CZ47490A3 - Tricyclic lactams, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Description

Oblast_ techniky

Vynález se týká nových derivátů laktamu, způsobu jejich výroby, farmaceutických přípravků, které obsahují tyto nové sloučeniny jako účinnou složku, jakož i použití těchto nových sloučenin jako léčiv.

Zvláště pak se vynález týká sloučenin, které jsou silnými a selektivními antagonisty 5-hydroxytryptaminu (5-HT) v receptorech,přítomných na zakončeních primárních aferentních nervů. Receptory tohoto typu jsou nyní označovány jako receptory 5-HT^ a jsou rovněž přítomny v centrálním nervovém systému. 5-hydroxytryptamih (5-HT) Se hojně vyskytuje v neuronových drahách v centrálním nervovém systému.

Ó podráždění drah,obsahujících 5-hydroxytryptamin (5-HT), je známo, že ovlivňují syndromy chování, jako je nálada, psychomotorická aktivita, chul a paměl.

Nyní byla nalezena nová skupina sloučenin, které se od dříve popsaných sloučenin tohoto typu strukturálně odlišují a které jsou. silnými antagonisty působení 5-hydroxytryptaminu (5-HT) na receptory 5-HTy

Podstata vynálezu -·-· .. ... .. ,, .

í . Předmětem předloženého vynálezu jsou' tricyklické laktamy obecného vzorce I

ve kterém

Im znamená imidazolylovou skupinu vzorce

N . NH

R¹ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -CHg-alkinylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku v alkinylové části nebo cykloalkylaikylovou skupinu se 3 aš 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části asi až’ 4 atomy uhlíku v alkylové Části, n znamená číslo 2 nebo 3, '

Q _ znamená atom halogenu, hydroxyskupinu, fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části,, alkylo’ · .* ^J ** ·’ -i - ' : „ .. ¹ , ' .vou sjcupinu s 1 až 6 atomy Uhlíku nebo kyanoskupinu a q' znamená atom vodíku nebo atom fluoru, jakož i jejich fyziologicky použitelné soli a jejich solváty.

Vhodnými fyziologicky použitelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou adiční soli s organickými nebo anorga nickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, alkyl- nebo arylsulfonáty (například methansulfonáty nebo p-toluensulfonáty), fosfáty, acetáty, citráty, sukcináty, tartráty, fumaráty a maleéty. Jako solváty přicházejí v úvahu například hydráty.

Pod rozsah předloženého vynálezu spadají všechny optická isomery sloučenin obecného vzorce X a jejich směsi, -včetně racemických směsí uvedených sloučenin, jakož i všechny geometrické isomery sloučenin, obecného vzorce I.

Zvláště výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R·^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, isopropylovou skupinu, prop-2-inyiovou skupinu nebo cyklopentylmethylovou skupinu,

Q znamená atom fluoru, atom bromu, hydroxyskupinu, fenylmethoxy skupinu, methylovou skupinu nebo kyanoskupinu,

Q* znamená atom vodíku a n znamená, číslo 2.

Výhodnými sloučeninami podle předloženého vynálezu jsou následující sloučeniny:

6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(.5-methyl-lH-imidazol.-4-yl)methyl-lH-pyrido[4,3-b ]indol-l-on;

2,3,4,5-tetrahydr o- 5,6-dimethyl-2- [ (5-methyl-lR-imidazol-4-yljmethyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on;

Í ---¾ L' ·;

6,9-dif luor-2,3,4,5-te trahydro-5-me thyl-2-C (5-me thyl-lH-imidazcl-4-yl)methyl]-lH-pyrido[ 4,3-b]indol-l-onj

6-f luor-2,3,4’,5-tetrahydro-2-[ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl)msthyl3-5-(2-propinyl)-lH-pyridoC4,3-bjindol-i-on;

2,3,4,5-tetrahydro-5-me thyl-2-C. (5-me thyl-lK-imidazol-4-y 1)me thyl]-l-axo-lH-pyrido[ 4,3-bl indol-6-karbonitril;

6-flucr-2,3,4,5-tetrahydro-5-(1-methylethyl)-2-[ (5-methy 1-lH-imidazol-4-yl )methyl]-lK-pyridoC 4, ,3-b] indol-l-on; jakož i jejich fyziologicky použitelné soli a jejich solváty.

Výrazný a selektivní antagonismus 5-hydroxytryptaminu (5-HT) na receptory 5-HTj v důsledku působení sloučenin podle vynálezu lze demonstrovat in vitro jejich schopností

4inhibovat vazbu 3-(5-aethyl-lH-imidazol-4-yl)-l-[l-(methyl-tp-lH*indol-3-yl]-l-?ropanonu v homogenátech entorhinélní části krysy (obecný postup popisují G. Kilpatrick a další, Nátuře, 1SS7, 330. 74ó). Výsledky, těchto testů jsou vyjádřeny jako hodnoty pKi. Sloučeniny z příkladů 1 a 3 až 12 vykázaly hodnoty pKi vyšší než 9,0.

Shora zmíněný výrazný a selektivní antagonismus lze dále demonstrovat schopností inhibovat depolariaaci i2olor váného vagu krysy, která byla vyvolána 5-hydroxytryptaminem.

. Antagonismus'odezev,vyvolaných 5-hydroxytryptaminem (5-HT) na receptory 5-HT-j pomocí sloučenin podle vynálezu lze stanovit in vivo určením účinku těchto sloučenin na Bezold-Jarischův reflex u kočky, který byl vyvolán 5-HT.

Tento test se provádí postupem popsaným D. P. Collinsema D, H. Fortunem v časopisu Briťish Journal”ófPhářmácology,' 1983, 80, 57OF. Výsledky jsou vyjádřeny v níže uvedené tabulce jako doba trvání účinku DR^, přičemž sloučenina se r aplikuje intravenoan* dávce 1 yUgXg- Dávka DR^ je přibližná dávka,nutná k vyvolání 5-nésobného posunu křivky,znázorňující vztah dávka-odezva na 2-methyl-5-HT vpravo.

1./1 i·

Sloučenina z příkladu č.

trvání učinku DB.

v minutách ί'&

52 2 ^; 87

4' '·. ‘ -.........- 63--

\

Navíc ke své aktivitě jakožto účinní a selektivní antagonisté 5-hydroxytryptaminu (5-HT) v receptorech 5-HT mají určité sloučeniny podle vynálezu výhodu v prodlouženém trvání účinku.

π Zvláště výhodnou sloučeninou s ohledem ha intenzitu jejího účinku a na průběh jejího účinku je 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-L(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]iridol-l-on a jeho fyziologicky použitelné soli a solváty. Výhodnými solemi této sloučeniny jsou hydrochloridy, maleáty a benzoáty.

Sloučeniny obecného vzorce I, které antagonizují účinek 5-hydroxytryptaminu (5-HT) v receptorech 5-HT₇, jsou použitelné při léčení stavů, jako jsou psychotické poruchy (například schizofrenie a mánie); úzkost; nau3ea ť

a zvracení, zejména v souvislosti 3 chemoterapií s radioterapií rakovinya s pooperačními stavy. Sl.oučeníny obecného vzorce I jsou rovněž použitelné při terapii pomalého *

vyprazdňování žaludku, dále při symptomech gastrointestinél ní disfunkce. jako jsou dyspepsie, peptický .vřed, zánět. jícnu v důsledku refluxu, plynatost a syndrom dráždivéhc tračníku; dále při terapii migrény, obejity a stavů, jako je vlčí hlad a bolest. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou rovněž používat při léčbě závislosti na lécích a zneužívání léků, pri depresi, jakož i při demenci a jiných kognitivních poruchách.

/ —· s? —

Předmětem předloženého vynálezu je v souhlasy, s tím rovněž farmaceutický přípravek, který obsahuje alespoň jednu sloučeninu_yzvolenou ze sloučenin obecného vzorce I, jejich fyziologicky použitelných solí a jejich solvátů, například hydrátů, pro použití v humánní nebo veterinární medicíně, přičemž složení farmaceutického přípravku je upraveno pro podání kterýmkoli běžným způsobem.

Takovéto přípravky se mohou připravovat obvyklým způsobem za použití jedné nebo několika fyziologicky použitelných nosných látek nebo/a pomocných- prostředků.

Tak se mohou sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na přípravky vhodné pro perorální, bukální, parenterální nebo rektální aplikaci nebo na formu_; vhodnou pro aplikaci inhalací nebo insuflací (zaváděním do ústní nebo nosní dutiny). 'ý

Předpokládaná dávka sloučenin, podle vynálezu pro aplikaci lidem (o tělesné hmotnosti cca 70 kg) Činí C,C01 až ICO mg, výhodně 0,01 až 50 mg, a zejména 0,1 až 20 mg účinné látky na dávkovanou jednotku, vztaženo na hmotnost volné báze, která se může aplikovat například jednou až čtyřikrát denní. Pokud se to ukáže potřebným, pak je zřejmé, že uvedenou dávku lze změnila to v závislosti na stáří a stavu pacienta. Velikost dávky rovněž závisí na způsobu aplikace.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky použitelné soli, jakož i jejich solvóty, se mohou připravovat podle obecných metod, které jsou uvedeny v další části.

