HUT70483A - Quinolyl-dihydropyridin-esters, process for producing them and their use for preparing pharmaceutical compositions - Google Patents

Quinolyl-dihydropyridin-esters, process for producing them and their use for preparing pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
HUT70483A
HUT70483A HU9401201A HU9401201A HUT70483A HU T70483 A HUT70483 A HU T70483A HU 9401201 A HU9401201 A HU 9401201A HU 9401201 A HU9401201 A HU 9401201A HU T70483 A HUT70483 A HU T70483A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carbon atoms
substituted
different
group
straight
Prior art date
Application number
HU9401201A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401201D0 (en
Inventor
Juergen Stoltefuss
Alexander Straub
Martin Bechem
Howard-Paul Rounding
Rainer Gross
Joachim Huetter
Siegfried Goldmann
Siegbert Hebisch
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU9401201D0 publication Critical patent/HU9401201D0/hu
Publication of HUT70483A publication Critical patent/HUT70483A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány új 4-kinolil-dihidropiridin-észter-származékokra, a vegyületek előállítására és gyógyszerkészítményekben történő alkalmazásukra vonatkozik, különösen szív, keringési megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekben történő alkalmazásukra.
Ismert, hogy az 1,4-dihidropiridin-származékok értágító hatásúak, és alkalmazhatók koronáriás és vérnyomáscsökkentő szerként. Ismert továbbá, hogy az 1,4-dihidropiridin-származékok gátolják a sima- és szívizmok összehúzódását, és alkalmasak a koronáriás és érrendszeri megbetegedések kezelésére.
Az US 5 100 900 számú szabadalmi leírásból pozitív inotróp hatású 4-kinolil-dihidropiridin-származékok ismertek.
A technika állásából nem volt előre látható, hogy a találmány szerinti vegyületek összehúzó képességet erősítő, a szívizmon pozitív inotróp hatást mutatnak messzemenő érsemleges viselkedés mellett.
A jelen találmány (I) általános képletű új 4-kinolil-dihidropiridin-észterekre és sóira vonatkozik, ahol
R1 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport lehet,
R2 jelentése nitro- vagy cianocsoport, vagy
R1 és R2 együtt egy (a) képletű laktongyűrűt képezhet, ahol
R6 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, • ·
- 3 R3 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon lehet helyettesítve halogénatommal, nitro, ciano-, hidroxil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-csoporttal, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy karboxilcsoporttal, vagy jelenthet továbbá tienil- vagy piridil-csoportot, amelyek adott esetben halogén-szubsztituáltak lehetnek,
R4 jelentése ciano-, nitro- vagy formilcsoport, vagy
R4 és R5 együtt (a) képletű laktongyűrűt képezhet, vagy
R4 jelentése -CO-A-R8 vagy -CO-NR9R10 általános képletű csoport, ahol
A jelentése közvetlen kötés vagy oxigénatom,
R8 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben -NR11 csoporttal lehet megszakítva, vagy jelenthet még egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklusos, telített vagy telítetlen, legfeljebb 12 szénatomos szénhidrogéncsoportot, amely adott esetben meg lehet szakítva oxigénatommal, vagy (b) képletű csoporttal vagy 6-10 szénatomos arilidén-csoporttal, ahol az arilidén-csoport adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, nitro-, amino-, hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkoxi4 vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy a szénhidrogéncsoport adott esetben fenilszubsztituált lehet, vagy fenilcsoporttal lehet pótolva, amely önmagában szubsztituálva lehet fluorvagy klóratommal, metil- vagy metoxi-csoporttal, vagy a szénhidrogéncsoport adott esetben meg lehet szakítva egy -S(0)a csoporttal vagy -NR11 csoporttal, ahol a képletben a értéke 0, 1 vagy 2, és
R11 jelentése hidrogénatom vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, nitro-, fenil-, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol mind az alkil-, mind a cikloalkilcsoport adott esetben 6-10 szénatomos arilcsoporttal lehet szubsztituálva, és ahol a szénhidrogéncsoport abban az esetben, hogyha A jelentése oxigénatom, mindig szubsztituálva van egyszer vagy kétszer azonos vagy különböző szubsztituenssel, mégpedig 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, vagy -CO-NR12R13, -NR14-CO-R1^, -NR16-S02-R17, -SO2-NR18R19, -0-N02, -O-(CH2)b-R20, -S(O)c-(CH2)d-R21, -NR22R23 vagy -NR24COR25 cső* porttal, ahol
R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R24 és R25 azonos vagy különböző, és jelentésük azonos a fenti R11 jelentésével, és ezzel vagy atonos vagy ettől eltérő, b értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, d értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5 és c értéke megegyezik a értékével, és ezzel azonos vagy ettől eltérő, r20 gs r21 jelentése azonos vagy különböző, és lehet 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon helyettesített halogénatommal, nitro-, amino-, hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, R22 és R23 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen vagy ciklusos, legfeljebb 8 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 6-10 szénatomos aril- vagy ariloxi-csoporttal lehet szubsztituálva, amelyek önmagukban legfeljebb kétszer lehetnek szubsztituálva azonos vagy különböző halogénatommal, nitro-, amino-, hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy jelenthetnek még 6-10 szénatomos árucsoportot, amely adott esetben legfeljebb kétszer lehet szubsztituálva azonos vagy különböző halogénatommal, nitro-, amino-, hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy
R22 és R23 a nitrogénatommal együtt 5-7-tagú telített vagy telítetlen, legfeljebb három heteroatomot, mégpedig kén, nitrogén vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot képez, amely adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, amely alkilcsoport is szubsztituálva lehet fenilcsoporttal vagy adott esetben olyan fenilcsoporttal, amely halogénatommal lehet szubsztituálva, vagy a szénhidrogéncsoport abban az esetben, ha A jelentése oxigénatom, szubsztituálva lehet 3-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklussal vagy heterociklusos oxigyűrűvel, amely legfeljebb három kén, nitrogén vagy oxigén heteroatomot vagy -CO vagy -SO2 csoportot tartalmazhat, ahol a heterociklus legfeljebb kétszer azonos vagy különböző halogénatommal, hidroxil- vagy 6-10 szénatomos aril- vagy aril-szulfonil-csoporttal lehet szubsztituálva, melyek önmagukban legfeljebb két azonos vagy különböző halogénatommal, nitro-, amino-, hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxikarbonil-csoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy a heterociklusos csoport adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkoxivagy alkenil-csoporttal lehet szubsztituálva, melyek legfeljebb kétszer azonos vagy különböző -NR26R27 csoporttal lehetnek szubsztituálva, ahol
R26 és R27 a fenti R22 és R23 jelentésével egyezik, és ezzel azonosak vagy különbözőek, és az összes alkil- és alkenil-csoport adott esetben fenil- vagy fenoxicsoporttal lehet szubsztituálva, melyek legfeljebb kétszer azonos vagy különböző halogénatommal, nitro-, amino-, hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal lehetnek szubsztituálva,
R9 és R10 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklusos, telített vagy telítetlen, legfeljebb 8 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxil-, ciano- vagy 6-10 szénatomos aril-, aril-oxi- vagy aril-tio-csoporttal vagy 5-7tagú telített vagy telítetlen, legfeljebb három heteroatomot, mégpedig kén-, nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal lehet szubsztituálva, ahol a ciklusos csoportok is szubsztituálva lehetnek halogénatommal, ciano- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoporttal, vagy
6-10 szénatomos arilcsoport, vagy 5-7-tagú, telített vagy telítetlen, legfeljebb három kén, nitrogén vagy oxigén heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, melyek adott esetben legfeljebb két azonos vagy különböző halogénatommal, ciano-, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy
R9 és R10 együtt a nitrogénatomot beleértve egy 3-8-tagú telített vagy telítetlen heterociklust képeznek, amely adott esetben meg lehet szakítva oxigénatommal vagy S(O)e, -CO- vagy -NR28 csoporttal, ahol » ·
- 9 e értéke 0, 1 vagy 2, és r28 jelentése hidrogénatom vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben legfeljebb két azonos vagy különböző halogénatommal, cianocsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy ciklusos, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, amely legfeljebb 8 szénatomos, és amely adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal vagy 6-10 szénatomos árucsoporttal, vagy 5-7-tagú telített vagy telítetlen kén-, nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazó három heteroatomos, heterociklusos csoporttal lehet helyettesítve, melyek önmagukban legfeljebb kétszer azonos vagy különböző halogénatommal, cianocsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoporttal lehetnek szubsztituálva, és a szénhidrogéncsoport adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoporttal, halogénatommal, 6-10 szénatomos arilcsoporttal,
5-7-tagú telített vagy telítetlen legfeljebb három heteroatomot, mégpedig kén, nitrogén vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklussal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, amely adott esetben 6-10 szénatomos arilcsoporttal szubsztituált.
