CZ53096A3 - Benzodiazepine derivative, process for preparing and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Description

vykazující antagonismus u gastrínoveho iscbu jejich výroby 2 lékařského prostřed

Tento vynález se jsou užitečné jako léky, nebo CCK-B receptoru, t?'.

;csau ✓i

Dosavadní stav techniky .1.

Mnohé benzodiazepinové deriváty, byly popsány během vývoje psychtropních léků, působících jako agonisté benzodiazepinového receptoru v centrálním nervovém systému. Nověji byly popsány benzodiazepinové deriváty,.které působí jako antagonisté CCK-A (cholecystokinin-A) a CCK-B receptoru. Dále bylo hlášeno, že tyto sloučeniny, jež byly selektivní antagonisté pro CCK-B receptor, jsou schopné snižovat sekreci žaludeční kyseliny v odpovědi na podání pentagastrinu (V J Lotti & R S L Chang, Eur J Pharmacol 1989, 162, 273-230 ). Příklady benzodiazepinových derivátů, které působí jako antagonisté CCK-B receptoru jsou zveřejněny například v U.S. patentu číslo 4 320 834.

Většina sloučenin podle vynálezu je . nových. Od sloučenin popsaných v U.S. patentu číslo 4 320 834 se lisí obzvláště povahou substituentu v pozicích 1 a 5 benzodiazepinového jádra. Předkládaný vynález obsahuje sloučeniny s lepšími farmakologickými charakteristikami, než mají sloučeniny popsané v U.S.. patentu číslo 4. 820. 834 ;. výhodné sloučeniny podle vynálezu mají vyšší afinitu pro CCK-B receptor nebo diskriminují mezi CCK-5 a CCK-A receptory selektivněji, než dříve popsané sloučeniny.

Předkládaný vynález poskytuje benzodíazepinový derivát obecného vzorce X, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl:

Ř²

kde: * *,

Λ (a) R⁴ je alkylová, cykloalkylová nebo arylová skupina;

(b) příklady substituentů R¹⁰ zahrnují F, Cl, Br, I, OH,

CH₃ OCH-p N0₂, NHCHO, CO₂H, CN a NR-^R¹², kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vybrány z H a alkylu (C^ C)₅ nebo spolu s N vytvářejí cyklickou skupinu XI, (^CH2>a / \

-_N_X XI; a kde a je 1 - 6, (c) R² je aromatický 5- nebo 6-členný substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus, obsahující aspoň dva heteroatomy, z nich aspoň jeden je dusík.

Zde jsou všechny alkylové nebo cykloalkylová skupiny s výhodou do 8 uhlíkových atomů. Když je'R⁴ aromatický zbytek, - - _P může být mono- nebo di-substituovaný, a s výhodou je monocyklický.

Substituent R¹⁰ je s výhodou v meta pozici fenylového kruhu.

R^{2 *} je s výhodou nesubstituovaný nebo monosubstituovaný heterocyklus, obsahující dva heteroatomy, z nichž aspoň jeden je dusík.

R⁴ je nejvýhodněji ůerc-butyl nebo 2-, 3- nebo 4-methylfenyl.

R je nejvýhodněji vybrán z 2-pyrimidinu, 3-pyrimidinu,

2-pyrazinu, 6-pyridazínu, 2-thiazolu, 4-thiazolu, 2-oxazolu, 4-oxazolu, 3-pyrazolu, 5-pyrazolu, 3-isoxazolu, 3-isothiazolu, 2-imidazolu, 4~imidazolu, 5-imidazolu, 2-(N-methyl)imidazolu, 4-(N-methyl)imidazolu a 5-(N-methyl)imidazolu.

Všechny sloučeniny podle tohoto vynálezu mají aspoň jedno stereogenní centrum a tak mohou existovat jako optické isomery. Rozumí se, ze tyto isomery, bud; samostatné nebo jako směsi, jsou zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu. Ve výhodných sloučeninách podle vynálezu je absolutní konfigurace v 3-pozici benzodiazepinového kruhu R (jak je ukázáno ve XII).

\\ ,

XII

J 'NHCCN~X //

Mezi výhodnými uvedené v seznamu sloučenin jsou uve· u jednotlivých sloučenin, o něž se jedná.

SEZNAM A _ sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny (níže), a jejich sole. Některé z těchto lény v pozdějších příkladech, jak se uvádí

1. N-( (3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo5-(2-thiazolyl)-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)-N¹ (3-methylfenyl) močovina (Příklad 3);

2. N-((3RS)-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo5-(2-thiazolyl·)-ln-1,4-benzodiazepin-3-yl) -N ’ (3-dimethylaminofenyl) močovina (Příklad 4);

— 4 —

3. N-((3RS)-l-terc-ButyIkarbonylmethy1-2,3-dihydro5-(2-(1-methyl)imidazolyl)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)N¹-(3-methylfenyl) močovina (Příklad 1);

4. N-((3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro5-(2-(1-methyl)imidazolyl)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)Ν'-(3-dimethylaminofenyl) močovina (Příklad 2);

5. N-((3RS)-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-5. (2-imidazolyl)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)-N'('3-methylfěnyl) močovina (Příklad 7); j

-6. N-( (3RS )·-! —terc-Butylkarbonylwethyl-2,3-dihydro-5(2-imidazolyl)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)-N'(3-dimethylaminofenyl) močovina (Příklad 3);

7. N-({3RS)-Ϊ-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-5(4-imidazolyl)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)-N (3-methylfenyl) močovina (Příklad 10);

S. N-((3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethy1-2,3-dihydro-5(4-imidazolyl)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3~yl)-N’(3-dimethylaminofenyl) močovina (Příklad 11);

. N-(( 3RS) -l-terc-Butylkarbonylmethyl-2 ,.3-dihydro-2-oxo-5(3-pyrazolyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylfenyl) močovina (Příklad 13);

10. N-((3RS)-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro~2-oxo-5(3-pyrazolyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N’(3-dimethylaminofenyl) močovina;

11. N-((3RS)-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5(3-pyridazinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N’(3-methylfenyl) močovina;

-· 5

12. N-( (3RS)-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5(3-pyridazinyl)-1K-1,4-benzadiazepin-3-yl)-N¹ (3-dimethylaminofenyl) močovina;

. N-( (3RS)-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N’(3-methylfenyl) močovina; .

. N-((3RS )-1- terc-Buty.lkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'{3-dimethylaminofenyl) močovina;

15. N-((3RS)-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5(4-pyrimidinylJ-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'(3-methylfenyl) močovina;

. N— (( 3RS) —Ί — terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5(4-pyrimidinyi)-1H-1,4-benzodiázepin-3-ylj-N'- >

(3-dimethylaminofenyl) močovina; /

17. N-((3RS)-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5(2-pyrazinyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylfenyl) močovina (Příklad 5);

. «si

13. N-((3RS)-1-teřc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5(4-pyrazinyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'(3-dimethylaminofenyl) močovina (Příklad 6);

19. N-((3RS)-l^terc-Butyikarbonylmethyl-2,3-dihydro-5 ’ ('2-im'idazolyl)-2-oxo-1Η-Ϊ,4-benzodiazepin-3-yl )-N’(3-{1-pyrollidinyl)fenyl) močovina (Přiklad 9);

20, N-((3RS)-2,3-Dihydro-5-(4-imidazolyl)-1-(4-methy1fenylkárbonylmethyl)-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-M'(3-me’thylfenyl) močovina (Příklad 12).

-. 6

Sloučeniny podle vynálezu lze připravit obecnou cestou uvedenou níže (Schéma 1)

Když R² obsahuje NH jako část heterocyklu, může být pro část nebo pro celou syntetickou cestu uvedenou ve Schématu 1 zapotřebí vhodná chránící skupina, a může být zapotřebí konečný deprotekční krok. Aminobenzoylový výchozí materiál, pokud byl dříve zmiňován, byl připravován s použitím postupů z literatury. Dříve nezmiňované výchozí materiály byly připravovány s použitím standardní metodologie, jejíž podrobnosti jsou popsány níže.

Mezi zprávami o benzodiazepinových derivátech, působících jako antagonisté CCK-Á, CCK-B nebo gastrinových receptorů, je nejčastěji vyskytující se typ substituce 3-acylamino-5-aryl-2,3dihydro-lH-1,4-benzodia’zepin-2-on ' s řadou substituentů na N-l. Dříve popsané syntézy 3-amino-5-aryl substituovaných 2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepin-2-onů bud zavádějí 3-amino funkcí nitrosací a redukcí 3-nesubstituovaných benzodiazepiriů, anebo začínají s α-alkylthioglycinovým derivátem 'a cyklizují jej za přímého⁴ poskytnuti chráněného 3-aminobenzodiazepinu. Cesta nitrosace/redukce selhává když 5-aryl substituent je jiný než (substituovaný) fenyl, zatímco alkylthioglycinová cesta zahrnuje použití nepříjemných alkylmerkaptanů a vyžaduje zprostředkováni vysoce jedovatých rtuťnatých soli. Postup podle, tohoto vynálezu se vyhýbá použití činidel nepřijatelných z hlediska životního prostředí a je obecné použitelný pro jakýkoli 5-aryl substituent.

Schéma 1

a. b, c krok (0

R² *-

NHC0₂CH₂7h

W¹

7ť

4* ~s lili

Činidla '“CHiCCONK OC-H. ASCí. DMA.?: ίο,¹ N; V?:.OAc. AaOH: ď; NaH. DMF; R-COCH

MeOH:

CM n. Ri. ?_ C.

SX

NCO

Předkládaný vynález poskytuje postup pro přípravu benzodiazepinů obecného vzorce V nebo jejich farmaceuticky aktivních solí, který obsahuje reakci spojování N-chráněného a případně substituovaného a-(1-benzotriazolyl)glycinového derivátu (II) s aromatickým nebo heterocyklickým aminoketonem (III), s následnou reakcí intermediátu (IV) s amoniem a pak kysele katalyzovanou cyklizaci výsledného aminoketonu

kde:

R² je (připadne substituovaná) aromatická karbocyklická nebo heterocyklická skupina;

R⁸ je nižší alkyl (Cg - Cg, lineární nebo větvený), cykloalkyl (Cg -Cg), nebo (případné substituovaná) aralkylová, arylová nebo heteroarylová skupina;

R⁹ je H, nižší alkyl (Cg CH₂COR⁴ kde R⁴ je alkyl větvený), cykloalkyl (s substituovaná) arylová, heterocyklická skupina;

C₆, lineární nebo větvený), nebo (s výhodou Cg “Cg, lineární nebo výhodou Cg -Cg), nebo (připadne heteroarylová nebo nasycená

X¹ je H, alkyl (Cg

Cg), alkyloxy (Cg

Cg), F, Cl, nebo Br; a

Ϋ je -0-, -NH- nebo jednoduchá vazba.

Ξ výhodou R³ je nižší alkyl (Cg - Cg, lineární nebo větvený), cykloalkyl (Cg -Cg),, nebo (případně substituovaná) benzylová, fenylová nebo heteroarylová skupina;

q

R je H nebo nižší alkyl (Cg - Cg, lineární nebo větvený);

X¹ je H; a

Y je -0-.

Postupem podle vynálezu mohou být samozřejmě vytvářeny sloučeniny obecného vzorce X, shora, včetně jejich určených výhodných provedeni.

Zde aryl znamená aromatický cyklus a zahrnuje jak karbocyklické tak heterocyklická aromáty.

Benzodiazepiny získátělně postupem podle vynálezu, nebo snadno připravitelné z produktů řečeného postupu, zahrnují sloučeniny obecného vzorce I a-jejich sole:

	R3
f ' j i	1 ' —NHR' í
kde:		R2
(a)	-NHR1'je alkyl -	Cg, lineární nebo větvený), cykloalkyl

(C₃ -C₈), nebo (případně substituovaná) aralkylová, arylová nebo heteroarylová karbamátová skupina, nebo R¹ je H nebo -CONHR⁵ kde R⁵ je alkyl (- Cg, lineární nebo větvený), cykloalkyl (C₃ -Cg), nebo (připadne ' substituovaná) aromatická karbocyklická nebo heterocyklická nebo aralkylová skupina;

(b) R² je (případně substituovaná) aromatická karbocyklická nebo heterocyklická skupina; a (c) R³ je H, nižší alkyl (C^ - Cg, lineární nebo větvený), nebo CH₂COR⁴ kde R⁴ je nižší alkyl (C^ - Cg, lineární nebo větvený), cykloalkyl (Cg -Cg), nebo (případné substituovaná) arylová (např. fenylová), heteroarylová nebo nasycená heterocyklická skupina.

S výhodou R¹ je H nebo terc-butyloxykarbonyl, methyloxykarbonyl, ethyloxykarbonyl, benzoyloxykarbonyl .nebo -CONHR⁵.

S výhodou R² je pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thiazolyl, isothiazolyl, methyl-imidazolyl, isoxazolyl, případně chráněný pyrazolyl nebo imidazolyl, nebo případné substituovaný fenyl.

S výhodou R³ je H nebo C^COR⁴.

S výhodou R⁴ je terc-butyl, cykloalkyl C₃ - C7 nebo 2-, 3- nebo 4-methyl fenyl.

S výhodou R⁵ je fenylová substituentem vybraným z F, SO₃h a NR⁶R⁷ kde R⁶ a R⁷ uznávaná skupina chránící 3 - 7-členný kruh s dusíkem.

skupina substituovaná ve 3-pozici Cl, Br, OH, OCH₃, N0₂, CH₃, CO₂H, jsou nezávisle H, C^ - C₃ alkyl, dusík, nebo spolu vytvářejí

Nejvýhodněji R² je 2-, 3- nebo 4-substituovaný pyridyl nebo fenyl.

Nejvýhodněji R³ je fenylová skupina substituovaná ve 3-pozicí substituentem vybraným CK3 a NR^SR⁷ kde R⁶ a R⁷ jsou s výhodou nezávisle vybrány z H, CH3, ethylu, formylu, terc-butylkarbonylu l

a benzyloxykarbonylu nebo jsou spolu alkylidenový řetězec, jenž tvoří s dusíkem 3 - 6-členný kruh.

Sloučeniny obecných vzorců V a I a jejich sole mají všechny aspoň jedno stereogenní centrum optické isomery. Rozumí se, že samostatné nebo jako směsi, vynálezu. Sloučeniny obecných a tak mohou existovat jako příprava, těchto isomerů, bgď je zahrnuta do rozsahu tohoto vzorců. X, V a I mohou tvořit sole s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo, v některých případech, bázemi. Příklady takovýchto solí by zahrnovaly chloridy, sírany a octany, nebo sodné a draselné sole. Sole a jejich příprava se rozumějí být také zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.

- - -Sloučeniny obecných vzorců X, V a I a jejich sole zahrnují sloučeniny, jež mohou působit jako antagonisté CCK-B nebo gastrinových receptorú a jež mohou být používány jako léky pro léčbu chorob vyvolaných selháním fyziologických funkci řízených gastrinem, jako jsou žaludeční a dvanácterníkové vředy, gastritida, refLuxní esofagitida, nádory žaludku a střev, a Zollingerův-Ellisonův syndrom; zde by neměly být žádné vedlejší účinky vznikající z interakci s CCK-A receptorem. Tyto léky mohou být používány k léčbě chorob vyvolaných selháním fyziologických funkci řízených centrálním CCK-B receptorem (např. pro snížení úzkosti nebo regulaci chuti ke stravě).

Mezi výhodnými sloučeniny obecných vzorců V nebo I jsou sloučeniny uvedené v seznamu níže nebo jejich sole. Sloučeniny jsou uváděny později v Příkladech k předvedení rozsahu a použití postupu tam popsaného, jak je vyznačeno u jednotlivých sloučenin.

SEZNAM B a

(3RS)-(Ethoxykarbonyl)amino-2,3-dihydro-5-{2-pyridyl)-1H1,4-benzodiazepin-2-on (Příklad 16) (3RS)-(Ethoxykarbonyl)amino-1-(terc-butylkarbonylmethyl)-2,3

-dihydro-5-{2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepín-2-on .

} (Příklad 17) i (3RS)-Amino-1-(terc-butylkarbonylmethyl) -2,3-dihydro5-(2-pyridyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-on (Přiklad 18) (3R)-Amino-1-(terc-butylkarbonylmethyl)-2,3-dihydro5-(2-pyrídyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Přiklad 19) (OS) -Araino-l- (terc-butylkarbonylmethyl) -2,3-dihydro5-(2-pyrídyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-on (Přiklad 20)

N-((3R)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo

5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-ýl )'-N' ((3-dimethylamino)fenyl) močovina (Příklad 22)

N-((3R)-l-fcerc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo

5-(2-pyridyl)-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)-N'{3-(N-formyl-N-methylamino)fenyl) močovina (Příklad 25)

N-((3RS)—1—terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo

5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'((3-dimethylamino)fenyl) močovina (Příklad 26)

N-((3R)-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo 5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-aminofenyl)Ώ močovina (Příklad 23) (3RS)-Benzyloxykarbonylamino-2,3-dihydro-5( 2-( 1-methyl) imidazolyl )-lfí-l ,4-benzodiazepin-2-on (Příklad 1C) (3RS)-Benzyloxykarbonylamino-1-terc-butylkarbonylmethyl-2,3dihydro-5-(2-(1-methyl)imidazolyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-on (Příklad ID) (3RS)-3-Amino-l-terc-butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-.

5-(2-(1-methyl)imidazolylJ-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Příklad 1E)

N-((3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo

5-(2-(1-methyl)imidazolyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N ‘(3-methylfenyl) močovina (Příklad 1F)

N-({3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo

5-(2-(1-methyl)imidazolyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'- a ( 3-dimethylaminofenyl) močovina (Příklad 2) á?

» <

(3RS)-Benzyloxykarbonylamino-2,3-dihydro-5-(2-thiazolyl)1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Příklad 3B) (3RS)-Benzyloxykarbonylamino-1-terc-butylkarbonylmethyl-2,3dihydro-5-(2-thiazolyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on {Příklad 3C) . ........ - · ------ · 17 (3RS)-Amino-1-terc-butylkarbonylmethyl-2, 3-dihydro-5(2-thiazolyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-on (Příklad 3D)

N-((3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo 5-(2-thiazolyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'(3-methylfenyl) močovina (Přiklad 3E)

- .14 19 N-((3RS)-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo 5-(2-thiazolyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl) -N ’ (3-dimethylaminofenyl) močovina (Příklad 4) (3RS)-Benzyloxykarbonylamino-2,3-dihydro-5-(2-pyrazinyl)1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Příklad 5D) (3RS)-Benzyloxykarbonylamino-l-terc-butylkarbonylmethyl-2,3 dihydro-5-( 2-pyrazinyl) - lfí-1,4-benzodiazepin-2-on (Příklad 5E) (3RS)-Amino-l-terc-butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-5(2-pyrazinylJ-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Přiklad 5F)

N-( ( 3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo

5-(2-pyrazinyl)-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)-N* (3-methylfenyl) močovina (Příklad 5G) 24 N-( (3RS)-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo 5-( 2-pyr'azinyl )-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl )-M’ (3-dimethylaminofenyl) močovina (Příklad 6) (3RS)-Benzyloxykarbonylamino-2,3-dihydro-5(l-(( 2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl) imidazol-2-yl )1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Příklad 7E) (3RS)-Benzyloxykarbonylamino-l-terc-butylkarbonylmethyl-2,3dihydro-5-(l-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazol-2-yl) 1H-1, 4-benzodiazepin-2-on (Příklad 7F)

N-((3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo

I

5-(1-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazol-2-yl)-1H-1,4benzodiazepin-3-y1)-M’-(3-methylfenyl) močovina (Přiklad 7G)

N-((3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo

5-(2-imidazolyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N¹ (3-methylfenyl) močovina (Přiklad 7H)

N-((3RS)-l-fcerc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo .

5-(1-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazol-2-yl)-1H-1,4benzodiazepin-3-yl)-Ν'-(3-dimethylaminofenyl) močovina (Příklad 8A)

N-((3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2, 3-dihydro-2-oxo5-(2-imidazolyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N’(3-dimethylaminofenyl) močovina (Příklad 8B)

N-((3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo5-(1-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazol-2-yl)-lH-l,4benzodiazepin-3-yl)-N¹-(3-(1-pyrřolidyl)fenyl) močovina (Příklad 9B)

N-((3RS)-l-terc-Butylkařbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo5-(2-imidazolyl)-lH-l_z4-benzodiazepin-3-yÍ)-N'- ý¹ * · '(3-(l-pyrrolidyl)fenyl) močovina (Příklad 9C) (3RS)-Benzyloxykarbonylamino-2_z3-dihydro-5(l-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazol-4-yl)1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Příklad 7E) $

Ý (3RS)-Benzyloxykarbonylamino-1-terc-butylkarbonylmethyl-2,^3dihydřo-5-(l-((2-trimethylsilylJethoxy)methyl)imidazol-4-yl)1H-1, 4-benzodiazepin-2-on (Příklad 10F)

N-((3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo5-(1-((2-trimethy-lsilyl Jethoxy) methyl)imidazol-4-yl)-1H-1,4......ben-zoďia-zepin-3-yT)’-N''-('3-methylfenyI) močovina’ (Přiklaď 10H)

N-((3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo5-{4-imidazolyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'(3-methylfenyl) močovina (Příklad 101)

N-((3RS)-1-tero-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo 5-(1-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl)imidazol-4-yl benzodiazepin-3-yl)-N' - (3-dimethylaminofenyl) močovina

N-((3RS)-l-£erc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo5-(4-imidazolyl)-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl) -N' (3-dimethylaminofenyl) močovina (Příklad 11B) (3RS)-Benzyloxykarbonylamino-2,3-dihydro-5(1-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyrazol-3-yl)1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Příklad 13G) (3RS)-Benzyloxykarbonylamino-2,3-dihydro-5(l-( {2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyrazol-5-yl)1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Příklad 13H) (3RS )-Benzyloxykarbonylamino-1-terc-butylkarbonylmethyl-2,3dihydro-5-(1-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyrazol-3-yl)1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Příklad 131) (3RS)-Benzyloxykarbonylamino-l-£erc-butylkarbonylmethyl-2, 3dihydro-5-(l-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyrazol-5-yl)1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Příklad 13J) (3RS )-Amino-l- terc-butylkarbonylmethyl-2., 3-dihydro-5(3-pyrazolyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Příklad 13K)

N-( (3RS) -i-terc-BÚtylkarbonyl'methyl-2,3-dihydro-2-oxo5-{3-pyrazolyl)-1H-1,4-,benzodiazepin-3-yl) -N' (3-methylfenyl) močovina (Příklad 13L) (3RS)-Benzyloxykarbonylamino-2,3-dihydro-2-oxo-5(3-pyridazinyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-on (Příklad 32) (3RS)-Benzyloxykarbonylamino-1-terc-butylkarbonylmethyl-2,3dihydro-5-{3-pyridazinyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-on (Přiklad 5E)

N-((3RS)-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo 5-(3-pyridazinyl) -1K-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'(3-dimethylaminofenyl) močovina (Příklad 34)

N- {(3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo 5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N’(3-(l-piperidínyl)fenyl) močovina (Příklad 40) (3RS)-terc-Butyloxykarbonylamino-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Příklad 41) ((3R)-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-Ν’ (3-methylfenyl) močovina (Příklad 42) t

M-((3R)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'(3-methylaminofenyl) močovina (Příklad 52) a N-((3R)-ísomery sloučenin 7 a 8 shora.

Výhodný postup tohoto vynálezu je načrtnut ve Schématu 2:

Schéma. 2

N //

N

X

Ν'

H^aYCONH ^CO₂H

m kde: R² je jak je definován shora; R⁸ je alkyl (Cy - Cg), cykloalkyl (C₃ -C_g),' (připadne substituovaný) benzyl nebo (případně substituovaný) aryl; R⁹ je H nebo alkyl (Cy - Cg); X je H, alkyl (Cy - C_g), alkyloxy (Cy - C₃) nebo-halid; a ϊ je -0-, -NH- nebo jednoduchá vazba. S výhodou R° je methyl, ethyl, terc-butyl nebo benzyl; R⁹ je H nebo methyl; X¹ je H; a 'i je -0-,

V kroku (i) je chráněný α-benzotriazolylglycinový derivát II kondenzován s aminem III. Tohoto lze dosáhnout použitím kteréhokoli způsobu, o némž je známo, že vytváří amidovou vazbu. Kyselina je bud převedena na reaktivní derivát (například chlorid kyseliny působením např. thionylchloridu nebo oxalylchloridu, směsný anhydrid reakci s např. ethylchlororformátem nebo isobutylchlororformátem, nebo symetrický' anhydrid působením např. acetanhydridu nebo dicyklohexylkarbodiimid) anebo je předem smíchána s aminem II a na směs se působí kondenzačním činidlem. Takovéto činidlo může být vybráno, ale bez omezení, z karbodiimidů (například dicyklohexylkarbodiimidu nebo N-ethyl-N'-dimethylaminopropylkarbodiimídu, BOP-C1 (bis(2-oxo-3oxazolidinyl)fosforylchlorid) EEDQ (2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl1,2-dihydrochinolin), PyBroP (brom-tris-pyrrolidino-fosfonium HBTU (O-benztriazolyl-tetramethylsouronium některými s těchto reagentů je prospésné Tyto katalyzátory jsou obecné známé,.

(4-dimethylaminopyridin), Příležitostné se shledá, hexafluorfosfát) a hexafluorfosfát). S přidat katalyzátor a zahrnují například DMAP ' hydroxybenzotriazol a pentafluorfenol.

že je potřebné přidat k reakci bázi. V těchto případech je bází obvykle organický amin, například triethylamin nebo N-methylmorfolin. Rozpouštědlem pro reakci je jakékoli organické rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel, která nereagují s žádným' z použitých činidel. Vhodná rozpouštědla zahrnují, ale bez omezení, diohlormethan, chloroform, ethylacetát, dimethylformamid, tetrahydrofuran a toluen. S výhodou se reakce provede působením karbodiimidů na směs II a II, nej výhodněji dicyklohexylkarbodiimidu nebo N-ethyl-N'-dimethylaminopropylkarbodiimidu, v přítomnosti DMAP jako katalyzátoru a dichlormethanu jako rozpouštědla? V závislosti na přesně povaze* použitých činidel a přítomných substituentů může být teplota, při které se reakce provádí, mezi -80’C a bodem varu použitého rozpouštědla. Ξ výhodou je mezi -20’C a bodem varu rozpouštědla, a nejvýhodnéji je mezi -S^C a 25’C.

Amid IV může být čištěn například krystalizaci nebo chromatografií, ale obecné to není zapotřebí, a v těchto případech je výhodné používat surový produkt IV přímo v kroku (ii).

V kroku (ii) benzotriazolylamid napřed reaguje s amoniem, bud v kapalném amoniu bez rozpouštědla, anebo s použitím roztoku amonia v rozpouštědle. Rozpouštědlem je bud voda anebo, s výhodou, organické rozpouštědlo jako alkohol, THF, diethylether nebo dioxan. Výhodněji je jím alkohol, a nejvýhodněji methanol nebo ethanol nebo směs založená na methanolu nebo ethanolu (jako je průmyslový methylovaný líh).

V druhé části kroku (ii) je produkt této reakce s amoniem cyklizován za poskytnutí benzodiazepinu V. Toto se s výhodou provádí působením kyseliny. Výhodněji je tato kyselina organická karboxylová kyselina, a nejvýhodnéji kyselina octová. Výhodné může být též přidání octanu amonného. Když je kyselinou kapalina, není vždy nutně použít pro tuto reakci rozpouštědlo. Když je kyselinou pevná látka,, nebo kapalina, ..ve které..se. jiné .reakční, složky nerozpouštěji, může se použít rozpouštědlo. Tímto rozpouštědlem je jakékoli organické rozpouštědlo. Ve výhodném případě, kdy je kyselinou kyselina octová, není pak potřebné žádné rozpouštědlo, a je s výhodou žádné nepřidávat.

Každou část kroku (ii) lze provádět za jakékoli teploty mezi -30’C a bodení varu použitého rozpouštědla, a s výhodou, mezi -ŽCPC a bodem varu rozpouštědla. Nejvýhodnéji se první’ část provádí mezi -5’C a30’C, a.druhá část se provádí mezi 10’C a 30’C.

často benzodiazepin V nebude konečným aktivním antagonistou CCK nebo gastrínoveho receptoru, ale užitečným intermediátem pro syntézu takovéto sloučeniny. Výhodná takováto transformace je objasněna ve Schématech 3 a 4.

Schéma 3

‘;hco₂R'

R-COCH-X’

Krok (iii)

nhcq-j.-í i v~

Krok (iv)

O

NH'

Vílí ?

kde R je popsán shora; X⁴ je vybrán z atomu halogenu (chlorid, bromid, jodid) nebo organického sulfonátu (například methansulfonátu, tosylátu, trifluormethansulfonátu). S výhodou X² je halogen a nej výhodněji bromid. .·

V kroku (iii) je.benzodiazepin VI alkylován. To vyžadujs použití baze ' k deprotonaci dusíkového atomu, jenž je zapojen'”do reakce. Baze může být bud' přidána k VI k přeformování deprotonované formy před .přidáním alkylačního činidla, anebo muže být přidána ke směsi VI a alkylačního činidla. Použitá baze může být jakákoli silná baze, a s výhodou je hydrid kovu (např. hydrid sodný nebo draselný), alkoxid kovu (např. methoxid sodný, t-butoxid draselný)amid kovu (amid sodný, NaNH₂), nebo hydroxid kovu (např. hydroxid sodný). Nej výhodnějsi je hydrid sodný. Rozpouštědlem pro reakci je jakékoli rozpouštědlo kompatibilní s použitou bází. S výhodu je dipolárni aprotické rozpouštědlo, a nejvýhodnější je dimethylformamid. Alternativním výhodným rozpouštědlem je směs vody a organického rozpouštědla, jako je toluen. Tato směs rozpouštědel vyžaduje zařazeni katalyzátoru fázového přenosu (jenž muže být vybrán ze známých katalyzátorů fázového přenos), a nejlépe se hodí k použití hydroxidu kovu jako baze. Reakce se provádí za jakékoli teploty mezi -80^aC a bodem ί

varu rozpouštědla, a s výhodou mezi -10’C a 30’C.

V kroku (iv) se odstraňuje karbamá.tová chránící skupina.

o

Patřičné podmínky budou záviset na povaze R a obecné jsou dobře známé. Příklady takovýchto podmínek jsou použití silné -.kyseliny (např. HC1, HBr, CF₃CO₂H), silné baze (např. NaOH), a nydrogenolýza s katalyzátorem (např. Pt na C, Pd na C). Jeden výhodný soubor podmínek, jenž je použitelný pro většinu výhodných příkladů R⁸ , je použití HBr v dichlormethanu.

Schéma 4

O \\ \* o

(

(S)-vni νΊΠ (racsmická) (R)-VH

DC (racemicka) (R) (S) - IX c

kde R je jak je popsáno shora.

Racemický amin VIII může být rozdělen na dva enatioméry jakýmkoli způsobem známým pro rozdělování aminů. Výhodně je rozdělen krystalizací v přítomnosti jednoho enantiomeru chirální kyseliny. Tato kyselina může být vybrána z jakýchkoli známých chirálních kyselin, například kyseliny vinné, mléčné a kamforsulfonové. Ξ výhodu je kyselinou kyselina mandlová. Nejvýhodnéji je jí kyselina (R)-mandlová, v kterémžto případě, když R je 2-pyridyl, krystalizuje sůl s (R)-aminobenzodiazepinem.

Amin vin, a s výhodu jeden anatiomer VIII, může být nechán reagovat s isokyanátem R⁵N'CO za poskytnuti močoviny IX. Tato reakce, se. nejlépe provádí v rozpouštědle. Rozpouštědlem pro reakci je s výhodou běžné organické rozpouštědlo, které nereaguje s reakčními složkami. Příklady takovýchto, rozpouštědel jsou toluen, THF, dichlormethan a ethylacetát. Nejvýhodněji je rozpouštědlem chlorovaný uhlovodík, jako je dichlormethan. Reakci lze provádět za jakékoli teploty mezi -30’C a bodem varu rozpouštědla. S výhodou se provádí mezi -20’C a bodem varu rozpouštědla a nejvýhodněji mezi -10³C a 30’C.

Když heterocyklický aminoketon, III, obsahuje reaktivní atom dusíku, tento atom může být v průběhu syntetických kroků (i) až (vi) chráněn vhodnou aromatickou skupinou chránící dusík (jako je trimethylsilylethoxymethyl). Tato skupina může být odstraněna v pozdním stádiu nebo s výhodou po krocích, (i) až (ví) za poskytnutí žádaného benzodiazepinového derivátu.

Vynález bude nyní dále objasněn následujícími konkrétními neomezujícími příklady. V těchto příkladech je laboratorní »

teplota označována jako l.t.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

N-( 3RS)-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5(2-{l“methyl)imidazolyl)-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)-N¹ (3-methylfenyl) močovina (Sloučenina 3)

CH

1A: 2-Aminofenyl l-methyl-2-imidazolyl keton

Titulní sloučenina byla připravena podle metody Fryera et al. (Synth Cominun 1993, 23., 985) a byla izolována jako žluté jehlice (1,72 g, 85 %) z DCM/hexanu (b.t. 88-90°C; lit. 91-92’C).

1B: Kyselina 2-(l-benzotriazoly!)-l-benzylox-zkarbonylamino octová

Titulní sloučenina byla připravena podle metody Katrinskeho[J Org Cílem 1990, 55, 2206) v 31 % výtěžku.

1C: (3RS)-Benzyloxvkarbonvlamiho-2,3-dihydro-5-(2-(1-methyl) imidazolvl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on

Aminoketon z přikladu 1A (1,015 g, 5 mmol) a benzotriazolový derivát z příkladu 1B (2,23 g, 7 mmol) byly suspendovány v DCM (20 ml) při 0’C a působilo se na ně po porcích karbodiimidem rozpustným ve vodé (1,34 g, 7 mmol) a DMAP (100 mg). Směs byla ponechána zahřát se na l.t. během ) hodiny a pak nalita do 5 % KHCO-j a extrahována EtOAc (2 x 50 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, vysušeny nad Na₂SO₄ a odpařeny. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (eluant 75/25, v/v, EtOAc/hexan) za poskytnutí žluté pěny (2,20 g, 36 %), která byla vzata do ledově chladného nasyceného roztoku amonia v methanolu (30 ml), uzavřena zátkou a míchána při l.t. po 1 hodinu. Smés pak byla odpařena a zpracována s 10 % roztokem octanu amonného v kyselině octové při l.t. po 1 hodinu. Výsledná směs byla odpařena a zbytek rozdělen mezi EtOAc a l M NaOH. Organická část byla zfiltrována (separátor fází Whatman 1PS), odpařena a produkt zkrystalizován jako bílá pevná látka z EtOAc/hexanu (905 mg, 47 % celkové).

. ¹H.NMR (270 MHz, CDC1₃) 5 9,94 (1H, br.s.); 7,5 -7,0 (m, 10H); 6,63 (2H, m); 5,2 - 5,0 (3H, m) ; 3,92 (3H, s) ppm.

ID: (3RS)-Benzyloxvkarbonvlamino-l-£erc-butylkarbonylmethyl-2,3dihvdro-5-(2-f1-methyl)imidazolyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-on

Benzodiazepín z příkladu 1C (350 mg, 2,174 mmol) byl vzat do. suchého DMF (3 ml) při 0’C pod N₂- Na roztok se působilo NaH (35 mg, 30 % rozp. v oleji, 1,3 ekv.) s mícháním po 1 hodinu. Byl přidán 1-brompinakolon (506 mg, 1,3 ekv.) a v míchání se ΐ pokračovalo l hod. při l.t. Smés byla odpařena a zbytek rozdělenmezi solný roztok a EtOAc. Organická část byla zfiltrována < ý (separátor fází Whatman 1PS), chromatografován na silikagelu (eluant EtOAc) a zkrystalizována z EtOAc/hexanů (610 mg, 53 %).

^XH NMR ( 270 MHz, CDCl₃) δ 7,62 (1H, m); 7,4 - 7,0 (9H, m) ;

6,64 (1H, d, J = 3 Hz); 5,41 (1H, d, J = 3 Hz); 5,16 (2H, s);

5-,02- (1H', d~, ‘ J ='17 Hz); 3,93(3H,s); ”1,2 2 (9H, sj. ppm.

1E: ( 3RS )-3-Aminc-l-terc-butylkarbonyIinethyl-2,3-dihydro-5(2-(1-methyl)imidazolyl)-1H-1,4-benzodiazepín-2-on

Benzodiazepín z přikladu ID byl rozpuštěn v DCM (20 ml) při 0C. Roztok byl nasycen suchým HBr plynem, uzavřen pod zátkou a míchán při 0’C po 2 hod. Smés byla odpařena a rozdělena mezi ,Μ HC1 a ether. Vodná část byla zalkalizována a extrahována CHC1₃ (3.x 50 ml). Chloroformové extrakty byly zfiltrovány (papír Whatman 1PS) a odpařeny za poskytnutí světle žluté pěny (420 mg, 96 %).

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) 5 7,62 (1H, m); 7,26 (1H, m); 7,1 - 7,0 (3H, m); 5,03 (1H, d, J = 16 Hz}; 4,61 (1H, s); 4,29 (1H, d, J = 16 Hz); 4,02 (3H, s); 2,37 (2H, br.s.,; 1,25 (9H, s) ppm.

1F: ' N-((3RS)-1-řerc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo

5-(2-(1-methyl)imidazolyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-M* (3-methvlfenyl) močovina

Benzodiazepin z příkladu 5E byl rozpuštěn v DCM (3 ml) a zpracován s m-tolyl isokyanátem (35 μΐ, 0,65 mmol) po 1 hód. při l.t. Směs byla ochlazena na 0°C a zředěna hexanem (3 ml) a výsledný precipitát. sebrán za poskytnutí titulní sloučeniny (250 mg, 37 %).

¹H NMR (270 MHz, CD₃.OD) δ 7,7 - 7,1 (9H, m) ; 6,80 (1H, d, J = 3,5 Hz); 5,43 (1H, s); 5,08 (1H, d, J = 16,5 Hz); 4,81 (1H, d, J 16,5 Hz); 3,94 (3H, s); 2,28 (3H, s); 1,25 (9H, s) ppm.

M.S. (-rve FAB) [M+H]⁺ = 437,4

Přiklad 2 řf— C 3RS)-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5(2-(1-methyl)imidazolyl)-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)-N’(3-dimethvlaminofenyl·) močovina

Benzodiazepin z přikladu 1E (210 mg,, 0,5915 mmol) byl jako_ roztok v DCM (5 ml) přidán ke směsi kyseliny m-(dimethylamino )< benzoově (305 mg), triethylamiriu ( 360 μΐ) a difenylfosforylazidu (0,71 g), která byla předtím zahřívána za refluxování pod dusíkem po 5 hod. a pak odpařena. Výsledná' směs byla míchána při l.t. po 2 hod., pak odpařena a chromátografována (eluant EtOAc —> 6 % MeOH/EtOAc). Produkt byl rekrystalizován za poskytnuti, bezbarvé pevné látky (254 mg, 33 %).

X NMR (270 MHz, CDClg) δ 7,63 (1H, d, J = S Hz);· 7,43 (1H, m); 7,3 - 6,9 (3H, m); 6,42 (2H, m);5,61 (1H, d, J = 7,5 Hz);

4,95 (1H, d, J = 17,7 Hz);'4,23 (1H, d, J = 17,7 Hz); 3,96 (3H, s); 2,90 (6H, s); 1,22 (9H, s) ppm.

M.S. (+ve FAB) [H+H]^T = 516,5.

- 23 Přiklad 3

N-((3RS)-l-terc-Butvlkarbonylmethyl-2,3-dihvdro-2-oxo-5(2-thiazolvl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylfeny!) močovina (Sloučenina 1)

NHCONH /

\=J

3A: 2-Aminofenyl 2-thiazolyl keton

Byl připraven ve třech-krocích podle metody Kaishe et al.

s (J Hezerocyclic Chem 1975, 12 , 49).

35: (3RS)-Benzyloxykarbonvlamino-2,3-dihydro-5-(2-thiazolyl)1H-1,4-benzodiazepin-2-on

Byl připraven podle metody z příkladu 1C s použitím

2-aminofenyl 2-thiazolyl ketonu (2,04 g, 10 mmol). Produkt byl získán jako světle žluté krystaly po krystalizaci s EtOAc (1,96 g, 50 %).

¹H NMR ( 270 MHz, CDCl-j) δ 3,20 (1H, s); 8,00 (2H, m); 7,70 - 7,30 (9H, m); 6,70 (1H, d, J = 8 Hz); 5,55 (1H, d, J = 3 Hz); 5,25 (2H, s) .

3C: (-3RS )-Benzyloxvkarbonylamino-l-£erc-butylkarbonylmethyl-2,3díhvdro-5-(2-thiazolvl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena s použitím benzodiazepinu z příkladu 3B (1,96 g, 5 mmol) podle metody z'příkladu ID. Výsledný produkt byl čištěn flash chromatografii na siiikagelu (eluant 50 % EtOAc - hexanové fr. ) za poskytnutí titulní sloučeniny jako světle žluté pevné látky (2,00 g, 82 %).

^XH NMR (270 MHz, CDC1₃) δ 7,80 - 7,05 (11H, m); 6,55 (1H, d, J = 8 Hz);' 5,45 (1H, d, J = 8 Hz); 4,95 (1H, d, J = 17 Hz); 4,35 (1H, d, J = 17 Hz); 1,20 (9H, S).

3D: (3RS)-3-Amino-l-řerc-butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-5(2-thiazolvl)-1H-1,4-benzodiazepín-2-on

Titulní sloučenina byla připravena s použitím benzodiazepinu z příkladu 3C (1,00 g, 2,04 mmol) podle metody z'příkladu 1E. Po zpracování byla žlutá pevná látka použita bez dalšího čištění (300 mg,41%).

^ΣΗ NMR (270 MHz, CDCl-j) δ 7,79 - 7,05 (6H, m) ; 5,00 (1H, d, J = 17 Hz); 4,65 (1H, s); 4,35 (1H, d, J = 17 Hz); 2,40 (2H, s); 1,20 (9H, s).

