical to the citerial from Example 19.

Die* NMR-V/er te zeigen, daß dieses Produkt ein Geraisch der Epimeren von 4n-Deoxy-4n-amino-erythromycin-A-6,9-hemiketal-11,i2-carboantester und außerdem identisch mit dem Produkt von Beispiel 19 ist,The NMR * V / he te show that this product is a Geraisch of the epimers of 4 n -deoxy-4 n -amino-erythromycin A 6,9-hemiketal 11, i2 carboantester and also identical with the product of Example 19 is

Beispiel_23Beispiel_23

In ählicher Weise wie in Arbeitsweise von Beispiel 22 ergab die Methanolyse von 2l-Propionyl-4"-deoxy-4'l-amino-erythromycin-A-6,9-hemikötal-11,12-carbonatester den 4"-Deoxy-4-lt-amino-erythro!nyein-A-11, 12-carbonatester und den 4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-A-6,9-herniketal-11,12-carbonatsster.In a similar manner as in the procedure of Example 22, the methanolysis of 2 l -propionyl-4 "-deoxy-4 ' l -amino-erythromycin A-6,9-hemicotal-11,12-carbonate ester gave the 4" -deoxy- 4- lt -amino-erythro! Nyein-A-11, 12-carbonate ester and the 4 "-deoxy-4" -amino-erythromycin A 6,9-herniketal-11,12-carbonatsster.

Beispiel 24Example 24

8 g des Epimerengemisches von 4"-Deoxy-4ll-araino-erythromycin-A-11,12-carbonatester aus dem micht kristallinen Produkt des Beispiels 19 wurden. 50 ml Diäthyläther aufgelöst. Das Produkt wurde durch Kratzen mit einem Glasstab zur Kristallisation gebracht. Nach 20-minütigem Rühren wurde das kristalline Produkt abfiltriert und getrocknet, wobei 1,91 k Produkt mit F. 198,5-20O0C erhalten wurden.8 g of the epimer mixture of 4 "-deoxy-4 -araino ll-erythromycin A 11,12-carbonate ester from the micht crystalline product of Example 19 50 ml of diethyl ether were. The product was dissolved brought by scratching with a glass rod for crystallization. After stirring for 20 minutes, the crystalline product was filtered off and dried to give 1.91 k product of mp 198.5-20O 0 C.

NMR 100 Mz (cf, CDCl3): 3,26 (3H)s, 2,30 (6H)s, 1,61 (3H)s undNMR 100 Mz (cf, CDCl 3): 3.26 (3H) s, 2.30 (6H) s, 1.61 (3H) s and

1,45 (3H)s.1.45 (3H) s.

203 547203 547

Die NMR-Werte zeigen, daß das kristalline Produkt ein einzelnes Epimeres von 4"~Deoxy-4"-amino-erythromycin-A11,i2-carbonatester ist, und daß es identisch mit dem Ketonprodukt des Beispiels 22 ist,The NMR data show that the crystalline product is a single epimer of 4 "-deoxy-4" -amino-erythromycin A11, i2-carbonate ester and that it is identical to the ketone product of Example 22,

Beisgiel 25Beisgiel 25

1 g des Epiraeren von Beispiel 24 viird in 20 ml Aceton aufgelöst und bei Dampfbadtemperatur erhitzt, bis der Siedepunkt erreicht ist. Es werden 25 ml Wasser hinzugesetzt, und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt, ach einstündigem Rühren wird der Niederschlag, der sich bildet, abfiltriert und getrocknet, wobei 581 mg Produkt mit F. 147~149°C erhalten werden.1 g of the epimer of Example 24 is dissolved in 20 ml of acetone and heated at steam bath temperature until the boiling point is reached. 25 ml of water are added and the resulting solution is stirred at room temperature, after stirring for one hour, the precipitate which forms is filtered off and dried to give 581 mg of product of mp 147-149 ° C.