A találmány szerinti vegyületek fiziológiailag elfogadható sókat képezhetnek szervetlen vagy szerves savakkal. Előnyösek a szervetlen savak, például sósav, hidrogén-bromid, foszforsav vagy kénsav sói, vagy a szerves karbon- vagy szulfonsavak, így például ecetsav, maleinsav, fumársav, almasav, citromsav, borkősav, tejsav, benzoesav vagy metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, fenil-szulfonsav toluol-szulfonsav vagy naftalindiszulfonsav sói.
A találmány szerinti vegyületek sztereoizomer alakokban fordulhatnak elő, amelyek vagy mint kép és tükörkép (enantiomerek) , vagy mint nem kép és tükörkép (diasztereomerek) viselkednek. A találmányunk magában foglalja az antipódokat és a racém alakokat, valamint a diasztereomer elegyeket is. A racém alakokat és a diasztereomereket ismert módon választhatjuk szét a sztereoizomériai szempontból egységes komponensekké [E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, MdGraw Hill, 1962].
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyeknek képletében
R1 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése nitro- vagy cianocsoport vagy
R1 és R2 együtt (a) képletű laktongyűrűt képez,
R6 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom,
R3 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer fluor-, klór- vagy brómatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, trifluor-metil-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxivagy alkoxi-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy tienil- vagy piridilcsoport, melyek adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztituáltak,
R4 jelentése ciano-, nitro- vagy formilcsoport, vagy
R4 és R5 együtt (a) képletű laktongyűrűt képeznek, vagy
R4 jelentése -CO-A-R8 vagy -CO-NR9R10 általános képletű csoport , amelyben
A jelentése közvetlen kötés vagy oxigénatom,
R8 jelentése ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoport, melyek adott esetben -NR11 csoporttal lehet megszakítva, vagy jelenthet még egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklusos, telített vagy telítetlen, legfeljebb 10 szénatomos szénhidrogéncsoportot, amely adott esetben fenil-szubsztituált, és amely adott esetben meg lehet • · · · »44
szakítva oxigénatommal, fenilidén-csoporttal vagy -S(O)a csoporttal vagy -NR11 általános képletű csoporttal, ahol a képletben a értéke 0, 1 vagy 2, és R11 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, metil-, metoxi- vagy nitrocsoporttal van szubsztituálva, vagy ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenil-szubsztituált, és ahol a szénhidrogéncsoport abban az esetben, hogyha A jelentése oxigénatom, mindig szubsztituálva van ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-csoporttal vagy -CO-NR12R13, -NR14-CO-R15, -NR16-SO2-R17, -SO2-NR18R19, -0-N02, -O-(CH2)b-R20, -S (O) c—(CH2) (j-R21, -NR22R23 vagy -NR24COR25 csoporttal, ahol
R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R24 és R25 azonos vagy különböző, és jelentésük azonos a fenti R11 jelentésével, és ezzel vagy azonos vagy ettől eltérő,
b értéke 1, 2, 3 vagy 4,
d értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
c értéke azonos megegyezik a fenti a értékével, és ezzel vagy ettől eltérő,
R20 és R21 jelentése azonos vagy különböző, és jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfel13 jebb kétszer azonos vagy különböző fluor-, klórvagy brómatommal, nitro-, hidroxil-, karboxilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, R22 és R23 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen vagy ciklusos, legfeljebb 6 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző fluor- vagy klóratommal, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, fenil- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált, melyek önmagukban szubsztituálva lehetnek fluor-, klór- vagy brómatommal, nitro-, amino-, hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klóratommal, hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy
R22 és R23 a nitrogénatommal együtt morfolin-, piperidin- vagy piperazin-gyűrűt képez, melyek adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal, fenil•· · · ·· · ·♦* • · · · · * · 4 * · · vagy benzilcsoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy a szénhidrogéncsoport abban az esetben, ha A jelentése oxigénatom, szubsztituálva lehet piridil-, tetrahidro-piranil-, pirazonil-, furil-, kromanil-, piperazinil-, piperidinil-, tetrahidro-izokinolidinil- vagy (c), (d) vagy (e) képletű csoporttal, ahol a heterociklusos csoportok helyettesítve lehetnek fluor- vagy klóratommal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkilvagy alkoxicsoporttal, vagy fenil-benzil- vagy fenil-szulfonil-csoporttal, melyek önmagukban fluor-, klór- vagy brómatommal, nitro-, amino-, hidroxil-, karboxil-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkil-, alkoxivagy alkoxi-karbonil-csoporttal lehetnek szubsztituálva,
R9 és R10 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklusos, telített vagy telítetlen, legfeljebb 6 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, vagy fenilcsoporttal szubsztituált, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkoxi-, alkil-tio- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, trifluormetil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált, vagy • * · ·
- 15 R9 és R10 együtt a nitrogénatomot beleértve egy 5- vagy 6tagú telített vagy telítetlen heterociklus csoportot képeznek, amely adott esetben meg lehet szakítva oxigénatommal vagy -NR28 csoporttal, ahol r28 jelentése hidrogénatom, fenil- vagy ciklusos, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos szénhidrogéncsoport.
Előnyösek továbbá ezen vegyületek sói.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
RÍ és R5 azonos vagy különböző, és jelentésük metil- vagy etilcsoport,
R2 jelentése nitro- vagy cianocsoport, vagy
RÍ és R2 együtt (a) képletű laktongyűrűt képeznek,
R6 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, trifluor-metil-, metil-, etil-, metoxi- vagy etoxi-csoporttal szubsztituált,
R4 jelentése ciano-, nitro- vagy forrnilesöpört, vagy
R4 és R5 együtt (a) képletű laktongyűrűt képez, vagy
R4 jelentése -CO-A-R8 vagy -CO-NR9R10 általános képletű csoport, ahol
A jelentése vegyértékvonal vagy oxigénatom,
- 16 R8 jelentése ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentilvagy ciklohexil-csoport, melyek adott esetben -NR11 csoporttal vannak megszakítva, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklusos, telített vagy telítetlen, legfeljebb 8 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben egy oxigénatommal, fenilidén-csoporttal vagy -S(0)a vagy -NR11 csoporttal van megszakítva, és amely adott esetben fenil-szubsztituált, ahol a értéke 0 vagy 2, és rH jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, mely adott esetben fluor- vagy klóratommal, metilvagy metoxi-csoporttal szubsztituált vagy ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-csoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenil-szubsztituált, és ahol a szénhidrogéncsoport abban az esetben, ha A jelentése oxigénatom, mindig szubsztituált ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-csoporttal vagy -CO-NR12R13, -NR14-CO-R15, -NR16-SO2-R17, -SO2-NR18R19, -0-N02, -0-(CH2)b-R20, -S(O)c-(CH2)d-r21, —NR22R23 vagy -NR24COR25 képletű csoporttal, ahol
R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R24 és R25 azonos vagy különböző, és jelentésük azonos a • · · · • · · * · « • * · ·*»· · Λ «4·
- 17 fenti R11 jelentésével, és ezzel vagy azonos vagy ettől eltérő, b értéke 1, 2, 3 vagy 4, d értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, c értéke megegyezik a fenti a értékével, és ezzel azonos vagy ettől eltérő,
R20 és R21 jelentése azonos vagy különböző, és jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluorvagy klóratommal, metil- vagy metoxi-csoporttal lehet szubsztituálva,
R22 és R23 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen vagy ciklusos, legfeljebb 4 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, fenil- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált, melyek önmagukban szubsztituálva lehetnek fluor- vagy klóratommal, hidroxil-, metil- vagy metoxi-csoporttal vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált, vagy
R22 és R23 a nitrogénatommal együtt piperidin- vagy piperazin-gyűrűt képez, mely adott esetben benzilcsoporttal szubsztituált, vagy a szénhidrogéncsoport abban az esetben, ha A je18 lentése oxigénatom, szubsztituálva lehet piridil-, tetrahidro-piranil-, pirazonil-, furil-, kromanil-, piperazinil-, piperidinil-, izokinolidinil- vagy (c) vagy (d) képletű csoporttal,
R9 és R10 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklusos, telített vagy telítetlen, legfeljebb 6 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben fenil-szubsztituált, vagy fenil- vagy piridilcsoport, és ezen vegyületek sói.