Podle prvního obecného postupu (postup A) lze sloučeniny obecného vzorce I připravovat alkylácí-sloučenin obecného vzorce II

ve kterém _1

R , Q, Q a n mají shora uveuený význam, působením sloučenin obecného vzorce III ” ' X - Im ’..... ' ' (III j, ve kterém'

Im má shora uvedený význam- a, znamená skupinu přičemž '

L znamená odštěpitelný atom nebo skupinu, jako atom halogenu (například atom chloru, bromu nebo jodu) nebe acylcxyskupinu (například

-s-

trifluoracetyloxyskupinu nebo acetoxyskupinu),nebo sulfonyloxyskupinu (například trifluorme thansulfonyloxyskupinu, p-toluenstí lf onyloxyskupinu nebo methansulfonylo-xyskupinu),' a reakce se provádí v přítomnosti báze; nebo

X znamená skupinu -Cí^OH, a reakce se provádí v přítomnosti kyseliny při , . zvýšené teplotě, nebo -působením .chráněných derivátů sloučenin vzorce III, načež se popřípadě odstraní chránící skupiny.

Fodle jednoho provedení (a) postupu (A) se reakce provádí za použití sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém X znamená skupinu a L znamená- výhodně atom halogenu (například atom chloru). Tato reakce se může provádět v' inertním rozpouštědle, jako v etheru (například v dimethoxyethanu, diglymu nebo tetrahydrofuranu), v substituovaném amidu (například v dimethylformamidu nebo N—methyIpyrrolidonu), v aromatickém, uhlovodíku (například v toluenu), v ketonu- (například v acetonu), nebo v dime thylsulfoxidu, při teplotě mezi teplotou místnosti a 100 °C, v přítomnosti báze. Jako báze lze použít hydridu alkalického kovu (například hydridu sodného), uhličitanů alkalických kovů (například uhličitanu sodnéhoamidů alkalických kovů (například amidu sodného)_f alkoxidů alkalických kovů (například terč.butoxidu draselného) nebo hydroxidů alkalických kovů (například hydroxidu sodného nebe draselného).

Podle dalšího provedení (b) postupu (a) se reakce provádí za použití sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém X znamená skupinu -CH^CH, v přítomnosti kyseliny. Kyse. linou může být například silná minerální kyselina (například ..chlor o v od íkové. - kyselina) nebo organická sulfcnová- ^a kyselina (například p-toluensulfonová kyselina). Reakce se může provádět obvykle ve vysocevroucím polárním rozpouštědle, jako v N-methylpyrrolidinonu nebo dimethylacetamidu, při zvýšené teplotě, například při' teplotě v rozmezí od'10C do 2Q0 °C. Alternativně se může reakce provádět ve vodě nebo v alkoholu (například v isopropylalkoholu) při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Podle dalšího obecného postupu (3) se^mohou sloučeniny obecnéhe vzorce I připravovat cyklizací'sloučenin obecného vzorce IV

Jí-

vě kterém'

Q, íA, Im a n mají shora uvedené významy, nebo solí Či chráněných derivátů takových sloučenin, načež se popřípadě odstraní chránící skupiny.

Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce IV^ mohou existovat v odpovídající enol-hydrazonové formě. Cyklizace se může provádět ve vodném nebo v. nevodném prostředí, v přítomnosti kyseliny jako katalyzátoru. Pokud se používá vodného prostředí,, pak může toto vodné prostředí představovat voda nebo směs vody a organického rozpouštědla, jako alkoholu (například.methanolu, ethanolu nebo isopropylalkoholu)/nebo etheru (například dio_xanu nebo tetrahydrofuranu)♦ Jako kyselého katalyzátoru lze používat například-anorganické-kyseliny, jako koncentrované chlorovodíkové kyseliny nebo sírové kyseliny. V některých případech může tento kyselý katalyzátor sloužit také jako _rrczoouštšdlo. V bezvodém reakčním orostředí. které může obsa4 hovat jeden nebo několik alkoholů nebo etherů (například i'l * shora uvedených), karboxylových kyselin (například octové kyseliny) nebo esterů (například ethylacetát), může být kyselým katalyzátorem alternativně Lewisova kyselina, jako fluorid boritý, chlorid .zinečna-tý. nebo chlorid horečnatý. Cyklizační reakce se jnúže obvykle provádět při teplotách od 20 do 200.°C, výhodně při teplotách od 20 do 125 °C«

Alternativně se- cyklizace podle provedení (a) postupu (S) může provádět/ v přítomnosti esteru polyfosforečné kyseliny v reakčním prostředí, které zahrnuje jedno nebo několik organických rozpouštědel, výhodně halogenovaných uhlovodíků, jako je chloroform, dichlormethan, dichlorethan, dichlordifluormethan, nebo směsi těchto rozpouštědel.

-Ή-

Estery polyfosforečné kyseliny představují směs esterů, která se může připravit z oxidu fosforečného, diethyletheru a chloroformu podle metody_;popsané v Reagents for Organic Synthesis (Fieser a Fieser, John Wiley and Sons, 1967). .. .

Podle dalšího obecného postupu (C) se mohou sloučeniny obecného vzorce I připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce V

nebo .jejich chráněných derivátů,· . s-formamideii, při teplotě v rozmezí cd 150 do 200 °C, a následným případným odstra něním chránících skupin.

Podle dalšího obecného postupu. (D) se mohou sloučeniny obecného vzorce 1 přeměnit na jiné sloučeniny obecného vzorce I za použití obvyklých metod. Takové obvyklé metody zahrnují alkyláci, použití chránících skupin a případné odstranění chránících skupin,,

- 1Z-x- ''

Výraz alkylace podle obecného postupu (D) zahrnuje zavedení skupin, jako je cykloalkylalkylová skupina a alkinylová skupina. Tak například se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, -CH^-alkinylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku v alkinylové části nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7.atomy uhlíku v cykloalkylové části a 3 1 až 4 atomy uhlíku y alkylové části,může připravit alkyla cí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém r\znamená atom vodíku, za použití obvyklých .po.stupů., například postupu, popsaných v publikované evropské patentové přihlášce·'č.

242 973. Reakce se mohou provádět 2a použití příslušného alkylačního činidla obecného vzorce - Z (ve kterém R^x znamená skupinu, která má být zavedena a Z znamená odstěpitelný atom nebo odštěpitelnóu skupinu), výhodně v přítomnosti báze.

Nutno uvést, že při ..shora zmíněných přeměnách muže být. potřebné nebo žádoucí' chránit citlivé skupiny -,·.·.

’v molekule sloučeniny, aby se zabránilo nežádoucím vedlejším reakcím. Tak například je nutné chránit atomy dusíku' indolu nebo/a imidazolu, například aryImethylovou skupinou (například tritylovou skupinou), arylmethoxymethylovou skupinou (například fenylmethoxymethylovou skupinou), alkylovou skupinou (například terč.butylovou skupinou)',, alkoxymethylovou skupinou (například methoxymethylovou skupinou), acylovou skupinou (například benzyloxykarbony-11'

lovou skupinou) nebo sulfonylovou skupinou (například Ν,Ν-dimethylaminosulfony lovou skupinou nebo p-toluensulfonylcvou skupinou), Znamená-li hydroxylovou skupinu, .pak může být zapotřebí chránit hydroxylovou skupinu^. například arylmethylovou skupinou (například benzylovou skupinou nebo tritylovou skupinou).

Podle.dalšího obecného postupu (S) se mohou sloučeniny obecného vzorce I připravovat odstraněním kterékoli chránící skupiny z chráněné formy sloučeniny obecného vzorce I. Odstraňování chránících skupin se může provádět za použití obvyklých technik., jak se popisují naoříklad v Protective Orcups ir Or.sanic Synthesi3 T. W. Greenem (John ϊ/iley and Sons, 1951).

rak například se může aryIsethoxymethylová skupina, cnramcí atom uusrxu custeoit nvcrogenolvzou v orítomnosti katalyzátoru (například paradia na aktivním uhlí). Tritylová skupina se může odštěpit kyselou hydrolýzou (například za použití zředěné chlorovodíkové kyseliny nebo octové kyse líny). Alkoxyálkýioyá' skupina se může odstranit -za použi-.· tí minerální kyseliny (například zředěné chlorovodíkové kyseliny nebo brcmovodíkové kyseliny). Acylová skupina se může odstranit hydrolýzou za kyselých nebo zásaditých podmínek (například za použití bromovodíku, -zředěné chlorovodíkové kyseliny nebo hydroxidu sodného). Sulfonylová skupina se může rovněž odstranit alkalickou nebo kyselou hydrolýzou., a j , N-díme thylaminosulf cnylová skupina se může «ϊ

/)/

Ί ~

rovněž odstranit fotolýzou (například z atomu dusíku imidazolu). Arylmethylovou chránící skupinu hydroxylové skupiny lze odštěpit za kyselých podmínek (například působením zředěné kyseliny octové, bromovodíkové kyseliny nebo bromidu boritého) nebo hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru (například pal*adia na aktivním uhlí).

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém znamená atom vodíku, se mohou připravovat například cyklizací sloučenin obecného vzorce VI

f

Q. H ve kterém. ' ·

X znamená atom vodíku nebo· atom halogenu (například atom bromu nebo atom jodu),

Cyklizace se může provádět za použití metod, které jsou analogické metodám, které popsali H. Ilida a další v J. Org. Chem., 1930, 45, 2933.

» i

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém znamená jinou skupinu než atom vodíku, se mohou'připravovat

-Xze sloučenin obecného vzorce II, ve kterém R^ znamená atom vodíku, obvyklými alkylačními postupy, které se popisují například v.souvislosti se vzájemnými přeměnami sloučenin vzorce I shora v případě postupu (D).

^Sloučeninyobecného »7 λ o

V J· Xrf

VI- s e - mohou - pr i právo vat například reakcí sloučenin obecného vzorce VII

Q'

(VII), ve ster má shora uvedený, význam a mají význam uvedený pod vzorcem I, se sloučeninami vzorce VIII

ené teplotě.

(VIII)

-/X

-XSloučeniny obecného vzorce III a jejich chráněné deriváty jsou buč známými sloučeninami/ nebo se mohou připravovat například analogickými metodami,jako se popisují v publikované evropské patentové přihlášce Č. 242 973.'