3E: N-( (3RS.) -1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo

5-(2-thia2olyl·)-1H-1,4-taenzodiazepin-3-yl) -N¹ (3-methylfenyl) močovina

Titulní sloučenina byla připravena podle metody přikladu IF, z benzodiazepinu příkladu 3D (150 mg, 0,42 mmol) a m-tolyl isokyanátu (77 μΐ, 0,6 . mmol) v DCM. Přidáním hexanových fr. k reakční směsi byla získána titulní sloučenina jako světle žluté krystaly (127 mg, 62 %).

*H NMR (270 MHz, CDClg) δ 7,75 - 7,10 (10H, m); 7,60 ?1H, d, J = 3 Hz); 6,00 (1H, d, J = 3 Hz); 5,00 (1H, d, J = 17 Hz); 4,35 (1H, d, J = 17 Hz); 2,30 (3H, s); 1,25 (9H, s).

M_yS. (+ve FAB) [M+H]⁺ = 4 90,3

Přiklad 4

N-f ( 3R5) -1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-5-( 2-thiazolyl )2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-vl)-N^l-(3-dircethylaminofenyl) močovina (Sloučenina 2)

J ' o

Titulní sloučenina byla připravena podle metody příkladu 2 z benzodiazepinu příkladu 3D (150 mg, 0,42 mmol). Surový produkt byl čištěn f.lash chromatografií na silikagelu (eluant 75 % EtOAc — hexanové fr.) a krystalizován z acstonítrilu za získání titulní sloučeniny jako světle žluté pevné látky (30 mg, 37 %) .

. ¹H.NMR (270 MHz, CDC1₃) £-8,00 - 7,10 (10H, m); 6,62 (1H, d, J = 3 Hz).; 5,53 (1H, d, J = 3 Hz) ; 5,05 (1H, d, J = 17 Hz); 4,55 (1H, d,.J = 17 Hz); 3,05 (5H, s); 1,35 (9H, s).

M.S. (4-ve FAB) [M+Hf = 519,3.

Příklad 5

N-((3RS) -1-terc-Butvlkarbonylmethvl-2, 3-dihvdro-5-(2-pyrazinvl)2-oxo-lH-l·, 4-benzodia2ePin-3-yl)-N'-(3-dimethylaminofenvl) močovina (Sloučenina 17)

5A: Fenacvlpvrazin

Fenacylpyraz-in byl připraven benzoátu jak je popsáno Sehunem a £1, 5157) v 63 % výtěžku izolace eluant 60 % EtOAc v hexanech).

z methvlpyrazinu Levinem (J Ar Cher chromatografie na a methylSoc 1959, silikagelu

53: 2-Fenvl-3-pyrazinvl indol *

Keton příkladu 5A (3,62 g, 13,4 mmol) a čerstvě destilovaný fenylhydrazin (1,5 ml, 13,4 mmol) byly spolu míchány v refluxovaném toluenu za Dean-Starkových podmínek po 1 hod.,^l po kterémžto· čase nezbýval žádný keton, jak bylo prokázáno t.l.c. Byl přidán chlorid zinečnatý (272 mg, 2 mmol) a refluxování pokračovalo 3 hod. Směs byla odpařena a rozdělena mezi EtOAc a-so-l-n-ý —ro ztok- —-a—organ ická—čás t zfTlťrovana (sepářator f á z i Wnatman 1PS) a odpařena. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (eluant 45 % EtOAc v hexanech) za poskytnutí titulní sloučeniny jako načechrané nahnědlé pevné látky (2,0 g, 40 %).

Λη NMR' (270 MHz, CDC1₃) S 9,45 (1H, br.S.); S,52 (1H,' t, J = 1,5 Hz); 3,43 (1H, d, J = 1,5.Hz); 3,23 (1H, d, J = 1,5 Hz);

3,10 (1H, m); 7,4 - 7,2 (3H, m) ppm.

5C: 2-Amino benzovlpyrazin

Na indol z příkladu 5B (813 mg, 3 mmol) se působilo CrO₃ v kyselině octové jak je popsáno pro 3-pyridyl analog Ockendenem a Schofieldem (J Ch&m Sac 1953, 3440), k poskytnutí benzylamidu titulní sloučeniny ve 40 % výtěžku (izolován chromátografií - eluant 55 % EtOAc v hexanech). Produkt (370 mg, 1,22 mmol) byl vzat do ethanolu (4 ml) a působilo se na něj 5 M KOK (10 ml) při 70’C po 4 hod. Směs byla zředěna solným roztokem (50 ml) a extrahována CHC1₃ (x 3). Spojené extrakty byly zfiltrovány (Whatman 1PS, separátor fází), odpařeny a chromatografovány na silikagelu (eluant 40 % EtOAc v hexanech) za poskytnutí titulní sloučeniny jako žluté krystalické pevné látky (120 mg, 60 %).

¹H NMR (270 MHz, CDCl-j) S 9,02 (1H, d, J = 1,7 Hz); 3,71 (ΪΗ, d, J = 1,7' Hz); 8,65 (1H, t, J= 1,7 Hz); 7,63 (1H, dd, .J-L = 3 HZ, J₂ = 1,5 Hz); 7,33 (1H, dt, = 3 Hz, J_d = 1,5 Hz); 6,75 (1H, d, J = 8 Hz); 6,61 (1H, dt, J_t = 8 Hz, J_d = 1,5 Hz); 6,40 (2H, br.s.) ppm.

5D: (3RS)-Benzyloxykarbonylamino-2,3-dihydro-5-pyrázinyl-lH-l,4benzodiazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z aminoketonu příkladu 5C a benzotriazoíového derivátu příkladu 1B jak je popsáno v příkladu 1C. Produkt byl izolován chromatografií na silikagelu (eluant 85 % EtOAc v hexanech) v 58 % výtěžku.

¹H NMR (270 MHZ, CDCl₃) 5 9,78 (1H, br.S.); 9,23 (1H, d, J = 1,5 Hz); 3,61 (1H, t, J = 1,5 Hz); 8,55 (1H, d, J = 1,5 Hz); 7,5 - 7,1 (3H, m); 7,06 (1H, d, J = 8 Hz); 6,90 (1H, d, J = 3 Hz); 5,40 (1H, d, J =8 Hz); 5,18 (2H, s).

5E: (3RS)-Benzvloxvkarbonylamino-l-řerc-butylkarbonylmethyl-2,3dihydro-5-pyrazinvl-lH-l,4- benzodiazepin-2-on

Benzodiazepin z příkladu 5D (120 mg, 0,31 mmol) byl vzat do suchého DMF (4 ml) při 0’C pod dusíkem. K míchané smési byl přidán hydrid sodný (13 mg, 30 % rozp. v oleji) a následné po 45 min 1-brompinakolon. Směs byla míchána 1 hod. při l.t., odpařena a chromatografována na silikagelu (eluant 75 % EtOAc v hexanech) za poskytnutí bezbarvého filmu (145 mg, 97 %).

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃) δ 9,37 (1H, d, J = 1,3 Hz); 3,64 $ ' (1H~, d, J = 1,3 HZ) ; 3,55 (1H, t; J = 1,4 Hz) ; 7,6 -7,2 (3H, m) ;

'> 7,14 (1H, d, J = 8 Hz); 6,74 (1H, d, J =8 Hz); 5,55 (1H, d,

J = 3 Hz); 5,14 (2H, s); 4,95 (1H, d, J = 16 Hz); 1,23 (9H, s) ppm.

5F: (3RS)-3-AminQ-l-terc-butylkarbonylmethvl-2,3-dihydro5-pyrazinyl-lK-l., 4- benzodiazepin-2-on

Benzodiazepin z příkladu 5E byl deprotekován s použitím HBr v DCM jak je popsáno v příkladu 1E. Hnědý olejovitý produkt nebyl homogenní, ale byl použit bez čištění v další reakci.

5G: N-((3RS)-l-řerc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihvdro-5(2-pyrazinyl)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)-N* (3-methylfenyl) močovina

Titulní sloučenina byla připravena z benzodiazepinu příkladu 5F (0,15 mmol) působením m-tolvl isokyanátu na ĎCM~To7ťok^— ('3~ml7' při 0’C. Po 1 hod. byla směs odpařena a chromatografována na silikagelu (eluant 75 % EtOAc —> 90 % EtOAc v hexanech) za poskytnutí bezbarvé pevné látky (44 mg, 61 % na dva kroky).

^rH NMR (270 MHz, CDCl₃) S 9,37 {1H, d, J = 1 Hz); 3,62 (1H, d, J = 1,5 Hz); 3,54 (1H, t, J = 1,5 Hz); 7,54 (1H, t, J = 1,5 HZ); 7,4 - 7,0 (3H, m); 6,32 (1H, d, J = 7 Hz); 5,77 (1H, d,

J = 8 Hz); 4,89 (1H, d, J = 13 Hz); 4,66 (1H, d, J = 18' Hz); 2,26 (3H, s); 1,20 (9H, s) ppm.

M.S. (*ve FAB) [M+HJ⁺ = 485,2

Příklad 6

N-f(3R5)-l-terc-Butylkarbonvlmethyl-2,3-dihydro-2-oxo5-(2-pyrazinyl)-1H-1,4-ben2odiazepin-3-yl)-N’(3-dimethylaminofenvl) močovina (Sloučenina 18)

Titulní sloučenina byla připravena jak je popsáno v přikladu 2 z benzodiazepinu příkladu 5F; byla čištěna chromatograf ií na · silikagelu (.eluanť 80 % EtOAc/hexanv —> 100 % EtOAc) za poskytnutí bezbarvě pevné' látky (34 mg, 44 %).

¹H NMR ( 270 MHz, CDC1₃) δ 9,37 (1H, d, J = 1,5 Hz); 8,-62 (1H, d, J = 1,5 Hz);.8,54 (1H, t/J = 1,5 Hz); 7,50 (1H, dt, »

J_t = 8 Hz, J<3 = 1,5 Hz); 7,4 -.7,0 (6H, m); 6,89 (1H, m) ; 6,51 (1H, d, J = 8 Hz); 6,34 (1H, d, J = 3 Hz); 5,77 (1H, d, J =

Hz); 4,87 (1H, d, J = 17,5 Hz); 4,63 (1H, d, J = 17,5 Hz);

2,90 (6H, s); 1,19 (9H, s) ppm.

M.S. {-ve FAB) [MřH]⁺ =514,3 ·*>

/

Příklad 7 /

N-( ( 3RS)-l-terc-Bntv1karbonylmethvl-2. 3-dihvdro-5-( 2-imidazolvi)-- ' .

2-oxo-lH-l,4-benzodiazeoin-3-yl)-N¹ -( 3-methylfenvl) močovina (Sloučenina 5)

,— NHCONH-γ,

Črta (40 ml) roztok při -70'C v hexanech,

TA: 2-(Hvdroxv-(2-nitrofenvl)methyl-N,N-dímethylimidazoll-sulfonamid

N,N-Diraethylimidazol-l-sulfonamid (Chadvick & Ngochindo, J Chen Ssc Perkin Trans I 1984, 431) byl vzat .do suchého DMř pod dusíkem. n-Butyl lithium (16 ml·, 1 byl přidán po kapkách a, směs byla míchána 20 min pří -70 'C. 2-Mitrobenzaldehyd (5,6 ,.g, '37 mmol) byl přidán, v THF (20 ml) a směs byla nechána zahřát se během 2 hod. na l.t,„ Směs byla odpařena a rozdělena mezi 5 % KHCG-j a EtOAc. Organická část byla promyta. solným roztokem, zfiltrována (Whatman 1ΡΞ, separátcr fází),, odpařena a chromatografována na silikagelu (eluant 35 % EtOAc v hexanech) za poskytnutí titulní sloučeniny i '<?

-.\í Τ-Λ jako žluté pěny (3,31 g, 44 %).

^LK řJMR ( 270 MHz, CDCI-j) 5 8,10 (1H, d, J = 3 Hz); 7,95 (1K, d~~T =~S Hz)'; 7,54~ (1H, t, J =' 8 ΚζϊΓ~ 7~ 2 ΐ~ (Ί Η?ξ ΓΤ^ΤοόΧ'Ι HTs*)^-;“

6,80 (1K, d, J = 2 Hz); 4,45.(1H, d, J = 2 Hz); 3,02 (5H, s) ppm.

í

7B

2-í 2-Nitrobenzovl)imidazol

Sulfonamid přikladu 7A (3,30 g, 10,12 mmol) byl vzat do ledové kyseliny octové (50 ml) pří 60^J.C pod dusíkem.. Bvi přidán po kapkách kysličník chromový (2 g) a směs byla míchána ϊ hod. při 100’C a pak ochlazena na l.t. Zbytek byl nalít do 1 Μ KOH (500 ml) a extrahována EtOAc (2 x 100 ml). Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, zfiltrovány (Whatman ,1PS, separátor fází) a odpařeny. Produkt byl krystalizován z EtOAc/hexanů jako světle zelená pevná látka (1,72 g, 77 %) a byl používán bez dalšího čistění.

¹H NMR (270 MHZ, CD₃OD) 5 3,30 (1H, d, J = 7 Hz); 3,0 - 7,7 (3H, m); 7,53 (1H, br.s.); 7,24 (1H, br.s.) ppm.

7C: 2-(2-Nitrobenzoyl)-l-((2-(trimethylsilyl)ethoxv)methyl) imidazol

Imidazol z příkladu 7B (1,70 g, 7,33 mmol) byl rozpuštěn v suchém DMF (15 ml) při 0°C pod dusíkem. Po porcích.byl přidán hydrid sodný (260 mg, 30 % rozp a směs byla míchána [2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl a v míchání se pokračovalo 3 v oleji, 8,6 mmol) s mícháním 1 hodinu při l.t., chlorid (1,5 g, 3,6 mmol) hod. při l.t. Směs byla odpařena a‘rozdělena mezi 5 . % KHC0₃ a EtOAc. Organická část byla promyta solným roztokem, odpařena a chromatografována na silikagelu (eluant 45 % EtOAc v hexanech) za poskytnutí titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje (1,51 g, 56 %).

¹H NMR (270 MHz, C.DCl₃) δ 3,14 (1H, d, J = 3 Hz); 7,3 - 7,6 (3H, m); 7,34 (1H, s); 7,11 (1H, s); 5,97 (2H, s); 3,67 (2H, m) ; 0,96 (2H, m); 0,00 (9H, s) ppm.

7D: 2-(2-Aminobenzoyl)-1-((2-(ťrimethylsilyl)ethoxy)methyl) imidazol ' ' '

Nitro- sloučenina příkladu 7C (1,50 g, 4,32 mmol) byla rozpuštěna v suchém DMF (60 ml) a roztok byl odplynén a doplněn 5 % Pd na uhlí (300 mg). Směs byla hydrogenována na Parrově aparátu při 30 psi a l.t. po 2 hod., pak zfiltrována (celit) a odpařena. výsledný žlutý olej byl chromatografován na silikagelu (eluant 40 % EtOAc v hexanech) za poskytnutí čisté titulní sloučeniny (1,15g, 84 %).

¹H NMP, (270 MHz, CDC1₃) 5 8,33 (1H, d, J = 3 Hz); 7,35 (3H, m); 6,77 (2H, m) ; 6,20 (2H, br.s.); 5,75 (2H, s); 3,60 (2H, m); 0,96 (2H, m); 0,00 (9H, s) ppm.

7E: (3RS)-Benzyloxvkarbonylamino-2,3-dihydro-5-(2-(1-((2trimethylsilypethoxy)methyl))imidazolyl)-lH-l,4benzodiazepin-2-on i

Aminoketon příkladu 7D (1,10 g, 3,47 mmol) byl převeden na titulní sloučeninu métodou popsanou v přikladu 1C. Produkt byl krystalizován z EtOAc/hexanů za poskytnutí bezbarvé pevné látky (720 mg, 41 %)

NMR (270 MHz, CDCl-j) S 9,63 (1H, br.s.); 7,6 - 7,2 (10Ή, m) ;' 6,73 (1H, d, J = 8 Hz); 6,67 (IH, d, J = 3 Hz); 5,90 (1H, d,

J = 11 Hz); 5,63 (IH, d, J = 11 Hz); 5,2 (3H, m) ; 3,60 (2H, m); 0,96 (2H, m); 0,00 (9H, s) ppm.

λ $

7F; ^^SjHBenzydoxykarbojiydamůio^il^ez^LbirtydjcarboriyJjnethyPiý^Ly^ dihydro-5-(2-(1-( ( 2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl) ) imidazolyl).

-1H-1,4-benzodiazepin-2-on

Benzodiazepin příkladu 7E (505 mg, 1 mmol) byl alkylován 1-brompinakolonem jak je popsáno v přikladu ID. Produkt byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (eluant 75 % EtOAc v hexanech) za poskytnutí světle žlutého oleje (420 mg, 70~%T.

	1H NMR (270 MHz, CDCl-j) 6 7,63 (	IH, dd, Jx =	n O	Hz ,	J2 =
1,	5 Hz); 7,52 (IH, m); 7,4 - 7,3 (7H„ m)	; 7,13 (IH, s	);	7,07	(IH,
d,	J = 3 Hz); 6,71 (IH, d, J = 7,5 Hz);	5,91 (IH, d,	j	= 10	Hz) ;
5,	43 (IH, d, J = 7,5 Hz); 5,15. (2H, s);	5,06 (IH, d,	j	= 18	Hz) ;
4,	36 (IH, d, J = 13 Hz); 3,60 (2H,.m);	1,28 (9H, s)	ř	0,95	(2H,
m)	; 0,00 (9H, s) ppm.

7G: N-((3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo5-( 2-(1-( ( Z-trimethylsilyl)ethoxy)methyl))imidazolyl)1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylfenyl) močovina

Benzodiazepin příkladu 7F (95 mg, 0,157 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu/kyselině octové (95/5, obj./obj., 5 ml). Směs byla odplyněna a přidáno bylo 5 % Pd na uhlí (40 mg). Smés byla hydrogenována za atmosférického tlaku a pokojové teploty po 40 min, pak zfiltrována (celitová filtrační pomůcka), odpařena a azeotropována dvakrát s toluenem. Zbytek byl vzat do DCM (2 ml) a byl přidán m-tolyl isokyanát (24 μΐ, 0,19 mmol). Výsledná '.směs byla míchána 1 hod. při l.t., pak odpařena a chromátografována na silikagelu (eluant 80 % EtOAc v hexanech) za poskytnutí titulní sloučeniny jako bezbarvé pevné látky (69 mg, 73 %).

X NMR'(270 MHz, CDC1₃) S 7,63 (1H, d, J - 3 Hz); 7,55 (1H, t, J = 3 Hz); 7,4 - 7,0 (9H, m);.6,36 (1H, d, J = 7,2 Hz); 5,97 (1H, d, J ~ 10,5 Hz); 5,73 (1H, d, J = 10,5 Hz); 5,63 (1H, d, J = 7,2 Hz); 4,94 (1H, d, J = 13 Hz); 4,28 (1H, d, J = 13 Hz); 3,67 (2H, m); 2,31 (3H, s); 1,26 (9H, s); .0,96 (2H, m) ; 0,00 (9H, s) ppm'.

7H; N-((3RS)-1-řerc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo5-(2-imidazolyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) -N¹ (3-methylfenyl) močovina

Benzodiazepin příkladu 7G (69 mg, 0,1146 mmol) byl vzat do ethanolu (3 ml) a byla přidána konc. HC1 (2 ml). Směs byla zahřívána na 70³C po 1 hod. a pak ochlazena .a odpařena. Zbytek byl rozdělen mezi 1 M HCl a ether. Vodná část byla zalkalizována a extrahována EtOAc (x 3). Spojené extrakty byly zfiltrovány (Whatman . 1ΡΞ, separátor fázi) a odpařeny. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (eluant EtOAc) a dále čištěn MPLC na reverzní fázi (C₁₈, eluce gradientem 20 % MeCN ve vodé až 100 % MeCN) k poskytnuti bezbarvé pevné látky (5 mg, 9 %).

^ΤΗ NMR (270 MHz, CDC1₃) δ 3,07 (1H, (1OH, m); 6,63 (1H, d, J = 7 Hz); 5,62 (1H, d, J = 17 Hz); 4,20 (1H, d, J = 17 (9H, S).

d, J = 8 Kz); 7,6 (1H, d, J = 7 Hz);

Hz); 2,18 (3H, s);

5,9 5,41 i , 2 z>

Příklad 3

N-((3RS)-l-terc-3utvlkarbonylmethvl-2,3-dihvdro-5-(2-imidazolvl )2-oxo-lH-i, 4-benzodiazepín-3-yl)-N'-(3-dimethylaminofenyl) močevina.....

SA: N-((3RS)-1-terr-Butvikarbcnylmethyl-2,3-dihydro5-(2-(1-((2-trimethvlsilvl)athoxv)methyl))imidazolvl)-2-oxo1H-1.4-benzodiazepin-l-yl )->?'-( 3-dimethvlaminofenyl) močovina (Sloučenina 6) ,

Benzodiazepin příkladu 7F (140 mg, 0,232 mmol) byl vzat do * ____,_e t h a no. l.uZ k y s_e_l inv octové (95/5, Ρ bj. /ob j. , 5 ml) . Roztok byl ~ odplynén a doplněn 5 % Pd na uhlí (60 mg). Směs byla hydrogenována za, pokojové teploty a atmosférického tlaku po 45 min, pak zfiltrována (celitová filtrační pomůcka), odpařena a azeotropována s toluenem (x 2). Výsledný amin byl vzat do DCM a působilo se na něj přebytkem 3-(dimethylamino)fenyl ísokyanátu (připraveného refluxovánim směsi kyseliny 3-methylaminobenzoové (120 mg), trietnylaminu (147 μ .1) a diřenylfosforyl azidu (230 mg) v benzenu pod po 3 hod.) při l.t. po i hod. Směs byla odpařena a chromatografována na silíkagelu (eluant 90 % EtOAc v hexanech —> EtOAc) k poskytnutí bezbarvé pevné látky (106 mg, 72 %).