Egész különösen előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 és R5 jelentése metilcsoport,
R2 jelentése ciano- vagy nitrocsoport, vagy
R1 és R2 együtt (a) képletű laktongyűrűt képez,
R6 jelentése hidrogénatom és
R3 jelentése adott esetben fluor- vagy klóratommal, hidroxil-, metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R4 jelentése -CO-A-R8 vagy -CO-NR9R10, ahol
A jelentése vegyértékvonal vagy oxigénatom,
R8 jelentése ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentilvagy ciklohexil-csoport, melyek adott esetben -NR11 csoporttal vannak megszakítva, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklusos, telített vagy telítet• « · :
- 19 len, legfeljebb 6 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben egy oxigénatommal vagy kénatommal vagy -NR11 csoporttal van megszakítva, ahol
R11 jelentése metil-, fenil- vagy benzilcsoport, és ahol a szénhidrogéncsoport abban az esetben, ha A jelentése oxigénatom, mindig szubsztituálva van piridil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-csoporttal vagy -NR14-CO-R15, -NR16-SO2-R17, -0-(CH2)b_R20, -NR22R23 vagy -NR24COR25 képletű csoporttal, vagy (c) vagy (d) képletű csoporttal, ahol R14, R15, R16, R17, R24 és R25 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, metilvagy metoxi-csoporttal szubsztituált, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenil-szubsztituált, b értéke 1 vagy 2,
R20 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben metil- vagy metoxi-csoporttal szubsztituált,
R22 és R23 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, fenilcsoport vagy vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, fenil- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált, melyek hidroxil-, metil- vagy metoxi-csoporttal lehetnek ···· szubsztituálva, vagy r22 és p23 a nitrogénatómmal együtt piperidin-gyűrűt képez, mely adott esetben benzilcsoporttal szubsztituált, és
R9 és R10 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, ciklopropil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, vagy ezen vegyületek sói.
A találmány szerinti vegyületek előállítása úgy történik, hogy abban az esetben, ha R1 és R2 jelentése a fenti, de nem képeznek együtt laktongyűrűt, akkor (a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
R3 és R6 jelentése a fenti először egy (III) általános képletű acil-származékkal - a képletben R4 és R5 jelentése a fenti - adott esetben a megfelelő (IV) általános képletű ilidén-vegyületek izolálása közben ahol a képletben R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti reagáltatunk, majd ezt követően (V) általános képletű vegyülettel - a képletben
R1 és R2 jelentése a fenti ammónia vagy ammóniumsók jelenlétében vagy közvetlenül egy (VI) általános képletű amino-származékkal - ahol
RÍ és R2 jelentése a fenti -, adott esetben inért oldószerben jelenlétében reagáltatunk, vagy (b) a (II) általános képletű aldehideket először egy (V) általános képletű vegyületekkel, adott esetben a ···: u ···: .:
• · *· Μ · • · · « · ·· ··♦ ·«·< ·· Μ· kapott (VII) általános képletű ilidén-vegyületek izolálása közben - a képletben
R1, R2, R3 és R6 jelentése a fenti reagáltatunk, és egy következő lépésben a fent megadott (III) általános képletű vegyülettel inért oldószerben ammóniák vagy ammóniumsók jelenlétében vagy közvetlenül (VIII) általános képletű N-amino-sav-származékokkal - ahol
R4 és R5 jelentése a fenti reagáltatjuk, vagy abban az esetben, hogyha R1 és R2 együtt laktongyurűt képeznek, (c) először az (a) és (b) pontban felsorolt módszerrel (IX) általános képletű vegyületeket - ahol
R3, R4, R5, R6 jelentése a fenti,
D jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és
L jelentése kilépő csoport, például klóratom vagy acetoxi-csoport állítunk elő, és ismert eljárással egy sav vagy bázis-katalizált gyűrűzárási reakciónak vetjük alá a kapott vegyületet, vagy (d) abban az esetben, ha R4 jelentése -CO-A-R8, (azaz A jelentése oxigénatom vagy -CO-NR9R10) (X) általános képletű vegyületeket, ahol
R1, R2, R3, R5 és R6 jelentése a fenti adott esetben egy reakcióképes sav-származékon keresztül (XI) vagy (XII) általános képletű alkohollal vagy aminnal reagáltatunk, ahol ···· .:
♦ .:
··· .··. ···:
• · ♦ · · ···· ··
- 22 A, R®, R9, R10 jelentése a fenti, és asszimetrikus karbonsavak alkalmazása esetén a megfelelő asszimetrikus észtereket vagy amidokat kapjuk.
A találmány szerinti eljárást az alábbi reakcióvázlatokkal szemléltethetjük:
(a) eljárás - 1. reakcióvázlat, (b) eljárás - 2. reakcióvázlat, (c) eljárás - 3. reakcióvázlat (d) eljárás - 4. reakcióvázlat.
Oldószerként az (a), (b) és (c) eljárásoknál valamennyi inért szerves oldószert használhatjuk, ide tartoznak előnyösen az lkoholok, így a metanol, az etanol, n- illetve izopropenol, az éterek, így a dietil-éter, a tetrahidrofurán, dioxán vagy glikol-mono- vagy glikol-dimetil-éter, jégecet, piridin, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril vagy hexametil-foszforsav-triamid vagy toluol.
A (d) eljárásnál oldószerként a fent felsorolt oldószereket használhatjuk az alkoholok kivételével.
Az (a), (b), (c) és (d) eljárásoknál a reakció hőmérsékletét tág határokon belül változtathatjuk, általában +10 °C és +200 °C között, előnyösen +20 °C és +150 °C között dolgozunk.
Az eljárásokat atmoszférikus nyomáson, magasabb vagy alacsonyab nyomáson (például 0,5-5 bar közötti nyomáson) hajthatjuk végre. Előnyös az atmoszférikus nyomás.
A találmány szerinti eljárás során a reakcióban résztvevő anyagok egymáshoz viszonyított aránya tetszőleges. Általában azonban a reagensek moláris mennyiségeit használjuk.
A karbonsav aktiválásához a szokásos reagenseket használhatjuk, például szervetlen halogenideket, például tionil-kloridot, foszfor-trikloridot vagy foszfor-pentakloridot, vagy karbonil-diimidazolt, karbodiimideket, például ciklohexil-karbodiimidet vagy l-ciklohexil-3-[2-(N-metil-morfolino)-etil]-karbodiimid-para-toluolszulfonátot vagy N-hidroxi-ftálimidet vagy N-hidroxi-benztriazolt.
Az enantiomer-tiszta formák előállítása például úgy történhet, hogy az (I) általános képletű vegyületek diasztereomer elegyeit, ahol R^ jelentése optikailag aktív észtercsoport, ismert módon szétválasztjuk, majd ezt követően előállítjuk az enantiomer-tiszta karbonsavakat, majd például megfelelő alkoholokkal észteresítve az enantiomer-tiszta dihidropiridinkarbonsav-észtereket kapjuk.
Megfelelők mint asszimetrikus észtercsoportok valamennyi enantiomer-tiszta alkohol észterei, például a 2-butanol, az 1-fenil-etanol, a tejsav, a tejsav-észter, a mandulasav, a mandulasav-észter, a 2-amino-alkoholok, a cukor-származékok, és sok más enantiomer-tiszta alkohol.
A diasztereomerek elválasztását általában frakcionált kristályosítással, oszlopkromatográfiásan, vagy Craig-megosztással végezzük. A megfelelő eljárást minden esetben külön kell megválasztani. Elképzelhető, hogy az egyes eljárásokat kombinálni kell. Különösen megfelelő a kristályosítással, illetve a Craig-megosztással, illetve ezek kombinációjával történő elválasztás.