Sloučeniny obecných vzorců IV a V se mohou připravovat například metodami,analogickými metodám, které jsou popsány v publikované- evropské patentové přihlášce . č. 3C6 323A.

Sloučeniny obecného vzorce VII a sloučenina vzorce VIII jsou buč známými sloučeninami, nebe se mohou připravovat ze známých sloučenin obvyklými metodami.

sedle wFckud je žacouci izolovat sloučeni;, nálezu ve formě soli, například ve formě fyziologicky použitelné soli, pak toho lze dosáhnout reakci sloučeniny vzorce I ve formě volné báze 3 příslušnou kyselinou*',·, výhodn v ' ekvivalentním, množství ve vhodném, rozpouštědle, jako je, •alkohol (například etnanol nebo methanol·}, vědný alkohol (například vodný‘ethanol), -halogenovaný uhlovodík/‘(napři- klad dichlormethan), ester (například ethylacetét) nebo’ ether'(například tetrahydřefuran).

Fyziologicky použitelné 3cli se mohou rovněž při jiných/ pravovat z jinýchsolí, včetně/fyziologícky použitelných sc lí, sloučenin vzorce I za pc-usifí obvyklých metod.

Jednotlivé enanticmery sloučenin podle vynálezu lze získat štěpením směsi enantiomerú (například racemieké

-17-χ

33ěsi) za použití obvyklých činidel, jakc opticky aktivní štěpící kyseliny; srov. například Stereochemistry oí Carbon Compounds, 2. L. Eliel (McGraw Hill, 1962) a Tables of Resolving Agents, S. H. Wílen.

Metody,popsané shora pro přípravu sloučenin podle vynálezu^lze použít pro zavedení požadovaných skupin na kterémkoli stupni vícestupňového.způsobu výroby‘požadovaných sloučenin. Je zřejmé, že tyto metody lze kombinovat různými způsoby v případě takovýchto vícestupňových postupů. Posloupnost reakcí v případě vícestupňových postupů se má ovšem volit tak, aby používané reakční podmínky negativné nepůsobily na ty skupiny molekuly, které jsou žádoucí v konečném produktu.

Vynález je v další části ilustrován následujícími meziprodukty a následujícími příklady. Všechny teploty jsou udávány ve stupních Celsia. Chromátografie na tenké vrstvě se provádí na silikagelu a velmi rychlá chromatografie (FCC) ' se' provádí na sloupci silikagelu (Merck 9385)·. Rozpouštědlový sy3t'ém Aj používaný pro chromatografii, je představován směsí dichlormethanu, ethanolu' a 0,88 roztoku amoniaku. Organické extrakty se - pokud je to uvedeno- suší síranem . horečnatým nebo síranem sodným. ^H-NMR spektra byla měřena při 250 MHz pro zředěné roztoky v perdeuterovaném di-r e lijULi.oXj.du.

/ 9

- Ιύ

Meziprodukt 1

4-[(2-fíuorfenyl)amino]-5,6-dihydro-2(!H)-pyridinon

Smě3 0,98 g 2-fluoranilinu a 1,0 g 2,4-dioxopiperidinu se zahřívá 2 hodiny na teplotu 120 °C. Ochlazená reakční směs se celkem pětkrát trituruje vždy a 50 ml absolutního etheru. Produkt se oddělí od rozpouštědla dekantací, přičemž se získá 1,495 g sloučeniny, uvedené v názvu. Teplota tání -93 až 1CO-°C.· ..........

'Λ

Meziprodukt 2 . .

5,ó-^íhydro-4-C(2-methylfenyl)amino]-2(lH)pyridinon

Smě3 943 mg o-toluidinu a 1,0.g 2,4-dicxopiper,idinu se zahřívá 30 minut na teplotu 120 °C. Získaný olejovitý roztok se ochladí,, trituruje se 3 30 ml .etheru a produkt se oddělí od rozpouštědla dekantací. Získá se 1,74 g sloučeni-. ny,uvedené v názvu_fo teplotě tání 155 až 158 °C.

Meziprodukt -3

4-[(2,6-^ibromfenyl)aminoj-5,6-dihydro-2(lH)-pyridinon

Směs 4,4 g 2,6-dibromanilinu. a 2,0 g 2,4-dioxopiperidinu se zahřívá 2,5 hodiny na teplotu 120 °C. Potom se směs ochladí (na teplotu. 0 °C) a trituruje se se 100 ml etheru, přičemž se získá pevná látka, která se čistí metodou velmi rychlé chromátografie za použití rozpouStědlového systému A (100:8:1). Získá se 1,8 g sloučeniny,uvedené v názvu i o teplotě tání 240 až 243 °C.

Meziprodukt 4

4-L(2,5-íifluorfenyl)amino J-5,6-dÍhydro-2(1H)-pyridinon .

Směs 6,45 g 2,5-difluoranilinu a 5,66 g 2,4-dioxopiperidinu se zahřívá 6 hodin pod atmosférou dusíku, Poté 3e reakční směs rozpustí v 50 ml ethanolu, roztok se, adsorbuje na silikagelu a čistí se metodou velmi rychlé chromátograíie za použití rozpouStědlového systému A (150:8:1). Získá se

2,3 g sloučeniny,uvedené v názvu,o teplotě tání 252 až 255 0

Meziprodukt 5

3-C(2-fluorfehyi)amino]-2-cyklohexen-l-on g 2-fluoranilinu a 10 g cyklohexan-1,3-dionu se společně zahřívá po dobu 1 hodiny pod atmosférou dusíku na teplotu 120 °C. Ochlazená reakční směs se trituruje s etherem a poté se zfiltruje. Získá se 14,8 g sloučeniny^uvedené v názvu_to teplotě tání 116 až 118 °C.

Meziprodukt 6

6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrído[4,3-b]indol-1-όη

2,71 g octanu měŽnatého se přidá k míchanému roztolu 1,4 g 4-[(2-fluorfenyl)amino]-5,6-dihydro-2(lH)-pyridinonu a 280 mg octanu paíidnatého ve 28 ml absolutního dimethylformamidu pod atmosférou dusíku. Reakční smě3 se zahřívá 1,5 hodiny na teplotu 130 °C a poté se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá horký methanol (50 ml) a suspenze se zfiltruje a zbytek na filtru se třikrát promývá vždy 50 ml horkého methanolu. Spojené filtráty se odpaří, přičemž se získá 2,16 g pryžovitého produktu, který se čistí metodou.velmi rychlé chromatografie za použití rozpouštědlového systému A (200:10:1), Získá se 490 mg sloučeniftýjuvedené v názvu,o teplotě tání 255 až 257 °C.'^;

Meziprodukt 7 . ' . ' . i J · ··'»· ·-. w·' ΪΪ ·' ¹ ’ '

2,3,4,5-^etrahydro'-6-aethyl-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on *·

2,9 g octanu měžnatého se přidá k míchanému roztoku 1,5 g 5,6-dihydro-4-i (2-methylfenyl)amino]-2(lH)-pyridi1 nonu a 230 mg octanu paíadnatého ve 40 ml absolutního dimethylformamidu. Reakční směs se zahřívá.1 hodinu na teplotu 130 °C, odpaří se za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje

250 ml methanolu. Získaný roztok se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromátografie za použití systému A (100:8:1) jako elučního činidla.

Získá se 360 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 300 až 302 °C.^_

Meziprodukt 8

6-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on

O, 5 g 4-[(2,6-dibroofenyl)amÍno]-5,6-dihydro-2(lH)-pyridinonu se cyklizuje metodou,popsanou v případě meziproduktu 7, přičemž se získá 250 mg sloučeniny,uvedené v názvu o teplotě tání 268 až 270 °C.

Meziprodukt 9

6,9-^ifluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on

- - -2,*4 s 4=Lv2,5-dífluoríěnyi)aininoj-5,Ó-áihydro2(lH)-pyridinonu se cyklizuje metodou,popsanou v případě meziproduktu 6, přičemž se získá 900 mg sloučeniny, uvedené v názvu,o teplotě tání 221 až 223 °C.

Meziprodukt 10

3-j*luor-l,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on

14,8 g 3-[(2-fluorfenyl)amino]-2-cyklohexen-l-onu, 1 g óctanu pa^dnatého a 29,5 g octanu mědnatého se společně zahřívá ve 100 ml dimethylformamidu po dobu 2 hodin pod atmosférou dusíku na teplotu 140 °C. Rozpouštědlo se odstraní 2a sníženého tlaku a zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatograf ie na silikagelu za použití etheru jako elučního činidla. Získá se 10,1 g sloučeniny,uvedené v názvu,o teplotě tání 222 až 224 °C.

Meziprodukt 11 ..... ---- ....._

2,3 >4,5-Tetrahydro-6-(fenylmethoxy)-lH-pyrido[4,3-b}indol-1-on

Směs 7,6 g 2-(fenylmethoxy)anilinu a.4,5 g 2,4-dioxopiperidinu se zahřívá 3 hodiny pod atmosférou dusíku * ' na teplotu 120 °C. Směs se potom ochladí a čistí se metodou velmi rychlé chromatografie za použití systému A (100:8:1) jako elučního činidla. Získá se 5,4 g pevné látky. Tato pevná látka se dále zpracuje postupem,popsaným v případě meziproduktu 7, přičemž se získá 4,0 g sloučeniny,uvedené v názvu,o teplotě tání 182 až 185 °C.

Meziprodukt 12

6-fluor-2,3,4,5-tětrahydro-5-methyl-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on

-23-x196 mg hydridu sodného (60% disperze v oleji) se přidá k míchané suspenzi 500 mg 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[, 4,3-b] indol-l-onu v 10 ml absolutního dimethylformamidu pod atmosférou dusíku. Po 30 minutách se roztok ^ochladí na 0 °Č a přidá se k němu 0,153 ml methyljodidu.