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 7,65 (1H, d, J = 8 Hz ) ; 7,54 (1H, t, J = 3 Hz); 7,36 - 7,23 (4H, m)? 7,12 - 7,05 (3H, m) ; 6,91 (1H, m) ; 6,51 - 6,43 (2H, m); 5,95 (1H, d, J = 10,6 Hz)! 5,76 (1H, d, J = 10,6 Hz); 5,63 (1H, d, J = 3 Hz); 4,95 (1H, d, J = 17,3 Hz); 4,22 (1H, d, J = 17,8 Hz); 3,66 (2H, m); 2,95 (6H, s); 1,26 (9H, s);' 0,95 (2H, m); 0,00 (9H, s) ppm.

8B: N-((3RS)-1-terč-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro5-(2-imidazolyl)-2-oxo-lH-l,4“benzodiazepín-3-yl)-N¹ - -¾ (3-dimethylaminofenyl) močovina

Benzodiazepin přikladu 3A (106 mg, 0,163 mmol) byl rozpuštěn v suchém DCM (20 ml) a roztok ochlazen na 0’C. Suchý plynný HBr byl pomalu probub.láván směsí při 0C po j hod. Směs byla uzavřena pod zátkou a míchání pokračovalo další í hod při 0°C. Směs pak byla odplynéna a odpařena. Zbytek byl rozdělen mezi’1 Μ KOH a EtOAc. Organická část byla promyta solným roztokem, zfiltrována (Whatman 1PS,. separátor fází) a odpařena. Produkt byl chromatografován na silikagelu (eluant 2 % MeOH v EtOAc) a titulní sloučenina byla izolována jako bezbarvá pevná látka lyofilizací z acetonitrilu-vody (48 mg, 60 %).

¹H NMR (270 MHZ, CDC1₃) δ 3,11 (1H, d, J = S Hz); 7,62 (1H,

t, J = 8 Hz);	7,43	- 7,31 (3H, m); 7	,05 - 6,93 (4H, m); 6,	70 (1H,
br.s.); 6,32*	(1H,	d, J = 8 Hz); 6,	27 (1H, br.s.); 5,73	(1H, d,
J = 7,4 Hz);	5,40	(1H, d, J = 17,5	Hz); 4,43 (1H, d, J	= 17,5	<
Hz); 2,89 (6H,	s) ;	1,16 (9H, s) ppm.

M.S. (-bve FAB) [M+H]⁺ = 502,3

Příklad 9

N-( ( 3RS )-l-¹’terc-3utvlkarbonvlmethvl-2 , 3-dihydro-5-( 2-imidazolvl) 2-oxo-lK-l,4-benzodiazepin-3-yl)-N’-(3-(1-oyrrolidyl)fenyl) močovina (Sloučenina 19) -

9A: Kyselina 3-(l-ovrrolidyl)benzoová

Kyselina m-aminobenzoová (13,7 g, 0,1 mol) byla vzata do methanolu (150 ml) a ochlazena 'na 0³C. Po kapkách byl přidán acetylchlorid (10 mi) a pak byla směs zahřáta pod dusíkem až k refluxování po 14 hod. Směs byla ochlazena, odpařepa a rozdělena mezi EtOAc a 5 % KHCO, . Organická část byla promyta solným .roztokem, zfiltrována (Whatman 1PS, separátor fázi) a odpařena za poskytnuti hnědého oleje, který při stání vykrystalizoval (13,2 g, 83 %}. Část aminoesteru (5,45 g, 36,1 mmol) byla vzata do suchého DMF (70 ml) a působilo se na něj hydridem sodným (3,73 g, 30 % disp. v oleji, 126 mmol) při 0”C pod dusíkem po lt hod. Ke směsi byly přidány 1,4-dibrombutan

------(-T.-4--G5-g--.-6-5—mmol ) -a- yj-od-i-d^-d-r-a-se-ln-ý— (-0-,-6-g-,—3-,-7- mmol-)—a—směs_byla..

zahřívána při 30⁼C po 72 hod. Směs byla ochlazena, odpařena a rozdělena mezi EtCAc a 5 % KHCCb . Organická část byla promyta solným roztokem, zfiltrována (Whatman 1PS, separátor fází) a odpařena. Zbytek byl cnromatografován na silikagelu (eluant 3 % EtOAc/hexan) za poskytnuti světle žluté pevné látky (1,70 g, .23 %). Pevná látka byla vzata do dioxanu/vody (40 ml) a působilo se na ni LiOH.7H₂O (1,75 g, 5 ekv.) při 1. t. po 10 min, pak při 40°C po 30 min. Přidala se kyselina octová (10 ml) a směs byla odpařena, azeotropována s toluenem, a krystalizována z AcOH/vody/dioxanu za poskytnutí světle hnědé pevné látky (1,26 g, 80 %), jež byla susena ve vakuu nad P₂O₅ · ¹H NMR (270 MHZ, CDC1₃) δ 7,4 - 7,2 (3H, m); 6,73 (1H, m) ; 3,35 (4H, m); 2,02 (4H, m) ppm.

9B: N-((3R5)-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro5-(2-(1-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl))imidazolyl)-2-oxo1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-(1-pyrrolidyl)feny1) močovina

Benzodiazepin příkladu 7F (140 mg, 0,232 mmol) byl vzat do ethanolu/kyseliny octové (95/5, obj-./obj.,· 3 ml) hydrogenován na 5 % Pd na uhlí (60 mg) za pokojové teploty a atmosférického tlaku po 45 min. Směs byla zfiltrována (celitová filtrační pomůcka), odpařena a azeotropována s toluenem (x 2). Zbytek byl vzat do DCM (4 ml) a působilo se na něj při l.t, po 4 hod..přebytkem

3-(dímethylamino)fenyl isokyanátu (připraveného' refluxováním směsi kyseliny příkladu 9A (140 mg), triethylaminu (147 μΐ) a difenylfosforyl azidu (230 mg) v benzenu (10 ml) po 2 hod.). Směs byla odpařena a chromatografována na silikagelu (eluant 90 % EtOAc v hexanech —> EtOAc) k poskytnutí bezbarvé pevné látky (110 mg, 72 %).

^XH NMR (270 MHz, CDCl₃) S 7,65 (1H, dd, = 3 Hz, J₂ = 1,7 Hz); 7,54 (1H, dt, J_t = 3 Hz, J_d = 1,8 Hz); 7,4 - 7,0 (7H, m); 6,75 (1H, m); 6,43 (1H, d, Ů = 3 Hz); 6,31 (1H, d, J = 8 Hz);

5,95 (1H, d, J' = 10,4 Hz); 5,75 (1H, d, J = 10,4 Hz); 5,63 (1H, d, J = 7,2 Hz); 4,96 (1H, d, J = 17,8 Hz); 4,26 (1H, d, J = 17,8 Hz); 3,63 (2H, m); 3,29 (4H, m); 2,00 (4H, m); 1,27 (9H, s); 0,95 (2H, m); 0,00 (9H, s) ppm.

/

9C: N-( ( 3R5)-1-terc-3utylkarbonvlmethyl-2,3-dihydro-5(2-imidazolyl) -2-oxo-lH-l,4-benzodiazeoin-3-yl )-N_f (3-(1-pyrrolidyl)fenvl·) močovina ~

3enzodiazepin z příkladu 9B (110 mg, 0,1674 mmol) byl deprotekován s použitím HBr jak je popsáno v příkladu 8B. Produkt byl chromá tograf ován' na silikagelu (eluant 2 % MeOH v EoOAc) a lycfilizován z acetonitrilu-vody k poskytnutí světle žluté pevné látky (46 mg,55%).' ^XH NMR ( 270 MHz, CDC1₃ ) 5' 8,11 (1H, d, J = -7 Hz) ; 7,62 (1H, t, J = 7· Hz); 7,47 - 7,2 (4H, m) ; 7,09 - 6,30 (4H, m) ; 6,23 6,13 (2H, m); 5,74 (1K, d, J = 7,2 Hz); 5,36 (1H, d, J = 17,5 Hz); 4,49 (1H, d, J = 17,5 Hz); 3,21 (4H, m); 1,95 (4H, m); 1,16 (9 H, s) ppm.

M.S. (-řve FAB) ÍM^Hp = 523,3.

.? ·

Přiklad 10

N-((3RS ?-1-čerc-3utvlkarbonvlmethvl-2,2-dihvdro-5-(4-imidazolvl)2-oxo-lH-l,4-benzodiazeoin-3-vl)-N'-(3-methylfenvl) močovina «

»3 (Sloučenina 10) „

O

10A: o-(Kvdroxy-(2-nitrofenvl)methyI-M,N-dimethvlimidazol·1-sulfonamid ;

lf

N,N-Dimethylimidazol-l-sulfonamid (Chačh/ick a Ngochindo, J -Ches! Soc ?s~ki.n Trans I 1934, 431 ) ( 6,0 g, 34, S mmol) byl vzat do suchého THF (150 ml) při -78’C pod dusíkem. n-Butyl lithium (24 ml, 1,6 M roztok v hexanech) byl přidán po kapkách a míchání pokračovalo 1 hod. při -78’C. Pak byl přidán triethylchlorsilan (11,7 ml, 69,6 mmol) a směs byla nechána zahřát se na l.t. a míchat přes noc. Směs byla pak odpařena při teplotě pod 50’C ve vysokém vakuu k odstranění veškerých těkavých látek. Zbytek byl znovu rozpuštěn v suchém THF (100 ml) při -78°C pod dusíkem a působilo se na něj sec-butyl lithiem (53 ml, 1,3 M roztok v cyklohexanu). Směs byla míchána při -78’C po 45 min a pak byl přidán roztok o-nitrobenzaldehydu (10,5 g) v THF (40 ml). Směs byla nechána zahřát se na l.t. a míchat 22 hod. Směs byla pak odpařena a rozdělena mezi 2 M HC1 (100 ml) a ether (150 ml). Vodná část. byla zalkalizována a extrahována EtOAc (x 2). Spojené extrakty byly zfiltrovány (Whatman 1ΡΞ, separátor fází) a odpařeny, a produkt byl krystalizován z EtOAc/hexanu k poskytnutí světle žluté pevné látky (3,86 g, 34 %).

¹H NMR (270 MHZ, CDClg) S 3,13 (1H, d, J = 3 Hz); 3,12 (1H, d, J =3 Hz); 7,93 (1H, d, J = 3 Hz); 7,79 (1H, d, J = 8 Hz); 7,57 (1H, d, J = 8 Hz); 6,70 (1H, s); 6,23 (1H, s); 3,03 (6H, s) ppm.

10B: 4-(2-Nitrobenzovl)imidazol

Imidazol příkladu 10A (3,8 g, 11,66 mmol) byl vzat do kyseliny octové (60 ml) při 40’C. Byl přidán kysličník chromový (2,3 g) a směs byla zahřívána 1 hod. při 100’C a pak ochlazena na

l.t. a nalita do ledové a extrahována EtOAc (x 3). azeotropovány s toluenem vody. Směs byla zalkalizována

Spojené extrakty byly odpařeny, a zbytek byl krystalizován z EtOAc/hexanů k poskytnutí bélavé pevné látky (725 mg, 29 ^XH NMR (270 MHz, CDClg) δ 7,31 (1H, d, J = 7 Hz); 7,5 - 7,3 (5H, m); 3,25 (6H, s) ppm.

10C: 4-(2-Nítrobenzoyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl) imidazol a

10D: 5-(2-Nitrobenzoyl)-!-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl) imidazol

Imidazol příkladu 10B (700 mg, 3,226 mmol) byl rozpuštěn v suchém DMF (15 ml) při 0’C pod dusíkem. Po porcích byl přidán hydrid sodný (106 mg, 80 % disp. v oleji) a smés byla míchána 1 hodinu při 0’C —> l.t. Byl přidán [ 2-(ίηίΐϊυ^ϊτγίΞίΙγΙ)ethoxy} methyl chlorid (620 mg, 3,55 mmol) a v míchání se pokračovalo 1 hod. při l.t. Směs byla pak nalita do 5 % KHCO-j a extrahována EtOAc, Extrakty byly promyty solným roztokem, zfiltrovány (Whatman 1PS, separátor fází) a odpařeny. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (eluant 80 % EtOAc v hexanech do vymyti prvního produktu, pak EtOAc) k poskytnutí dvou bezbarvých olejů. 10 C, rychleji se eluující isomer, byl získán v 29- % výtěžku (320 mg), a 10 D, pomaleji se eluující isomer, byl získán

v 31	% výtěžku	(350	mg).
10C		NMR	(270 MHz, CDC13)	δ 8,15	(1H, d,	J =	7,5	Hz);
	7,86 (1H,	s);	7,73 - 7,53 (3H,	m); 7 ,	53 (1H,	s);	5,31	(2H,
	s); 3, 52	(2H,	ra); 0,92 (2H, m);	0,00	(9H, S)	ppm.
10D		NMR	(270 MHz, CDC13)	5 8,17	(1H, d,	J =	7,5	Hz) ;
	7,91 (1H,	s);	7,79 - 7,64 (2H,	m); 7	,53 (1H,	dd,	Ji ;	= 7,5
	Hz, J2 = 1	,5 Hz); 7,18 (1H, s);	5,28	(2H, s);	3,70	( 2H	, m);
—	-0-97--^--		0,00~( 9H , ”3 ) ppn .-	.—,------	- —			-----—,---

1QE: 4-( 2-Aminobenzovl)-!-(( 2-(trímethyí'silyl)ethoxyjmethvl) imidazol

Imidazol přikladu 10C (320 mg, 0,922 mmol) byl rozpuštěn v suchém THF (25 ml) a hydrogenován na 5 Pd na uhlí při 25 psi a l.t, po 2 hod. Směs byla zfiltrována (celitová filtrační pomůcka) a odpařena k poskytnutí žlutého oleje (286 mg, 93 %), jenž byl použit v následující reakci bez dalšího čistění.

^XH NMR (270 MHz, CDCl-j) δ 8,42 (1H, dd, = 3,2 Hz, J₂ = •1,6 Hz); 7,69 (2H, m,); 7,27 (1H, m); 6,70 (2H, m); 6,03 (2H, br.s.); 5,32 (2H, s); 3,54 (2H, m); 0,95 (2H, m); 0,00 (9H, s) ppm.

10F; (3RS)-Benzyloxykarbonvlamino-2,3-dihydro-5-(4-(1-((2trimethylsilyl)ethoxyjmethvl)) imidazolyp-lH-l,4benzodiazepin-2-on

Imidazol příkladu 10E (286 mg, 0,902 mmol) byl převeden na benzodiazepinovou titulní sloučeninu metodou popsanou v příkladu 1C. Produkt byl chromatografován na siiikagelu (eluant 3 % MeOH v EtOAc) k poskytnuti světle žlutého oleje (300 mg, 66 %).

^XH NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 9,75 (1H, s); 7,66 - 7,13 (10H,

m); 6',96 (1H, d, J = 3 Hz); 6,62 (1H, d, J =8 Hz); 5,33 - 5,07 (5H, m); 3,52 (2H, t, J =3 Hz); 0,92 (2H, t, J = 8 Hz); 0,00 (9H, s) ppm. '

10G; (3RS)-Benzyloxykarbonylamino-l-řerc-butylkarbonylmethyl-2,3dihydro-5-(4-(1-((2-trimethylsilvi)ethoxy)methyl))imidazolyl)

-1H-1,4-benzodiazepín-2-on

Benzodiazepin příkladu 10F (300 mg, 0,594 mmol) bylalkylován 1-brompinakolonem jak je popsáno v přikladu ID. Produkt

byl	chromatografován	(eluant	2 % MeOH	v EtOAc	) k	poskytnutí
bezbarvé pěny (305 mg	, 35 %).
	XH NMR (270 MHz	, cdci3) s	.7,63 (1H,	d, J =	7,6	Hz); 7,60
(1H,	s); 7,49 (1H, t,	J = 7,6 HZ	); 7,35 -	7,22 (6H,	m)	; 7,05 (1H,
d,. J	= 3 Hz); 6,62	(1H, d, J =	3 Hz ) ; 5	,46 (1H,	d,	J = 3 HZ);

5,10 (2H, m); 5,03 (1H, d, J = 17,8 Hz) ; 4,38 (1H, d, J = 17,3 Hz); 3,51 (2H, t, J =8 Hz); 1,24 (9H, s); 0,92 (2H, t, J = 8 Hz); 0,00 (9H, s) ppm. 10H: N-((3RS)-l-řerc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxof

5-(4-(1-((2-trlmethylsilyl)ethoxy)methyl))imidazolyl)1H-1,4-benzodiazepín-3-yl)-N’-(3-methylfenyl) močovina

Titulní sloučenina byla připravena z benzodiazepinu příkladu 10G (150 mg, 0,249 mmol) metodou popsanou v příkladu 7G. Produkt byl. chromatografován na silikagelu (eluant EtOAc —> 5 % MeOH v EtOAc) k poskytnutí bezbarvé pevné látky (97 mg, 65 %).

^TH NMR (270 MHz, CDCl₃) S 7,77 (1H, s); 7,71 (1H, d, J = 3.· Hz); 7,62 (1H, s); 7,33 - 6,93 (7H, m) ; 6,77 (1H, d, J = 7.Hz)'; 5,70 (1H, d, J = 3,2 Hz); 5,21 (2H, s); 4,87 (1H, d, J = 17',8 Hz); 4,41 (1H, d, J = 17,3 Hz); 3,51 (2H, t, J = 7,5 Hz); 2/24 (3H,,s); 1,20 (9H, s); 0,91 (2H, t, J = 7,5 Hz); 0,00 (9H, s) ppm.

101: N-((3RS)-l-fcerc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo5-(4-imidazolyl·)-1H-1,4-benzodiazepín-3-yl) -N' (3-methylfenyl) močovina

Titulní sloučenina byla připravena z benzodiazepinu přikladu 10H působením HBr jak je popsáno v příkladu 8B, a produkt byl krystalizován z DCM/hexanu k poskytnutí bílé pevné látky (44 mg, 58 %) .

^TH NMR (270 MHz, CDC1₃) S 7,69 (1H, d, J = 7 Hz) ; 7,56 7,19 (8H, m); 6,91 - 6,35 (3H, m); 6,36 (1H, d, J = 7 Hz); 5,53. (1H, d, J = 7 Hz); 5,22 (2H, br. d.); 4,41 (1H, d, J = 17,5 Hz); 2,07 (3H, s); 1,06 (9H, s) ppm.

M.S. (+ve FA3) [ Mh-H ]⁺ = 473,3.'

Přiklad 11

N-ř ( 3RS) -l-terc-3utylkarbonylroethvl-2,3-dihydro-2-oxo5 - (4-imidazolvl)-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)-N¹ (3-dimethylaminofenvl) močovina (Sloučenina 8)

C

HA: N-( (3RS)-1-terc-Butvlkarbonvlmethyl-2 , 3-dihvdro-2-oxo- .·

5-(4-(1-( ( 2-trímethvlsilyl ).ethoxv) methyl) ) imidazolvl) 1H-1,4-benzodiazapjn-3-y l’)-N' -{3-dimethvlaminofenvl)..

močovina

Titulní sloučenina byla připravena z benzodiazepinu přikladu 10G (150 mg, 0,249 mmol) metodou popsanou v příkladu 3A. Produkt byl chromatografován na silikagelu (eluant EtOAc —> 5 % MeOK

v EtO	Ac).	k p	oskytnutí bezb	arvé pe	vné látky (130 mg, 83 %)	•
-	rH	NMR	(270 MHZ, CDC	13) · s	7,73 (1H, s); 7,71 (1H,	d,	J =
8 Hz)	; 7	, 6 5	(1H, S); 7,50	(1H, t,	J = 7 Hz); 7,38 - 7,25	(3H,	m) ;
7,06	- 6	,56	(2H, m); 6,89	(1H, s)	; 6,42 - 6,32 (2H, m); 5	,70	(1H,
d, J	- 8	Hz)	; 5,22 (2K, s)	; 4,85	(1H, d, J = 17,8 Hz); 4	,26	(1H,
d, J	= 1	7,8	Hz); 3,51 (2H,	t, J	= 8 Hz); 2,36 (6H, s); 1	, 20	(SH,
s) ; 0	,51	( 2H	, t, J = 3 Hz)	; 0,00	(9H, s) ppm.

11B: N-((3RS)-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo5-(4-imidazolvl)-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)-N¹ (3-dimethvlaminofenvl) močovina

Titulní sloučenina byla připravena z benzodiazepinu přikladu 11A jak je popsáno v příkladu 8B. Produkt byl krystalizován *ϊ z EtOAc/hexanu k poskytnutí bélavé pevné látky (69 mg, 70 %).

