CZ99694A3 - Quinolyl-dihydropyridine esters, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds - Google Patents

Quinolyl-dihydropyridine esters, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds Download PDF

Info

Publication number
CZ99694A3
CZ99694A3 CZ94996A CZ99694A CZ99694A3 CZ 99694 A3 CZ99694 A3 CZ 99694A3 CZ 94996 A CZ94996 A CZ 94996A CZ 99694 A CZ99694 A CZ 99694A CZ 99694 A3 CZ99694 A3 CZ 99694A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
substituted
straight
formula
Prior art date
Application number
CZ94996A
Other languages
English (en)
Inventor
Jurgen Ing Stoltefuss
Siegfried Dr Goldmann
Alexander Dr Straub
Martin Dr Bechem
Rainer Prof Dr Gross
Siegbert Dr Hebisch
Joachim Dr Hutter
Howard-Paul Dr Rounding
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ99694A3 publication Critical patent/CZ99694A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Chinolyl-dihydropyridinestery, způsob jejich výřobyt-léčivatyto látky obsahující, způsob jejich výroby a použití těchto sloučenin
Oblast techniky
Vynález se týká nových 4-chinolyl-dihydropyridinesterů způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště v prostředcích pro ošetření onemocnění srdečního oběhového systému.
Dosavadní stav techniky
Je již známé, že 1,4-dihydropyridiny mají vlastnosti rozšiřující cévy a mohou se používat jako koronární prostředky a antihypertensiva. Dále je známé, že 1,4-dihydropyridiny způsobují potlačování kontrakční síly hladkých a kardiálních svalů a mohou se použít pro ošetření koronárních a cévních onemocnění. Z US patentu č. 5 100 900 jsou již také známé 4-chinolyl-dihydropyridiny, které mají positivní inotropní účinek.
Podstata vynálezu
Při znalosti stavu techniky nebylo možno předpokládat, že by sloučeniny podle předloženého vynálezu měly positivní inotropní účinek, zesilující kontrakční sílu srdečního svalu s neutrálním účinkem na cévy. onemocnění.
Předmětem předloženého vynálezu jsou nové, 4-chinolyl-dihydropyridinestery obecného vzorce I
(I) ve kterém a R2 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,
R2 značí nitroskupinu nebo kyanoskupinu nebo
R^ a R2 tvoří společně laktamový kruh vzorce r6 značí vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,
R2 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxy skupinou, trifluormethylthioskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo karboxyskupinou, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, nebo thienylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou substituované atomem halogenu,
R4 nebo R4 a nebo značí kyanoskupinu, nitroskupinu nebo formylovou skupinu
Rtvoří společně laktonový kruh vzorce
O „λ \x
Q značí skupinu vzorce -CO-A-R nebo
-CO-NR9R10 přičemž značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom, značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo tuto cykloalkylovou skupinu, přerušenou skupinou -NR11 , nebo zančí přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 12 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený kyslíkovým atomem, skupinou vzorce
nebo arylidenovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo uvedeným arylidenem, substituovaným atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo uvedený uhlovodíkový zbytek, substituovaný fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený skupinou vzorce -S(0)a nebo -NRH , přičemž a značí číslo 0 , 1 nebo 2 a rH značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, nitroskupinou, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž jak alkylová, tak také cykloalkylová skupina mohou být substituované arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek v případě, že A značí kyslíkový atom, je vždy jednou nebo dvakrát stejně nebo různě substituovaný cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo skupinami vzorce
-CO-NR12R13 , -NR14-C0-R15 , -NR16-SO2-R17 ,
-SO2-NR18R19 , -0-N02 , -0-(CH2)b-R20 ,
-S(O)c-(CH2)d-R21, -NR24-COOR25 nebo -NR22R23’, pricemz ,12 «14 d15 tj16 ,17 π19
R24a R25 jsou stejné nebo různé a mají význam dále uvedený u substituentu a jsou s ním ste j né nebo různé, b značí číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5 , d značí číslo 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 c má význam dále uvedený pro a a je s ním stejné nebo různé,
R2® a R2^ jsou stejné nebo různé a značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo arylo vou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo al koxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
R22 a R22 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímý, rozvětvený, nasycený, nenasycený nebo cyklický uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek substituovaný až dvakrát stejně nebo různě hydroxyskupinou, atomem halogenu, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou nebo aryloxyskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy, které samy mohou být substituovány až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbony lovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydro6 xyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo
23
R a R tvoři společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo takovýto heterocyklus, substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná fenylovou skupinou, přičemž tato fenylová skupina může být také sama substituovaná atomem halogenu, nebo je uvedený uhlovodíkový zbytek v případě, že A značí kyslíkový atom, substituovaný tříčlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem nebo heterocyklyloxykruhem, který může obsahovat až 3 heteroatomy, vybrané ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo skupiny vzorce -CO nebo -SO2 , přičemž uvedený heterocyklus může být sám substituovaný až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo arylovou nebo arylsulfonylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, které samy mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo uvedený heterocyklus může být až dvakrát stejně nebo různě substituovaný přímou nebo rozvětvenou
Ί alkylovou, alkoxylovou nebo alkenylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, která sama může být až dvakrát stejně nebo různě substituovaná skupinou -NR26R27 , přičemž a r27 mají význam uvedený výše pro substituenty r22 a r23 a jsou s nimi stejné nebo různé, a veškeré alkylové a alkenylové skupiny mohou být samy substituovány fenylovou nebo fenoxylovou skupinou, které samy mohou být také substituované až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy,
R9 a R10 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, arylovou, aryloxylovou a arylthio skupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž uvedené cykleny mohou být samy substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, které mohou být samy substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo
R.9 a R10 společně tvoří za zahrnutí dusíkového atomu tříčlenný až osmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo takovýto heterocyklus, přerušený atomem kyslíku nebo zbytkem vzorce S(0)e , -CO- nebo -NR28 , přičemž e značí číslo 0 , 1 nebo 2 a