Az enantiomer-tiszta dihidropiridinek észteresítését elő• · c · • · · * « 1 · · • · · · · ·· <······ ·· · · ·
- 24 nyösen éterekben, például dietil-éterben, vagy tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, metilén-kloridban, kloroformban, acetonitrilben vagy toluolban végezzük.
A (II) általános képletű aldehidek ismertek, vagy ismert módon előállíthatók, például az 5 100 900 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint.
A (III) általános képletű acil-származékok, a (IV) és (VII) általános képletű ilidén-vegyületek és a (VI) és (VIII) általános képletű enamino-származékok ismertek vagy ismert módon állíthatók elő.
A fenti eljárások csak szemléltetést szolgálnak, az (I) általános képletű vegyületek előállítása nem korlátozódik ezen eljárásokra, hanem ezen eljárások módosítása is a találmány szerinti vegyületekhez vezet.
A találmány szerinti vegyületek előre nem látható értékes farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. Befolyásolják a szív és a simaizomtónus összehúzó erejét, különösen pozitív inotróp hatásúak.
A vegyületek ezért alkalmazhatók gyógyászati készítményekben, amelyek a patológiai úton megváltozott vérnyomást befolyásolja, alkalmazhatók továbbá koronáriás gyógyszerként, és a szívelégtelenség kezelésére.
A vegyületek ennek következtében alkalmasak a szívritmus zavarok kezelésére, a vércukorszint csökkentésére, a nyálkahártya duzzanatok kezelésére és a só és a folyadékháztartás szabályozására.
A szívre és az érrendszerre kifejtett hatást izolált • ·
- 25 perfundált tengerimalac szíveken vizsgáltuk. E célból 250 - 350 g tömegű tengerimalacok szíveit alkalmaztuk. Az állatokat a fejükre való ütéssel megöltük, a mellkasukat felnyitottuk, és a szabaddá preparált aortába fémkanült kötöttünk. A szívet a tüdővel együtt kiemeltük a mellkasból, és aorta kanülön keresztül folyamatos perfúzióval működő perfúziós berendezéshez kötöttük. A tüdőt a tüdőgyökerekről leválasztottuk, perfúziós közegként Krebs-Henseleit-oldatot (118,5 mmól/1 NaCl, 4,75 mmól%/l KC1, 1,19 mmól/1 KH2PO4, 1,19 mmól/1 MgSO4, 25 mmól/1 NaHCC>3, 0,013 mmól/1 Na2EDTA), alkalmaztunk, amleynek CaCl2tartalma 1,2 mmól/1 volt. Energiaszolgáltató anyagként 10 mmól/1 glükózt alkalmaztunk. A perfúzió előtt az oldatokból a szemcséket kiszűrtük. Az oldatot karbogénnel (95 % 02, 5 % CO2) kezeltük 7,4 pH-érték fenntartása céljából. A szíveket állandó átfolyással (10 ml/perc) perfundáltuk 32 °C hőmérsékleten görgős zúzószivattyúval.
A szívműködés mérése céljából folyadékkal töltött látex ballont használtunk, amelyet folyadék oszlopon keresztül nyomásfelvevő berendezéssel kötöttünk össze, és ezt a latex ballont a bal pitvaron keresztül a bal kamrába vezettük, és az izovolumetrikus összehúzódásokat gyors írószerkezettel regisztráltuk. A perfúziós nyomást nyomásfelvevő segítségével regisztráltuk, ez a szív előtt kapcsolódott a perfúziós rendszerhez. Ilyen körülmények között a perfúziós nyomás csökkenése koronáriás tágulást mutat a bal ventrikuláris összehúzódási amplitúdó növekedése, illetve csökkenése a szív összehúzódás csökkenését, illetve növekedését mutatja. A találmány szerinti vegyületeket megfelelő hígításokban vezettük a perfúziós rendszerbe röviddel az izolált szívek előtt.
Az új hatóanyagokat ismert módon alakíthatjuk a szokásos készítményekké, így tablettákká, drazsékká, pirulákká, granulátumokká, aeroszolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká, inért nemtoxikus gyógyászatilag megfelelő hordozóanyaggal vagy oldószerrel. A készítményekben a gyógyhatású vegyület koncentrációja az ossz-keverékre számítva mintegy 0,5 és 90 tömeg% közötti, ilyen mennyiségek elegendőek a megfelelő adagolás eléréséhez.
A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal keverjük össze, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával. Ha hígítószerként vizet használunk, adott esetben szerves oldószert alkalmazunk segédoldószerként.
A készítményeket ismert módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán alkalmazzuk.
Intravénás alkalmazás esetén általában 0,001 - 1 mg/kg testtömeg mennyiség, előnyösen mintegy 0,01 - 0,5 mg/kg testtömeg mennyiség elegendő a hatás eléréséhez, orális alkalmazás esetén ez a mennyiség mintegy 0,01 - 20 mg/kg, előnyösen 0,1 - 10 mg/kg testtömeg.
A megadott mennyiségektől bizonyos esetekben el kell térni, így például a kezelt beteg testtömegétől, az alkalmazás módjától, a betegnek a gyógyszerrel szembeni viselkedésétől, a készítmény fajtájától, az adagolás időpontjától és intervallumától függően. Így egyes esetekben a megadott legalacsonyabb mennyiségnél kisebb mennyiség is elegendő, míg más esetekben a felső határt is át kell lépni. Nagyobb mennyiségű hatóanyag alkalmazása esetén a napi mennyiséget egységni adagokra osztjuk.
1. Példa
2-Metil-4-[3-(4-metil-fenil)-kinolin-5-il]-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil-észter előállítása (1) képletű vegyület
2,3 g, 5,5 mmól 2-[3-(4-metil-fenil)-kinolin-5-ilidén)-4-acetoxi-3-oxo-vajsav-etil-észtert 30 ml izopropanolban elegyítünk 1,24 g, 5 mmól 3-amino-krotonsav-2-(N-benzil-4-metil-amino)-etil-észterrel, és 24 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűtjük, bepároljuk, durván tisztítjuk gyorskromatografálással, miközben 2,3 g előtisztított olajat kapunk. Ezt az olajat 1 g kálium-hidroxid 40 ml izopropnaollal készített elegyében 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, és 1 n sósavval semlegesítjük, bepároljuk és etil-acetát és víz elegyében felvesszük. Elválasztjuk, az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgél oszlopon tisztítjuk, toluol/etil-acetát elegyével eluálva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk, metanollal átkristályosítjuk. 550 mg színtelen kristályt kapunk. Olvadáspont: 173-175 °C.
• ·
2. Példa
2,6-Dimetil-3-nitro-4- (3-fenil-kinolin-5-il) -1,4-dihidropiridin-5-karbonsav-ciklopropil-amid (2) képletű vegyület
2,33 g (10 mmól) 3-fenil-kinolin-5-karbaldehidet 40 ml etanolban 1,4 g (10 mmól) 3-amino-krotonsav-ciklopropil-amiddal, 1,8 g (17,5 mmól) nitro-acetonnal és 0,6 ml (10 mmól) ecetsawal elegyítjük és 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtjük, bepároljuk, etil-acetátban feloldjuk. AZ etil-acetátos oldatot vízzel, nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. Kovasavgél oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és toluol elegyével eluálva. A tiszta frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és etanollal kristályosítjuk. 420 mg sárga kristályt kapunk. Olvadáspont: 179-182 °C.
Az 1. és 2. példa analógiájára az 1. és 2. táblázatban felsorolt vegyületeket állítjuk elő.