NMR 100 Mz (</", CDCl-): 5,12 (iH)d, 3,30 (3H)s, 2,30 (6H)s, 1,62NMR 100 Mz (□, CDCl-): 5.12 (iH) d, 3.30 (3H) s, 2.30 (6H) s, 1.62

(3H)s und 1,36 (3H)s.(3H) s and 1.36 (3H) s.

Die NMR-Werte zeigen,daß das Produkt ein einziges Epimeres des 4"~ Deoxy-4"-amino-rerythroraycin-A-6,9-heniiketal-11,i2-carbonatester ist und mit dem Epiraeren in den Fraktionen 24-36 des Beispiels 20 identisch ist.The NMR data show that the product is a single epimer of the 4 "-deoxy-4" -amino-rerythroraycin-A-6,9-heniiketal-11, i2-carbonate ester and with the epireren in fractions 24-36 of the Example 20 is identical.

Beispiel 26 4j!-Deoxy-4"-amino-erythro!nycin-AExample 26 4j! Deoxy-4 "-amino-erythro-nycin-A

20 g 4ll-Deoxy-4"-oxo-erythromycin-A, 31,6 g Amraoniumacetat und 10 g 10% Palladium-auf-Aktivkohle in 200 ml Methanol werden bei Umgebungstemperaturen in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von20 g of 4 ll -deoxy-4 "-oxo-erythromycin A, 31.6 g of ammonium acetate and 10 g of 10% palladium on charcoal in 200 ml of methanol are dissolved at ambient temperatures in a hydrogen atmosphere at an initial pressure of

3.5 atm über Nacht geschüttelt. Der verbrauchte Katalysator \iir\ abfiltriert, und das Filtrat wird· in Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Viasser-Chloroform bei einem pH-Wert von 5,5 verteilt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, der pH-Wert wird auf3.5 atm shaken overnight. The spent catalyst \ iir \ filtered off and the filtrate is · evaporated in vacuo to dryness. The residue is partitioned between Viasser chloroform at pH 5.5. The aqueous layer is separated, the pH is on

9.6 eingestellt, und es wird abgetrennt, und es wird Chloroform hinzu» gesetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat9.6, and it is separated, and chloroform is added. The organic layer is separated over sodium sulfate

203 547203 547

getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der zurückbleibende, weiße Schaum (19 g) wird mit 150 ml Diäthyläther bei Zimmertemperatur für 30 Minuten verrieben. Die erhaltenen Feststoofe werden abfiltriert und getrocknet, wobei 9»4·5 g eines einzigen Epimeren erhalten werden, das von dem Produkt in Beispiel 10 nicht unterscheidbar ist. ·dried and concentrated to dryness under reduced pressure. The remaining white foam (19 g) is triturated with 150 ml of diethyl ether at room temperature for 30 minutes. The resulting solids are filtered off and dried to yield 9-4x5 g of a single epimer which is indistinguishable from the product in Example 10. ·

Das Diäthylätherfiltrat wird zur Trockne eingeengt, wobei 6,89 g des Produktes erhalten werden, die aus dem anderen Spiraeren plus einigen Verunreinigungen bestehen,The diethyl ether filtrate is concentrated to dryness to give 6.89 g of the product consisting of the other spiro plus some impurities,