R28 značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylovou skupinu substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí cyklický, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek substituovaný hydroxyskupinou, atomem ha9 logenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, které samy mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a který může být substituován přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny, zahrnující síru, dusík nebo kyslík nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Uvedené fyziologicky neškodné soli mohou být soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné j sou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu existují ve stereoisomerních formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem a směsí diastereomerů. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery pomocí známých způsobů rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Výhodné j sou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
R1 a r5 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R značí nitroskupinu nebo kyanoskupinu nebo θ
2 JI
R a R tvoří společně laktamový kruh vzorce q'''' \X r6 značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, a
R značí fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo thienylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, nebo thienylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu,
R4 značí kyanoskupinu, nitroskupinu nebo formylovou skupinu nebo
R4 a R3 tvoří společně laktonový kruh vzorce nebo
Λ
V/
R4 značí skupinu vzorce
-CO-A-R8 nebo -CO-NR9R10 , přičemž značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom, značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo tuto cykloalkylovou skupinu, přerušenou skupinou -NR11 , nebo zančí přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 10 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný fenylovou skupinou a který může být přerušený kyslíkovým atomem, fenylidenovou skupinou nebo skupinou vzorce
neboý skupinou vzorce -S(0)a nebo -NR11 , přičemž a značí číslo 0 , 1 nebo 2 a
R11 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem halogenu, nitroskupinou, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná fenylovou skupinou, přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek v případě, že A značí kyslíkový atom, je vždy substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo skupinou vzorce
-CO-NR12R13 , -NR14-CO-R15 , -nr16-so2-r17 ,
-so2-nr18r19 , -0-N02 , -0-(CH2)b-R20 ,
-S(0)c-(CH2)d-R21, -NR24-C00R25 nebo -NR22R23 ’ , pricemz
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R24a R25 jsou stejné nebo různé a mají význam-dále uvedený u substituentu R11 a jsou s ním stejné nebo různé, značí číslo 1, 2, 3 nebo 4 , značí číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 , má význam dále uvedený pro a a je s ním stej né nebo různé, ϋ2θ a R2^ jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy,
R22 a R23 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímý, rozvětvený, nasycený, nenasycený nebo cyklický uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek substituovaný až dvakrát stejně nebo různě atomem fluoru nebo chloru, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, které samy mohou být substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí fenylovou skupinu, nebo tuto fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, nebo 77 77
R a R tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, piperidinový nebo piperazinový kruh, nebo takovýto kruh, substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, nebo je uvedený uhlovodíkový zbytek v případě, že A značí kyslíkový atom, substituovaný pyridylovou skupinou, tetrahydropyranylovou skupinou, pyrazolylovou skupinou, fůrylovou skupinou, chromanylovou skupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, tetrahydroisochinolidinylovou skupinou nebo zbytkem vzorce
přičemž tyto heterocykly samotné mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou, benzylovou nebo fenylsulfonylovou skupinou, které samy mohou být substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, a Rl® jsou stejné nebo rozdílné a značí vodíkový atom nebo přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru nebo fenylovou skupinou, nebo značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo
R9 a rIQ společně tvoří za zahrnutí dusíkového atomu pětičlenný až šestičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo takovýto heterocyklus, přerušený atomem kyslíku nebo zbytkem vzorce -NR28 , přičemž
R28 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu , nebo značí cyklický, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém r! a R3 jsou stejné nebo různé a značí methylovou nebo ethylovou skupinu,
R2 značí nitroskupinu nebo kyanoskupinu nebo 1 7
R a R tvoři společně laktamový kruh vzorce značí vodíkový atom,
R značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, methylovou skupinou ethylovou skupinou, methoxylovou skupinou nebo ethoxylovou skupinoou,
R4 značí kyanoskupinu, nitroskupinu nebo formylovou skupinu nebo
R4 a R3 tvoří společně laktonový kruh vzorce nebo
O
V/
R4 značí skupinu vzorce -CO-A-R8 nebo -CO-NR9R10 , přičemž
A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom,
O
R značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo tuto cykloalkylovou skupinu, přerušenou skupinou -NR11 , nebo zančí přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený kyslíkovým atomem, fenylidenovou skupinou nebo skupinou vzorce
-S(0)a nebo -NR11 , přičemž a značí číslo 0 nebo 2 a
R11 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná fenylovou skupinou, přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek v případě, že A značí kyslíkový atom, je vždy substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo skupinou vzorce
-CO-NR12R13 , -NR14-CO-R15 , -NR16-SO2-R17 ,
-SO2-NR18R19 , -0-N02 , -0-(CH2)b-R20 ,
-S(0)c-(CH2)d-R21, -NR24-COOR25 nebo -NR22R23’, přičemž ,13 „14 ,16 ,17
R18, R19
R24a R25 ,11 jsou stejné nebo různé a mají význam dále uvedený u substituentu stejné nebo různé, a j sou s mm značí číslo značí číslo
1, 2, 3 nebo 4 ,
0, 1, 2, 3 nebo 4 , c má význam dále uvedený pro a a j e s ním stejné nebo různé,
R20 a R21 jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou,
22
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímý, rozvětvený, nasycený, nenasycený nebo cyklický uhlovodíkový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, které samy mohou být substituovány atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo značí fenylovou skupinu, nebo tuto fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo 22 23
R a R tvoří společně s dusíkovým atomem piperidinový nebo piperazinový kruh, nebo takovýto kruh, substituovaný benzylovou skupinou, nebo je uvedený uhlovodíkový zbytek v případě, že A značí kyslíkový atom, substituovaný pyridylovou skupinou, tetrahydropyranylovou skupinou, pyrazolylovou skupinou, furylovou skupinou, chromanylovou skupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, isochinolidinylovou skupinou nebo zbytkem vzorce
a