Po 15-minutovém míchání se suspenze vylije do 50 ml vody a směs se extrahuje třikrát 25 ml. dichlormethanu. Spojené^ vysušené organické extrakty se odpaří, přičemž se získá asi 530 mg pevné látky, která se čistí metodou velmi rychlé chro matografie za použití systému A (250:10:1) jako elučního činidla. Získá se 130 mg sloučeniny, uvedené v názvu. Teplota tání'242 °C.

Meziprodukt 13

2,3,4,5-Jetrahydro-5,6-dimethvl-lH-pyridoi4,3-b] indol-I-on

140 mg hydridu sodného (SC-% disperze v oleji) se _: přidá k míchanému roztoku 350 mg 2,3,4,5-tetrahydro-6-methyl -lH~pyrido[4,3-b]indol-l-onu v 15 ml absolutního dimethylformamidu při teplotě 21 C pod atmosférou dusíku. Po 15 minutách se roztok ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se k němu přidá 1,14 ml 10% (objem/objem) roztoku methyljodidu v dimethylformamidu. Po 10 minutách se přidá ICO ml'vody a směs se dvakrát extrahuje vždy 50 mi ethylacetátu. Spojené

-1S~

organické extrakty se promyjí 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného, poté se odpaří a vzniklá pevná látka se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 80:1 jako elučního činidla. Získá se 190 mg sloučeniny, uvedené v názvu,o teplotě tání 298 až 300 °C.

Meziprodukty 14 a 15 se připraví podobným způsobem jako meziprodukt 13, tj. methylací odpovídajícího 2,3 4,5-tetrahydro-lH-pyridoC4,3-b]indol-l-onu Za použití hydridu sodného a methyljodidu v dimethylformamidu. ',_u '

Meziprodukt 14

6-Srom-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido[ 4,3-b]indol- , -1-on 'd?

Methylací 200 mg 6-brom-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyridoC4,3-b]índol-l-onu se získá 80 mg sloučeniny,uvedené v názvujo teplotě tání 212 až 214 °C.

jt

Meziprodukt 15

6,9-$ifluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido[4,3-b]-indol-l-on

-1S-XMethylací 900 mg 6,9-difluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu se získá 110 mg sloučeniny, uvedené v názvu,o teplotě tání 226 až 229 °C. (Jako elučního činidla při velmi rychlé.chromátografii bylo použito systé„mu^A^dSOje^).).-·=—==« -·.==·— -=*==·· - .==-=- - —

Meziprodukt 16

8-fluor-l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-karbazol-4-on

X suspenzi 1,15 g hydridu sodného (80%disperze v oleji) v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku přidá 6,5 g 8-fluor-l,2,3,9-tetrahydro-4H* .'.v*

-karbazol-4-onu v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se míchá 1 hodinu. Potom se přidá 4,1 ml methyl jodidu. a směs se míchá 3 hodiny. Směs se poté vylije dc 300 ml solanky a extrahuje se dvakrát 300 ml etheru. Spojené^ vysušené organické extrakty se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá 5,77 g sloučeniny,uvedené v názvu,o teplotě tání rt _ V ·* rt rt O.

Meziprodukt 17

2,3,4,5“íetrahydro-5-methyl-6- (íenylmethoxy)-lH-pyrido[ 4,3-b] indol-l-on

-u2)0 S 2,3,4,5-tetrahydro-6-(fenylmethoxy)-lH-pyridoE4,3-b]indol-l-onu se methyluje postupem podle metody, popsané v případě meziproduktu 12, přičemž se získá 950 mg sloučeniny,uvedené v názvu,o teplotě tání 199 až 201 °C (jako elučního činidla pro velmi rychlou chromatografii ae používá systému A (100:8:1)).

Meziprodukt 18

6-jřluor-2,3,4,5-te.trahydro-5-[ (fenylmethoxy)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on

800 mg 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido'L4,3-b]- ¹ indol-l-onu se alkyluje 0,55 ml benzýlchlormethyletheru za ^: použití metody, která byla popsána v případě meziproduktu 12.> Získá se 220 mg sloučeniny, uvedené v názvu,o teplotčrtání 130 až 132 °C. (Jako elučního činidla pro velmi rychlou chromatografii se používá systému A . (300:10:1)).

Meziprodukt 19

2,3,4,P-Tetrahydro-ó-ťfenylmethoxy)-5-[(fenylmethoxyJmethyl]-IH-pyrido[4,3-b]indol-l-on

1,8 g 2,3,4,5-tetrahydro-6-(fenylmethoxý)-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu se alkyluje benzylchlormethyletherem

-n(0,86 ml) za použiti metody, popsané v případě meziproduktu

13. Získá se 600 mg slouČeniny, uvedené v názvu,o teplotě tání 188 až 190 °C. (Jako elučního činidla pro velmi rychlou chromatografii se používá systému A '(100:8:1)).

Meziprodukt 20

6-řluor-2,3,4,5-t etrahydro-5-(1-methylethyl)-lH-pyridoí 4,3-b]indol-l-on

K míchanému roztoku 1,006 _;g 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyridoL4,3-bjindol-l-onu v 50 ml absolutního dimethylformamidu ee přidá 333 .mg hydrídu sodného {,73,2% disperze v oleji) a směs 3e míchá 1 hodinu pod atmosférou dusíku. Potem se přidá 663 mg ísopropylbromídu a roztok se míchá 30 minut při teplotě místnosti a potom 12 hodin při teplotě 50 °C. Poté se přidá další část, tj. 150 mg isopropylbromidu a reakční směs se poté míchá asi 60 hodin pod atmosférou dusíku při teplotě 50 °C. Směs se potom ochladí na teplotu místnosti a přidá se ke 300 ml vody.

Směs se poté extrahuje třikrát 200 ml dichlormethanu, extrakt se adsorbuje na silikagelu, a produkt se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití systému A (150:3:1) jako elučníhc činidla. Získá se 240 mg pevné látky, která se trituruje s etherem, přičemž se získá 130 mg sloučeniny,uvedené v názvu,o teplotě tání 183 až 184 °C.

-28-xMeziprodukt 21 '

5-($yklopentylmethyl)-6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on

K míchanému roztoku 1,023 g 6-fluor-2,3,4,5-tetra hydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu v 50 ml absolutního d.imethylformamidu se přidá 331 mg hydridu sodného (73,2% disperze v oleji) a směs se míchá 30 minut pod atmosférou du3í ku- při teplotě-místnosti. Potom se v průběhu 15 minut přidá roztok 893 mg cyklopentylmethyKmethylsulfonátu) v- 20' ml absolutního dimethylformamidu a 'v míchání se pokračuje po dobu 5 dnů. Poté se přidá 20 ml vody a reakční směs se poté zahustí za sníženého tlaku, přičemž se získá pevný zbytek. Tento zbytek se rozpustí ve 300 ml ethylacetátu a 1 ml methanolu a výsledný roztok se promyje třikrát 100 ml./nasyceného roztoku chloridu sodného a poté se adsorbuje na silikagelu. Čiátění-metodou, velmi rychlé chromát o graf i e se provádí za použití systému A (150:8:1) jako elučního činidla, . přičemž se získá 283 mg pevné látky, která se překrystaluje z ethylacetátu. Takto se získá 237 mg sloučeniny, uvedené v názvu,o teplotě tání 175 až 176 °C,

Meziprodukt 22

8-fí.uor-l, 2,3,9-t etrahydro-9-methyl-4H-karbazol-4-on-oxim /-29-XSnšs 3,0 g 8-fluor-l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4K-karbazol-4-onu a 2,92 g hydrochloridu hydroxylaminu v asi 35 ml pyridinu se zahřívá 3 hodiny na teplotu 60 °C.

Roztok se zahustí za sníženého tlaku a poté se vysuší azeotropickou destilací s toluenem (dvakrát 10 ml). Zbytek se smísí s přídavkem 125 ml 8% roztoku hydrogenuhlí- ¹¹ i čitanu sodného a extrahuje se třikrát 100 ml ethylacetátu.

f

Spojené extrakty se zfiltrují a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se 1,3 g sloučer.íny/Uvedené v názvuyve formě pevné látky. Chromatografie na tenké vrstvě (systém A 100:8:1); R_, - O.čo.

Meziprodukt 23

7-řluor-3,4,5,6-t;

ahydro-6-methylazepinoC4,3-b]indol-l(2H)• — on

Směs 1,3 g 8-fluor-l,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-karbazol-4-on-oximu a asi 20 ml polyfosforečné.kyseliny ve 30 ml dioxanu ss míchá pod atmosférou dusíku 1 hodinu při teplotě 100 až 110 °C. Po ochlazení se reakční směs vylije do 1 litru ledcvé vody a výsledná suspenze se extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se zahustí za sníženého tlaku a pevný zbytek sa vyjme methanolem a získaný roztok se adsorbuje na silikagelu. Čištění metodou velmi

rychlé chromátografie se provádí za použití systému A (200:8:1) jako elučního činidla. Získá se 850 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 233 až 235 °C.

Meziprodukt 24

2,3,4,5*7etrahydro-5-methyl-l-oxo-lH-pyrido[4 ? 3,b-]indol-6-karbonitril

Směs l,l.g.6-bro.m-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-?lK-pyrido[4,3-b]indol-l-onu a 1,0 g kyanidu měáného ve 30 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidonu se zahřívá 24 hodin na teplotu 180.°C. Směs se poté vylije na a3i 500 ml ledu a 20 g chloridu Železitého a směa se míchá 1 hodinu. Poté se směs extrahuje třikrát 300 ml dichlormethanu a spojené organické extrakty se promyjí dvakrát 300; ml vody a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje 250 ml hexanu a poté se směsí etheru,a hexanu v poměru 50:50 (100 ml) a konečně sé trituruje 160 inl etheru. Získá se 620 mg sloučeniny,uvedené v názvu,o teplotě tání 230 až 231 °C.