Beispiel_27Beispiel_27

4n-Deoxy_-4"~amino-erythromycin-A4 n -deoxy_-4 "-amino-erythromycin-A

2 g 4n-Deoxy-4rt-oEO-erythrotnycin-A, 3»1 B Ammoniumacetat und 2,0 g Ranay-Nickel in 50 ml Methanol werden bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3|5 atm über Nacht geschüttelt. Eine weitere Menge von 3ti6 g Ammoniumacetat wird 2,0 g Eanay-Nickel werden zugesetzt, und die Hydrierung wird für weitere 5 Stunden fortgeführt. Die Feststoffe werden abfiltriert, und das FiI-trat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird unter Rühren.zu einem Gemisch aus Wasser-Chloroform zugegeben, und der pH-Wert wird von 6,4 auf 5»5 eingestellt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, der pH-Virert wird auf 9»6 eingestellt, und es wird frisches Chloroform zugesetzt. Der Chloroformextrakt wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 1,02 g Produkt in Form eines gelben Schaumes anfallen« Das überwiegende Isomere besitzt die entgegengesetzte Konfiguration in der 4"-Stellung, verglichen mit der Verbindung von Beispiel 10.2 g of 4 N -deoxy-4- rt- OEO-erythrotnycin-A, 3 »1 B ammonium acetate and 2.0 g of Ranay nickel in 50 ml of methanol are shaken at room temperature in a hydrogen atmosphere at an initial pressure of 3 l-5 atm overnight , An additional amount of 3 g of ammonium acetate is added to 2.0 g of Eanay nickel and the hydrogenation is continued for a further 5 hours. The solids are filtered off and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo. The residue is added with stirring to a mixture of water-chloroform and the pH is adjusted from 6.4 to 5 -5. The aqueous phase is separated, the pH-Vi r ert is adjusted to 9 »6, and there is added fresh chloroform. The chloroform extract is separated, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 1.02 g of product as a yellow foam. The predominant isomer has the opposite configuration in the 4 "position compared to the compound of Example 10.

-»- 203 547 - »- 203 547

Beispiel_28 ·Example_28 ·

2'-Acetyl-4"-deoxy_-4"-amino-erythromycin-B2'-acetyl-4 "-deoxy_-4" -amino-erythromycin B

Zu einer Lösung von 4,5 g 2'-Acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin~B (US-Patentschrift 3 884 9Ο3) in 45 ml Isopropanol unter einer Stickstoff atmosphäre werden unter Rühren 4,66 g trockenes Ammoniumacetat zugegeben. Mach 10 Minuten werden 376 mg Natriumcyanoborhydrid in das Reaktionsgemisch mit 10 ml Isopropanol eingespUlt, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die hellgelbe Lösung wird in 400 ml Wasser eingegossen, und der pH-Viert wird auf 6,0 eingestellt. Die wässrige Phase wird bei pH = 6;, 7; 7,5; 8; 9 und 10 unter Vervjendung von 250 ml Diäthyläther für jede Extraktion extrahiert. Die Extrakte bei pH = 8, 9 und 10 werden vereinigt und mit 250 ml frischem Wasser gewaschen. Die abgetrennte, wässrige Schicht wird mit Äther (1 χ 100 ml) bei pH = 7, Äthylacetat (1 χ 100 ml) bei pH = 7, Äther (1 χ 100 ml) bei pH = 7,5, Äthylacetat (ix 100 ml) bei pH = 7,5 und Äthylacetat (1 χ 100 ml) bei pH = 8,9 und 10 extrahiert. , Die Äthylacetatextrakte bei pH = 9 und 10 werden vereinigt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergibt ein Spimerengemisch des gewünschten Produktes in Form eines cremefarbigen Schaumes.To a solution of 4.5 g of 2'-acetyl-4 "-deoxy-4" -oxo-erythromycin ~ B (US Patent 3,884,937) in 45 ml of isopropanol under a nitrogen atmosphere with stirring 4.66 g of dry Ammonium acetate added. After 10 minutes, 376 mg of sodium cyanoborohydride are added to the reaction mixture with 10 ml of isopropanol, and the reaction mixture is stirred overnight at room temperature. The light yellow solution is poured into 400 ml of water and the pH is adjusted to 6.0. The aqueous phase is treated at pH = 6 ;, 7; 7.5; 8th; 9 and 10 extracted using 250 ml of diethyl ether for each extraction. The extracts at pH = 8, 9 and 10 are combined and washed with 250 ml of fresh water. The separated, aqueous layer is washed with ether (1 × 100 ml) at pH = 7, ethyl acetate (1 × 100 ml) at pH = 7, ether (1 × 100 ml) at pH = 7.5, ethyl acetate (100 ml ) at pH = 7.5 and ethyl acetate (1 x 100 ml) at pH = 8.9 and 10. Add the ethyl acetate extracts at pH = 9 and 10, wash with saturated brine and dry over sodium sulfate. Removal of the solvent in vacuo gives a spiked mixture of the desired product in the form of a cream colored foam.