R^ a r1® jsou stejné nebo rozdílné a značí vodíkový atom nebo přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný fenylovou skupinou, nebo značí fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, a jejich soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
Rl a R3 značí methylovou skupinu, značí nitroskupinu nebo kyanoskupinu, nebo
2
Rx a R tvoří společně laktamový kruh vzorce
R4 značí vodíkový atom, značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou, značí skupinu vzorce -CO-A-R8 nebo -CO-NR^R^® , přičemž
A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom,
R8 značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo tuto cykloalkylovou skupinu, přerušenou skupinou -NrH , nebo zančí přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený kyslíkovým atomem, atomem síry nebo skupinou vzorce -NR11 , přičemž
R11 značí methylovou skupinu, fenylovou skupi nu nebo benzylovou skupinu, přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek v případě, že A značí kyslíkový atom, je vždy substituovaný pyridylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo skupinou vzorce
-NR14-CO-R15 , -NR16-SO2-R17 , -0-(CH2)b-R20,
-NR24-COOR25 nebo -NR22R23>,
přičemž
R14, R15, R16, R17, R24a R25 jsou stejné nebo různié a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylo vou skupinou nebo methoxylovou skupinou, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná fenylovou skupinou, b značí číslo 1 nebo 2 , r20 značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou methylovou skupinou nebo methoxyskupinou,
R22 a R22 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom , fenylovou skupinu nebo přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, které samy mohou být substituovány hydroxyskupinou, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo
R22 a R22 tvoří společně s dusíkovým atomem piperidinový kruh, nebo takovýto kruh, substituovaný benzylovou skupinou a a rIO jsou stejné nebo rozdílné a značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se v případě, že R a R mají výše uvedený význam, ale netvoří spolu laktonový kruh, [A] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II
(Π)
-2 ζς ve kterém maj í RJ a R° výše uvedený význam, nejprve s acylderiváty obecného vzorce III r5-co-ch2-r4 (III), ve kterém maj í R4 a R3 výše uvedený význam, popřípadě za isolace odpovídajících ylidenových sloučenin obecného vzorce IV
(IV) ve kterém maj i R3, R4, R3 a R^ výše uvedený význam, a potom se nechají reagovat buď se sloučeninami obecného vzorce V
R1-CO-CH2-R2 (V),
2 ve kterém maj i R a R výše uvedený význam, za přítomnosti amoniaku nebo amoniových solí, nebo se nechá j í reagovat přímo s aminoderiváty obecného vzorce VI ri.C=CH-R2 nh2 z
ve kterém maj i R a R výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti inertních organických rozpouštědel, nebo se [B] nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II nejprve se sloučeninami obecného vzorce V , popřípadě za isolace ylidenových sloučenin obecného vzorce VII
(Vil)
3 6 ve kterém mají R , R , R a R výše uvedený význam, a v příštím stupni se nechají reagovat s výše uvedenými sloučeninami obecného vzorce III v inertních rozpouštědlech, za přítomnosti amoniaku nebo amoniových solí, nebo přímo s deriváty enaminokyselin obecného vzorce VIII r5-C=CH-R4
I (VIII) nh2 ve kterém maj i R4 a R3 výše uvedený význam,
9 nebo v případě, že R a R společně tvoří laktonový kruh, potom se [C] pomocí metod, uvedených v odstavci [A] a [C] , vyrobí sloučeniny obecného vzorce IX
ve kterém maj i R3, R4, R3 a R3 výše uvedený význam,
D značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
L značí odštěpitelnou skupinu, jako je například atom chloru nebo acetoxyskupina, načež následuje kysele nebo basicky katalysované uzavření kruhu pomocí známých způsobů, nebo se [D] v případě, že R4 značí zbytek vzorce -CO-A-R8 (A = kyslíkový atom) nebo -CO-NR9R^ , nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce X
ve kterém maj í R1, R2, R3, R5 a R6 výše uvedený význam, popřípadě přes reaktivní kyselinový derivát s alkoholy nebo aminy obecného vzorce XI nebo XII
HA-R8 nebo HNR9R10 (XI) (XII) ve kterém mají A, R8, R9 a R10 výše uvedený význam, přičemž při vsázce chirálních karboxylových kyselin se získají chirální estery nebo amidy.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno znázornit pomocí následuj ícího reakčního schéma :
+ nh3
h,c-c=ch-co-nh-<] ňh2 l·
[C]
Jako rozpouštědla jsou pro postupy (A) , (B) a (C) vhodná všechna inertní organická rozpouštědla. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, glykolmonomethylether nebo glykoldimethylether, a dále ledová kyselina octová, pyridin, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo toluen.
Jako rozpouštědla pro způsob [D] jsou vhodná výše uvedená rozpouštědla s vyj ímkou alkoholů
Reakční teploty se při způsobech (A), (B), (C) a (D) mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí 10 až 200 °C , výhodně 20 až 150 °C .
Uvedené postupy se mohou provádět za normálního tlaku, je však možno pracovat za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa . Výhodně se pracuje za normálního tlaku.
Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu je poměr látek, zúčastňujících se reakce, libovolný. Všeobecně se však pracuje s molárními množstvími reaktantů.
Pro aktivaci karboxylové kyseliny jsou vhodná obvyklá činidla, jako jsou anorganické halogenidy, například thionylchlorid, chlorid fosforitý nebo chlorid fosforečný, nebo také karbonyldiimidazol a karbodiimidy, jako je cyklohexylkarbodiimid nebo l-cyklohexyl-3-[2- (N-methylmorfolino)ethyl] -karbodiimid-p-toluensulfonát nebo N-hydroxyftaliimid a N-hydroxy-benztriazol.
Enantiomerně čisté formy se například získají tak, že se směs diastereomerů sloučenin obecného vzorce I , ve kterém R4 značí optický esterový zbytek, pomocí běžných metod rozdělí, potom se vyrobí enantiomerně čisté karboxylové kyseliny a potom se popřípadě převedou esterifikací s odpovídajícími alkoholy na odpovídající enantiomerně čisté estery kyseliny dihydropyridinkarboxylové.
Jako chirální esterové zbytky jsou vhodné všechny estery enantiomerně čistýchch alkoholů, jako je například 2-butanol, 1-fenylethanol, kyselina mléčná, estery kyseliny mléčné, kyselina mandlová, estery kyseliny mandlové, 2-aminoalkoholy, deriváty cukrů a mnoho j iných enantiomerně čistých alkoholů.
Dělení diastereomerů se provádí všeobecně buď frakcionovanou krystalisací, sloupcovou chromatografii nebo dělením podle Craiga. Který ze způsobů je optimální, se musí rozlišit případ od případu, přičemž mnohdy je účelné využít kombinací jednotlivých způsobů. Obzvláště výhodné je dělení krystalisací nebo dělení podle Craiga, popřípadě kombinace obou postupů.
Esterifikace enantiomerně čistých dihydropyridinů se provádí výhodně v etherech, jako je napříkald diethylether nebo tetrahydrofuran, dimethylformamidu, methylenchloridu, chloroformu, acetonitrilu nebo toluenu.
Aldehyhy obecného vzorce II jsou z části známé, nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit (viz například US č.
100 900) .
Také acylové deriváty obecného vzorce III , ylidenové sloučeniny obecného vzorce IV a VII a enaminové deriváty obecného vzorce VI a VIII jsou známé nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.