Φ β
Ο
μ c <ο
(IA) általános képletű vegyületek
σ> .X •Η r-' Ε □ X?
co CM 1
CO τ—
CM CM
XXI
CM
CM
- 30 Ρ
C <ΰ
OJ
Ρί
-CN
Λ Ό Γ*Η 'Φ CU (0 vd
Ν ω α>
CM Ζ ζ ζ θ' ο
(A ο ο ο ζ 1 ζ « 2! ο
cö <0
Ό S ΙΟ
ί—1 VÖ
Χφ Ν
W
α ί I « · · ·
2. Táblázat (IB) általános képletű vegyületek
Példa R4 z Op. Enantiomer
száma (°C)
21 -CONH-CH3 H
22 -co-nh-c2h5 H 190
23 -CO-HN— H 202-204
24 H 210-212
25 -COg-ÍCH^-NíCI-yg H 239-240
26 -co2 —<Q^n-ch2-c6h5 p-CH3 160 (bomlik)
27 -CO2-(CH2)2-N-CH3 H 176
ch2c6h5
28 H 172
29 H 262
2. táblázat (folytatás)
R4 Z Op. Enantiomer
(°C)
-co2 H 223-230
-CO2-(CH2)2-N-CH3 m-0CH3 169-172
ch2-c6h5
-°Οζ-(ΟΗ2)6 o H 235 (bomlik)
p-F >280
-CO2-(CH2)2-N-CH3 CH2-CgH5 o p-F 169-170
-CO2(H2C).-N'jr j) m-OCH3 hab
0
-COO-(CH2)2-NH-COO-CH2-C6H5 H 142-144
-co2-(h2C)2-hn-o2s — H 214-216
• · · ·

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű 4-kinolil-dihidropiridin-észterek és sói - ahol
    R1 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport lehet,
    R2 jelentése nitro- vagy cianocsoport, vagy
    R1 és R2 együtt egy (a) képletű laktongyűrűt képezhet, ahol
    R6 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport,
    R3 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon lehet helyettesítve halogénatommal, nitro, ciano-, hidroxil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-csoporttal, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy karboxilcsoporttal, vagy jelenthet továbbá tienil- vagy piridil-csoportot, amelyek adott esetben halogén-szubsztituáltak lehetnek,
    R4 jelentése ciano-, nitro- vagy formilcsoport, vagy
    R4 és R5 együtt (a) képletű laktongyűrűt képezhet, vagy
    R4 jelentése -CO-A-R8 vagy -CO-NR9R10 általános képletű cső- port, ahol
    A jelentése közvetlen kötés vagy oxigénatom,
    R8 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben -NR11 csoporttal lehet megszakítva, vagy jelenthet még egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklusos, telített vagy telítetlen, legfeljebb 12 szénatomos szénhidrogéncsoportot, amely adott esetben meg lehet szakítva oxigénatommal, vagy (b) képletű csoporttal vagy 6-10 szénatomos arilidén-csoporttal, ahol az arilidén-csoport adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, nitro-, amino-, hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkoxivagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy a szénhidrogéncsoport adott esetben fenilszubsztituált lehet, vagy fenilcsoporttal lehet pótolva, amely önmagában szubsztituálva lehet fluorvagy klóratommal, metil- vagy metoxi-csoporttal, vagy a szénhidrogéncsoport adott esetben meg lehet szakítva egy -S(0)a csoporttal vagy -NR11 csoporttal, ahol a képletben a értéke 0, 1 vagy 2, és
    R11 jelentése hidrogénatom vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, nitro-, fenil-, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicso • · » ·· ·»·· · • ·· · · « ·« • · * β * porttal lehet szubsztituálva, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb
    6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol mind az alkil-, mind a cikloalkilcsoport adott esetben 6-10 szénatomos arilcsoporttal lehet szubsztituálva, és ahol a szénhidrogéncsoport abban az esetben, hogyha A jelentése oxigénatom, mindig szubsztituálva van egyszer vagy kétszer azonos vagy különböző szubsztituenssel, mégpedig 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, vagy -CO-NR12R13, -NR14-CO-R15, -NR16-SO2-R17, -SO2-NR18R19, -0-N02, -0-(CH2)b~R20, -S(0)c-(CH2)d-R21, -NR22R23 vagy -NR24COR25 csoporttal, ahol
    R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R24 és R25 azonos vagy különböző, és jelentésük azonos a fenti R11 jelentésével, és ezzel vagy atonos vagy ettől eltérő, b értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, d értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5 és c értéke megegyezik a értékével, és ezzel azonos vagy ettől eltérő,
    R20 és R21 jelentése azonos vagy különböző, és lehet
    6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon helyettesített halogénatommal, nitro-, amino-, hidroxil-, karboxi1- vagy egyenes vagy ···« « «4 β··4 • · · · · · · • · · · elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, r22 és R23 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen vagy ciklusos, legfeljebb 8 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 6-10 szénatomos aril- vagy ariloxi-csoporttal lehet szubsztituálva, amelyek önmagukban legfeljebb kétszer lehetnek szubsztituálva azonos vagy különböző halogénatommal, nitro-, amino-, hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy jelenthetnek még 6-10 szénatomos árucsoportot, amely adott esetben legfeljebb kétszer lehet szubsztituálva azonos vagy különböző halogénatommal, nitro-, amino-, hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy r22 és R23 a nitrogénatommal együtt 5-7-tagú telített vagy telítetlen, legfeljebb három heteroatomot, mégpedig kén, nitrogén vagy oxigénatomot tártál mázó heterociklusos csoportot képez, amely adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, amely alkilcsoport is szubsztituálva lehet fenilcsoporttal vagy adott esetben olyan fenilcsoporttal, amely halogénatommal lehet szubsztituálva, vagy a szénhidrogéncsoport abban az esetben, ha A jelentése oxigénatom, szubsztituálva lehet 3-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklussal vagy heterociklusos oxigyurűvel, amely legfeljebb három kén, nitrogén vagy oxigén heteroatomot vagy -CO vagy -SO2 csoportot tartalmazhat, ahol a heterociklus legfeljebb kétszer azonos vagy különböző halogénatommal, hidroxil- vagy 6-10 szénatomos aril- vagy aril-szulfonil-csoporttal lehet szubsztituálva, melyek önmagukban legfeljebb két azonos vagy különböző halogénatommal, nitro-, amino-, hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxikarbonil-csoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy a heterociklusos csoport adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkoxivagy alkenil-csoporttal lehet szubsztituálva, melyek legfeljebb kétszer azonos vagy különböző -NR26R27 csoporttal lehetnek szubsztituálva, ahol r26 gs r27 a fenti R22 és R23 jelentésével egyezik, és ezzel azonosak vagy különbözőek, és az összes alkil- és alkenil-csoport adott esetben fenil- vagy fenoxicsoporttal lehet szubsztituálva, melyek legfeljebb kétszer azonos vagy különböző halogénatommal, nitro-, amino-, hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal lehetnek szubsztituálva,
    R9 és R10 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklusos, telített vagy telítetlen, legfeljebb 8 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxil-, ciano- vagy 6-10 szénatomos aril-, aril-oxi- vagy aril-tio-csoporttal vagy 5-7tagú telített vagy telítetlen, legfeljebb három heteroatomot, mégpedig kén-, nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal lehet szubsztituálva, ahol a ciklusos csoportok is szubsztituálva lehetnek halogénatommal, ciano- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoporttal, vagy ···· f ·· · • ·· * · / ·· . ·. · · . · »
    6-10 szénatomos arilcsoport, vagy 5-7-tagú, telített vagy telítetlen, legfeljebb három kén, nitrogén vagy oxigén heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, melyek adott esetben legfeljebb két azonos vagy különböző halogénatommal, ciano-, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy
    R9 és R10 együtt a nitrogénatomot beleértve egy 3-8-tagú telített vagy telítetlen heterociklust képeznek, amely adott esetben meg lehet szakítva oxigénatommal vagy S(0)e, -CO- vagy -NR28 csoporttal, ahol e értéke 0, 1 vagy 2, és
    R28 jelentése hidrogénatom vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben legfeljebb két azonos vagy különböző halogénatommal, cianocsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy ciklusos, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, amely legfeljebb 8 szénatomos, és amely adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal vagy 6-10 szénatomos aril
    Λ -*· ***? · ·♦ · · t 99 • · 9 9
    9 · * · · ·»· ·«·· 4· ··« csoporttal, vagy 5-7-tagú telített vagy telítetlen kén-, nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazó három heteroatomos, heterociklusos csoporttal lehet helyettesítve, melyek önmagukban legfeljebb kétszer azonos vagy különböző halogénatommal, cianocsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoporttal lehetnek szubsztituálva, és a szénhidrogéncsoport adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoporttal, halogénatommal, 6-10 szénatomos arilcsoporttal,
    5-7-tagú telített vagy telítetlen legfeljebb három heteroatomot, mégpedig kén, nitrogén vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklussal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, amely adott esetben 6-10 szénatomos arilcsoporttal szubsztituált.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és sói - ahol
    R1 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése nitro- vagy cianocsoport vagy
    ·.·»
    I ···* ·>··
    R1 é
    R6
    R3 ··«· ·· ♦ ·· *
    4·
    - 42 R4 vagy
    R4 é vagy
    R4 . R2 együtt (a) képletű laktongyűrűt képez, jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer fluor-, klór- vagy brómatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, trifluor-metil-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxivagy alkoxi-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy tienil- vagy piridilcsoport, melyek adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal szubsztituáltak, jelentése ciano-, nitro- vagy formilcsoport, i R5 együtt (a) képletű laktongyűrűt képeznek, jelentése -CO-A-R8 vagy -CO-NR9R10 általános képletű csoport, amelyben