Meziprodukt 25 č-hluor-2,3,4»5-tetrahydro-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-5-[(fenylmethoxy)methylJ-lH-pyrido[4,3rbJindol-l-on

mg hydridu sodného (60% disperze v oleji) se přidá k míchanému, roztoku 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-[ (fenylmethoxy)méthyl] -lH-pyridoL 4,3-b] indol-l-onu (190 mg) v 10 ml absolutního dimethoxyethahu. Směs se za- hřívá 6 hodin na teplotu 50 X a poté se k ní přidá 261 mg

4-( chlormethyl).-5-aethyl-l-(trif eny Ime.thyl)-1H-imidazolu a v míchání se pokračuje 18 hodin pod atmosférou dusíku. ' Poté se k reakční směsí přidají 2 ml vody a 2 ml octové kyseliny a roztok se zahřívá 2,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Potom se získaný reakční roztok vylije do 50 ml 6% roztoku hydrogenuhlíčiťanu sodného a provede se třikrát extrakce vždy 25 ml dichlormethanu. Spojené vysuáené organické extrakty se odpaří, přičemž se získá asi 750 mg oleje, který se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití systému A (200:10:1) jako elučního činidla. Získá se 138 mg sloučeniny, uvedené v názvu. Chromatograf ie na tenké vrstvě silikagelu (systém A (200:10:1)); R* =.0,33.

* *' ·+ '_.· i*-⁴'./*>·?·· ---'-tv; Η- '» · V- ... ... _? ' j. _r , . ,,

Meziprodukt 26 - .....=^=,../.^/^ - - ·/ *«· ¹ ‘ I

6-fíuor-2,3,4,5-tetrahydro-2-( [ 5-methyl-l-( trif eny lmethyl)-lH-imidazol-4-yl]methyl]-!H-pyrido[4,3-b]indol-l-on

Roztok 0,625 g trif eny lmethyl chloridu v 10 ml ab· soiutního dimethylformamidu se přikape k míchanému roztoku

530 mg 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu ve 20 ml absolutního dimethylformanidu, který obsahuje 0,25 g triethylaminu. Reakční směs se potom mí chá-20 hodin· při teplotě místnosti, poté se přidá k 500 ml vody a provede se extrakce třikrát vždy 200 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí dvakrát 300 ml vody, vysuší se a adsorbují sena silikagelu. Čištění metodou velmi rychlé chromatograf ie. se provádí za použití systému A (150:8:1) jako elučního činidla. Získá se 509 mg sloučeniny,uvedené v názvu,b-· teplotě tání. . 252 až 253 °C.

Meziprodukt 27

2,3,4,5-Tetrahydro-2-[ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-6-(fenylmethoxy)-5-l (fenylmethoxy)methylj-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on , 500 mg 2,3,4,5-tetrahydro-ó-(fenylmethoxy)-5-.

-[ (fenylmethoxy}methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu se nechá reagovat s 671 mg 4-( chlormethyl)-5-methyl-l-(.tríf enylmethyl) -ΙΗ-imidazolu podle metody, popflfsné. v případě meziproduktu 25, i

přičemž se získá 340 mg sloučeniny, uvedené v názvu,o teplotě tání 170 až 172 °C. Jako elučního Činidla prd velmi rychlou chromatografii bylo použito systému A (100:3:1).

Mezíprodukt 28

4-^mino-5,6-dihyčro-l-[ (5-methyl-lH-imid8zol-5-yl)methyl]-2(lH)-pyridinon

K roztoku 1,0 g 5,6-dihydro-4-methoxy-l-[ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-2(lH)-pyridinonu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 4,3 ml chlorovodíkové kyseliny a směs se míchá 24 hodin při teplotě 25 °C. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se rozpustí v 10 ml methanolu, získaný roztok se adsorbuje na silikagelu a čistí se metodou velmi rychlé cnrcmatografie za použití systému A (50:8:1) jako elučního-činidla, Získá se 286 mg sloučeniny,uvedené v názvu,ve formě pevné látky o teplotě tání 268 až 271 °C.

Meziprodukt 29

4“C2-(.2-£luorf enyl)-2-methylhydrazin]-5,6-dihydro-l-[ (5-methyl-lH- imidasol-4-yl) methyl] -2(1H) -pyr idinonSměs 57 mg l-(2-fluorfenyl)-l-raethylhydrazinu a 70 mg 4-amino-5,6-dihydro-l-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)aethyl]-2(lH)-pyridinonu ve 3 ml absolutního ethanolu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a potom 20 hodin při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, Rozpouš tědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití systému A (75:10:1) jako elučního činidla. Získá se 85 mg sloučeniny, uvedené v názvu_tve formě oleje. Chromatografie na tenké vrstvě (systém A (200:10:1)): R^ = 0,27.

Meziprodukt 30

6-říuor-2,3,4,5-tetrahydro-5^methyl-2-[(4-methyloxazol-5-yl)methyl]-IH-pyrido[4,3-b]indol-l-on

167 mg hydridu sodného (73% disperze v oleji)^ se přidá k míchané suspenzi 500 mg 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrído[4,3-bjindol-l-onu ve 150 ml absolutního dimethoxyethanu a suspenze se míchá při teplotě 60 °C pod atmosférou dusíku po dobu 6 hodin. Potom se přidá 440 mg

5-chlormethyl-4-methyloxszolu a směs se míchá přes noc při teplotě 60,°C. Poté 3e přidá další podíl, tj. 84 mg hydridu sodného (73% disperze v oleji) a směs se míchá 3 hodiny'a potom se ochladí na teplotu 0 °C. Poté se přidá 200 ml vody a směs se; třikrát extrahuje vždy 200 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití systému A (100:3:1) jako· elučního činidla.·' Získá se' 550 mg sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě pevné látky o teplotě tání 158 až 161 °C.

Meziprodukt 31

Feny line thy 1-4-C (6-fluor-2,3,4,5—te trahydro-5-me thyl-1-oxo-lH-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)methyl]-5-methyl-lH-imidazol-l-karboxylát

Roztok 0,47 ml benzylchlormravenčanu v 1 ml dichlormethanu se přidá k míchanému roztoku 495 mg 6-.flucr-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-Eethyl-lH-imidazol-4-yl)methylJ-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu a 0,6? ml triethylaminu v 50 ml absolutního dichlormethanu při teplené 20 ^cC pod atmosférou dusíku a potom se směs míchá přes noc. Ochlazená reakční směs se potom přidá k 2Ň roztoku hydroxidu sodného (100 ml) a poté se směs dvakrát extrahu-ie v*dv ,^ι·.

100 ml dichlormethanu. Spojené vysušené organické extrakty se adsorbují na silikagelu a Čistí se metodou velmi rychl chromatografie za použití systému A (200:3:1) jako elučního činidla. Získá se 442 mg sloučeniny,uvedené v názvu,ve formě pevné látky. Vzorek této látky se překrystaluje z' ¹ ·**. *' ¹ * ' ..·'·...· ¹ i i r í *·’ ^v · t- »' · ¹ horkého ethylacetá.tu a výsledná pevná látka se trituruje s,etherem. Získá se krystalická pevná látka o teplotě tání 126 až 128 °C.

Příklad 1 <D.

6-/~Luor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-C ť č-me thyl-lh-imi dazol-4-yl)methyl]-lH-pyričot 4,3-b]indcl-l-on-maleát

-ϊί-

mg hydridu sodného (60% disperze v oleji) se přidá k míchané suspenzi 115 mg 6-řluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyridoE4,3-b]indol-l-onu v 7,5 ml dimethoxyethanu (absolutního) pod atmosférou dusíku. Smés se zahřívá na teplotu 50 C po dobu 6 hodin a potom se k ní přidá 236 mg 4-(chlormethyl)-5-methyl-1-(trifenylmethyl)-lH-imidasolu. V míchání reakční směsi se pokračuje 18 hodin při teplotě 50 °C. Potem se přidá 1,25 ml vody a 1,25 ml kyseliny octové a roztok se zahřívá 6 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs vylije do 40 ml 6% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a provede se třikrát extrakce vždy 20 ml dichlormethanu* Spojené^, vyse odpaří, přičemž se získá >·* se čistí metodou-velmi rychlé systému A (200:10:1) jako' eluč-

r.ího činidla. Získá se 147 mg volné báze sloučenin;/'; uvede- -.--né v názvu. Tato báze se rozpustí ve 3 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá roztok 55 g meleinové kyseliny v 0,5 ml absolutního ethanolu.^ Rozpouštědlo se'odstraní za sníženého tlaku a zbytek se 3-krát trituruje vždy s 5 ml absolutního etheru. Získá se 185 mg sloučeniny/uvedené v názvu. Teplota tání 178 až 180 °C

Analýza pro :

nalezeno 59,0 % C, 5,0 % H, 12,85 % N;

vy ccč tenc.· 56,9 % 0, 4,9 % H, '13,1 % N.