Předcházející způsoby výroby jsou uváděny pouze pro ozřejmění, výroba sloučeniny vzorce I není omezena pouze na tyto postupy. Stejným způsobem je použitelná každá modifikace těchto postupů pro výrobu sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují nepředpokládatelné cenné spektrum farmakologických účinků. Ovlivňují kontrakční sílu srdce a tonus hladkého svalstva. Obzvláště působí positivně inotropně.
Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít v léčivech pro ovlivnění patologicky změněného krevního tlaku, jako koronární terapeutika a pro ošetření srdeční insufficience.
Kromě toho se mohou použít k ošetření poruch srdečního rytmu, pro snížení hladiny cukru v krvi, pro odstranění otoků sliznic a pro ovlivnění hospodaření se solemi a kapalinami.
Účinky na srdce a cévy byly zjišfovány na isolovaných perfundovaných srdcích morčat. K tomu se použij i srdce morčat o hmotnosti 250 až 350 g. Zvířata se usmrtí ranou do hlavy, otevře se thorax a do vypreparované aorty se zavede kovová kanyla. Srdce s plícemi se oddělí z thoraxu a přes aortovou kanylu se při probíhající perfusi napojí na perfusní aparaturu. Plíce se oddělí na plicních stopkách. Jako perfusní medium slouží Krebs-Henseleitův roztok (1) (118,5 mmol/1 chlorid sodný, 4,75 mmol/1 chlorid draselný, 1,19 mmol/1 dihydrogenfosforečnan draselný, 1,19 mmol/1 síran hořečnatý, 25 mmol/1 hydrogenuhličitan sodný, 0,013 ππποΐ/l Na2EDTA), jehož obsah chloridu vápenatého činí 1,2 mmol/1 . Jako substrát poskytující energii se přidává 10 mmol/l glukosy. Před perfusí se roztok filtrací zbaví částic. Tento roztok se sytí karbogenem (95 % 02 , 5 % C02) pro zachování hodnoty pH 7,4 . Srdce se perfunduj i konstantním tokem (10 ml/min) při teplotě 32 °C pomocí rotační válečkové pumpy.
Pro měření srdeční funkce se latexový balón, naplněný kapalinou, který je přes sloupec kapaliny spojený s tlakovým snímačem, zavede přes levou předsíň do levé komory a registrují se isovolumetrické kontrakce na rychlozapisovači.
Perfusní tlak se registruje pomocí tlakového snímače, který je před srdcem ve spojení s perfusním systémem. Za těchto podmínek ukazuje pokles perfušního tlaku koronární dilataci, přírůstek, popřípadě úbytek levé ventrikulární kontrakční amplitudy a pokles, popřípadě vzestup kontraktility srdce. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se aplikují do perfusního systému ve vhodných zředěních krátce před isolovanými srdci.
Nové účinné látky se mohou pomocí známých způsobů převést na běžné přípravky, jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxickýxh a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Při tom má být terapeuticky účinná látka přítomna vždy v koncentraci v rozmezí asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je postačující k dosažení požadovaného účinku.
Přípravky se mohou například vyrobit smísením účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních a/nebo dispergačních činidel, přičemž například při použití vody jako zřeďovacího činidla se mohou použít také organická rozpouštědla jako pomocní rozpouštědla .
Aplikace se provádí běžnými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště však perlinguálně nebo intravenosně.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat pro dosažení odpovídajících výsledků uvedené látky při intravenosní aplikaci v množství asi 0,001 až 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti a při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg , výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačuj ící, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-(N-benzyl-N-methylamino)ethylester kyseliny 2-methyl-4- [3-(4-methylfenyl)-chinolin-5-yl]-5-oxo-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-karboxylové
2,3 g (5,5 mmol) ethylesxeru kyseliny 2-[3-(4-methylf enyl)-chinolin-5-yliden]-4-acetoxy-3-oxo-máselné se ve 30 ml isopropylalkoholu smísí s 1,24 g (5 mmol) 2-(N-benzyl-4-meXhylamino)ethylesxeru kyseliny 3-aminokrotonové a reakční směs se zahřívá po dobu 24 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se ochladí, zahustí se a hrubě se přečistí pomocí mžikoyé chromatografie, přičemž se získá 2,3 g předčištěné olej ovité kapaliny. Tato kapalina se zahřívá ve směsi 1 g hydroxidu draselného a 40 ml isopropylalkoholu po dobu 30 minut pod zpětným chladičem. Potom se ochladí, zneutralisuje se pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové, zahustí se a získaný zbytek se vyjme do směsi ethylesxeru kyseliny octové a vody. Fáze se oddělí, ethylacetátová fáze se promyje vodou, vysuší se a zahustí. Získaný surový produkt se čistí na sloupci silikagelu za použití směsí toluenu a ethylesxeru kyseliny octové. Čisté frakce se spojí a produkt se krystalisuje z methylalkoholu. Získá se takto 550 mg bezbarvých krystalů o teplotě tání 173 - 175 °C
Příklad 2
Cyklopropylamid kyseliny 2,6-dimethyl-3-nitro-4-(3-fenylchinolin-5-yl) -1,4-dihydropyridin-5-karboxylové
2,33 g (10 mmol) 3-fenylchinolin-5-karbaldehydu se ve 40 ml ethylalkoholu smísí s 1,4 g (10 mmol) cyklopro pylamidu kyseliny 3-aminokrotonové, 1,8 g (17,5 mmol) nitroacetonu a 0,6 ml (10 mmol) kyseliny octové a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Potom se ochladí, zahustí se a získaný zbytek se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové. Získaný roztok se promyje vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, načež se vysuší a zahustí. Získaný zbytek se čistí na sloupci silikagelu za použití směsí ethylesteru kyseliny octové a acetonu. Čisté frakce se spojí, zahustí se a krys talisují se z ethylalkoholu. Získá se takto 420 mg žlutých krystalů o teplotě tání 179 - 182 °C .
Analogicky, jako je popsáno v předcházejících příkladech, se vyrobí sloučeniny, uvedené v tabulkách 1 a 2.
-CO-HN
C) Enantiomer
167-168
-CONH-CH3
-co-nh-c2h5
-CO-HN
-CO2-(CH2)ť
-CO2-(CH2)2-N(CH3)2 H
-co2 —\-ch2-c6h5 p-CH3
-CO2-(CH2)2-N-CH3 H
CH2C6Hs
-co2-(ch2)2
-co2-h2c
t. t. (°C) Enantiomer
190
202-204
210-212
239-240
160
176
172
262
Tabulka 2 (pokračování)
Př.