    A jelentése közvetlen kötés vagy oxigénatom,
    R8 jelentése ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoport, melyek adott esetben -NR11 csoporttal lehet megszakítva, vagy jelenthet még egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklusos, telített vagy telítetlen, legfeljebb 10 szénatomos szénhidrogéncsoportot, amely adott esetben fenil-szubsztituált, és amely adott esetben meg lehet szakítva oxigénatommal, fenilidén-csoporttal vagy -S(0)a csoporttal vagy -NR11 általános képletű csoporttal, ahol a képletben a értéke 0, 1 vagy 2, és R11 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, metil-, metoxi- vagy nitrocsoporttal van szubsztituálva, vagy ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 5 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenil-szubsztituált, és ahol a szénhidrogéncsoport abban az esetben, hogyha A jelentése oxigénatom, mindig szubsztituálva van ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-csoporttal vagy -CO-NR12R13, -NR14-CO-R15, -NR16-SO2-R17, -SO2-NR18R19, —O-NO2, -O-(CH2)b-R20, -S(O)c-(CH2)d-R21, -NR22R23 vagy -NR24COR25 csoporttal, ahol
    Rl2, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R24 és R25
    azonos vagy különböző, és jelentésük azonos a fenti R11 jelentésével, és ezzel vagy azonos vagy ettől eltérő, b értéke 1, 2, 3 vagy 4, d értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, c értéke megegyezik a fenti a értékével, és ezzel azonos vagy ettől eltérő,
    R20 és R21 jelentése azonos vagy különböző, és jelentése fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző fluor-, klórvagy brómatommal, nitro-, hidroxil-, karboxilcsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, R22 és R23 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen vagy ciklusos, legfeljebb 6 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző fluor- vagy klóratommal, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, fenil- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált, melyek önmagukban szubsztituálva lehetnek fluor-, klór- vagy brómatommal, nitro-, amino-, hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klóratommal, hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy
    R22 és R23 a nitrogénatommal együtt morfolin-, piperidin- vagy piperazin-gyűrűt képez, melyek adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal, fenilvagy benzilcsoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy a szénhidrogéncsoport abban az esetben, ha A jelentése oxigénatom, szubsztituálva lehet piridil-, tetrahidro-piranil-, pirazonil-, furil-, kromanil-, • · «- ·
    - 45 piperazinil-, piperidinil-, tetrahidro-izokinolidinil- vagy (c) , (d) vagy (e) képletű csoporttal, ahol a heterociklusos csoportok helyettesítve lehetnek fluor- vagy klóratommal, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkilvagy alkoxicsoporttal, vagy fenil-benzil- vagy fenil-szulfonil-csoporttal, melyek önmagukban fluor-, klór- vagy brómatommal, nitro-, amino-, hidroxi1-, karboxil-csoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos alkil-, alkoxivagy alkoxi-karbonil-csoporttal lehetnek szubsztituálva,
    R9 és R10 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklusos, telített vagy telítetlen, legfeljebb 6 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, vagy fenilcsoporttal szubsztituált, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagY klóratommal, legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkoxi-, alkil-tio- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, trifluormetil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal szubsztituált, vagy
    R9 és R10 együtt a nitrogénatomot beleértve egy 5- vagy 6tagú telített vagy telítetlen heterociklus csoportot képeznek, amely adott esetben meg lehet szakítva oxigénatommal vagy -NR28 csoporttal, ahol
    R28 jelentése hidrogénatom, fenil- vagy ciklusos, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos szénhidrogéncsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és sói - ahol
    R1 és R5 azonos vagy különböző, és jelentésük metil- vagy etilcsoport,
    R2 jelentése nitro- vagy cianocsoport, vagy
    R1 és R2 együtt (a) képletű laktongyűrűt képeznek,
    R6 jelentése hidrogénatom,
    R3 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, trifluor-metil-, metil-, etil-, metoxi- vagy etoxi-csoporttal szubsztituált,
    R4 jelentése ciano-, nitro- vagy formilcsoport, vagy
    R4 és R5 együtt (a) képletű laktongyűrűt képez, vagy
    R4 jelentése -CO-A-R8 vagy -CO-NR9R10 általános képletű csoport, ahol
    A jelentése vegyértékvonal vagy oxigénatom,
    R8 jelentése ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentilvagy ciklohexil-csoport, melyek adott esetben -NR13csoporttal vannak megszakítva, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklusos, telített vagy telítetlen, legfeljebb 8 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben egy oxigénatommal, fenilidén47
    -csoporttal vagy -S(0)a vagy -NR11 csoporttal van megszakítva, és amely adott esetben fenil-szubsztituált, ahol a értéke 0 vagy 2, és
    R11 jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, mely adott esetben fluor- vagy klóratommal, metilvagy metoxi-csoporttal szubsztituált vagy ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-csoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenil-szubsztituált, és ahol a szénhidrogéncsoport abban az esetben, ha A jelentése oxigénatom, mindig szubsztituált ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-csoporttal vagy -CO-NR12R13, -NR14-CO-R15, -NR16-SO2-R17, -SO2-NR18R19, -0-N02, -0-(CH2)b-R20, -S(0)c-(CH2)d-r21, -NR22R23 vagy -NR24COR25 képletű csoporttal, ahol
    R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R24 és R25 azonos vagy különböző, és jelentésük azonos a fenti R11 jelentésével, és ezzel vagy azonos vagy ettől eltérő, b értéke 1, 2, 3 vagy 4, d értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, c értéke megegyezik a fenti a értékével, és ezzel azonos vagy ettől eltérő,
    R20 és R21 jelentése azonos vagy különböző, és jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluorvagy klóratommal, metil- vagy metoxi-csoporttal lehet szubsztituálva, r22 és r23 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen vagy ciklusos, legfeljebb 4 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, fenil- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált, melyek önmagukban szubsztituálva lehetnek fluor- vagy klóratommal, hidroxil-, metil- vagy metoxi-csoporttal vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált, vagy r22 és R23 a nitrogénatommal együtt piperidin- vagy piperazin-gyűrűt képez, mely adott esetben benzilcsoporttal szubsztituált, vagy a szénhidrogéncsoport abban az esetben, ha A jelentése oxigénatom, szubsztituálva lehet piridil-, tetrahidro-piranil-, pirazonil-, furil-, kromanil-, piperazinil-, piperidinil-, izokinolidinil- vagy (c) vagy (d) képletű csoporttal,
    R9 és R10 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, *
    - 49 ciklusos, telített vagy telítetlen, legfeljebb 6 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben fenil-szubsztituált, vagy fenil- vagy piridilcsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és sói - ahol R1 és R5 jelentése metilcsoport,
    R2 jelentése ciano- vagy nitrocsoport, vagy
    R1 és R2 együtt (a) képletű laktongyűrűt képez,
    R6 jelentése hidrogénatom és
    R3 jelentése adott esetben fluor- vagy klóratommal, hidroxil-, metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R4 jelentése -CO-A-R8 vagy -CO-NR9R10, ahol
    A jelentése vegyértékvonal vagy oxigénatom,
    R8 jelentése ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentilvagy ciklohexil-csoport, melyek adott esetben -NR11 csoporttal vannak megszakítva, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklusos, telített vagy telítetlen, legfeljebb 6 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben egy oxigénatommal vagy kénatommal vagy -NR11 csoporttal van megszakítva, ahol R11 jelentése metil-, fenil- vagy benzilesöpört, és ahol a szénhidrogéncsoport abban az esetben, ha A jelentése oxigénatom, mindig szubsztituálva van piridil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-csoporttal vagy -NR14-CO-R15, -NR16-SO2-R17, ···» · ·♦ ···· • · · · · * • · · · * · · · · · • · ··· · · · · ··
    -O-(CH2)b~R20, -NR22R23 vagy -NR24COR25 képletű csoporttal, vagy (c) vagy (d) képletű csoporttal, ahol RÍ4, R35, R36, R3?, R24 és R2^ azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, metilvagy metoxi-csoporttal szubsztituált, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenil-szubsztituált, b értéke 1 vagy 2,
    R20 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben metil- vagy metoxi-csoporttal szubsztituált,
    R22 és R23 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, fenilcsoport vagy vagy egyenes vagy elágazó szénláncű, legfeljebb 4 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, fenil- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált, melyek hidroxil-, metil- vagy metoxi-csoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy
    R22 és R23 a nitrogénatommal együtt piperidin-gyűrűt képez, mely adott esetben benzilcsoporttal szubsztituált, és
    R9 és R30 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, ciklopropil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport.