In einer ähnlichen Weise wird aus 4"-Deoxy-4"-oxo-erythromycin-B die Verbindung 4"-Deoxy-4"-amino-erythrotnycin-B hergestellt.In a similar manner, 4 "-deoxy-4" -oxo-erythromycin-B is used to prepare the compound 4 "-deoxy-4" -amino-erythrotnycin-B.

Beisgiel_29Beisgiel_29

4"-Deoxy-4"-amino-erythromycin-B4 "-deoxy-4" -amino-erythromycin B

Eine Lösung von 4,34 g 2l-Acetyl-4"-deoxy-4lt-amino-erythromycin-B in 100 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur über "acht gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der zurückbleibende Schaum wird mit einem Gemisch aus 100 ml Chloroform und 100 mlA solution of 4.34 g of 2 l-Acetyl-4 "-deoxy-4 lt -amino-erythromycin-B in 100 ml of methanol at room temperature over" stirred eight. The solvent is removed under reduced pressure and the residual foam is washed with a mixture of 100 ml of chloroform and 100 ml

203 547203 547

Wasser behandelt, er pH-Wert der wässrigen Schicht wird auf 9,5 eingestellt, und die organische Schicht wird abgetrennt. Die Chloroformschicht wird mit frischem Wasser behandelt, und der pH-Wert wird auf 4-,O eingestellt. Der pH-Wert der das Produkt enthaltenden , sauren wässrigen Schicht wird allmählich auf 5, 6, 7, 8 und 9 durch Zugabe von Base eingestellt, wobei bei jedem pH-Wert mit frischem Chloroform extrahiert wird. Die Extrakte bei pH = 6 und 7 enthalten den Hauptteil des Produktes, und sie werden miteinander vereinigt und mit frischem Wasser bei pH = 4 behandelt. Die wässrige Schicht wird erneut auf pH = 5,6 und 7 eingestellt, wobei bei jedem pH-Wert mit frischem Chloroform extrahiert wird. Der Chloroformextrakt bei pH = 6 wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei das Produkt als Epimerengemisch erhalten wird. : Water is treated, the pH of the aqueous layer is adjusted to 9.5, and the organic layer is separated. The chloroform layer is treated with fresh water and the pH is adjusted to 4-, O. The pH of the acidic aqueous layer containing the product is adjusted gradually to 5, 6, 7, 8 and 9 by the addition of base, extracting with fresh chloroform at each pH. The extracts at pH = 6 and 7 contain most of the product, and they are combined and treated with fresh water at pH = 4. The aqueous layer is readjusted to pH = 5.6 and 7, extracting with fresh chloroform at each pH. The chloroform extract at pH = 6 is dried over sodium sulfate and concentrated to give the product as a mixture of epimers. :

Beispiel-.30Sample .30

V-De oxy_-4" -amino-erythr omj/cin-A-G^-Hemi ketal -11^12 -carbonates terasgaraginatV-Deoxy-4 "-amino-erythr omj / cin-A-G ^ -hemi-ketal -11 ^ 12 -carbonates terasgaraginat

Zu einer Lösung von 1,0 g 4tl-Deoxy-4'laminoJ.erythromycin-A-6,9-hemi-To a solution of 1.0 g of 4 tl -deoxy-4 "-amino l J .erythromycin-A-6,9-hemi

ketal-11,12-carbonatester in 6 ml auf 40 C erwärmtem Aceton werden 20 ml V/asser und anschließend 175 rag L-Asparaginsäure zugesezt. Das Ge-Ketal 11,12-carbonate ester in 6 ml of acetone heated to 40 C, 20 ml of V / asser and then 175 rag of L-aspartic acid zugesezt. The GE-

-1-1

misch wird für 1,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann wird es im heißen Zustand filtriert. Das Filtrat wird durch entfernung des Acetons konzentriert und ausschlißend gefriergetrocknet, wobei 1,1 g des gewünschten Produktes als weißer Feststoff anfallen.The mixture is heated for 1.5 hours at reflux temperature, then it is filtered while hot. The filtrate is concentrated by removal of the acetone and lyophilized to give 1.1 g of the desired product as a white solid.