R4
-CO2-(CH2)2-N-CH3 ch2-c6h5 m-OCH3
-co2-(Ch2)6' o
p-F
-CO2-(CH2)2-N-CH3
CH2-C6Hs o
-C02-(H2C)e - N
P-F m-OCH3
-COO-(CH2)2-NH-COO-CH2-C6H5 H
-C02-(H2C)2-HN-O2S
t.t. (°C) Enantiomer
223-230
169-172
235 (rozkl.) >280
169-170 pěna
142-144
214-216

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Estery 4-chinolyl-dihydropyridinu obecného vzorce I
    - S V
    I 5 A?; Qc-d ve kterém r! a R3 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,
    R značí nitroskupinu nebo kyanoskupinu nebo R1 a R2 tvoří společně laktamový kruh vzorce
    R3 značí vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,
    R značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifíuor41 methoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo karboxyskupinou, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, nebo thienylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou substituované atomem halogenu,
    R4 značí kyanoskupinu, nitroskupinu nebo formylovou skupinu nebo
    R4 a R5 tvoří společně laktonový kruh vzorce nebo
    R4 značí skupinu vzorce -CO-A-R8 nebo -CO-NR9R70 , přičemž
    A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom,
    O
    R° značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo tuto cykloalkylovou skupinu, přerušenou skupinou -NR^^ , nebo zančí přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 12 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený kyslíkovým atomem, skupinou vzorce nebo arylidenovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo uvedeným arylidenem, substituovaným atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo uvedený uhlo42 vodíkový zbyxek, substituovaný fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený skupinou vzorce -S(0)a nebo -NrH , přičemž a značí číslo 0 , 1 nebo 2 a
    R11 značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, nitroskupinou, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž jak alkylová, tak také cykloalkylová skupina mohou být substituované arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek v případě, že A značí kyslíkový atom, je vždy jednou nebo dvakrát stejně nebo různě substituovaný cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo skupinami vzorce
    -CO-NR12R13 , -NR14-CO-R15 , -NR16-SO2-R17 ,
    -so2-nr18r19 , -o-no2 , -0-(CH2)b-R20 ,
    -S(O)c-(CH2)d-R21, -NR24-COOR25 nebo -NR22R23’ , přičemž ,12
    R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19
    R24a R2· jsou stejné nebo různé a mají význam dále uvedený u substituentu a jsou s ním stejné nebo různé, značí číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5 , značí číslo 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 , c má význam dále uvedený pro a a j e s ním stejné nebo různé,
    R2Q a R2^ jsou stejné nebo různé a značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo árylo vou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo al koxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
    R22 a R23 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímý, rozvětvený, nasycený, nenasycený nebo cyklický uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek substituovaný až dvakrát stejně nebo různě hydroxyskupinou, atomem halogenu, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou nebo aryloxyskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy, které samy mohou být substituovány až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbony lovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíko44 vými atomy nebo tuto arylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo
    77 73
    R a R tvoří společně s dusíkovým atomem petičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo takovýto heterocyklus, substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná fenylovou skupinou, přičemž tato fenylová skupina může být také sama substituovaná atomem halogenu, nebo je uvedený uhlovodíkový zbytek v případě, že A značí kyslíkový atom, substituovaný tříčlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem nebo heterocyklyloxykruhem, který může obsahovat až 3 heteroatomy, vybrané ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo skupiny vzorce -CO nebo -S02 , přičemž uvedený heterocyklus může být sám substituovaný až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo arylovou nebo arylsulfonylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, které samy mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxy45 karbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo uvedený heterocyklus může být až dvakrát stejně nebo různě substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkenylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, která sama může být až dvakrát stejně nebo různě substituovaná skupinou -NR26R27 , přičemž
    R2í* a R27 mají význam uvedený výše pro substituenty R22 a R22 a jsou s nimi stejné nebo různé, a veškeré alkylové a alkenylové skupiny mohou být samy substituovány fenylovou nebo fenoxylovou skupinou, které samy mohou být také substituované až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy,
    R^ a rIO jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, arylovou, aryloxylovou a arylthio skupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž uvedené cykleny mohou být samy substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxy46 lovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, které mohou být samy substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo a Ři® společně tvoří za zahrnutí dusíkového atomu tříčlenný až osmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo takovýto heterocyklus, přerušený atomem kyslíku nebo zbytkem vzorce S(0)e , -CO- nebo -NR28 , přičemž e značí číslo 0 , 1 nebo 2 a
    Ř28 značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylovou skupinu substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí cyklický, přímý nebo rozvětve47 ný uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, které samy mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a který může být substituován přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny, zahrnující síru, dusík nebo kyslík nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
  2. 2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
    R1 a R3 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
    R značí nitroskupinu nebo kyanoskupinu nebo
    1 2
    R a R tvoří společně laktamový kruh vzorce
    O značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, a
    R značí fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo thienylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, nebo thienylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu,
    R4 značí kyanoskupinu, nitroskupinu nebo formylovou skupinu nebo
    R4 a R3 tvoří společně laktonový kruh vzorce nebo
    O „A
    V o
    značí skupinu vzorce -CO-A-R nebo
    -CO-NR9R10 přičemž
    A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom,
    R8 značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo tuto cykloalkylovou skupinu, přerušenou skupinou nebo zančí přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 10 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný fenylovou skupinou a který může být přerušený kyslíkovým atomem, fenylidenovou skupinou nebo skupinou vzorce neboý skupinou vzorce -S(0)a nebo -NR11 , přičemž a značí číslo 0 , 1 nebo 2 a
    R11 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem halogenu, nitroskupinou, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná fenylovou skupinou, přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek v případě, že A značí kyslíkový atom, je vždy substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo skupinou vzorce
    -co-nr12r13
    -nr14-co-r15
    -so2-nr18r19
    -0-N02 , -0-(CH2)b-R
    -nr16-so2-r17
    -S(O)C-(CH2)d-R21, -NR24-COOR25 nebo -NR22R23> , přičemž
    R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R24a R25 jsou stejné nebo různé a mají význam dále uvedený u substituentu R11 a jsou s ním stejné nebo různé, b značí číslo 1, 2, 3 nebo 4 , d značí číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 , c má význam dále uvedený pro a a je s ním stejné nebo různé,
    20 21
    R a R jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem fluoru·, chloru nebo bromu, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy,
    22 23
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímý, rozvětvený, nasycený, nenasycený nebo cyklický uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek substituovaný až dvakrát stejně nebo různě atomem fluoru nebo chloru, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, které samy mohou být substituovány atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí fenylovou skupinu, nebo tuto fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, nebo
    R22 a R23 tvoří společně s dusíkovým atomem morfolinový, piperidinový nebo piperazinový kruh, nebo takovýto kruh, substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, nebo je uvedený uhlovodíkový zbytek v případě, že A značí kyslíkový atom, substituovaný pyridylovou skupinou, tetrahydropyranylovou skupinou, pyrazolylovou skupinou, furylovou skupinou, chromanylovou skupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, tetrahydroisochinolidinylovou skupinou nebo zbytkem vzorce přičemž tyto heterocykly samotné mohou být substituované atomem fluoru nebo chloru, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou, benzylovou nebo fenylsulfonylovou skupinou, které samy mohou být substituované atomem fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy,
    R9 a R10 jsou stejné nebo rozdílné a značí vodíkový atom nebo přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru nebo fenylovou skupinou, nebo značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo
    R9 a R1® společně tvoří za zahrnutí dusíkového atomu pětičlenný až šestičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo takovýto heterocyklus, přerušený atomem kyslíku nebo zbytkem vzorce -NR28 , přičemž
    R ° značí vodíkový atom, fenylovou skupinu , nebo značí cyklický, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
  3. 3.
    Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    R1 a R3 jsou stejné nebo různé a značí methylovou nebo ethylovou skupinu,
    R2 značí nitroskupinu nebo kyanoskupinu nebo
    R^- a R2 tvoří společně laktamový kruh vzorce
    R8 značí vodíkový atom,
    R3 značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, methylovou skupinou ethylovou skupinou, methoxylovou skupinou nebo ethoxylovou skupinoou,
    R4 značí kyanoskupinu, nitroskupinu nebo formylovou skupinu nebo
    R4 a R3 tvoří společně laktonový kruh vzorce nebo
    R4 značí skupinu vzorce -CO-A-R8 nebo -CO-NR9R·^ , přičemž
    A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom,
    R8 značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo tuto cykloalkylovou skupinu, přerušenou skupinou -NrH , nebo zančí přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený kyslíkovým atomem, fenylidenovou skupinou nebo skupinou vzorce
    -S(0)a nebo -NR11 , přičemž a značí číslo 0 nebo 2 a
    R11 značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná fenylovou skupinou, přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek v případě, že A značí kyslíkový atom, je vždy substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo skupinou vzorce
    -CO-NR12R13 , -NR14-CO-R15 , -nr16-so2-r17 ,
    -so2-nr18r19 , -0-N02 , -0-(CH2)b-R20 ,
    -S(0)c-(CH2)d-R21, -NR24-COOR25 nebo -NR22R23 ’ , pricemz nl2
    R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R24a R25 jsou stejné nebo různé a mají význam dále uvedený u substituentu R11 stejné nebo různé, a j sou s nim značí číslo 1, 2, 3 nebo 4 , značí číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4 , c má význam dále uvedený pro a a je s ním stejné nebo různé,
    R2® a R27 jsou stejné nebo různé a značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou,
    R22 a R22 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímý, rozvětvený, nasycený, nenasycený nebo cyklický uhlovodíkový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný atomem fluoru nebo chloru, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, které samy mohou být substituovány atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo značí fenylovou skupinu, nebo tuto fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo
    R22 a R22 tvoří společně s dusíkovým atomem piperidinový nebo piperazinový kruh, nebo takovýto kruh, substituovaný benzylovou skupinou, nebo je uvedený uhlovodíkový zbytek v případě, že A značí kyslíkový atom, substituovaný pyridylovou skupinou, tetrahydropyranylovou skupinou, pyrazolylovou skupinou, furylovou skupinou, chromanylovou skupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, isochinolidinylovou skupinou nebo zbytkem vzorce
    R9 a R10 jsou stejné nebo rozdílné a značí vodíkový atom nebo přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný fenylovou skupinou, nebo značí fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, a jejich soli.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    R1 a R3 značí methylovou skupinu,
    R2 značí nitroskupinu nebo kyanoskupinu, nebo 1 2
    R a R tvoří společně laktamový kruh vzorce r6 značí vodíkový atom,
    R3 značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou,
    R4 značí skupinu vzorce -CO-A-R8 nebo -CO-NR^R^® , přičemž
    A značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom,
    R8 značí cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo tuto cykloalkylovou skupinu, přerušenou skupinou -NrH , nebo zančí přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 6 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený kyslíkovým atomem, atomem síry nebo skupinou vzorce -NrH , přičemž rH značí methylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek v případě, že A značí kyslíkový atom, je vždy substituovaný pyridylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo skupinou vzorce
    -NR14-CO-R15 , -NR16-SO2-R17 , -0-(CH2)b-R20,
    -NR24-COOR25 nebo -NR22R23’,
    O přičemž
    R14, R15, R16, R17, R24a R25 jsou stejné nebo různié a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná fenylovou skupinou, b značí číslo 1 nebo 2 ,
    R značí fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, substituovanou methylovou skupinou nebo methoxyskupinou,
    2 2 22
    R^ a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom , fenylovou skupinu nebo přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s až 4 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, substituovaný cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, které samy mohou být substituovány hydroxyskupinou, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo
    R22 a R23 tvoří společně s dusíkovým atomem piperidinový kruh, nebo takovýto kruh, substituovaný benzylovou skupinou a
    R^ a R10 jsou stejné nebo rozdílné a značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
  5. 5. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , (D ve kterém
    R1 a R^ jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,
    R2 značí nitroskupinu nebo kyanoskupinu nebo
    O
    Y/
    R1 a R2 tvoří společně laktamový kruh vzorce r6 značí vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,
    R3 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxy60 karbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo karboxyskupinou, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, nebo thienylovou nebo pyridylovou skupinu, které jsou substituované atomem halogenu,
    R4 značí kyanoskupinu, nitroskupinu nebo formylovou skupinu nebo
    R4 a R5 tvoří společně laktonový kruh vzorce nebo
    R4 značí skupinu vzorce
    -CO-A-R8 nebo -CO-NR9R10 , přičemž značí přímou vazbu nebo kyslíkový atom, značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo tuto cykloalkylovou skupinu, přerušenou skupinou -NR11 , nebo zančí přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 12 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek, přerušený kyslíkovým atomem, skupinou vzorce
    N nebo arylidenovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nebo uvedeným arylidenem, substituovaným atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo uvedený uhlo61 vodíkový zbytek, substituovaný fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru nebo chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou, nebo značí uvedený uhlovodíkový zbytek, přerušený skupinou vzorce -S(0)a nebo -NR11 , přičemž a značí číslo 0 , 1 nebo 2 a rH značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, nitroskupinou, fenylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlikovými at omy, nebo značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, přičemž jak alkylová, tak také cykloalkylová skupina mohou být substituované arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, •přičemž uvedený uhlovodíkový zbytek v případě, že A značí kyslíkový atom, je vždy jednou nebo dvakrát stejně nebo různě substituovaný cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo skupinami vzorce
    -CO-NR12R13 , -NR14-CO-R15 , -nr16-so2-r17 ,
    -so2-nr18r19 , -0-N02 , -0-(CH2)b-R20 ,