37? mg'pevné látky, která chromatografie za použití

Sloučeniny uvedené v příkladech 2 ad 9 se připravují podobným způsobem,jako je popsán v příkladu 1, tj, reakcí příslušného laktaau s 4-(chlormethyl)-5-methyl-l-. -(trifenylmethyl)-lH-imidazolem (který je označován dále jako sloučenina X) v dimethoxyethanu za přítomnosti hydridu sodného. Odstranění chráničích skupin se provádí za použití octové kyseliny a vody; pozdější zalkalizování. * roztoku se provádí spíše 2N roztokem- hydroxidu sodného než 8% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Bazický roztok se •potem extrahuje čichlormethansa (nebo ethylacetátem v případě příkladů 4 a 3), a spojené* vysušené, extrakty se odpaří za sníženého tlaku, čištění velmi rychlé chromatcgrafie za dy 2, 4, 5, 8 a - í150:3:1; a jako elučního .činidla, Titulní

Oř’ *' ku se provádí .metodou ití systému A Cpříklaady 2, í s 7 (100- :5:1)3 čenina se získává ve formě vo.lné báze. haleát se připravuje z působ es ,.pc pasným· v příkladu 1 s tím, že se místo.ethanolu použije methanolu jako rozpouštědla pro překrystaiováni a směs 3e zahříse / vá na parní lázni po. dobu 10 minut. Prcdukti získá . z tohoto methanelíckáho roztoku buu odpařením k suchu za sníženého tlaku* a následující triturací výsledného zbytku s etherem (příklady 3 a 6), nebo překrystalováním zbytku ze směsi methanolu a etheru (příklad 7), nebo 3e produkt přesráší z methanolického roztoku přidáním etheru (srov. příklady 2, 4 , 5, 3 a v ;.

Příklad 2

2,3,4,5-íetřahydro-5,6-dimethyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on-maleát

Reakcí 150 mg 2,3,.4,5-tetrahydro-5,6-dimethyl-lH-pyrido[4,.3-b]:indol-l-onu s 260 mg sloučeniny X se získá 120 sloučeniny, uvedené v názvu,ve formě volné báze. Převedením na maleát se získá 110 mg sloučeniny, uvedené v názvu. Chromatografie na tenké vrstvě (systém A, 150:8:1): R^ =0,3.

^H-ÍGÍR spektrum (σ'): 2,35 (3H, s) 2,75 (3H, s), 3,08/2.4, t),

3,64 (2H,.t), 3,93 Í3H, s), 4,62 (2H, s), 6,07 (2H, s), 6,90 (1H, šd), 7,01 (1H, t), 7,88 (14, 5d),

8,73 (1H, šs).

Příklad 3

6-firom-2,3,4,5-|etrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-ylJmethyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on-maleát

Reakcí 140 mg 6-brom-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyrido[4,3-b]índol-l-onu s 280 mg sloučeniny X se získá 130 mg vdné báze sloučeniny^uvedené v názvu. Převedením volné báze na maleát se získá 170 mg sloučeniny,uvedené v názvu o teplotě tání 155 °C,

Analýza pro C₁₇H₁₇BrN₄0.C₄H₄O₄.O,79 H₂0 :

vypočteno:50,1 % C, 4,5 % H, 11,1 % N;

nalezeno: 50,1 % C, 4,4 % H, 10,7 % N.

Analýza vody: nalezeno 2,86% .(hmotnost/hmotnost)-4,0,79 mol

Pří k 1 ad 4

6,9-jJifluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methvl] -lH-pyrido[ 4,3-b] indol-.l-on-maleát

Reakcí 1,0 g o,9-difluor-2,3,4,5-tetrahydro-5—methyl-líi-pjrr.idoCí,3-bjíndol-l-onu s l,7 g sloučeniny X se získá 345 mg volné báze. sloučeniny, uvedené .v názvu. Převedením na maleát se. zÍ3ká 920 mg sloučeniny,uvedené v názvu,.o teplotě tání 206 až 208 °C. .

Analýza pro ^7^5^0.: / .y. i. řCť ..

?^x- .· vypočteno:-5o, 5 % 0, 4,5 % o, '12,6 ííj ' nalezeno: 56,1 % C, 4,6 %'E, 12,6 % N.

7-fluor^3,4,5,6-tetrahydro-5-methyl-2-[ (5-methyl-lH-im:idazol-‘ -4-y1)oethy1]az epinoF 4,3-b]indo1-1(2K)-on-male á t

Reakcí 850 mg 7-fluor-3,4,5,6-tetrahydro-6-methylazčpinor4,3-bjindol-l(2H)-onu,s 1,64 g sloučeniny X se získá 358 mg volné báze sloučeniny,uvedené v názvu. Převedením na maleát se získá 383 mg sloučeniny,uvedené v názvu'. Teplota tání 143 až 145 °C.

Analýza pro C^gH^_cří^OF.C^H^O^.O,296 H_?0 :

•vypočteno: 59,0 %-C, 5,3 % H, 12,5 % N; ' nalezeno·· 59,2 % O, 5,6 % H, 12,5 % N.

Analýza vody: ' . ' ' ' ' nalezeno 1,19 % (hmotnost/hmotnost) = 0,296 mol H^O.

P'říklad6 n* · J^V.

2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl~2-[(5-methyl-lH-iaidazol-4’-yl)- ’ methyl] -6-(f enylmethoxy) -lH-pyrido[4,3-b] indol-1-on-aalěát

Reakcí 900 mg 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH- -pyrido[4,3-b]indol-l-onu s 1,6 g sloučeniny X se získá .

800.mg volné báze sloučeniny, uvedené v názvu. 90 mg volné báze se nechá reagovat s maleinovou kyselinou, přičemž se získá 90 mg sloučeniny, uvedené v názvu,o teplotě tání 158 áž 160 °C. Chromatografie na tenké vrstvě (systém A,

100:8:1): R^ = 0,2.

X '

Příklad 7

2,3,4,5-Jetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yDmethyl]-1-oxo-lH-pyridoC4,3-b]indol-6-karbonitril-maleát Reakcí 550 mg 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-l-oxo-lH-pyrido[4,3-b]indol-6-karbonitrilu s 1,3 g sloučeniny X se získá 410 mg volné báze sloučeniny,uvedené v názvu.

I . ·► *

100 mg z této volné báze se převede působením kyseliny maleiηονθ na 50 mg sloučeniny^uvedené v názvu. Chromátografie na tenké vrstvě (systém A, 100:3:1): R~ = 0,2.

i ' toalýí. pro ϋ₁₈Η₁₇Ν₅0.0_Λ0₄ :

Vypočteno:. 60,7 % C, 4,9 % H, 16,0 % N; -ň, nalezeno.· 60,4 % C, 4,8 % H, 15,6 % N.

Příklad

6-£luor-2,3,4,5-tetrahydro-5-(l-methylethyl)-2-[(5-methýl- ; -lE-imidazol-4~yl)methyl]-lH-pyridoE 4,3-b]indol-l-on-maleát

Reakcí 130 mg 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-(l-m.ethylethyl)-lH-pyridoÍ4,3-b]índol-l-onu s 295 mg sloučeniny X se získá 69 mg volné báze sloučeniny,uvedené v názvu. 66 mg z této v'olné báze se nechá reagovat s maleinovou kyše-u-χlinou, přičemž se získá 79 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 185 až 137 °C.

Analýza pro C-^H^FN^O.C^H^O^.· vypočteno:60,5 % C, 5,5 % H, 12,3 % N;

nalezeno: 60,2 % C, 5,6 % H, 12,0 % N.

Příklad 9

5-(Éyklopentylmethyl)-6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)®ethylj-lH-pyridof 4,3-b! indol-l-.on-maleát

Reakcí 222 mg 5-(cyklopentylmethyl)-6-flucr-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyridoC4,3-bindol-l-onu s 317 mg sloučeniny X se získá 100 mg volné bá2e sloučeniny; uvedené v názvu. Převedením na maleát se získá 85 mg sloučeniny, uvedené v názvu,o teplotě tání 164 až 166 °C.

Analýza pro ^22^25^4^ * ^4^4 θ4 ' vypočteno: 62,9 % C, 5,9 % H, 11,3 % Ň;’ nalezeno: 62,5 % C, 5,9 % H, 11,0 % N.

Přiklad 10

6-fi.uor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[ (5-methyl-lH~imidazol-4-yl)methyl]-5-(2-propinyl)-lH-pýrido[4,3-b]indol-l-on-maleát

K míchanému roztoku 228 mg 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[[5-methyl-1-(trifenylmethyl)-líi-imidazol-4-yl] methyl]-lH-pyridor4,3-b]indol-l-onu ve 40 ml absolutního acetonu a 116 mg bezvodého uhličitanu draselného se přidá 1 ml 10% roztoku (objem/objem) propargylbromidu v absolutním acetonu a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení se nadbytek acetonu odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi 100 mUxvody a 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se dvakrát promyje vždy 50 ml vody a spojené vodné extrakty se promyjí 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se potom zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve směsi 10 ml vody, ml ledové kyseliny octové a 15 ml tetrahydrofuranu a. reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Ochlazený roztok se potom zalkalizuje asi 100 ml 2N roztoku hydroxidu eodného a dvakrát se extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené^ vysušené organické extrakty se adsorbují na silikagelu a čistí se metodou velmi rychlé chrcmatcgrafie za použití systému A (100:8:1) jako elučního činidla, přičemž se získá 95 mg volné báze sloučeniny, uvedené

-Μ-

v názvu. Tato báze se rozpustí v minimálním množství horkého * absolutního methanolu a k.roztoku se přidá 32 mg kyseliny maleinové. Roztok se zahřívá a potom se nechá ochladit. Přídavkem etheru sé vysráŽí 80 mg sloučeniny,uvedené v názvu, o teplotě tání 123 až 124 °C.

Analýza pro ί vypočteno: 61,1 % C, 4,7 % H, 12,4 % N; X nalezeno; 60,9 % C, 4,7 % H, 12,0 % N.

v.