Beispiel_3iBeispiel_3i

4"-De ox^-4" araino-er^thronjrcin-A-6^-hemi ketal-11Α12-Ο3Γ bonates terdihydrochlorid4 "-De ox ^ -4" araino-er ^ thronjrcin-A-6 ^ -hemi ketal-11 Α 12-Γ3Γ-carbonate terdihydrochloride

Zu 7f58 g 4"-DeOXy-V-amino-erythromycin-A-6,9-heraiketal-ii,12-carbonatester in 50 ml trockenem Äthylacetat werden 20 ml 1N Äthylacetat7 to f 58 g of 4 "-deoxy-V-amino-erythromycin A 6,9-heraiketal-ii, 12-carbonate ester in 50 ml dry ethyl acetate, 20 ml of 1N ethyl acetate

203 547203 547

lösung von Chlorwasserstoff gegeben, und die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende Material wird mit Äther verrieben und filtriert, wobei das gewünschte Salz erhalten wird.solution of hydrogen chloride, and the resulting solution is concentrated to dryness under reduced pressure. The residual material is triturated with ether and filtered to give the desired salt.

Nach einer ähnlichen Arbeitsweise werden die Aminverbindungen der Erfindung in ihre Disäureadditionssalze umgewandelt.Following a similar procedure, the amine compounds of the invention are converted to their diacid addition salts.

Beis£iel_32_Beis £ iel_32_

4"-Deoxy_-V-amino-erythrom vcin-A-6,9-hemiketal-11 Ai2-carbanatesterhydrochlorid4 "-Deoxy_-V-amino-erythrom VCin-A-6,9-hemiketal 11-A-i2 carbanatesterhydrochlorid

Die Arbeitsweise von Beispiel 31 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß 10 ml einer 1N Äthylacetatlösung von Chlorwasserstoff zugesetzt werden.' Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, und das zurückbleibende Monohydrochloridsalz wird mit Äther verrieben und filtriert.The procedure of Example 31 is repeated except that 10 ml of a 1N ethyl acetate solution of hydrogen chloride are added. The solution is concentrated to dryness in vacuo and the remaining monohydrochloride salt is triturated with ether and filtered.

Nach einer ähnlichen Arbeitsweise werden die Aminverbindungen der Erfindung in ihre Monosäureadditionssalze umgewandelt.Following a similar procedure, the amine compounds of the invention are converted to their monoacid addition salts.

(T)(T)

Oc^oc ^

OCHOCH

OCH N(CH ) R1. ' 3 2 OCH N (CH) R 1 . ' 3 2

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Claims (5)