    -S(0)c-(CH2)d-R21, -NR24-COOR25 nebo -NR22R23’, přičemž ,12
    R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R24a R25 jsou stejné nebo různé a mají význam dále uvedený u substituentu stejné nebo různé, a jsou s nim b značí číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5 , d značí číslo 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 , c má význam dále uvedený pro a a je s ním stejné nebo různé,
    7 a 21
    R a R jsou stejné nebo různé a značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, '77 7 7
    R^ a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímý, rozvětvený, nasycený, nenasycený nebo cyklický uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek substituovaný až dvakrát stejně nebo různě hydroxyskupinou, atomem halogenu, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinou nebo aryloxyskupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy, které samy mohou být substituovány až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbony lovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíko63 vými atomy nebo tuto arylovou skupinu, substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo
    R22 a R23 tvoří společně s dusíkovým atomem pětičlenný až sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo takovýto heterocyklus, substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná fenylovou skupinou, přičemž tato fenylová skupina může být také sama substituovaná atomem halogenu, nebo je uvedený uhlovodíkový zbytek v případě, že A značí kyslíkový atom, substituovaný tříčlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem nebo heterocyklyloxykruhem, který může obsahovat až 3 heteroatomy, vybrané ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, nebo skupiny vzorce -CO nebo -S02 , přičemž uvedený heterocyklus může být sám substituovaný až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo arylovou nebo arylsulfonylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, které samy mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxy64 karbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo uvedený heterocyklus může být až dvakrát stejně nebo různě substituovaný přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkenylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, která sama může být až dvakrát stejně nebo různě substituovaná skupinou -NR26R27 , přičemž o £. 'yn
    R ° a Rx' mají význam uvedený výše pro substituenty 77 77
    R a R a jsou s nimi stejné nebo různé, a veškeré alkylové a alkenylové skupiny mohou být samy substituovány fenylovou nebo fenoxylovou skupinou, které samy mohou být také substituované až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy,
    R9 a R19 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímý, rozvětvený, cyklický, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, arylovou, aryloxylovou a arylthio skupinou se vždy 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž uvedené cykleny mohou být samy substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxy65 lovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklus s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, které mohou být samy substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo
    R.9 a R10 společně tvoří za zahrnutí dusíkového atomu tříčlenný až osmičlenný, nasycený nebo nenasycený heterocyklus nebo takovýto heterocyklus, přerušený atomem kyslíku nebo zbytkem vzorce S(0)e , -CO- nebo -NR28 , přičemž e značí číslo 0 , 1 nebo 2 a
    R značí vodíkový atom, arylovou skupinu se
  6. 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo tuto arylovou skupinu substituovanou až dvakrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí cyklický, přímý nebo rozvětve66 ný uhlovodíkový zbytek s až 8 uhlíkovými atomy nebo tento uhlovodíkový zbytek substituovaný hydroxyskupinou, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenným až sedmičlenným, nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy, vybranými ze skupiny, zahrnující síru, dusík a kyslík, které samy mohou být až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem halogenu, kyanoskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou, alkylthio, alkoxykarbonylovou, halogenalkylovou, halogenalkoxylovou nebo halogenalkylthio skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a který může být substituován přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou nebo alkylthioskupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, pětičlenným až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným heterocyklem s až 3 heteroatomy ze skupiny, zahrnující síru, dusík nebo kyslík nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, která sama může být substituovaná arylovou skupinou se 6 až 10 uhlíkovými atomy, a jejich solí , vyznačující se tím, že se v případě, že R1 a Rz netvoří faktonový kruh,
    - 67 [A] nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce II ve kterém mají R3 a R3 výše uvedený význam, nejprve s acylderiváty obecného vzorce III r5-co-ch2-r4 (III), ve kterém maj i R4 a R5 výše uvedený význam, popřípadě za isolace odpovídajících ylidenových sloučenin obecného vzorce IV R3 (IV) ve kterém mají R3, R4, R5 a R6 výše uvedený význam, a potom se nechaj i reagovat buď se sloučeninami obecného vzorce V r1-co-ch2-r2 (V),
    1 2 ve kterém mají R a R výše uvedený význam, za přítomnosti amoniaku nebo amoniových solí, nebo se nechají reagovat přímo s aminoderiváty obecného vzorce VI
    R^C—CH-R2 (VI)
    NH2
    1 2 ve kterém mají R a R výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti inertních organických rozpouštědel, nebo se [B] nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II nejprve se sloučeninami obecného vzorce V , popřípadě za isolace ylidenových sloučenin obecného vzorce VII R3 (VII) ve kterém mají R*, R , a R° výše uvedený význam, a v příštím stupni se nechají reagovat s výše uvedenými sloučeninami obecného vzorce III v inertních rozpouštědlech, za přítomnosti amoniaku nebo amoniových solí, nebo přímo s deriváty enaminokyselin obecného vzorce VIII R5_c=CH-R4 (VIII) nh2 ve kterém mají R4 a R3 výše uvedený význam, nebo v případě, že R1 a R2 společně tvoří laktonový kruh, potom se [C] pomocí metod, uvedených v odstavci [A] a [C] , vyrobí sloučeniny obecného vzorce IX ve kterém mají R3, R4, R3 a R6 výše uvedený význam,
    D značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
    L značí odštěpitelnou skupinu, jako je například atom chloru nebo acetoxyskupina, načež následuje kysele nebo basicky katalysované uzavření kruhu pomocí známých způsobů, nebo se
    4 A [D] v případě, že R značí zbytek vzorce -CO-A-R° (A = kyslíkový atom) nebo -CO-NR^R·^ , nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce X ve kterém maj i R7, R2, R2, R2 a R^ výše uvedený význam, popřípadě přes reaktivní kyselinový derivát s alkoholy nebo aminy obecného vzorce XI nebo XII
    HA-R8 nebo HNR9R10 (XI) (XII) ve kterém mají A, R8, R9 a R-^θ výše uvedený význam, přičemž při vsázce chirálních karboxylových kyselin se získají chirální estery nebo amidy.