    ···· · »· ···· • · · 9 · te • · · 9
  5. 5. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és sói - ahol R1 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport lehet,
    R2 jelentése nitro- vagy cianocsoport, vagy
    RÍ és R2 együtt egy (a) képletű laktongyűrűt képezhet, ahol
    R6 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport,
    R3 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon lehet helyettesítve halogénatommal, nitro, ciano-, hidroxil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-csoporttal, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy karboxilcsoporttal, vagy jelenthet továbbá tienil- vagy piridil-csoportot, amelyek adott esetben halogén-szubsztituáltak lehetnek,
    R4 jelentése ciano-, nitro- vagy formilcsoport, vagy
    R4 és R5 együtt (a) képletű laktongyűrűt képezhet, vagy
    R4 jelentése -CO-A-R8 vagy -CO-NR9R10 általános képletű csoport, ahol
    A jelentése közvetlen kötés vagy oxigénatom,
    R8 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely ···· · · * ···· • · · « « u · • · · · adott esetben -NR11 csoporttal lehet megszakítva, vagy jelenthet még egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklusos, telített vagy telítetlen, legfeljebb 12 szénatomos szénhidrogéncsoportot, amely adott esetben meg lehet szakítva oxigénatommal, vagy (b) képletű csoporttal vagy 6-10 szénatomos arilidén-csoporttal, ahol az arilidén-csoport adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, nitro-, amino-, hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkoxivagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy a szénhidrogéncsoport adott esetben fenilszubsztituált lehet, vagy fenilcsoporttal lehet pótolva, amely önmagában szubsztituálva lehet fluorvagy klóratommal, metil- vagy metoxi-csoporttal, vagy a szénhidrogéncsoport adott esetben meg lehet szakítva egy -S(0)a csoporttal vagy -NR11 csoporttal, ahol a képletben a értéke 0, 1 vagy 2, és
    R11 jelentése hidrogénatom vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, nitro-, fenil-, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos ·· · · • · · · · • · · · · · · ·· · · · · · · · ·· · · ·
    - 53 cikloalkilcsoport, ahol mind az alkil-, mind a cikloalkilcsoport adott esetben 6-10 szénatomos arilcsoporttal lehet szubsztituálva, és ahol a szénhidrogéncsoport abban az esetben, hogyha A jelentése oxigénatom, mindig szubsztituálva van egyszer vagy kétszer azonos vagy különböző szubsztituenssel, mégpedig 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal, vagy -CO-NR12R13, -NR14-CO-R15, -NR16-SO2-R17, -SO2-NR18R19, —0—N02, -O-(CH2)b~R20/ -S(O)c-(CH2)d-R21, -NR22R23 vagy -NR24COR25 csoporttal, ahol
    R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R24 és R25 azonos vagy különböző, és jelentésük azonos a fenti R11 jelentésével, és ezzel vagy atonos vagy ettől eltérő, b értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, d értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5 és c értéke megegyezik a értékével, és ezzel azonos vagy ettől eltérő,
    R20 és R21 jelentése azonos vagy különböző, és lehet
  6. 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon helyettesített halogénatommal, nitro-, amino-, hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, R22 és R23 azonos vagy különböző, és lehet hidrogén-
    - 54 atom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen vagy ciklusos, legfeljebb 8 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon hidroxilcsoporttal, halogénatommal, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 6-10 szénatomos aril- vagy ariloxi-csoporttal lehet szubsztituálva, amelyek önmagukban legfeljebb kétszer lehetnek szubsztituálva azonos vagy különböző halogénatommal, nitro-, amino-, hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy jelenthetnek még 6-10 szénatomos árucsoportot, amely adott esetben legfeljebb kétszer lehet szubsztituálva azonos vagy különböző halogénatommal, nitro-, amino-, hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy
    R22 és R23 a nitrogénatommal együtt 5-7-tagú telített vagy telítetlen, legfeljebb három heteroatomot, mégpedig kén, nitrogén vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot képez, amely adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal lehet β· ··«· · ···» · t ·· • · · · * ······· ·· ··· *··· ·· ···
    - 55 szubsztituálva, amely alkilcsoport is szubsztituálva lehet fenilcsoporttal vagy adott esetben olyan fenilcsoporttal, amely halogénatommal lehet szubsztituálva, vagy a szénhidrogéncsoport abban az esetben, ha A jelentése oxigénatom, szubsztituálva lehet 3-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklussal vagy heterociklusos oxigyűrűvel, amely legfeljebb három kén, nitrogén vagy oxigén heteroatomot vagy -CO vagy -SO2 csoportot tartalmazhat, ahol a heterociklus legfeljebb kétszer azonos vagy különböző halogénatommal, hidroxil- vagy 6-10 szénatomos aril- vagy aril-szulfonil-csoporttal lehet szubsztituálva, melyek önmagukban legfeljebb két azonos vagy különböző halogénatommal, nitro-, amino-, hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxikarbonil-csoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy a heterociklusos csoport adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkoxivagy alkenil-csoporttal lehet szubsztituálva, melyek legfeljebb kétszer azonos vagy különböző -NR26R27 csoporttal lehetnek szubsztituálva, ahol r26 és R2? a fenti R22 és R23 jelentésével egyezik, és ezzel azonosak vagy különbözőek, és az összes alkil- és alkenil-csoport adott esetben fenil- vagy fenoxicsoporttal lehet szubsztituálva, melyek legfeljebb kétszer azonos vagy különböző halogénatommal, nitro-, amino-, hidroxil-, karboxil- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal lehetnek szubsztituálva,
    R9 és R10 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklusos, telített vagy telítetlen, legfeljebb 8 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben halogénatommal, hidroxil-, ciano- vagy 6-10 szénatomos aril-, aril-oxi- vagy aril-tio-csoporttal vagy 5-7tagú telített vagy telítetlen, legfeljebb három heteroatomot, mégpedig kén-, nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoporttal lehet szubsztituálva, ahol a ciklusos csoportok is szubsztituálva lehetnek halogénatommal, ciano- vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoporttal, vagy
    6-10 szénatomos arilcsoport, vagy 5-7-tagú, telített vagy telítetlen, legfeljebb három kén, nitrogén vagy oxigén heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport, melyek adott esetben legfeljebb két azonos vagy különböző halogénatommal, ciano-, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy
    R9 és R10 együtt a nitrogénatomot beleértve egy 3-8-tagú telített vagy telítetlen heterociklust képeznek, amely adott esetben meg lehet szakítva oxigénatommal vagy S(0)e, -CO- vagy -NR28 csoporttal, ahol e értéke 0, 1 vagy 2, és
    R28 jelentése hidrogénatom vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben legfeljebb két azonos vagy különböző halogénatommal, cianocsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy ciklusos, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, amely legfeljebb 8 szénatomos, és amely adott esetben hidroxilcsoporttal, halogénatommal vagy 6-10 szénatomos árucsoporttal, vagy 5-7-tagú telített vagy telítetlen kén-, nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazó három heteroatomos, heterociklusos csoporttal lehet helyettesítve, melyek önmagukban legfeljebb kétszer azonos vagy különböző halogénatommal, cianocsoporttal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, halogén-alkil-, halogén-alkoxi- vagy halogén-alkil-tio-csoporttal lehetnek szubsztituálva, és a szénhidrogéncsoport adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoporttal, halogénatommal, 6-10 szénatomos arilcsoporttal, 5-7-tagú telített vagy telítetlen legfeljebb három heteroatomot, mégpedig kén, nitrogén vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklussal vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, amely adott esetben 6-10 szénatomos arilcsoporttal szubsztituált előállítására, azzal jellemezve, hogy abban az esetben, ha R1 és R2 jelentése a fenti, de nem képeznek együtt laktongyűrűt, akkor (a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