j -42- 203 547 Erfindungsanspruch;j -42- 203 547 claim of invention; 1. Verfahren zur Herstellung von 4-"-desoxy-Au-amino-erythromycin-A-Verbindungen der Formel III und pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze davon, worin R- und Rp jeweils ein Wasserstoffatom oder Alkanoylrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen sind; R~ ein Wasserstoff atom bedeutet und R? und R_, wenn sie zusammen genommen werden, den Rest OA process for the preparation of 4 - "- deoxy-A u -amino-erythromycin A compounds of formula III and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, wherein R and Rp are each hydrogen or alkanoyl of 2 to 3 carbon atoms; is a hydrogen atom and R ? and R_, when taken together, is the radical O. IlIl -C- darstellen, R1 eine Hydroxylgruppe ist und R eine Bindung mit den Kohlenstoffatomene, mit dem R1 verbunden ist bildet oder R1 JSiauerstoff und R Wasserstoff darstellen, mit dem Vorbehalt, daß wenn Rp Wasserstoff darstellt R Wasserstoff ist, gekennzeichnet dadurc h, daß sie durch Reduktion von Verbindungen der Formel In, worin R, R1, R , Rp und R_ wie oben definiert sind und Y NH-, N-OH oder N-OCOCH ,.-Res te bedeuten, mit dem Vorbehalt, daß wenn Y nicht ein NOH- oder NOCOCII3-ReSt ist, R eine Bindung mit dem Kohlenstoffatom, mit dem Rf verbunden ist, bildet, hergestellt werden, wobei A) obenerwähnte Reduktion als katalytische Reduktion durchgeführt wird und-C, R 1 is a hydroxyl group and R is a bond with the Kohlenstoffumenene to which R 1 is connected or R 1 JSiologischerstoff and R is hydrogen, with the proviso that when Rp is hydrogen R is hydrogen, dadurc h in that they are prepared by reduction of compounds of the formula I n in which R, R 1 , R, Rp and R are as defined above and Y is NH, N-OH or N-OCOCH, - Res te, with the proviso that that when Y is not an NOH or NOCOCII 3 radical, R forms a bond with the carbon atom to which R f is attached, wherein A) the above-mentioned reduction is carried out as a catalytic reduction and b) wenn Y eine NH-Gruppe bedeutet, die in situ aus den korrospndierenden Ketonen der Formel I" durch Kondensation vorerwähnter Ketone mit dem Ammoniumsalz einer Alkancarbonsäure erzeugt wird, die obenerwähnte Reduktion mit einem Hydrid oder als katalytische Reduktion durchgeführt wird und falls ervmnschtb) when Y represents an NH group generated in situ from said corrosive ketones of formula I "by condensation of said ketones with the ammonium salt of an alkanecarboxylic acid, the aforesaid reduction is carried out with a hydride or as a catalytic reduction and if so desired c) wenn R. oder R? Wasserstoff und/oder wenn R oder R? Alkanoyl sind sie zu Alkanoyl bzw. Wasserstoff umgewandelt werden undc) if R. or R ? Hydrogen and / or if R or R ? Alkanoyl they are converted to alkanoyl or hydrogen and d) Bildung der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.d) Formation of the pharmaceutically acceptable acid addition salts. 2, erfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die obenerwähnte Reduktion durch Wasserstoff in der Anwesenheit von Ranay-^ickel, Palladium auf Kohle oder Platinoxid durchgeführt wird.2, according to item 1, characterized in that the abovementioned reduction by hydrogen is carried out in the presence of Ranay nickel, palladium on carbon or platinum oxide. 203 547203 547 3. ^erfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet d a -3. ^ learn after point 1, characterized d a - d u r cn, daß Y eine NH-Gruppe ist und daß ein Überschuß eines Ammoniumsalzes einer Alkancarbonsäure, · bevorzugt Ammoniumacetat, verwendet wird.d u r cn that Y is an NH group and that an excess of an ammonium salt of an alkanecarboxylic acid, preferably ammonium acetate, is used. 4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß das Reduktionsmittel Natriumcyanborhydrid ist.4. The method according to item 3, characterized in that the reducing agent is sodium cyanoborohydride. 5· ^erfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Y eine M-Gruppe ist, die in situ aus dem korrespondierenden Keton der Formel I durch Kondensation mit dem Ammoniumsalz einer Alkancarbonsäure mit Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator erzeugt wird.5 * ^ experience according to item 1, characterized in that Y is an M group which is generated in situ from the corresponding ketone of the formula I by condensation with the ammonium salt of an alkanecarboxylic acid with hydrogen and a hydrogenation catalyst. Hierzu.../^....Seiten FormelnFor this ... / ^ .... pages formulas
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