Příklad '11

6-£luor-2,3,4,5-tetrahydro-2-E(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl] -Uí-pyrídoC-4,3-bj indol-l-on-maleát i

Φ

Roztok.175 mg 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-C(5-methyl-ÍH-imidazol-4-yl)methyl]-5-(fenylmethoxymethyl)-lH-pyridoL4,3-b]indol-l-Onu’v 10 ml absolutního ethanolu.a .

2,5 ml kyseliny octové se hydrogenuje při teolotě místnosti a atmosférickém tlaku v přítomnosti 10% paTadia na uhlí jako katalyzátoru (50% vodná pasta; 45 mg^ve 2 ml absolutního ethanolu po dobu 20 hodin. Potom se přidá dalších 45 mg katalyzátoru a v míchání se pokračuje po dobu 20‘hodin. · Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Na zbytek se působí 50 ml 3% roztoku hydrogenuhličitanu sodného

-4J-χa provede se extrakce dichlormethanem celkem třikrát vždy 25 ml dichlormethanu. Spojené,, vysušené organické extrakty se odpaří, přičemž se získá asi 130 mg oleje, který se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití systému A (150:10:1) jako elučního činidla, přičemž se získá 102 mg volné báze sloučeniny,uvedené v názvu. Tato báze se rozpustí v asi 2 ml ethanolu a.k získanému roztoku se přidá roztok 42 mg oaleinové kyseliny v 0,5 ml ethanolu.Rozpouště dlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituřuje celkem pětkrát vždy s 5 ml absolutního etheru. Získá se 120 mg sloučeniny, uvedené v názvu,o teplotě tání lSó až 138 °C.

, ‘Xší·*’

Analýza pro C-^H^FN^O. C^H^O^ ·' vypočteno:58,0 % C, 4,6 % H, 13,5 % N;

nalezeno; 57,8 % C, 4,7 % H, 13,2 % N. -

P ř í k 1 a d 12

2,3,4,5-fetrahydro-6-hydroxy-2-[ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl) methyl]-lH-pyrÍdo[4, 3-b]indol-l-on-maleát

Roztok 600 mg 2,3,4,5-tetrahydro-2-[ (5-methyl-lH·imidazol-4-yl)methyl] -6-(fenylmethoxy)-5-[ (fenylme.thoxy) methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu v 80 ml absolutního

ethanolu a 4 tni ledové kyseliny octové se hydrogenuje při teplotě místnosti za atmosférického tlaku v přítomnosti 10% paÁdia na uhlí (50% vodná pasta; 100 mg) jako katalyzátoru po dobu 24 hodin. Směs se potom zfiltruje.a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá asi 150 ml 8% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se zfiltruje. Odfiltrovaná pevná.látka se potom promyje asi 100.ml vody, rozpustí se ve 200 ml ethanolu a získaný roztok se zahustí za sníženého tlaku, přičemž se získá 320 mg pevné látky, která' se -čistí· metodou velmi rychlé chromá tograf i e za použití systému A (100:3:1) jako elučního činidla. Získá se ÍOO mg volné báze sloučeniny,uvedené v názvu. Roztok 100 mg volné báze ve 20 ml methanolu.se smísí s přídavkem 39 mgmaleinové kyseliny. Získaný' roztok se zahřívá 10 minut na parní lázni a potem se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se roz- pustí ve 2 ml methanolu a k tomuto roztoku se přidá asi 80 ml etheru. Získá se 100· mg sloučeniny,uvedené v názvu, ' o teplotě tání 130 °C.

Chromatografie na tenké vrstvě (systém A, 100:8:1) (dvojnásobná eluce): R^ = 0,3.

P ř í k 1 a d 13

6-řluor-2,3,4,5-tetcahydro-5-methyl-2-[ {5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methylj-lH-pyridoC4,3-b]indol-l-on-hydrochlorid

-i»»

-ί7-χRoztok 260 mg 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-Γ(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-onu v 10 ml methanolu se nechá reagovat s etherickým chlorovodíkem a směs se potom zahustí za sníženého tlaku; Zbytekse tritúruje s 15 ml etheru, přičemž se získá 230 mg sloučeniny, uvedené v názvu/ve formě pevné látky o teplotě tání 275 až 278 ^PC. - Analýza pro C₁₇H₁₇FN₄O«HC1.0,75 H_?0 :

vypočteno: 56,3 % C, 5,4 % H, 15,4 % N; ' nalezeno: 55,8 % C, 5,3 % H, 15,2 % N;

Příklad 14 ,6-íluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-f (5-nethyl-lH-imidazol -4-yl)methyl]-lH-pyridoC4,3-b]indol-l-on-benzoát

Roztok 170 mg 6-fluor-2,3/4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[ (5-měthyl-lH-imidazol-^:4-yl)méthýl]-lH-p'yrido[4.3-b]indol-l-onu v 10 ml methanolu se nechá reagovat s 66 mg benzoové kyseliny. Poté se přidá asi 20 ml etheru a'vyloučená pevná látka se odfiltruje, přičemž se získá 220 mg sloučeniny, uvedené v názvu. Teplota tání 169 až/171 °c.

Analýza pro C^H^FH^O .C^ří^O₂ ^; vypočteno: 66,3 % C, 5;3 % H, 12,9 % N;

nalezeno: 66,3 % C, 5,4 % H, 12,8 % X.

Příklad 15

6-£luůr-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyI-2-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on

K roztoku 100 mg 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-lH-pyridQ[4,3-b]indol-l-onu v 10 ml ří-methylpyrrolidinonu se přidá 17 mg monohydrátu 4-tolueňsulfonové kyseliny a 37 mg hydrochloridu 4-hydroxymethyl-5-methylimidazolu.

Směs se potom zahřívá na teplotu 125 °C po dobu 18 hodin a během této doby se přidají 3 další podíly hydrochloridu 4-hydroxymethyl-5-methylimidazolu (37 mg) po 1,2 a 3 hodinách. Roztok se potom vylije do 100' ml 8% roztoku hýdroger.uhličitanu sodného a směs se. extrahuje celkem třikrát vždy íř

Λή

100 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se zahustí za? sníženého tlaku a N-methylpyrrolidinon se oddestiluje při 100 °C. Zbytek se čistí metodou velmi rychlé chromátografie za použití systému A (200:8:1) jako elučního činidla. Získá se 100 mg sloučeniny,uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě (systém A, 100:8:1): S^, = 0,3.

¹H-NMR spektrum (í):' 2,36 (3H, s), 3,12 (2Ή, t), 3,67 (2H, t), 3,90 (3H, s), 4,66 (2H, s), 6,07 (2H, s),

6,95 - 7,2 (2H, m), 7,80 (1K, d), 8,80 (1H, s).

-47-χPříklad 16

6^luor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-lH-imidazol -4-yl)methyl-lH-pyrído[4,3-b]indol-l-on

K 65 mg 4-l2-(2-fluorfenyl)-2-methylhydrazino]-5,6-dihydro-l-[ (5-methyl-lH-iiaidazol-4-yl)methyl]-2(lH)-pyridinonu se přidá 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se ponechá v klidu po dobu 5 minut. Roztok se potom zneutralizuje přidáním 30 ml S% rozteku hydrogenuhličitanu. sodného a třikrát se extrahuje vSdv 1? ml směsi dichlormethanu a ethanolu v poměru 5:1. Spojen:

vsus.e;

extrakty se odpaří, přičemž se získá 52 mg oleje, který se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití systé mu A (200:10:1) jako elučního činidla, lískají se 3 mg sloučen iny_f uvedené v názvu.

Chromatografie na tenké vrstvě (systém A, 200:10:1): R_t, = 0,

Data spektra, získaná pro^; tento produkt /odpovídají .datům, která byla zjištěna pro produkt z příkladu 15.

Přikladl?

6-řluor-2,3,4,5“tetrahydro-5-methyl-2-[ (5-me thyl-IH-imidazoI -4-yl)methyl]-lH-pyrido[4,3-b]indol-l-on

Směs 130 mg 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-C(4-methyloxazol-5-yl)methyl]-lK-pyridoC4,3-b]indol-1-onu a 20 ml formamidu se zahřívá 13 hodin na teplotu ISO °C. Roztok se poíe ochladí na teplotu 0 °C, zředí se 100 ml vody a extrahuje se třikrát 100 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se zahustí za sníženého tlaku a čistí se metodou velmi rychlé chrooatografie za použití systému A (100:8:1) jako elučního činidla. Získá se 110 mg sloučeniny,uvedené v názvu, : teplotě tání 230 až 233 °C.

Data spektra,získaná pro tento produkt, odpovídají datům, která byla zjištěna oro produkt z příkladu 15.

klad o-/luor-2,3,4, '5^etatrahyáro-5-matayl-2-l (5-methyl-lH-imidazol-4-yl/methyl]-lH-p;rrido( 4,3-b] indol-l-on

.... . · X. míchanému roztoku 100 mg 6-fluor-2,.3,4,5-tetrahydro-2-L [ 5-methyl-l-(trifenylmethyl)-lH-imidazol-4-yl]methyl}-l?í-pyn?id'X4,3-h]'indol-l-onu v 15 ml absolutního dimethylformamidu 3e přidá 10,5 mg hydridu sodného (73,2% disperze v oleji) a směs se míchá 20 minut pod atmosférou dusík’- při teplotě místnosti. Potom se přidá 1 ml methyljodidu £2.2% (objea/cbj-s) roztok v absolutním dimethylformaaiduj a roztok se míchá dalších 20 minut. X reakční směsi

-51ného tlaku a zbylý hydroxidu sodného (pH se potom přidá 100 ml vody a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty se dvakrát promyjí vždy 100 ml vody, vysuší se a zahustí se za sníženého tlaku až do vzniku pevného produktu. Pevný produkt se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, 10 ml vody a 10 ml ledové kyseliny octové a roztok se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Tetrahydrofuřan se odpaří zasníSeroztok se přidá k 2N roztoku 14) a provede se extrakce celkem třikrát vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené^. vysušené -organické extrakty se adsorbují na silikagelu a čistí se metodou velmi rychlé chromatografié za použití systému A (100:8:1) jako elučního činidla. Získá se 45 mg. sloučeniny, uvedené v názvu,o teplotě tání 234 až 235 °C.