^XH NMR (270 MHz, CDCl-j) S 7,37 (1H, d, J = 7,8 Hz) ; 7,71 - 7,03 (10H, m); 6,43 - 6,39 (2H, m); 5,71 (1H, d, J = 7 Hz); 5,22 (1H, br.d.); 4,66 (1H, d, J = 17,6 Hz); 2,92 (6H, s) ; 1,25 (9H, s) ppm.

M.S. (žve FAB) [M+H]⁺ = 502,3.

Příklad 12

N-((3RSj-i-(4-methvlfenyl)karbonylmetnyl-2,3-dihvdro-2-oxo5-(4-imidazolvl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylfenyl) močovina (Sloučenina 20)

12A: 5-(2-AminobenzoyI)-!-((2-(trimethylsilyl)ethoxv)methvl) imidazol

Imidazol příkladu 10D (350 mg, 1,009 mmol) byl hvdrogenován na 5 % Pd na uhlí jak je popsáno v příkladu 10E. Žlutý olejovitý -produkt-~-(“3'l“3-mg'/—93 %’) byl ‘ použit v následující reakci bez dalšího čištění.

¹H NMR (270 MHZ, CDC1₃) S 7,39 (1H, S); 7,31 (1H, dd, = S Hz, J₂ = 1,5 Hz); 7,53 (1H, s, ); 7,34 (1H, dt,. J_t = 3 Hz, 'J_d = 1,6 Hz); 6,77 - 6_ť68 (2H, m); 6,00 (2H, br.S.); 5,77 (2H, s);

3,62 (2H, m) ; 0,96 (2K, m) ; 0,00 (9H, s) ppm.

12B: (3RS)-Benzyloxykarbonylamino-2,3-dihydro-5-(5-(1-((2trimethylsilyl)ethoxy)methyl))imidazolyl)-lH-l,4ben2odiazepin-2-on

Imidazol příkladu 12A (313 mg, 0,98 mmol) byl převeden na benzodiazepinovou titulní sloučeninu metodou popsanou v přikladu IC. Produkt byl čištěn chromatografií (eluant 2 % MeOH v EtOAc) k poskytnutí žlutého oleje (204 mg, 41 %).

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) S 9,89 (1H, s); 8,58 (1H, d, J = S Hz); 7,94 - 7,0 (10H, m); 6,67 (1H, d, J = 8 Hz); 5,92 (1H, d, J = 10,5 Hz); 5,29 (1H, d, J = 8 Hz); 5,17 (2H, s); 3,63 (2H, t, J = 8 Hz); 0,93 (2H, t, J = 8 Hz); 0,00 (9H, s) ppm.

12C: (3RS)-Benzyloxykarbonylamino-1-(4-methylfenyl)karbonylmethyl

-2,3-dihydro-5-(5-(1-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl)) imidazolyl)-1Η-Ϊ,4-benzodiazepin-2-on

Benzodiazepin příkladu 12 C (60 mg, 0,118 mmol) byl rozpuštěn v DMF (5 ml) při 0°C pod dusíkem. Byl přidán hydrid sodný (15 mg, 80 % disp. v oleji) a směs byla míchána při l.t. 40 min. Pak byl přidán 2-brom-(4'methyl)acetofenon (110 mg, 0,515 mmol) a mícháni pokračovalo při l.t. 2 hod. Směs byla odpařena a rozdělena mezi EtOAc a solný roztok. Organická část byla zfiltrována (Whatman 1PS, separátor fází) a odpařena, a produkt byl chromatografován na silikagelu (eluant 90 % EtOAc v hexanech —> EtOAc) k poskytnutí titulní sloučeniny jako světle

žlutého oleje (35 mg, 43 %).
	NMR (270 MHz, CDCl3	)'S 7,35 - 7,80 f3H, m) ;	7,63 (1H	, d,
J = 7,5	Hz); 7,55 (1H, t, J	= 7,5 Hz); 7,37 - 7,23	(8H, m);	6,99
(1H, s).	7 6,63 (1H, d, J =	8 Hz); 5,92 (1H, d, J =	10 Hz)	5,61
(1H, d,	J = 10 HZ); 5,45	(1H, d, J = 3 Hz); 5,37	(1H, d,	J =
17,5 Hz	); 5,19 - 5,13 (3H,	m); 3,63 (2H, m); 2,40	(3H, s);	0,93
(2H, m)	; 0,00 (9H, s) ppm.

□ X

12D: N- ((3R5 )-1-( 4-methyIfenyl) karbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo5-(5-(1-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl))-imidazolyl·)- . .

1H-1, 4-benzodiazepin-3-yl)-N¹ -(3-methylfenyl) močovina

Benzodiazepin příkladu 12C (35 mg, 0,055 mmol) byl převeden na na 3-methylfenyl' močovinu jak je popsáno v příkladu 7G. Produkt byl ohromatografován na silikagelu (eluant 95 % EtOAc v hexanech) k poskytnutí.bezbarvého oleje (30 mg, 86 %).

¹H NMR (270 MHz, CDCl-j) δ 7,38 - 7,33 (3H, m) ; 7,13 (1H, d,

J = 3 Hz); 7,53 (1H, t, J = 8„Hz); 7,39 -.7,11 (7.H.; m) ; 6,97. (1H, *

d, J - 7 Hz); 6,90 (1H, d, J = 7 Hz); 6,03 - 6,57 (2H, m); 6,00 (1H, t, J = 10 HZ); 5,72 (2H, t, J = 7 Hz); 5,57 (1H, t, J = 10 Hz); 5,34 (2H, s); 3,65 (2H, m); 2,47 (3H, s); 2,35 (3H, s);

» 0,92 (2H, m); 0,00 (9H, s) ppm.

%.

¹ * 'h

12EN-( (3RS) -l-(4-methylfenyl)karbonylmethyÍ-2,3-dihydro-2-oxo5-(4-imidazolyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) -N ¹ (3-methvlfenyl) močovina *, i*

Na benzodiazepin příkladu 12D (30 mg, 0,047 mmol). se _? působilo plynným HSr jak je popsáno v příkladu 3B. Produkt byl ₄, čištěn MPLC na reverzní fázi (C₁₃, eluce gradientem 20 % MeCN ve vodě až 100 % MeCN) k poskytnutí bezbarvé pevně látky při lyofilizaci (10 mg, 42 %).

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃) δ 7,70 - 6,40 (17H, m); 5,76 (1H, d,

J = 17 Hz) ; 5,64 (1H,_d.,_J_=_S_Hz_)_;_5-,..0.1-^(-1 H-,_d-,-J—=—1-7-H-z-)-;—

2,26 (3H, s); 2,10 (3H, s) ppm.

Příklad 13

N- f ( 3ΡΞ )-l-~erc-Butvlkarbonvlinethvl-2,3-dihydro-2-oxo-5(3-oyrazolvl1-1H-1,4-benzodiazePÍn-3-vl)—N'—(3-methvlfenyl)

13A: 3-(Evdroxy-(2-nitrofenvl)methyl pyrazol l-(l-Pyrrolidino)methyl pyrazol (Katrinsky et al., J Org Chem 1933, 13, 5635; 5,54 c, 36,7 mmol) byl vzat do suchého etheru (153 ml) při -70‘Cpod N- a působilo se na néj po ikapkách n-butyl lithium (25,2 ml, 1,6 M roztok v hexanech). Směs byla míchána i?. hod. při -70’C a pak byl přidán roztok o-nitrobenzaldehydu (6,1 g, 40,4 mmol) v THF (25 ml). Směs byla nechána zahřát se na l.t. během j hod. a pak míchána další 2 hod. Pak byla‘přidána * 2M HC1 '(100 ml) a míchání pokračovalo při l.t. 10 min. Dvě fáze byly odděleny a vodná část byla neutralizována konc. čpavkem a extrahována CHClg (x 2). Extrakty byly vysušeny (MgSO₄), odpařeny, a chromatografovány na silikagelu (eluant 40 % EtOAc v hexanech) k poskytnutí titulní sloučeniny jako světle hnědého oleje (2,51 g, 31 %).

13B: 3-(2-Nitrobenzovl)-pvrazol

Pyrazol příkladu 13A (2,5 g, 11,4 mmol) byl oxidován. CrOg metodou popsanou v příkladu 73. Produkt byl krystalizován z DCM/hexanu k poskytnutí bélavé pevné látky (1,73 g, 72 %).

¹H NMR (270 MHZ, CDClj) δ 13,5 (1H, br.s.); 3,18 (1H, d,

J = 3 Hz); 7,95 - 7,7 (4H, m); 6,94 (1H, s) ppm.

13C: 3-( 2-Nitrobenzoyl)-1-(( 2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-, pyrazol a

13D: 5-(2-Nitrobenzoyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl) pyrazol

Pyrazol příkladu 13B (1,70 g, 7,335 mmol) byl přidán v malých pórcích k míchané směsi NaH (260 mg, 30 % disp. v oleji - promytý hexanem) v suchém DMF (20 ml) při l.t. pod dusíkem. Směs byla míchána 2 hod. při l.t. a pak byl přidán po kapkách (2-(trimethylsilyl)ethoxy) methyl chlorid (1,5 g, 8,6 mmol). V míchání se pokračovalo další 2 hod. při l.t. a pak byla směs nalita do vody (200 ml) a extrahována EtOAc (x 2). Extrakty byly zfiltrovány (Whatman 1PS separátor fází), odpařeny a chromatografovány na silikagelu (eluant 30 % EtOAc v hexanech) k poskytnuti dvou titulních sloučenin jako směsi 1 : 1 (2,35 g,

%) .

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃) S 8,24 (0,5H, d, J = 8 Hz); 3,16 (0,5H, d, J = 3 Hz); 7,3 - 7,5 (4H, m); 7,03 (0,5H, d, J = 1 Hz); 6,33 (0,5H, d, J - 1 Hz); 6,00 (1H, s); 5,39 (1H, s); 3,46 (1H, m); 0,92 (1H, m); 0,04 (4,5H, s); 0,00 (4,5H, s) ppm.

13E; 3-( 2-Aminobenzoyl)-!-;' ( 2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl) pyrazol ' -^!—'--a

13F; 5-(2-Aminobenzoyl) -1- ((2-(trimethylsilvi)ethoxy)methyl)pyrazol

Směs pyrazolů z příkladů 13C a 13D (2,35 g, 6,772 mmol) byla vzata do v suchého DMF (100 ml) a odplynéna. Bylo přidáno 5 % Pd na uhlí (1,2 g) a směs byla hydrogenována při 30 psi a l.t. po 2 hod. Směs byla zfiltrována (celitová filtrační pomůcka) a odpařena a pak chromatografována na silikagelu (eluant 30 %

EtOAc v hexanech) k poskytnuti dvou titulních sloučenin jako ekvimolarní směsi (1,05 g, 49 %).

¹H NMR (270 MHZ, CDCl₃) δ 3,43 (0,5H, dd, = 8 Hz,. J₂ = 1,5 Hz); 7,76 - 7,65 (l,5H, m); 7,39 (1H, m.) ; 6,98 (0,5H, d, J = 2,3 Hz); 6,31 - 6,63 (2,5H, m); 6,26 (2H, br.s.); 5,35 (1H,

s); 5,60 (1H, s); 3,75 - 3,60 (2H, m); 1,02 - 0,90 (2H, m); 0,03 (4,5H, s); 0,00 (4,5H, s) ppm.

13G: (3RS) - 3-Benzyloxykarbonylamino-2,3-dihydro-5-(3(l-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl))pyrazolyl)

-1H-1,4-benzodiazepin-^2-on a 13H: (3RS)-3-Benzyloxykarbonylamino-2,3-dihydro-5-( 5- , (l-( (2-trimethylsi lypethoxy) methyl)jpyrazolyl)

-1H-1,4-benzodiazepin-2-on

Směs pyrazolů, příklady 13E a 13F,'(1,0 g, 3,155’mmol) byla převedena na benzodiazepinové titulní sloučeniny metodou popsanou v příkladu 1C. Produkt byl čištěn chromatografii na silikagelu (eluant 55 % EtOAc v hexanech) k poskytnutí ekvimolární smési titulních sloučenin (1,21 g, 76 %).

^ΤΗ NMR (270MHz, CDCl₃) δ 3,64 (1H, m); 8,32 (1H, br.s.); 7/8 - 7,05 (9H, m); 6,96 (0,5H, d, J = 1,4- Hz); 6,62 (1H, m); 6,41 (0,5H, br.s.); 5,96 (1H, s); 5,52 - 5,46 (1,5H, m); 5,21 (2H, s); 5,09 (0,5H, br.s.); 3,56 (2H, m); 0,96 (2H, m); 0,09 (4,5H, s); 0,00 (4,5H, s) ppm.

131: (3RS)-3-Benzyloxykarbonvlamino-l-terc-butylkarbonvlmethyl2.3- dihydro-5-( 3-(l-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl)) pyrazolyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on a

13J: ( 3RS ) -3-Benzyloxykarbonylamino-l- terc-butylkarbonylmethyl2.3- dihydro-5-(5-(1-((2-trimethylsilyl)ethoxy)methyl)) pyrazolyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-on

Směs 1 : 1 benzodiazepinů z příkladů 13G a 13H (1,10 g, 2,173 mmol) byla alkylována l-brompinakolonem metodou popsanou v příkladu ID. Produkt byl chromatografován (eluant 45 % ' EtOAc k

v- hexanech) k poskytnutí titulních sloučenin jako. ekvimolární směsi (360 mg, 66 %).

ř· v

X NMR (270 MHz, CDClg) S 7,71 (1H, d, J = 8 Hz); 7,6 - 7,0 (9H, m); 6,90 (1H, d, J = 1,7 Hz); 5,50 (1H, d, J = 8 Hz); 5,43 (2H, m); 5,12 (2H, s); 5,02 (1H, d, J = 17,5 Hz).; 4,37 (lH,“d,

J = 17,5 Hz); 3,59 (2H, m) ; 1,26 (9H, s); 0,94 (2H, m); 0?01 (4,5H, s); 0,00 (4,5H, s) ppm.

* “

13K: (3RS)-3-Amino-l-terc-butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-5(3-pyrazolyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on li.

A· ’·* *

Smés benzodiazepinů z příkladů 131 a 13J (350 mg, 0,53 mmol) byla vzata do suchého DCM (10 ml) a ochlazena na 0’C. Suchý plynný HBr byl pomalu probubláván směsí s mícháním po 25 min.

Směs byla uzavřena pod zátkou a míchání pokračovalo další 2 hod. při 0^!C. Smés pak byla odpařena, vzata do 1 M HCl a promyta

------etherem-^—Vodná—část—b-y-l-a—-za-l ka-l-i-z o-vána—a—ex-traho-vána_CHCl-₃_U.x.3j_.__

Spojené extrakty byly promyty solným roztokem, zfiltrovány (Whatman 1PS separátor fází) a odpařeny. Zbytek byl dostatečné čistý pro použití v následujícím kroku bez dalšího čištění (140 mg, 71 %).

X NMR (270 MHz, CDClg) δ 7,67 (1H, dd, J_x = 3 Hz, J₂ =

1,5 Hz); 7,60 (1H, d, J = 3 Hz); 7,32 - 7,34 (2H, m); 7,09 (1H, d, J =8 Hz); 6,50 (1H, d, J = 7,4 Hz); 5,09 (1H, d, J = 17,5 Hz); 4,64 (1H, s); 4,41 (1H, d, J = 17,5 Hz); 1,27 (9H, s) ppm.

13L: N-((3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5(3-pyrazolyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N¹ - (3-methylfenyl) močovina

Benzodiazepin příkladu 13K (70 mg, 0,2065 mmol) byl vzat do DCM (2 ml) a byl přidán m-tolyl isokyanát (32 μΐ). Směs byla míchána 2 hod. při l.t., pak odpařena a chromatografována na silikagelu (eluant 80 % EtOAc v hexanech) za poskytnutí titulní sloučeniny, jež byla lyofilizována z acetonitrilu/vody (22 mg, 23 %}.

^H NMR (270 MHz, CDC1₃) 5 7,57 - 7,51 (3H, m) ; 7,35 - 7,02 (11H, m); 6,76 (1H, m); 6,38 (1H, d, J = 2 Hz); 5,67 (1H, d,

J = 3 Hz);. 4,8 (2H, m) ; 2,21 (3H, s); 1,19 (9H, s) ppm.

M.S. (+ve FAB) [M+H]⁺ = 473,2.

• Sloučeniny 10 - 16 ze seznamu A lze získat metodami analogickými k tém, jež jsou popsány v příkladech shora.

Příklad 14

Etoc-(1-benzotriazolyl)qlycin

Titulní sloučenina byla připravena metodou Katrinského (J Org Chem 1990, 55, 2266). Ethylkarbamát (1,80 g, 20 mmol), hydrát glyoxilové kyseliny (1,34 g, 20 mmol) a benzotriazol (2,38 g, 20 mmol) byly zahřívány pod zpětným chladičem spolu s benzenem'(60ml) za Dean-Sťarkových podmínek po 2 hod. Směs byla nechána ochladit se, zředěna etherem (120 ml) a filtrována k poskytnutí titulní sloučeniny jako bezbarvé pevné látky (3,73 g, 85 %).

¹H NMR (270 MHz, CD₃OD) 6 7,65 (1H, d, J = 8 Hz); 7,55 (1H, d, J = 8 Hz); 7,09 (1H, d, J = 8 Hz); 6,33 (1H, s); 3,67 (2H, m);

0,34 (3H, m) ppm.

+· ··

Příklad 15

2-( 2-Aminobenzoyl jpyridin

2-Brompyridin (13,11 g, 33,0 mmol) byl rozpuštěn v toluenu 4 {50 ml) 78’C pod dusíkem. ⁿBuLi (1,6 M roztok v ⁿhexanu) byl přidán po kapkách k roztoku při -60’C. Po tom, co míchání b, pokračovalo dalších 15 min při této teplotě, byl během 8 min k roztoku pod -60’ přidán po kapkách roztok anthranilonitrilu (4,25 ml, 36,0 mmol). Po úplném přidání byla směs míchána při -60’C 15 min a pak .byla nechána zahřát se na 5°C. Po míchání další 2 hod při 5°C byla směs nalita do ledově chladné 3 N HGl .< lij a míchána za pokojové teploty 1 hod. Oddělená organická část byla , a extrahována 1 N HC1 (30 ml). Spojené vodné části byly promyty toluenem (20 ml) a zalkalizovány na pH 9 s 25 % vodným čpavkem při 0 - 5’C. Míchání pokračovalo další 1 hod. při této teplotě a vytvořená sraženina byla sebrána filtrací, promyta vodou a usušena k poskytnuti surové pevné látky (7,09 g).

Rekrystalizace z isopropanolu poskytla krystalický produkt (I) (6,10 g, 86 %).

Přiklad 16 (3RS)-(Ethoxykarbonvl)amino-2,3-dihydro-5-(2-pyridyl)~~1H - i j ’ 4~be hžoď i a z épirr⁷ 2^oh ^:

2-(2-Aminobenzoyl)pyridin (1,39 g, 7 mmol) a Etoc-(1benzotriazolyl)glycin (2,47 g, 11,2 mmol) byly spolu dány do DCM (25 ml) při 0’C. Byl přidán DMA? (100 mg) a pak karbodiimid rozpustný ve vodé (1,95 g, 10 mmol). Ledová lázeň byla odstraněna a míchaní pokračovalo 30 min. Smés byla odpařena a rozdělena mezi EtOAc a 5 % NaHCO₃(2 x 50 ml). Organická část byla promyta solným roztokem, vysušena a odpařena. Produkt byl vzat do ledově chladného nasyceného amonia v methanolu (60 ml), uzavřen zátkou a míchán při l.t. po 1 hod. Směs byla zkoncentrována a vzata do kyseliny octové a míchána při l.t. po 4 hod. Směs byla zkoncentrována a rozdělena mezi CHC1₃ a 1 M KOH. Organická ^Sčást byla promyta solným roztokem, vysušena a zkoncentrována a produkt byl zkrystalizován jako bílá pevná látka z EtOAc/hexanu (1,25 g, 55 %) .

¹H NMR (270 MHZ, CDCl₃) & 3,69 (1H, s)? 3,62 (1H, d, J =

1,5 Hz); 3,10 (1H, d, J “ 8 Hz); 7,83 (1H, dt, = 8 Hz,.J_d =

1,5 Hz); 7,50 - 7,17 (4H, m) ; 7,00 (1H, d, J = 3,2 Hz); 5,36 (1H, d, J = 8,2 Hz); 4,17 (2H, q, J = 7.Hz); 1,29 (3H, t, J = 7 Hz) ppm.

Příklad 17 ..... ...

(3RS)-(Ethoxykarbonyl)amino-l-( řerc-butylkarbonylmethyl

-2,3-dihydro-5-(2-pyridyl)- 1H-1, 4-benzodiazepin-2-on (3RS)-(Ethoxykarbonyl)amino-2,3-dihydro-5-(pyridyl)-1Ht1,4- . .

benzodiazepin-2-on (1,1 g, 3,395 mmol) byl azeotropována s DMF a pak vzat do DMF (25 ml) při 0’C pod dusíkem. Byl přidán hydriď sodný (142 mg, 4,75 mmol) a směs byla nechána zahřát sé na l.t. během 45 min za míchání. Pak byl přidán 1-brompinakolon (760 mg, 4,25 mmol) a míchání pokračovalo při l.t. 45 min. Směs pak byla , zastavena vodou a . odpařena. Zbytek byl rozdělen mezi CHC1₃ a solný roztok a organická část vysušena a odpařena. Produkt byl zkrystalizován z EtOAc/ hexanu k poskytnutí bělavé pevné látky (1,22 g, 85 %).