    R3 és R6 jelentése a fenti először egy (III) általános képletű acil-származékkal - a képletben R4 és R5 jelentése a fenti - adott esetben a megfelelő (IV) általános képletű ilidén-vegyületek izolálása közben ahol a képletben R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti reagáltatunk, majd ezt követően (V) általános képletű vegyü59 • · · · · «<· · * « '» • ·· · » · ·«>
    • · < · · *»····· ·· ··* «»·· ·» ··· r
    lettel - a képletben
    R1 és R2 jelentése a fenti ammónia vagy ammóniumsók jelenlétében vagy közvetlenül egy (VI) általános képletű amino-származékkal - ahol
    R1 és R2 jelentése a fenti adott esetben inért oldószerben jelenlétében reagáltatunk, vagy (b) a (II) általános képletű aldehideket először egy (V) általános képletű vegyületekkel, adott esetben a kapott (VII) általános képletű ilidén-vegyületek izolálása közben - a képletben
    R1, R2, R3 és R6 jelentése a fenti reagáltatunk, és egy következő lépésben a fent megadott (III) általános képletű vegyülettel inért oldószerben ammóniák vagy ammóniumsók jelenlétében vagy közvetlenül (VIII) általános képletű N-amino-sav-származékokkal - ahol
    R4 és R^ jelentése a fenti reagáltatjuk, vagy abban az esetben, hogyha R1 és R2 együtt laktongyűrűt képeznek, (c) először az (a) és (b) pontban felsorolt módszerrel (IX) általános képletű vegyűleteket - ahol
    R3, R4, R5, R6 jelentése a fenti,
    D jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és
    L jelentése kilépő csoport, például klóratom vagy acetoxi-csoport állítunk elő, és ismert eljárással egy sav vagy bázis-katalizált gyűrűzárási reakciónak vetjük alá a kapott vegyületet, vagy (d) abban az esetben, ha R4 jelentése -CO-A-R8, (azaz A jelentése oxigénatom vagy -CO-NR9R10) (X) általános képletű vegyületeket, ahol
    R1, R2, R3, r5 és R8 jelentése a fenti adott esetben egy reakcióképes sav-származékon keresztül (XI) vagy (XII) általános képletű alkohollal vagy aminnal reagáltatunk, ahol
    A, R8, R9, R10 jelentése a fenti, és asszimetrikus karbonsavak alkalmazása esetén a megfelelő asszimetrikus észtereket vagy amidokat kapjuk.
    6. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása szívvérkeringési megbetegedések kezelésére.
  7. 7. Legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények.
  8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet, adott esetben ismert segéd- és hordozóanyagokkal megfelelő formává alakítunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása pozitív inotróp hatású gyógyszerkészítményekben.
HU9401201A 1993-04-27 1994-04-27 Quinolyl-dihydropyridin-esters, process for producing them and their use for preparing pharmaceutical compositions HUT70483A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4313697A DE4313697A1 (de) 1993-04-27 1993-04-27 Chinolyl-dihydropyridinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9401201D0 HU9401201D0 (en) 1994-08-29
HUT70483A true HUT70483A (en) 1995-10-30

Family

ID=6486455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401201A HUT70483A (en) 1993-04-27 1994-04-27 Quinolyl-dihydropyridin-esters, process for producing them and their use for preparing pharmaceutical compositions

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5508406A (hu)
EP (1) EP0622368A1 (hu)
JP (1) JPH06321938A (hu)
CN (1) CN1100099A (hu)
AU (1) AU675497B2 (hu)
CA (1) CA2121999A1 (hu)
CZ (1) CZ99694A3 (hu)
DE (1) DE4313697A1 (hu)
FI (1) FI941913A (hu)
HU (1) HUT70483A (hu)
IL (1) IL109436A0 (hu)
NO (1) NO941520L (hu)
NZ (1) NZ260381A (hu)
SK (1) SK47794A3 (hu)
TW (1) TW273552B (hu)
ZA (1) ZA942881B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010020267A (ko) * 1997-04-25 2001-03-15 에가시라 구니오 신규한 디하이드로피리딘 유도체
WO2005025507A2 (en) * 2003-09-10 2005-03-24 Synta Phamaceuticals Corp. Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders
US8551989B2 (en) * 2008-06-09 2013-10-08 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 4-(indazolyl)-1,4-dihydropyridines and methods of use thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2752820A1 (de) * 1977-11-26 1979-05-31 Bayer Ag Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE4011105A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Bayer Ag Neue 4-chinolyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5204472A (en) * 1990-04-06 1993-04-20 Bayer Aktiengesellschaft Quinoline and isoquinoline intermediates
DE4011695A1 (de) * 1990-04-11 1991-10-17 Bayer Ag Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE4117750A1 (de) * 1991-05-30 1992-12-24 Bayer Ag Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4118707A1 (de) * 1991-06-07 1992-12-10 Bayer Ag Pharmazeutische verwendung von 3-formyl-1,4-dihydropyridinen, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE4134760A1 (de) * 1991-10-22 1993-07-08 Bayer Ag Aryl-chinolyl-substituierte 1,4-dihydropyridin-dicarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4313692A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag 3-Chinolyl substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4313691A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag 2,6-Disubstituierte 4-Chinolyl-dihydropyridine

Also Published As

Publication number Publication date
NO941520L (no) 1994-10-28
AU5922194A (en) 1994-11-03
FI941913A0 (fi) 1994-04-25
CA2121999A1 (en) 1994-10-28
CZ99694A3 (en) 1994-11-16
EP0622368A1 (de) 1994-11-02
US5508406A (en) 1996-04-16
SK47794A3 (en) 1995-04-12
NZ260381A (en) 1996-02-27
IL109436A0 (en) 1994-07-31
JPH06321938A (ja) 1994-11-22
NO941520D0 (hu) 1994-04-26
CN1100099A (zh) 1995-03-15
AU675497B2 (en) 1997-02-06
FI941913A (fi) 1994-10-28
TW273552B (hu) 1996-04-01
DE4313697A1 (de) 1994-11-03
HU9401201D0 (en) 1994-08-29
ZA942881B (en) 1995-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4707479A (en) Circulation active dihydropyridine-3-carboxamides
US5502062A (en) 2-amino-4-quinolyl-dihydropyridines, processes for their preparation, and their use
US5436342A (en) Condensed quinolyl-dihydropyridines, processes for their preparation and their use in medicaments
JPS6330911B2 (hu)
US5504210A (en) 3-quinolyl-substituted dihydropyridines and their use in medicaments
HU211579A9 (en) 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, and their use in medicaments
HUT70483A (en) Quinolyl-dihydropyridin-esters, process for producing them and their use for preparing pharmaceutical compositions
US4876255A (en) Substituted 1,4-dihydropyridines for control of circulation and thromboses
US4769375A (en) Circulation-active 1,4-dihydropyridine derivatives and use thereas
AU664406B2 (en) New 4-cinnolinyl- and 4-naphthyridinyl-dihydropyridines, processes for their use in medicaments
HUT52055A (en) Process for producing basic 4-aryl-dihydropyridin-amides and pharmaceutical compositions containing them
JPH06340657A (ja) ２，６−ジ置換された４−キノリル−ジヒドロピリジン類
JPH05222031A (ja) アリールキノリル置換１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸誘導体、その製造方法およびその医薬における使用
JPH03141257A (ja) ジヒドロピリジン誘導体
US5504209A (en) 2-amino-5-cyano-4-quinolydihydropyridine esters, processes for their preparation and their use in medicaments
CZ99594A3 (en) 2-amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridine, process of their preparation, medicament in which they are comprised, process of their preparation, and the use of said compounds
JPS62198679A (ja) ピロロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体，その製造方法及びそれを含む薬剤組成物