Data spektra,získaná pro tento produkt, odpovídají datům, která byla zjištěnapro produkt z příkladu 15.

; ’ . /. Pří klad .1$ . . . ...

6-fluor-2,3,4,5-tetrahydřo-5-methyl-2-((5-methyl-lH-imidazcl· -4-yl) methyl ] -lH-pyrido[-4,3-b] indol-l-on

Roztok 100 mg fenylmethyl-4-C(6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-l-oxo-lH-pyrido[4,3-b]indol-2-ylJme thyl -5-mathyl-lH-imidazol-l-karboxylátu ve 20 ml ethanolu a

ml 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny se zahřívá 10 minut na parní lázni. Ochlazená reakční směs se potom přidá k 5 ml vody a 20 ml 2?í roztoku hydroxidu sodného a směs se dvakrát extrahuje vždy 75 ml ethylacetátu. Spojené^ vysušené organické extrakty se adsorbují na silikagelu a čistí se metodou velmi rychlé chromatografie za použití systému (-100:8:1) jako elučního činidla, Získá se pevná látka, která se trituruje s etherem, přičemž se získá 50 mg sloučsr.iny, uvedené v názvu. Teplota tání 232 až 233 °C.

Lata “H-Nlfr, spektra, získaná pro tento produkt, odpovídají zjištěna pro produkt z příkladu 15.

Následující příklady ilustrují farmaceutický přípravek podle vynálezu, který obsahuje jako účinnou složku o-fluor-2.3,4,5-tetrahydro-5-methyI~2,.j (5-methyl-lH-imidazcl-l-yDmethyll-lH-pyriďoí4,3-b]indol-l-on. Podobným způsobem lze k přípravě farmaceutického přípravku .použít fyzio logicky použitelné ,_tsolí nsbo/a solváty této sloučeniny nebo/a jiné sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky použi tslné soli nsbo/a solváty.

Tabletv oro perorálr.í aolíkaci

,.di. .

Tablety se mohou připravovat obvyklými metodami, římým stlačením směsi .jednotlivých složek,nebo gratulaci zvlhčené směsi jednotlivých složek.

Tablety se mohou opatřovat vrstvou filmu za použití vhodného filmotvorného materiálu, jako je hydroxypropylmethylceluloza, a za použití standardních metod. Alternativně se mohou tablety povlékat cukerným roztokem.

Složení tablet pro přímé stlačení účinná složka bezvodá laktcza (USNF) mikrokrystalická celulóza (USNF) horečnatá sůl kyseliny stearcvé (3?) hmotnost vylisované tablety

Aktivní složka se proseje sítem /

se s bezvodou laktozou, mikrokrystaliekcu řečnatou solí kyseliny stearové. Výsledná tovacím stroji slisuje do tablet o průměr¹.

mg/tableta ^; ‘ i

1,00

79,00 19,55 ' \ vv --315.3 O.)-, 33131 i

celuloScu a hosměs se na table5,5 'mm, * *' Tablety.s jiným obsahem Účinnésložky^;se mohou V připravovat analogickým způsobem s tím, že se změní vzájemný poměr účinné složky vůči laktoZe,nebo se změní hmotnost tf.

' vylisované tablety.

Claims (7)

1, ze skupiny7fT7273l4,5-tetrahydrp-5,6-dimethyl-2-/(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl/-lH-pyrido/4,3-b/indol-1-on,

1. Tricyklické laktamy obecného vzorce I (I), ve kterém Im znamená

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, -CHg-alkinylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlí . - ku v alkinylové části nebo cykloalkylalkylovou skupinu ;se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části as 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, n . znamená číslo 2 nebo 3, ‘

Q znamená atom halogenu, hydroxyskupinu, íenylalkoxyaku» pinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou s kupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo kyanoskupinu a .

q' znamená atom vodíku nebo atom fluoru, jakož i jejich fyziologicky použitelné soli a jejich solváty.

-2-/(5-methyl- .

nu·-’ ‘ ·.’>

/indol-l-on, ý..' /;

jakož. ..i. jejich, fyziologicky.'použitelné soli .a jejich solváty,. .

2,3,4, S-tetrahydror-S-methy 1-2-/-( 5-methyl-lH~imidazol-4-yl) methyl/-I-oxo-pýrido/4',3-b/iňdol-6-karbónitril, * ' >··<:.·-//r* ?6-.f luor-2., 3-^J, 4 ,'5-tetřáhy.dro-.5-'( i-methyleťhylj

2. Tricyklické laktamy obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž r! znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, isooropylovou skupinu, prop-2-inylovou skupinu nebo cyklopentylmethylovou skupinu, Q znamená atom fluoru, atom bromu, hydroxyskupinu, fenylmethoxyskupinu, methylovou skupinu nebo kýanoskupinu, Q znamená atom vodíku, a n znamená číslo 2.

-j ' ·3· Tricyklické laktamy obecného vzorce I podle nároku

Jjcw/ _t ; 1 TYo-f lu o r - 2’, 3,45 -t e t r ahy dro-5-me thy1- 2-7 (b-methyl-lH-imiďázol-4-ýl}měthyl’/-lH-pyrido/4,3-b/ihdól-í-on’'a. jeho fyzio-. ·.. logicky použitelné soli a jeho solváty. ' t ·. ·.A· v *>' '^Γ4·*

3=bZin

4. Tricyklické laktamy obecného vzorce I podle nároku sja/jrnuj/e//

5·.' Způsob výroby tricyklických laktamů obecného vzorce I,definovaného v kterémkoli z nároků 1 až' 4_;nebo jejich fyžilogicky použitelných solí nebo jejich solvátů, v y. z n ačující se tím, že se

A) alkyluje sloučenina obecného vzorce II ve kterém „ , . ......

í Q SvQ-j·' A?· \β·-Λ-^niají - shora uVO.djenýiyý;zn,am:iQ:ííjyíyyíT^y:yi^;..<_;y_; i, působením ' sloučeniny Óbécnéhb^Vžóřce' ¹ χ ; ·.-· ’ y ' '»' .· Λ'·. i- ^l .'^: .*·. i' i~' .' - ' . . ' i-y X - Im (III), ' * nebo působením .chráněného derivátu této sloučeniny, <?>

přičemž

X znamená skupinu -CHgL, kde L znamená odštšpitelnou skupinu nebo odštěpitelný atom, a reakce se provádí v přítomnosti·, báze, nebo

X znamená skupinu -CI^OH a reakce se provádí v přítomnosti kyseliny při t c

SO. až 200 °C, . . . , ..-..i

..načež se . popřípadě'odstraní přítomné chránící skupiny,.

j*·*- χνϊΗ·· ' (Μ' r\..< .••‘“C-íri:' J _ř' . .neb-o' se'·' ' ^ísř?/· -ίξχν> A ·(·,. - t y.W'<.*.. >··*’-*» .....

cy£Íizujél'aÍbdčenína^oběcne-So^yšó-rcě ' ’·*“^!·^

Q

Ό

Q

H (TV),

-51nebo sůl nebo chráněný derivát této sloučeniny, přičemž

Q, Q , r\ n a Im mají význam uvedený v nároku 1, načež se popřípadě odstraní přítomné chránící skupiny, nebo se

C) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V

W, nebo chráněný derivát této sloučeniny, přičemž

Q, Q^y, R¹ a n mají významyuvedené v nároku 1, s formamidem, načež se popřípadě odstraní přítomné chránící skupiny, nebo se

D) sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu .vzorce „I za:použití obvyklýchunětod/· ΐ „

- -Utňc: -TX :'iiíT·;· Kil.·'» ·“· *5'·* i* ' nebo se '

E) odstraní chránící skupina či chránící skupiny z chráněné formy sloučeniny vzorce I, a jestliže se sloučenina vzorce I získá ve formě směsi enantiomerů, pak se popřípadě tato směs štěpí za vzniku žádaného enantiomeru nebo/a jestliže se sloučenina vzorce I získá ve formě volné báze, pak se popřípadě volná báze převede na sůl.

zFarmaceutický pro3tře;le:< pro léčení atav-A, které :e norou zlepíi: ar.ugonizcvrním p-r/T^-receptorů, v _fc - n ·

z. ze onsasiije aieapon jecnu aiouze: ir.ovsr.su v r.arc.-cu l,nebo její č e π i n u c : e 2 z _ _ __ _ _ _ _ .. _ fyziologicky použitelnou sůl nebo její snívat společné s alescer jednou fvzioloniekv ocužiteinou nosnou látkou nebo %

γΊ

6-fluor-2,3,4,5-te trahydro-2-/(5-methyl-lH-imidazol-4-y1)methyl/-5-(2-propinyl)-lH-pyrido/4,3-b)indol-l-on,

6,9-difluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-/(5-methyl-IH-imidazol-4-yl )methyl/-lH-pyrido/4,3-b'/indo 1-1-on , ,

7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6 ve formě, upravené pro perorální nebe parenterální aplikaci.

ó. Farmaceutický prostředekpodle nároku 6 nebo-7, vyznačující setím, že jako účinnou složku obsahuje 6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-p-nethyl-2-ί(5-nethyl.-lH-imidazol-4-yl)me thyl]-lH-pyridpi 4,3-b] indol-l-on nebo jeho fyziologicky použitelnou sůl nebe jeho solvát.