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃) δ 3,60 (1H, d, J = 1,5 Hz); 3,15 (1H, d, J =8 Hz); 7,80 (1H, dt, J_t = 8 Hz, J_d = 1,5 Hz); 7,52 .(1H, d, J = 7 Hz); 7,40 - 7,20 (3H, m); 7,11 (1H, d, J = 3,2 Hz); 6,60 (1H, d, J = 3,2 Hz); 5,49 (1H, d, J = 3,2 Hz); 5,03 (1H, d,

J = 17,5 Hz); 4,43 (1H, d, J = 17,5 Hz); 4,15 (2H, q, J = 7 Hz);

1,29 - 1,24 (12H, m) ppm.

Příklad 18 (3RS)-Amino-i-terc-butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (3RS)-(Ethoxykarbonyl)amino-1-(terc-butylkarbonylmethyl-2, 3dihydro-5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (IV, '250 mg, 0,592 mmol) byl vzat do suchého DCM (10 ml) při 0’C a .nasycen suchým plynným HBr. Smés byla uzavřena pod zátkou a míchána 64 hod. při l.t; Rozpouštědlo bylo odpařeno a produkt rozdělen mezi i m HCl a EtOAc. Kyselinová část byla zalkalizována a extrahována CHC1₃ (x3). Extrakty byly spojeny a promyty solným roztokem, vysušeny a odpařeny k poskytnutí hnědé pěny (188 mg, 91 %), jež nebyla dále čištěna.

	^•H NMR	( cdci3	, 270	MHz) S 3,53	(1H,: d, J .= 8 Hz) ; 7,72
(1H,	t, J =	3 Hz);	7,41	(1H, d, J =3	Hz); 7,3 -. 7,0 (5H, m);
5,00	(1H, d,	J = 17	Hz);	4,60 (1H, s);	4,33. (1H, d, J = 17 Hz) ;
1,22	(9H, s)	ppm.

Příklady 19 a 20 , * (3R) a (3S)-Amino-l-terc-butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on

--(-3-RS-) - Amine-1— {-terc-butyl-karbony±methyl---2-y3-dihydro-5-(-2-pyridyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-on (2,2 g, 6,23 mmol) byl vzat do MeCN (3 ml) při -5’C. Byla přidána kyselina (R)-mandlová (440 mg,

3,13 mmol) a smés byla míchána při -5“C a naočkována. Když se začal tvořit těžký precipitát, byl přidán po kapkách MeCN (3 ml) pro umožnění snadnější filtrace. Po 1 hod.· při -5³C byla směs zfiltrována a promyta malými porcemi studeného MeCN. Výsledný bilý precipitát (0,92 g, 30 %) byl rekrystalizován z MeCN. Sůl byla promyta bází k poskytnutí volného (R)-aminu [a]_D = +212,6’ (c = 0,715, CHC1₃).

Filtrát ze shora byl promyt bází a vzat do MeCN (6 ml). Přidání kyseliny (S)-mandlové poskytlo (S)-amino sůl stejným způsobem (0,85 g, 23 %). Tato byla rekrystalizována z MeCN a promyta bází k poskytnutí volného (S)-aminu [ajp = -213,4’ (c = 0,671, CHC1₃).

q

H NMR každého aminu bylo shodné s NMR (R,S)-směsi.

Příklad 21

3-(Dimethylamino)fenyl) isokyanát

Kyselina 3-(Dimethylamino)benzoová (350 g, 2,12 mol) byla rozpuštěna v acetonu (2,3 1). K roztoku pod 10’C bylpo kapkách přidán Et₃N (249 g, 2,46 mol) a pak roztok ethylchlormravenčanu (237 g, 2,65 mol) v acetonu (875 ml) pod 5’C. Po míchání po 30 min byl po kapkách přidán roztok NaN₃ (201 g, 3,18 mol) ve vodé (570 ml) pod 5°C. Reakční směs byla míchána při 0 - 5’C po další 1 hod; a pak nalita do toluenu-ledové vody (2:3, 11 1). Vodná část byla extrahována malým množstvím toluenu a spojené .organické časti byly .promyty vodou a solným roztokem a vysušeny (MgSO^). Po odstranění MgSO₄, filtrací byl filtrát po kapkách přidán do horkého toluenu (1,5 1). Směs byla refluxována 1 hod a pak odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl destilován (0,6 - 0,8 mmHg, 74 - 77 °C) k poskytnutí čistého ísokyanátu jako žlutého oleje ( 252 g, 74 '%).

Příklad 22

N-((3R)-l-řerc-Butvlkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N¹ -((3-dimethylamino) fenyl) močovina (R)-Amin příkladu 19 (410 mg, 1,17 mmol) v DCM (5 ml) byl zpracován s isokyanátem příkladu 8 (1,05 ekv.) a směs byla míchána 2 hod. při l.t.,. pak odpařena. Titulní sloučenina byla získána jako bílá pevná látka krystalizaci z ethanolu (550 mg, 91 %).

[a]_D = +123,4’ (c = 0,316, CHCl₃).

>> ^XH NMR (270 MHz, CDC1₃ ) 5 8,78 (1H, d, J = 2 Hz); 7,95 (1H,

m); 7,65. - 6,6 (11H, m); 5,38 (1H, d, J =8 Hz); 5,05 (1H, d, J = 16 Hz); 4,60 (1H, d, J = 16 Hz); 3,0 (6H, s); 1,49 (9H, s) ppmMass Spec (+FA3):[M+H]⁺ = 513,4.

Příklad 23

Kyselina 3-(formylamino)benzoová

Acetanhydrid (76 ml) byl přidán k 93' % kyselině mravenčí. (130 ml) a směs byla míchána při l.t. po 30 min, pak byla přidána kyselina 3-aminobenzoová (15 g, 109,5 mmol). Směs byla míchána při l.t. po 1 hod,m pak byla přidána voda (1,3 1) a míchání pokračovalo přes noc. Výsledný bílý precipitát byl sebrán, promyt vodou a sušen ve vakuu nad P₂O₅ (15,4 g, 85 %).

Přiklad 23

Kyselina N-formyl-N-methylamino benzoová

Kyselina 3-(formylamino)benzoová (2?23 g, 13,3 mmol) byla vzata do DMF (25 ml) a pak přidána po kapkách do suspenze hydridu sodného (1,05 g, SO % disp. v oleji) v DMF (15 ml) při 0°C. Směs byla nechána zahřát se na l.t. během 1 hod. a pak byl přidán jódmethan (0,95 ml) a směs byla míchán a za l.t. přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením a produkt rozdělen mezi ethylacetát a 1 M HCl. Organická část byla promyta solným roztokem a zfiltrována (Whatman^K 1PS separátor fá2Í) a odpařena. Zbytek byl chromátografován na silikagelu (eluant 60 % EtOAc v hexanech) k poskytnutí titulní sloučeniny jako bezbarvé pevné látky (2,30 g, 86 %). Část esteru (900 mg, 4,66 mmol) byla vzata do dioxanu/vody a zpracována LiOH.7H₂O (373 mg, 9 mmol) při l.t. a míchání přes noc. Směs byla okyselena i M HCl a extrahována dvakrát EtOAc. Spojeně extrakty byly promyty solným roztokem, zfiltrovány (Whatman^R 1PS separátor fází) a odpařeny. Kyselina (420 mg, 50 %) byla použita v následujícím kroku bez dalšího čistění.

Příklad 25

N-((3RS)-1-terč-Butvlkarbonylmethy1-2,3-dihvdro-2-oxo-5(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-f N-formyl-Nmethylaminofenyl) močovina

Derivát kyseliny benzoové přikladu 11 (210 mg, 2,15 mmol) byl suspendován v toluenu- (25 ml) a zpracován pod dusíkem triethylaminem (165 μ,Ι, 1,65 mmol) a difenylfosforyl azidem (270 μΐ, 1,25 mmol). Směs byla míchána za l.t. 1 hod. a pak zahřívána s refluxováním přes noc. Směs byla ochlazena a odpařena a byl přidán roztok aminu příkladu 5 (250 mg, 0,71 mmol) v DCM (8 ml). Výsledná směs byla míchána při l.t. po 6 hod., pak odpařena a chromatografována na silikagelu (eluant 30/20 EtOAc/hexan —> čistý EtOAc) k poskytnuti titulní sloučeniny jako světle žluté pevné látky (135 mg,' 50'%)'. ' ^XH NMR (270 MHz, CDClg) δ 3,62 (1H, d, J = 2 Hz); 3,42 (1H, s); 3,01 (1H, d, J = 3 Hz); 7,79 (1H, t, J =3 Hz); 7,15 - 6,70 (10H, m); 6,73 (IH, d, J = 7 Hz); 5,01 (1H, d, J = 17 Hz); 3,21 (3H, s); 1,36 (9H, s) ppm.

Příklad 26

N-((3RS)-1-řerc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5(2-pyridyl) -1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) -N'-(3 - (methylamino) fenyl) močovina

Benzodiazepin příkladu 25 (135 g, 0,35 mol) byl vzat do acetonu (5 ml) a zpracován 4 M HC1 (3 ml). Směs byla „míchána při l.t. přes noc, pak odpařena a rozdělena mezi DCM a 5 % KHCO₃ . Organická část byla zfiltrována (Whatman^ 1PS, separátor fází), odpařena a chromatografována na silikagelu (eluant 120/2/1, obj./obj./obj., chloroform/methanol/kyselina octová) k poskytnutí bezbarvé pevné látky (67 mg, 38 %).

^ΧΗ NMR (270 MHZ, CDCl₃) S 8,69 (1H, d, J = 2 Hz) ; 8,24 (1H, d, J = 8.Hz); 7,32 (1H, t, J = 8 Hz); 7,59 (1H, t, J = 3 Hz) ;. 7,46 - 7,0 (9H, m); 6,31 (1H, br.s.); 6,53 (lH, d, J = 3 Hz) ; 6,37 (1H, d, J = 3 Hz); 5,30 (1H, d, J =3 HZ); 4,99 (1H, d,

J = 17 Hz); 4,58 (1H, d, J = 17 Hz); 2,32 (3H, s); 1,30 (9H, s) ppm.

Mass Spec (+veFAB):ΓM+H}⁺ = 499,3.

Příklad 27

Kyselina 3-(terc-butyloxykarbonylamino)benzoová

Kyselina 3-aminobenzoová (4,11 g, 30 mmol) byla vzata do 2— M-KOH—(-30—m-1-)—a—d-řo-x-a-nu—(-30—m-l-)-?——Roztok^-byl“och±a'zen—na^-O^C a byl přidán di-terč-butyldikarbonát (6)93 g, 32 mmol). Směs byla nechána zahřát se a míchána přes noc. Dioxan byl odstraněn odpařením a roztok byl zředěn 1 Μ KOH (50 ml). Směs byla promyta etherem (x 2) a okyselena konc. HC1. Výsledná bílá sraženina byla sebrána filtrací a sušena nad P₂°5 · '

Příklad 28

N-((3R)-l-řerc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5(2-pyridyl)-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-aminofenyl) močovina - ⁱ /

Derivát kyseliny benzoové příkladu 27 (1,19 g, 5 mmol) byl vzat do benzenu (20 ml) a triethylaminu (1,2 nt) a zpracován difenylfosforyl azidem (2,25 g). Směs byla zahřívána na 30’C přes noc, pak ochlazena a odpařena. Byl přidán chirální amin příkladu 6 (350 mg, 2,43 mmol) v CHC1₃ (10 ml) a směs byla míchána při l.t. po 3 hod. Smés byla odpařena a chromatografována na silikagelu .(eluant 70 % EtOAc v hexanech —> EtOAc) k poskytnuti bezbarvého oleje (1,4 g). Zbytek byl vzat do DCM (10 ml) a zpracován TFA (30 ml) po 45 min pod dusíkem. Směs byla odpařena a rozdělena mezi EtOAc a 5 % KHCO₃ . Organická část byla zfiltrována (Whatman 1PS, separátor fází), odpařena a chromatografována na silikagelu (eluant 6 % MeOH v CHC1₃) k poskytnuti-bezbarvé hygroskopické pevné látky (738 mg, 67 %).

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃) δ 8,59- (1H, d, J = 2 Hz); 3,03 (1H, d, J = 3 Hz); 7,62 (1H, t, J = 3 Hz); 7,44 (1H, t, J = 3 Hz); 7,4 - 6,8 (12H, m); 5,68 (1H, d, J = 3 Hz); 4,30 (1H, d, J = 16 Hz); 4,60 (1H, d, J =16 Hz); 1,40 (9H, s) ppm.

Mass Spec (+veFAB):[MbH]* = 435,3.

Přiklad 29

3-Fenacyl pyridazin

3-Fenacyl pyridazin byl připraven v 53 % výtěžku podle metody uvedené v příkladu 5A.

Přiklad 30

3-((Benzoylamino)benzoyl pyridazin

Keton příkladu 29 (5,5 g, 27,8 mmol) a čerstvě destilovaný fenylhydrazin (2,75 ml, 27,8 mmol) byly spolu míchány v refluxovaném toluenu za Dean-Starkových podmínek po 4 hod. Byl přidán chlorid zinečnatý (2,5 g) a refluxování pokračovalo přes noc. Míchaná směs byla nechána ochladit se a výsledný precipitát byl zfiltrován za poskytnutí surového indolu jako smési se solí zinku (9,25 g). Surový produkt (3 g) byl vzat do kyseliny octové (80 ml), přidán CrOý a směs bylaa míchána po 3.hod při 70C, pak ochlazena, alkalizována 3 M KOH a extrahována EtOAc. Spojené extrakty byly vysušeny (MgSO₄) a chromatografován na silikagelu (eluant 80 % EtOAc v hexanech) za poskytnutí žluté pevné látky (1,46 g, 44 %, dva kroky).

NMR surového indolu (270 MHz, dg DMSO) δ 11,90 (1H, br.s.); 9,07 (1H, dt, J_t = 8 Hz, J_d = l-,5 Hz); 7,95 (1H, t, J = 8 Hz); 7,6 - 7,3 (8H, m); 7,23 (1H, t, J = 3 Hz); 7,14 (1H, t, J = 8 Hz) ppm.

NMR 3-( 2-Aminobenzoyl) pyridazinu (270 MHz, CDC1₃) δ 12,16 (1H, br.s.)? 9,34 (1H, dd, J-j_ = 5 Hz, J₂ = 1,5 Hz); 3,97 (1H, t, J = S Hz); 8,10 - 7,40 (9H, m); 7,15 (1H, t, J =3 H2) ppm.

Příklad 31

3-(2-Aminobenzoyl) pyridazin

Benzamid přikladu 30 (700 mg, 2,31 mmol) byl vzat do ethanolu (8 ml) a zpracován 5 M KOH (20 ml) při 30’C po 4 hod. Směs byla ochlazena, zředěna 5 % KHCO-j a extrahována EtOAc. Extrakty byly zfiltrovány (Whatman^ 1PS, separátor fází) a odpařeny a zbytek byl chromatografován na silikagelu (eluant % EtOAc v hexanech) k poskytnutí titulní sloučeniny jako žluté krystalické pevné látky (160 mg, 32 %).

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃) δ 9,30 (1H, dd, = 5 Hz, J₂ = 1,5 Hz); 7,90 (1H, dd, J-j^ = 7,5 Hz, J₂ = 1,5 Hz) ; 7,75 (1H, d, J = 7,5 Hz).; 7,68 (1H, m); 7,33 (1H, m); 6,73 (1H, d, J = 9 Hz);

6,62 (1H, t, J = 7,5 Hz); 6,40 (2H, br.s) ppm.

Příklad 32 (3R5)-Benzyloxykarbonylamino-2,3-dihydro-2-oxo-5(3-pyridazinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on

Titulní sloučenina byla připravena z amínoketonu příkladu 31 (160 mg, 0,805 mmol) jak je popsáno v příkladu ÍC. Produkt byl čištěn krystalizaci z . EtOAc/etheru/hexanu k poskytnutí světle žluté pevné látky (91 mg, 30 %).

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃) δ 9,25 (1H, dd, ^=5 Hz, J₂ = 1,5

Hz); 8,34 (1H, d, J = 8 Hz}.; 3,19 (1H, br.s); 7,63 - 7,24 (9H, m);. 7,12 (1H., d, J - -8 Hz); 6,69 (1Ή, d, J = 3 Hz) ; 5,47 (1H, d, J - 3 Hz); 5,17 (2H, s) ppm.

Příklad 33 (3R5)-Benzyloxykarbonvlamino-l-terc-butylkarbonylmethyl-2,3dihydro-2-oxo-5-(3-pyridazinyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-on

Benzodiazepin přikladu 32 (85 mg, 0,2196 mmol) byl alkylován 1-brompinakolonem jak je popsáno v přikladu ID. Produkt byl chromatografován na silikagelu .(eluant EtAc) k poskytnutí žluté pevné látky (75 mg, 70 %).

¹H NMR (270 MHZ, CDC±₃) δ 9,23 (1H, dt, J_fc = 5 Hz, = 1,5

HZ); 3,37 (1H, d, J = 9,5 Hz); 7,62 - 7,50 (3H, m); 7,37 - 7,23 (3H, m); 7,13 (IH, d, J = 3 Hz); 6,75 (IH, d, J = 8 Hz); 5,57 (IH, d, J = 8 Hz); 5,14 (2H, s); 5,01 (IH, d, J = 17,8 Hz).; 4,46 (IH, d, J = 17,8 Hz); 1,25 (9H, s) ppm.

Přiklad 34 (3RS)-Benzyloxykarbonylamino-l-fcerc-butylkarbonylmethy.l-2,3dihydro-2-oxo-5- ( 3-pyridazinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) Ν’¹ - ((3-dimethylamino)fenyl) močovina

Titulní sloučenina byla připravena z benzodiazepinu příkladu 31 (70 mg, 0,144 mmol) metodou popsanou v příkladech 5F a 6. Produkt byl čištěn chromatografií (eluant 3 % MeOH v EtOAc) a výsledná pevná látka krystalizována z MeCN/etheru (12 mg, 7 %).

^ΧΗ NMR, (270 MHz, CDC1₃) S 9,19 (IH, d, J = 5 Hz ) ; 3,33 (IH, d, J = 3,5 Hz); 7,30 - 7,00 (6H, m); 7,90 (IH, br.s); 6,60 - 6,44 (2H, rn); 5,77 (IH, d, J = 3 Hz) ; 4,95 (IH, d, J = 13 Hz.) ;

4,53 (IH, d, J = 13 Hz); 2,91 (6H, s); 1,22 (9H, s) ppm.

Mass Spec (+veFAB):(M+H)⁺ = 514,5.

Příklad 35 *

Methyl 3-(4-pentenoylamino) benzoát

Methyl (3-amino)benzoát (4?5 g, 29,8 mmol) byl vzat do DCM (10 ml) a pyridinu (1 ml) při 0’C. Po kapkách byl přidán v DCM (3 ml) 4-pentenoylchlorid (čerstvě připravený z kyseliny ‘4penteno vé—(-3-7-0—g-—2-9-,-9-T—mmo-1-)_a_thi.o.n.y.lchloridu (6,6 ml) při

l.t. po 1 hod., odpařený a azeotropovaný s DCM). Směs byla odpařena a rozdělena mezi EtOAc a 1 M HC1. Směs byla nechána zahřát se na l.t. a míchána přes noc. Směs byla odpařena a rozdělena mezi EtOAc a 1 M HCl. Organická část byla promyta 5 ^?ó KHCO₃ a solným roztokem, zfiltrována (Whatman^ 1PS, separátor fází) a odpařena. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (eluant 30 % EtOAc v hexanech) k poskytnutí bezbarvého oleje (2,20 g, 32 ů).

XH NMR	(270 MHZ, CDC13)	δ 8,05 (1H,	t, J = 1,5 Hz);	7,93
(1H, d, J =	8 HZ); 7,79 (1H,	d, J = 8 Hz);	7,56 (1H, br.s);	7,42
(1H, t, J =	: 8 Hz); 5,92 (1H,	m); 5,20 - 5	,0 (2H, m); 3,93	(3H,

s ) ; 2,51 (4 Η, m) ppm.

Příklad 36

Methyl 3-(5-brompentanoylamíno)benzoát~

Sloučenina příkladu 35 (1,7 g, 7,3 mmol) byla vzata do suchého THF (25 ml) při l.t. pod dusíkem. Byl přidán 9-BBN (20 ml, 0,5 M roztok). Směs byla míchána při l.t. po 3 hod. Byl přidán 1 M NaOH (8 ml) a pak 27 % peroxid vodíku (2,5 ml, po kapkách). Míchání pokračovalo 1 hod. při 40°C a směs pak byla odpařena, ·vzata, do EtOAc a.promyta ‘5 % KHCO₃ a solným roztokem. Organická část byla zfiltrována (Whatman^R 1PS, separátor fází), odpařena a chromatografována na silikagelu (eluant 95 % EtOAc v hexanech) k poskytnutí alkoholu jako směsi s boráty Produkt byl vzat do DCM (120 ml) a zpracován trifenylfosfiném (5 g) a tetrabromidem uhlíku (6,2 g) za míchání při l.t. po 2 hod. Směs pak byla odpařena a chromatografována na silikagelu (eluant 40 % EtOAc v hexanech) za poskytnuti bezbarvého oleje, který.při stání vykrystalizoval (1,54 g, 67 %).