    6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití při ošetření onemocnění srdečního oběhového systému.
  7. 7. Léčivo, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 .
  8. 8. Způsob výroby léčiv, vyznačující se tím, že se sloučeniny obec ného vzorce I podle nároku 1 převedou popřípadě za použití běžných pomocných a nosných látek na vhodnou aplikační formu.
  9. 9. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 v léčivech s positivním ionotropním účinkem.
CZ94996A 1993-04-27 1994-04-26 Quinolyl-dihydropyridine esters, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds CZ99694A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4313697A DE4313697A1 (de) 1993-04-27 1993-04-27 Chinolyl-dihydropyridinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ99694A3 true CZ99694A3 (en) 1994-11-16

Family

ID=6486455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ94996A CZ99694A3 (en) 1993-04-27 1994-04-26 Quinolyl-dihydropyridine esters, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5508406A (cs)
EP (1) EP0622368A1 (cs)
JP (1) JPH06321938A (cs)
CN (1) CN1100099A (cs)
AU (1) AU675497B2 (cs)
CA (1) CA2121999A1 (cs)
CZ (1) CZ99694A3 (cs)
DE (1) DE4313697A1 (cs)
FI (1) FI941913A7 (cs)
HU (1) HUT70483A (cs)
IL (1) IL109436A0 (cs)
NO (1) NO941520L (cs)
NZ (1) NZ260381A (cs)
SK (1) SK47794A3 (cs)
TW (1) TW273552B (cs)
ZA (1) ZA942881B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010020267A (ko) 1997-04-25 2001-03-15 에가시라 구니오 신규한 디하이드로피리딘 유도체
AU2004272078A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders
ES2432068T3 (es) * 2008-06-09 2013-11-29 Bayer Intellectual Property Gmbh 4-(Indazolil)-1,4-dihidropiridinas sustituidas y procedimientos de uso de las mismas

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2752820A1 (de) * 1977-11-26 1979-05-31 Bayer Ag Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
US5204472A (en) * 1990-04-06 1993-04-20 Bayer Aktiengesellschaft Quinoline and isoquinoline intermediates
DE4011105A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Bayer Ag Neue 4-chinolyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4011695A1 (de) * 1990-04-11 1991-10-17 Bayer Ag Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE4117750A1 (de) * 1991-05-30 1992-12-24 Bayer Ag Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4118707A1 (de) * 1991-06-07 1992-12-10 Bayer Ag Pharmazeutische verwendung von 3-formyl-1,4-dihydropyridinen, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE4134760A1 (de) * 1991-10-22 1993-07-08 Bayer Ag Aryl-chinolyl-substituierte 1,4-dihydropyridin-dicarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4313692A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag 3-Chinolyl substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4313691A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag 2,6-Disubstituierte 4-Chinolyl-dihydropyridine

Also Published As

Publication number Publication date
AU675497B2 (en) 1997-02-06
DE4313697A1 (de) 1994-11-03
NO941520L (no) 1994-10-28
HU9401201D0 (en) 1994-08-29
CA2121999A1 (en) 1994-10-28
NZ260381A (en) 1996-02-27
CN1100099A (zh) 1995-03-15
ZA942881B (en) 1995-01-16
SK47794A3 (en) 1995-04-12
IL109436A0 (en) 1994-07-31
FI941913L (fi) 1994-10-28
FI941913A7 (fi) 1994-10-28
AU5922194A (en) 1994-11-03
HUT70483A (en) 1995-10-30
EP0622368A1 (de) 1994-11-02
FI941913A0 (fi) 1994-04-25
US5508406A (en) 1996-04-16
JPH06321938A (ja) 1994-11-22
NO941520D0 (cs) 1994-04-26
TW273552B (cs) 1996-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0233284B1 (en) Pharmacological compounds
FR2615191A1 (fr) Nouveaux benzo(b)pyrannes et pyrannopyridines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4559351A (en) Dihydropyridine derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitols
US4772612A (en) Circulation-active 1,4-dihydropyridines
CZ100094A3 (en) 2-amino-4-quinolyl dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds
SK48094A3 (en) Condensated chinolyl-dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of production and using of these compounds
AU613101B2 (en) New fluoromethoxyphenyl dihydropyridines, processes for the preparation and their use in medicaments
US5550245A (en) 3-quinolyl-substituted dihydropyridines, processes for their preparation and their use in medicaments
JPS5965089A (ja) ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法
CZ99694A3 (en) Quinolyl-dihydropyridine esters, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds
CZ99394A3 (en) 2,6-disubstituted 4-quinolinyl-dihydropyridines, process of their preparation , medicaments containing said substances, process of their preparation and the use of said compounds
AU664406B2 (en) New 4-cinnolinyl- and 4-naphthyridinyl-dihydropyridines, processes for their use in medicaments
US5262429A (en) Aryl-quinolyl-substituted 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acid compounds which have useful pharmaceutical utility
EP0106276B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
US4769375A (en) Circulation-active 1,4-dihydropyridine derivatives and use thereas
JPH05504345A (ja) 新規ジヒドロピリジン
CZ99594A3 (en) 2-amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridine, process of their preparation, medicament in which they are comprised, process of their preparation, and the use of said compounds
HU192728B (en) Process for producing 4-oxo-pyrido/2,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH06220047A (ja) ４−複素環−置換ジヒドロピリジン
HU193784B (en) Process for producing dihydro-pyridine derivatives
CZ100194A3 (en) Esters of 2-amino-5-cyano-4-quinolyl dihydropyridine, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds
JPH01104046A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする薬剤
JPH0764854B2 (ja) 新規な４，７―ジヒドロイソチアゾロ［５，４―ｂピリジン誘導体及びその製造法