^ΧΗ NMR (270 MHz, CDClg) δ 9,62 (1H, br,s); 8,26 (1H, t, J = 1,5 Hz); 7,95 - 7,8 (2H, m); 7,4 (1H, m); 3,96 (3H, s); 3,44 (2H, m); 2,66 (2H, m); 1,93 (4H, m) ppm.

Příklad 37 '

Methyl 3-(2-oxo-l-piperidinyl)benzoát

Bromid příkladu 36 (1,50 g, 4,38 mmol) byl vzat do suchého

DMF (40 ml) a zpracován NaH (160 mg, 30 % disp. v oleji) při

0’C. Směs byla míchána 10 min při l.t. pod dusíkem a pak byl přidán KI {30 mg) a směs- zahřívána na 70’C po 4 hod. Smés byla odpařena a rozdělena mezi EtOAc a 1 14 HCl. Organická část byla

D promyta 5 % KHCO₃ a solným roztokem, zfiltrována (whatman 1PS separátor fází) a odpařena. Zbytek byl, chromatografován na silikagelu (eluant 2 % MeOH v EtOAc) k poskytnutí bezbarvého oleje (640 mg, 56 %) .

¹H NMR (270 MHZ, CDC1₃) S 8,1 - 7,95 (2H, m) ; 7,60 - 7,50 (2.H, m); 3,93 (3H, s); 3,75 (2H, m); 2,64 (2H, m); 2,03 (4H, m) ppm

Příklad 38

Methyl 3-(1-pioeridinyl)benzoát

Sloučenina příkladu 37 (640 mg, 2,75 mmol) byla rozpuštěna v suchém THE (30 ml) a byl přidán boran-tetrahydrofuranový komplex (5 ml, 1 M roztok v THF), Směs byla míchána po 1 hoď za refluxování pod dusíkem a pak'byla ochlazena a odpařena. Zbyték byl vzat do- MeOK/kyseliny octové (6/1,. obj./obj., 70 ml)

*.Á a zahříván s rsfluxováním po 3 hod., pak odpařena a chromatografován (eluant 10 % EtOAc v hexanech) k poskytnutí bezbarvého oleje (540 mg, 90 %).

¹H NMR (270 MHz, CDC1₃) S 7,59 (1H, t, J = 1,5 Hz);'7,46 (1H, dd, = 8 Hz, J₂ = 1,5 HZ); 7,23 (1H, t, J = 3 Hz); 7,11 (1H, m); 3,39 (3H, s); 3,13 (2H, m); 1,75 - 1,62 (4H, m); 1,61 - 1,55 C2HT~m) ppm~ *—-·—---—__

Příklad 39

Kyselina 3-(1-piperidinyl) benzoová

Sloučenina příkladu 38 (540 mg, 2,466 mmol) byla rozpuštěna v dioxanu (12 ml) a vodě (8 ml). Byl přidán hydrát lithium hydroxidu (300 mg, 7,143 mmol) a směs byla míchána po 1 hod při 40’C. Směs byla okyselena kyselinou octovou, odpařena, azeotropována s toluenem, a chromatografována na silikagelu (eluant 60/40/2, obj./obj./obj., EtOAc/hexany/AcOH) k poskytnutí bezbarvé pevné látky (450 mg, 90 %).

¹H NMR (270 MHZ, CDC1₃). & .7,66 (lH,s); 7,54 (1H, d,% = 8

Hz); 7,32 (1H, t, J = 8 Hz); 7,17 (1H, dd, = 8 Hz, J₂ = 1,5 -Hz); 3,22 (4H, m); 1,72 (4H, m); 1,61 (2H, m) ppm.

Příklad 40 .

N-f(3R)-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-M'-(3-(1-piperidinyl) fenyl) močovina

Kyselina. 3-(1-piperidinyl) benzoová (255 mg, 1,097 mmol) byla převedena na isokyanát s použitím metody popsané v příkladu 2. K roztoku isokyanátu v DCM (5 ml) byl přidán benzodiazepin příkladu 19 (220 mg, 0,6286 mmol). Směs byla míchána za l.t. 1 hod. a pak odpařena a chromatografována (eluant 90 % EtOAc v hexanech) k poskytnutí bílé pevné látky, která byla rekrystalizována z MeCN (180 mg, 52 %).

[a]_D = +117’ (c = 0,296, CHC1₃).

^XH NMR (270 MHZ, CDČl-j) & 8,59 (1H, d, J = 6 Hz) ; 8,15 (1H, d, J =8 Hz); 7,75 (1H, t, J = 6 Hz); 7,50 (1H, t, J = 6 Hz); 7,4 - 6,9 (8H, m); 6,61 (2H, m); 5,73 (1H, d, J = 8 Hz); 4,96 (1H, d, J = 17,5 Hz); 4,50 (1H, d, J = 17,5 Hz); 3,12 (4H,‘ m) ; 1,73 - 1,52 (6H,m); 1,22 (9H, s) ppm.

Mass Spec (+veFAB):[Μ+Η]^ψ = 553,4.

Příklad 41 f 3RS)-l-terc-Butylkarbonylamino-2,3-dihydro-2~oxo-5-fenyl1H-1,4-benzodiazepin-2-on x

ťerc-Butylkarbamát (15 g), benzotriazol (15,26 g) a hydrát kyseliny glyoxilové (11,8 g) byly smíchány v benzenu (250 ml) a zahřívány pod zpětným chladičem pomoci Dean-Starkova separátoru jak je popsáno (Katrinsky, J Org Chem 1990, 55, 2266),. Směs byla ochlazena a extrahována dvakrát 5 % NaHC0₃ a pak spojené vodné extrakty byly promyty etherem a okyseleny a extrahovány EtOAc. Extrakty EtOAc byly promyty solpým roztokem, vysušeny (MgŠO₄) a odpařeny. Zbytek byl vzat do DCM (30 ml) a zpracován DMA? (0,4 g) a 2-aminobenzofenonem (8 g, 40,4 mmol). Smés byla ochlazena na 0’C s mícháním a byl přidán karbodiimid rozpustný ve vodě (10 g). Mícháni pokračovalo za l.t. po 3 hod., po čemž byla smés odpařena a rozdělena mezi EtOAc a 5 % KHCO₃ . Organická část byla promyta 1 M HC1 a solným roztokem, vysušena a zfiltrována.(Whatman^R 1PS separátor fází) a pak odpařena do sucha. Zbytek byl vzat do ledové chladného nasyceného amonia v methanolu, uzavřen'zátkou a míchán při l.t. po 45 min. Smés byla znovu ochlazena a odpařena. Zbytek byl suspendován v etheru 100 ml a 1 M HCl (250 ml). Ether byl dekantován a vodná část zalkalizována a extrahována EtOAc (x2). Spojené extrakty- byly promyty solným roztokem, vysušeny (MgSO₄) a odpařeny. Zbylá pevná látka byla rekrystalizována z EtOAc/hexanů za poskytnutí bílé pevné látky (8,62 g, 61 %).

-¹’H^_NMR7(-2-7-0-MH'Z7-CDe-ly)—δ-8_T4-1—(-1-H—br^s-)-;—Ť-_r6-0_=_7_,.1_4_(,9H.,_

m); 6,36 (1H, d, J = 8,8 Hz); 5,32 (1H, d, J = 8,8 Hz); 1,48 (9H, s).

Příklad 42

N-((3R)-l-terc-Butvlkarbonylmethvl-2,3-díhydro-2-oxo-5(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N¹-(3-methylfenyl) močovina

Chirální (R)-amin příkladu 19 (750 mg, 2,14 mmol) byl vzat do suchého DCM (10 ml) při 0’C a zpracován m-tolylisokyanátem (0,33 ml, 2,57 mmol). Směs byla míchána 2 hod. při l.t., pak odpařena a chromatografována na silikagelu (eluant 70 % EtOAc v hexanech). Zbytek byl rekrystalizován z EtOAc/hexanů za poskytnutí bílé krystalické pevné látky (955 mg, 92 %).

Mass Spec (+veFAB):[M+H]⁺ = 484,2.

^ΧΗ NMR (270 MHz, CDC1₃) S 8,79’ (1H, d, J = 3 Hz); 8,30 (1H, d, J =8 Hz); 7,95 (1H, d, J = 8 Hz); 7,63 (1H, t, J = 8 Hz); 7,55 - 6,95 (10H, m); 5,83 (1H, d, J = 8 Hz); 5,08 (1H, d, J = 17 Hz); 4,71 (1H, d, J = 17 Hz); 2,41 (3H, s); 1,38 (9H, s) ppm.

[a]_D = +119,8’ (c = 0,272, CHC1₃).

Příklad 43

Ethoxykarbonyl-(l-benzotriazoly!)qlycin (Alternativní postup k příkladu 14)

Ethylkarbamát (69,0 g, 774,5 mmol), hydrát glyoxilové kyseliny (71,3 g, 774,5 mmol) a benzotriazol (92,0 g, 774,5 mmol) byly rozpuštěny v toluenu (2,3 1) a směs byla zahřívána s destilací po 3 hod. k precipitaci produktu. Směs byla zředěna, toluenem (celkově 2,3 1) a míchána při 15’C přes noc. Výsledný precipitát byl sebrán filtraci, promyt toluenem (160 ml) a vysušen k poskytnutí titulní sloučeniny (196,06 g, 96 %): b.t. 189 - 192’C.

Příklad 15

2-(2-Aminobenzoyl)pyridin (Alternativní postup k příkladu 15)

2-Aminobenzonitril (53,3 g, 493,6 mmol) a 2-brompyridin (132,5 g, 833,6 mmol) byly rozpuštěny v toluenu (375 ml) a směs byla ochlazena pod -30’C pod dusíkem. ⁿBuLi (15 % roztok v ⁿhexanu, 700 ml, 1,09 mol) byl přidán po kapkách k roztoku při teplotě pod -30’C. Směs byla nechána zahřát se na 0’C a míchání pokračovalo po 1,5 hod. Směs byla nalita do 3 N HCl (800 ml) při teplotě pod 15³C a míchána 15 min. Oddělená organická část byla extrahována 3 N HCl (200 ml). Spojené vodné části byly promyty toluenem (200 ml) a zalkalizovány na pH 9 s 25 % vodným čpavkem pod 5’C a míchány při l.t. přes noc. výsledná sraženina byla sebrána filtrací a rekrystalizována z isopropanolu (330 ml) za poskytnutí titulní sloučeniny (70,05 g, 72 %); b.t. 145 - 146’C.

Příklad 45 (3RS)-Ethoxykarbonylamino-2,3-dihydro-5-(2-pyridyl)1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Alternativní postup k příkladu 16, používající DCC místo WSD a DMAP.)

2-(2-Aminobenzoyl)pyridin (54,6 g, 284,5 mmol) a EtOC-(lbenzotriazolylJglycin (94,1 g, 356,1 mmol) byly spolu dány do DCM (850 ml) při 0’C. Byl přidán po kapkách při - 0 - 5’C roztok DOC

3,8~ gý, 40^_67l mmoT)^-V~DCM^—('80—ml“)—a—s-měs—by-l-a—míchána- l_hod___.Ke . __ směsi byl přidán 5 % NaHC0₃ (1 1) a míchání pokračovalo 1 hod.

Vzniklý precipitát byl odfiltrován a organická část byla promyta solným roztokem (600 ml) a zkoncentrována na asi ,300 ml. Směs byla zředěna methanolem (500 ml) a zkoncentrována na asi 500, ml.

K roztoku při teplotě pod 5’C bylo přidáno 20 % amonium v methanolu (600 ml) a směs byla míchána pod 10’C po 3 hod. Byla přidána kyselina octová (500 ml) při teplotě pod 15’C a směs byla

- 74 míchána přes noc při 0’C a odpařena. Ke zbytku byly přidány CHC1₃ (1,5 1) a voda (500 ml) a pak byl zalkalizován na pH 9 s 25 % NaOH. Organická část byla promyta solným roztokem {700 ml) a zkoncentrována na asi 500 ml. Směs byla zředěna EtOAc (1,5 1), zkoncentrována na asi 1,5'1 za atmosférického tlaku a míchána při 0°C přes noc. Výsledný precipitát byl sebrán filtrací k poskytnutí titulní sloučeniny (70,55 g,’’ 77 %): b.t. 220 - 223’C.

Přiklad 46 (3RS)-Ethoxykarbonylamino-1-(terc-butylkarbonylmethyl

-2,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-on (Menší odchylky od příkladu 17) (3RS)-(Ethoxykarbonyl)amino-2,3-dihydro-5-(pyridyl) -1Η-Γ,4benzodiazepin-2-on (14>6 g, 45,0 mmol) byl vzat do suchého DMF (73 mí). Byl přidán po porcích pod 5°C a směs byla míchána při kapkách 1-brompinakolon (10,21 hydrid sodný (1,4 g, 58,5 mmol) l.t. po 1 hod. Pak byl přidán po g, 57,0 mmol) při teplotě pod

10’C a míchání pokračovalo při l.t. 1 hod. Směs pak.byla odpařena, vzata do DCM (73 ml) a promyta 5 % NaHC0₃ a solným roztokem. Organická část byla odpařena a rekrystalizována z EtOAc/hexanu k poskytnutí titulní sloučeniny' jako bílé pevné látky (15,4 g, 81 %): b.t. 214 - 216’C.

Příklad 47 (3RS)-Amino-l-(terc-butylkarbonylmethyl)-2,3-dihydro 5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-on (Alternativa k příkladu 18, s použitím TMS-1 místo HBr k dosažení vyššího výtěžku v čisté reakci) .

Hexamethyldisilan (4,36 g, 29,8 mmol) byl přidán po kapkách k suspenzí jódu (7,51 g, 29,6 mmol) v DCM (27 ml) při 30 - 35’C.a smés byla míchána při 30'C po 1 hod.

Roztok (3RS)-(Ethoxykarbonyl)amino-l-(terc-butylkarbónylmethyl-2,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-1H-1, 4-benzodiazepin-2-onu (10,0 g, 23,7 mmol) v DCM (40 ml) byl přidán k roztoku shora při teplotě pod 25’C a směs byla míchána 50 hod. Směs pak byla nalita do 3 N HCl (80 ml) při teplotě pod 25’C a vodná část byla promyta DCM (2 x 10 ml). Spojená organická část byla extrahována 3 N HCl (20 mi). K spojeným vodným částem byl přidán DCM (50 ml) směs byla zalkalizována na pH 10 s 25 % NaOH pod 5’C. Organická část byla promyta solným roztokem (50 ml) a odpařena. Byl přidán. CHjCN (50 ml) a směs byla zfiltrována k odstranění malého množství nerozpustného materiálu. Filtrát byl odpařen za poskytnutí titulní sloučeniny jako hnědé pěny (7,75 g,.93 %), jež nebyla dále čištěna.

Příklad 48

KyselJuia__J^e2r22bujtyloxyl<arbpnylaminpbenzoová (Menší odchylky od přikladu 27) při l.t. přes zředěn 1 Μ KOH

Kyselina 3-aminobenzoová (24,69 g, 180,0 mmol) byla vzata do 2 M KOH (130 ml) a dioxanu (180 ml) a zpracována di-terc-butyldikarbonátem (53,03 g, 243,0 mmol) noc. Dioxan byl odstraněn odpařením a roztok byl (300 ml). Vodná část byla promyta etherem (200 a 300 ml) a okyselena na pH 4 konc. HCl. Výsledná bílá sraženina byla sebrána filtrací a sušena ve vakuu (P₂O₅) za poskytnuti titulní sloučeniny (33,97 g, 91 %).

P-ř-íkla.d.__4..9_

Hydrochlorid M-((3R)-l-Íerc-Butylkarbonylmethyl-2,3dihydro-2-oxo-5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N^f(3-dimethylaminofenyl) močoviny

N- ((3R)-1-terč-3utylkarbonylmethyl-2,3-dihydrc-2-oxo-5 - ( 2pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N’-(3-dimethylaminofenyl} močovina (70 g, 136,6 mmol) byla vzata do ethanolu (1 1) a byl přidán po. kapkách 22;6 M'HCl/ethaňol-, (63,5 ml, 143,4 mmol). Smés Byla zahřáta na 50’C k poskytnutí čirého roztoku, jenž byl naočkován, ochlazen na 0’C á míchán při této teplotě přes noc. Výsledná bílá sraženina byla sebrána filtrací za poskytnutí titulní sloučeniny jako bílé krystalické látky (62,4 g, 82 %): b.t. 181 - 134°C.

^TH NMR (400 MHz, DMSO-dg ) δ 9,46 (1H, br.s.); 8,61 (1H, d, J = 5 Hz); 8,02 (2H, m); 7,66 (3H, m); 7,57 (1H, t, J = 6 Hz); 7,45 (1H, d, J = 3 Hz); 7,34 (3H, m); 7,20 (1H, br.s); 7,07 (1H, br.s); 5,41 (1H, d, J = 8 Hz); 5,05 (1H, d, J = 18 Hz); 4,85 (1H,. d, J = 18 Hz); 3,02 (6H, s); 1,17 (9H, s) ppm.

Příklad 50

Kyselina 3- (M-řerc-butoxykarbonyl-N-methylamino )ben-zoová

Hydrid sodný (18,33 g, 60 % disp. v oleji, 458,3- mmol) byl přidán po porcích k roztoku kyseliny 3-terc-butoxykarbonylaminobenzoové (43,48 g, 183,3 mmol) v DMF (600 ml) pod 10’e~ a smés byla nechána ohřát se na 1,t. za míchání během 1 hoď. Pak byl k roztoku přidán po kapkách během 30 min Mel (84,54 g, 595,6 mmol) při teplotě pod 5³C a míchání pokračovalo při l.t. 2 hod. Směs pak byla odpařena a zbytek rozdělen mezi EtOAc (1,2 1) a vodu (600 ml). Organická část byla promyta nasyc. NaHCO^ (100 ml) a vodou (200 ml x 5), vysušena (MgSO^) a odpařena.

Zbytek byl vzat do methanolu (1 1), k roztoku byl přidán 1 M LiOH (90 ml) a směs byla míchána při l.t. po 12 hod. Ke smési byl přidán další 1 M LiOH (90 ml) a smés byla míchána po 1 hod. Roztok byl odpařen k odstranění methanolu, zředěn vodou a promyt EtOAc/hexanem (1:2, obj./obj., 300 a 150 ml). Vodná část byla okyselena na pH 4 konc. HC1 a extrahována EtOAc (400 a 200 ml). Spojené organické části byly promyty solným roztokem, vysušeny (MgS0₄) a odpařeny. Zbytek byl rekrystalizována z EtOAc/hexanu (1:20 obj./obj., 420 ml) k poskytnutí titulní sloučeniny (36,08 g 73 %) .

Příklad 51

3-(N-terc-Butcxykarbonyl-N-methylamino)fenyl isokyanát

Et^N (3,71 g, 36,7 mmol) a roztok ethylchlormravenčanu (4,31 g, 39,7 mmol) v acetonu (10 ml) byly po kapkách postupně přidány k roztoku kyseliny 3-(N-terc-butoxykarbonyl -N-methy lamino) benzoové (3,0 g, 31,8 mmol) v acetonu (64.· ml) pod 5’C. Po míchání po 30 min byl po kapkách přidán roztok NaN₃ (3,10 g, 47,7 mmol) ve vodě (10 ml) pod 5’C. Směs byla míchána při téže teplotě po další 1 hod. a pak nalita do .toluenu (30 ml) a. vody (160 ml). Organická část byla promyta solným roztokem, refluxována 2 hod a odpařena. Zbytek byl destilován (100 - 105’C / 0,9 - 1,0 mmHg) k poskytnutí titulní sloučeniny jako žlutého oleje (6,2 g, 78 %).

Příklad 52

N-((3R)-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo^5-(2pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylaminofenyl) močovina '

3-(N-terc-Butoxykarbonyl-N-methylamino)fenyl isokyanát (19,30 g, 77,7 mmol) byl po kapkách přidán k roztoku chirálního aminu přikladu 19 (27,19 g, 77,6 mmol) v DCM (10 ml) pod 20°C a směs byla míchána při l.t. po 30 min a pak odpařena. Zbytek byl vzat do EtOAc (200 ml) a vody (100 ml), ke směsi byla přidána po kapkách konc. HC1 (120 ml) při teplotě pod 20’C a směs byla míchána po 3 hod. Organická část byla promyta solným roztokem (300 ml), odpařena a krystalizována z ethanolu. Výsledný precipitát byl sebrán filtrací a rekrystalizována ž ethanolu (1,8 1) za poskytnutí titulní sloučeniny jako bílé krystalické látky (27,30 g, 72 %): b.t. 243 - 246’C.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) S 3,60 (1H, d, J = 5 Hz); 3,15 (1H, d, J = 8 Hz); 7,77 (1H, dt, J_fc = 3 Hz, J_d = 1,5 Hz); 7,51 (1H, dt, J_t = 8 Hz, J_d = 1,5 Hz); 7,39 - 6,76 (9H, m); 6,54 (1H, d, J = 8 Hz); 6,30 (1H, dd, J = 8, 1,5 Hz); 5,72 (1H, d, J = 8 Hz);

4,96 (1H, d, J = 18 Hz); 4,54 (1H, d, J = 13 Hz); 1,23 (9H, s) ppm.

Mass Spec (+veFAB):(M+H]⁺ =499.

Sloučeniny tohoto vynálezu a sloučeniny podle něj připravované jsou účinnými a selektivními antagonisty u CCK-B receptoru a inhibují sekreci žaludeční kyseliny stimulovanou pentagastrinem. Metody měření těchto aktivit jsou popsány mže.

Měřeni vazebné afinity k CCK-B receptorúm

Kolem 100 SD potkanů bylo dekapitováno bez -anesteze, celé mozky byly okamžitě vybrány z každého potkana a homogenizovány v 10-násobném objemu 0,32 M roztoku sacharosy s použitím homogenizátoru potaženého Teflonem. Takto získané homogenáty byly centrifugovány po deset minut při 900 G s použitím chlazené centrifugy a supernatant byl dále centrifugován po 15 minut při 11500 G. Precipitát takto získaný byl dispergován v 50 mM Tris-HCl pufru. (pH 7,4 ). obsahuj ícím 0,08 % Triton X-100; tato suspenze byla nechána stát 30 minut a znovu centrifugována 15 minut při 11500 G, precipitát takto získaný byl promyt dvakrát s 5 mM Tris-HCl pufrem a dvakrát s 50 mM Tris-HCl pufrem v tomto pořadí s centrifugační separací, promytý precipitát byl suspendován v 50 mM Tris-HCl pufru a takto získaná suspenze-byla skladována při -80“C dokud byla membránový preparát zapotřebí.

Membránový preparát byl zahřát na teplotu místnosti, zředěn 10 mM HEPES pufrem (obsahujícím 130 mM NaCl', 5 mM MgCl₂, 1 mM EGTA a 0,25 mg/ml bacitracin; pH 6,5) a inkubován při 25’C po 120 minut v.přítomnosti (¹²⁵I]BH-CCK-8 a testované sloučeniny, pak separován filtrací za odsávání. Nespecifická vazba byla stanovena v přítomnosti 1 μΜ CCK-8. Množství značeného ligandu vázané k receptoru bylo měřeno s použitím gama-počítače; hodnoty IC_5Q byly stanoveny jako koncentrace testované sloučeniny potřebná k inhibici specifické vazby z 50 %.

Hodnoty IC^q sloučenin podle vynálezu byly v rozmezí 0,1 až < 100 nM; reprezentativní příklady jsou ukázány níže.

	IC50 (ΠΜ)
Sloučenina Příkladu 231 US patentu čis. 4 820 834	29,0
Sloučenina Příkladu 22	0,20
Sloučenina Příkladu 26	1,4
Sloučenina Příkladu 2	2,03
Sloučenina Příkladu 4	0,63
Sloučenina Příkladu 5G	0,38
Sloučenina Příkladu 6	0,22
Sloučenina Příkladu 8B	55,3
Sloučenina Příkladu 42	0,44'

Stanoveni selektivity pro CCK-B receptor porovnáním s vazbou , k CCK-A receptoru u potkanu

Pankreas SD potkana byl homogenizován v 20 násobném objemu 50 mM Tris-HCl pufru ' (pH 7,7) pomoci homogenizátoru typu Polytrone, homogenát byl dvakrát centrifugován po deset minut při 50000 G s použitím ultracentrifugy, precipitát takto získaný byl suspendován v 40 násobném objemu 50 mM Tris-HCl pufru (obsahujícího 0,2 % BSA, 5 mM MgCl₂, 0,1 mg/ml bacitracin; ρΗ^-a fo suspenze by Ta skTadďvana při -aO^C^ďokud^-by±— membránový preparát zapotřebí.

Membránový preparát byl pak zahřát na, teplotu místnosti, zředěn 1 : 10 pufrem a inkubován při 37’C po 30 minut v přítomnosti [³H]L-364,781 a a testované sloučeniny, pak separován filtrací za odsáváni. Nespecifická vazba byla stanovena v přítomnosti l ,μΜ L-364,731. Množství značeného ligandu vázané k receptoru bylo měřeno s použitím kapalinového scintilačního.

počítače; hodnoty IC_5Q byly stanoveny jako koncentrace testovaných sloučenin potřebné k inhibici specifické vazby z.50 %.

Vysoká afinita pro CCK-A receptor se u CCK-B/gastrinových antagonistů považuje za nežádoucí, protože může vést zá léčby k vedlejším účinkům jako je cholestaze a tvorba žlučových kamenů. Proto je u léčebného prostředku výhodné, aby byl selektivní pro CCK-B receptor. Tato selektivita je vyjádřena poměrem IC₅₀(CCK-A)/IC₅q(CCK-B); čím vyšší je hodnota tohoto poměru, tím lepší je selektivita.

Tabulka níže shrnuje, vazebná data CCK-B a CCK-A pro příklady výhodných sloučenin, jakož i poměry A/B. Mnohé sloučeniny vykazují významný vzestup v afinitě vazby CCK-B receptoru když se porovnají se sloučeninou příkladu 281 US patentu čís. 4 820 834 (známou též jako. L-365,260), Některé sloučeniny.také ukazují větší selektivitu pro CCK-B nad CCK-A receptor než je uváděno pro sloučeninu příkladu 281 US patentu čís. 4 320 834

Afinita vazby receptoru IC50 (nM)
Sloučenina	CCK-B	CCK-A	Poměr A/B
Sloučenina .Přikladu 231 US patentu čís. 4 320 334	29	12 000	410
Sloučenina Příkladu 1	4,52	844	187
Sloučenina Příkladu 2	2,08	495	233
Sloučenina Příkladu 3	0,30	433	540
Sloučenina Příkladu 4	0,63	441	700
Sloučenina Příkladu 22	0,20	131	565
Sloučenina Příkladu 52	0,10	502	5 020

dl Měření inhibice pentagastrinem stimulované sekrece žaludeční kyseliny u potkanů

Do trachey potkana pod anestezi urethanem (podaná intraperitoneálně, 1,25 g/kg) byla zavedena kanyla, břišní.stěna byla naříznuta k odkrytí žaludečních a dvanácterníkových části a polyethylenová kanyla byla nastavena do předního žaludku _tpo ligaci srdce. Dvanácterník pak byl podroben lehkému řezu, polyethylenová kanyla byla zavedena z naříznuté části směrem k žaludku a pylorus byl ligován k upevněni kanyly.

v Roztok fyziologické sole (s pH nastaveným na 7,0) byl

- perfundcván z předního žaludku, k .pyloru rychlostí 3 ml/min a sekrece žaludeční kyseliny byla měřena kontinuální titrací perfudátu s použitím pH-statu (UT-201, produkt Toa Electronics, Ltd.). Kontinuální titrace byla prováděna s použitím 25 mM roztoku NaOH dokud pH nedosáhlo 7,0 a výsledek byl vyjádřen jako množství žaludeční kyseliny secernované za každých 10 minuty l*l· (μ-Eg/lO min). Pentagastrin byl podáván intravenózně s rychlosti. 15 ug/kg/hod.

Sekrece žaludeční kyseliny se při podávání pentagastrinu zvyšovala, dosahoval maximální hladiny po 60 minutách a potom se stabilně držela na této hladině. Testovaná- látka byla pak podávána intravenózně a měřila se sekrece žaludeční kyseliny; hodnoty ED₅₀ byly stanoveny jako množství látky potřebné ke* snížení sekrece žaludeční kyseliny na 50 % maximální hladiny.

Relativní ED_5Q hodnoty jsou ukázány níže.

ED^Umol/kg)

Sloučenina Přikladu 281 US patentu čís. 4 820 834

4,2

Sloučenina Přikladu 22

0,011

Sloučenina Příkladu 42

0,016

Tabulka níže ukazuje maximální inhibici pozorovanou pro reprezentativní příklady. Každý výsledek je střed pro 3-5 zvířat.

	% inhibice při 0,1 μιηοΐ/kg
Sloučenina Příkladu 281 US patentu čís. 4 820 834	29,0 Dři 0,3 μιηοΐ/kg)
Sloučenina Příkladu 1	48,9
Sloučenina Příkladu 2	47,4
Sloučenina Příkladu 3	57,6
Sloučenina Příkladu 4	55,2
Sloučenina Příkladu 5	55,4
Sloučenina Příkladu 6	61,9

' Pokusy popsané shora ukazují, že sloučeniny tohoto vynálezu a sloučeniny podle-· něj připravované jsou účinnými anta.gonisty CCK-B a inhibují sekreci žaludeční kyseliny stimulovanou pentagastrinem. Jsou proto užitečné při léčbé chorobných stavů, u nichž je . CCK-B nebo gastrinový receptor implikován jako zprostředkující faktor. Takovéto choroby mohou zahrnovat poruchy gastro-intestinálního systému, například žaludeční a dvanácterníkové vředy, gastritidu, refluxní esofagitidu, Zollingerův-Ellisonův syndrom, pankreas citlivý ke gastrinu a nádory citlivé ke gastrinu. Poruchy centrálního nervového systému jako jsou úzkosti a psychózy mohou také podléhat léčbě sloučeninami podle vynálezu. Sloučenin lze také použít k řízení chuti a kontrole bolesti.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich sole mohou být podávány orálně (včetně sublinguálniho podáváni) nebo parenterálné ve formě tablet, prášků, kapsli, pilulek, tekutin, injekcí, čípků, mazání a přilnavých náplastí.

Nosič a excipient pro farmaceutickou výrobu může být pevná nebo kapalná látka, jako je laktosa, stearát hořečnatý, škrob, talek, želatina, agar, pektin, arabská guma, olivový olej, sezamový olej, kakaové máslo, ethylenglykol a jiné běžné používané materiály.

Příklady prostředků s použitím sloučenin podle tohoto vynálezu jsou popsány níže.

Přiklad tabletového prostředku

----- - »

Složení	20 mg tableta	40 mg tableta
Sloučenina Příkladu 4	20 mg	4 0 mg
Laktosa	73,4	80 rt:*.
Kukuřičný škrob	18	20
Hydroxypropylcelulosa	4	5
Karboxymethylcelulosa Ca	4	4,2
Mg stearát —	0,6	0,8
Celkem	120 mg	150 mg

Příprava 20 mg tablet

-S-l-ouéen-i-ma—př-i-k-l-adu—4—(-10-0—gj-,—laktosa_(-3.6-7__n.g.)_a_k.uk.uř.ičný_ škrob (90 g) byly stejnoměrně promíchány s použitím průtokového granulovacího potahovače (produkt Ohgawara Seisakusho), do směsi byl nasprejován 10 % vodný roztok hydroxypropylcelulosy (200 g), a pak provedena granulace. Po usušeni byly granule filtrovány sítem 20 mesh, byly přidány 20 g karboxymethylcelulosy Ča a 3 g stsarátu hořečnatého a smés pak byla zpracována na rotačním84 tabletovacím stroji vybaveném pístem 7 mm x 8,4 R (produkt Hata Tekkosho). a takto se vytvořily tablety vážící 120 mg.

Příprava 20 mg tablet

Sloučenina přikladu 4 (140 g), laktosa (280 g) a kukuřičný škrob (70 g) byly stejnoměrně promíchány s použitím průtokového granulovacího potahovače (produkt Ohgawara Seisakusho), do smési byl násprejován 10 % vodný roztok hydroxypropylcelulosy (200 g), a pak provedena granulace. Po usušení byly granule filtrovány k sítem 20 mesh, byly přidány 14,7 g karbpxymethylcelulosy Ca a 2,8 g stearátu horečnatého a směs pak byla zpracována na ř.

rotačním tabletovacím stroji vybaveném pístem 7 mm x 9R (produkt Hata Tekkosho) a takto se vytvořily tablety vážící 150 mg.

Klinické dávkování sloučenin podle tohoto vynálezu bude určeno lékařem, jenž vezme do úvahy přesnou chorobu, tělesnou . váhu, věk, pohlaví, lékařskou minulost a jiné faktory pacienta, který má být léčen. Obecně bude dávkování při orálním podávání mezi 1 až 1000 mg/den bud v jedině dávce, anebo rozdělené do více menších dávek .

Claims (3)

1 N-( (3R)-l-terc-butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-y1)-N' ((3-dimethylamino)fenyl) močovina ;

1. N-((3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxoS-(2-thiazolyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) -N¹ (3-methylfenyl) močovina ;

1 až 5, kde absolutní konfigurace v poloze 3 benzodiazepinového kruhu je R (jak je ukázáno v obecném vzorci VII) ♦ .

Přinejmenším jedna sloučenina vybraná z následujících sloučenin podle nároku 1 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí;

1 až 3, kde R¹⁰ je CH3 nebo Nfíe2. á

5. Benzodiazepinový derivát podle některého z předešlých nároků 1 až 4 obecného vzorce X, kde R³ je vybrán z 2-pyrimídinú,

3- pyřimidinu, 2-pyrasinu, 6-pyridazínu, 2-thiazolu,

4- thia2oIu, 2-oxa2olu, 4-oxazolu, 3-pyrasolu, 5-pyrazolu,

3-isoxazolu, 3-isothiazolu, 2-imidazolu, 4-imida2olu,

5- imidazolu, 2-( N-methyl)imidazolu, 4-(N-methyl)imidazolu a 5-(N-methyl)imidazolu.

6. Benzodiazepinový derivát podle některého 2 předešlých nároků

1. Benzodiazepinový derivát obecného vzorce X, nebo- jeho farmaceuticky přijatelná sůl:

.··· kde:

a) R⁴ je alkylová, cykloalkylová nebo arylová skupina;

i

a.

b) ?e v v bran ze akuoiny zahrnuj _r Cl, Br, I, Ofí, CH₃' OCH₃, NO^, NHCHO, CO₂H, CN a NR^1:LR¹², kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vybrány z H a alkylu (0_χ - C)g nebo spolu, s N vytvářejí cyklickou skupinu XI, __N_\ xi; a kde“á“ j e~l“ - 6~ ~

c) R² je aromatický 5- nebo 6-členný substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus, obsahující aspoň dva heteroatomy, z nich aspoň jeden je dusík.

2 N-( ( 3R)-1-terc-butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'{3-methyl(formylamino)fenyl) močovina ;

3 N-( (3R)-l-terc-butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)—N’_ ((3-methylamino)fenyl) močovina ; . 4 N-({3R)-l-terc-butylkarbonylmethyl.-2,3-dihydro-2-oxo5-(2-pyridyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-aminofenyl) močovina ;

5 N-( (3R)-l-terc-butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo5-(2-pyridyl )-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylfenyl) močovina.

V

13. Postup pro přípravu sloučeniny podle nároku i, vyznačující se tím, že následující reakční posloupnost:

. cL . e . .

krok (li)

O₂CH₂rn

Činidla (a) PhCH,OCCNH

CO_:H. WSCí. DMA?; Cb) NH-. MeOK: (c) NH.OAc. AcOH: (d) NiH. DMF; (_c) R“COCH_:=.-;

íOKBr. DCMr-.K,. Pd/C; (g) L

A 10

NCO /

νχ. Lékařský prostředek obsahující jako aktivní složku sloučeninu podle kteréhokoli, z předcházejících nároků^ až 13.

2. N-( (3RS)-l-čerc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo5-(2-thiazolyl)-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'(3-dimethylaminofenyl) močovina ;

3. N-((3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro5-(2-(1-methyl)imidazolyl)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)Λ

Ν'-(3-methylfenyl) močovina ;

4. N-((3RS)-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro5-(2-(1-methyl)imidazolyl)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)N'-(3-dimethylaminofenyl) močovina ·;

5. N-( (3RS)-1-fcerc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-5(2-imidazolyl) - 2-oxo-lH-l _f 4-benzodiazepin¹-3-yl )-ří' (3-methylfenyl) močovina ;

6. N-( (3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-5(2-imidazolyl)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)-N'f (3-dimethylaminofenyl) močovina ;

7. N-((3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-5(4-imidazolyl)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)-N'(3-methylfenyl) močovina ;

8. N-((3RS)-l-ferc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-5(4-imidazolyl·)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)—N'_ (3-dimethylaminofenyl) močovina ;

9. N-( (3RS ) -1- terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5(3-pyrazolyl) -lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-( 3-methylfenyl) močovina ;

10. N-((3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5(3-pyrazolyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N' (3-dimethylaminofenyl) močovina; .

11. N-( (3RS)-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5(3-pyridazinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) -N' (3-methylfenyl) močovina;

12. N-((3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2, 3-dihydro-2-oxo-5(3-pyridazinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) -N^! (3-dimethylaminofenyl) močovina;

13 . N-( (3RS) -1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodíazepin-3-yl) -N' (3-methylfenyl) močovina;

14. N-( (3RS)-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5(2-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N' (3-dimethylaminofenyl) močovina;

15. N-( (3RS )-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5(4-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N^r{3-methylfenyl) močovina; f

16. N-( (3RS )-l-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-2-oxo-5(4-pyrimidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl) -N¹ (3-díméthylaminofenyl) močovina; <

17. N-( (3RS)-i-terc-Butylkarbonylmethyl-2 , 3-dihydro-2-oxo-5(2-pyrazinyl)-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylfenyl) močovina ;

13. fí-( (3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dÍhydro-2-o/o-5(4-pyrazinyl)-1H-L,4-benzodiazepin-3-yl)-N'(3-dimethylaminofenyl) močovina ;

19. Ν-((3RS)-1-terc-Butylkarbonylmethyl-2,3-dihydro-5(2-imidazolyl)-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-H'(3-(1-pyrollidinyl)fenyl) močovina ;

20. fí-((3RS}-2,3-Dihydro-5-(4-imidazolyl)-l-(4-methylfenylkarbonylmethyl)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)-H‘v. . . ( 3-methylfenyl) močovina........... .

(p. .Lékařský prostředek obsahující jako aktivní složku sloučeninu podle kteréhokoli předcházejícího nároku.

Cf. Lékařsky prostředek podle nároku , jenž působí jako antagonista CCK-B nebo gastrinového receptoru, nebo jenž je lékem pro léčbu chorob vyvolaných selháním fyziologických funkcí řízených gastrinem, jako jsou žaludeční a dvanácterníkové vředy, gastrítida, refluxní esofagitida, nádory žaludku a střev, a Zoliingerův-Ellisonúv syndrom; nebo jenž je lékem na choroby vyvolané selháním fyziologických funkci řízených centrálním CCK-B receptorem (např. pro snížení úzkosti nebo regulaci chuti ke stravě).

!*) í“.

O 7

40.

Postup pro přípravu benzodiazepinú obecného vzorce V nebo jejich farmaceuticky aktivních solí, vyznačuj icí se zim, že obsahuje reakci spojování Nechráněného a případně substituovaného a-(1-benzotriazolyl)glycinového derivátu II s aromatickým nebo heterocyklickým aminoketonem III , s následnou reakcí intermediátu IV s amoniem a pak kysele katalyzovanou cyklizaci výsledného aminoketonu

R-

R~ je (případné substituovaná heterocyklická skupina;

aromatická karbocyk1ická neoo

R je nižší alkyl (¢^ - C_g, lineární nebo větvený), cykloalkyl (C₃ -Cg), nebo (případně substituovaná) aralkylová, arylová nebo heteroarylová skupina;

R⁹ 3^e nižší alkyl (C₃ - Cg, lineární nebo větvený), nebo

CH₂COR⁴ kde R⁴ je alkyl (s výhodou Cj - C_g, lineární nebo větvený), cykloalkyl (s výhodou Cg -Cg), nebo (případně substituovaná) arylová, heteroarylová nebo nasycená heterocyklická skupina;

£ - X^L je H, alkyl (Cg - C₃) , alkyloxy (Cg - C₃), F, CL,„nebo

Br; a

Y je -0-, -NH- nebo jednoduchá vazba.

7-7· Postup podle nároku^, vyznačuj ícíse tím, že g

R je nižší alkyl (Cg - C_g, lineární nebo větvený), cykloalkyl (C₃ -Cg), nebo (případně substituovaná) benzylová, fenylová nebo heteroarylová skupina;

R je H nebo nižší alkyl (Cg - C_g, lineární-nebo větvený);

X¹ je K; a

Y je -0-.

91. Postup vyznačujícíse tím, že zahrnuje kroky nároku při přípravě kterékoli z následujících sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí:

2. Benzodiazepinový derivát podle nároku 1 obecného V2orce X, kde R¹⁰ je substituent v meta poloze benzenového kruhu.

3. Benzodiazepinový derivát podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce X, kde R⁴ je terc-butyl nebo 2-, 3- nebo

4-methy1fenyl .

4. Benzodiazepinový derivát podle některého 2 předešlých nároků

/3 . Lékařský prostředek podle nároku , jenž působí jako antagonista CCK-B nebo gastrinového receptoru, nebo jenž je lékem pro léčbu chorob vyvolaných selháním fyziologických funkcí řízených gastrinem, jako jsou žaludeční a dvanácterníkové vředy, gastritida, refluxní esofagitida, nádory žaludku a střev, a Zollingerúv-Ellisonúv syndrom; nebo jenž je lékem na choroby vyvolané selháním fyziologických funkcí řízených centrálním CCK-B .receptorem (např. pro snížení úzkosti nebo regulaci chuti ke stravě).